[go: up one dir, main page]

DK149843B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede 4-fenylpiperidiner eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede 4-fenylpiperidiner eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer Download PDF

Info

Publication number
DK149843B
DK149843B DK045274AA DK45274A DK149843B DK 149843 B DK149843 B DK 149843B DK 045274A A DK045274A A DK 045274AA DK 45274 A DK45274 A DK 45274A DK 149843 B DK149843 B DK 149843B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
group
hcl
ether
substituted
Prior art date
Application number
DK045274AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK149843C (da
Inventor
Joergen Anders Christensen
Richard Felt Squires
Original Assignee
Ferrosan As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9778288&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK149843(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ferrosan As filed Critical Ferrosan As
Publication of DK149843B publication Critical patent/DK149843B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149843C publication Critical patent/DK149843C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

143343 i
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-substituerede 4-fenylpiperidiner med den i krav l's indledning viste almene formel (I) hvor R, R1 og X har de sammesteds angivne betydninger, eller optisk aktive former heraf eller salte af forbindelserne med farmaceutisk acceptable syrer,og fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Eksempelvis kan alkylgrupperne være metyl, ætyl, propyl, isopropyl, n-butyl eller t-butyl, også når de indgår i alkyl-thio- og alkoxygrupper; alkynylgrupperne kan være ætynyl, propynyl eller butynyl og acylaminogrupperne acetylamino, propionylamino eller butyrylamino.
Halogensubstituenterne er fortrinsvis klor, brom eller fluor.
De saltdannende syrer kan være hvilke som helst af de sædvanlige farmaceutisk acceptable syrer.
De omhandlede, hidtil ukendte piperidinderivater har interessante farmakologiske egenskaber, der gør dem nyttige som antidepressive midler og anti-Parkinsom-midler. Specielt er forbindelserne, hvor R er fenyl, 4-metoxyfenyl og 1,3-benz-dioxolyl værdifulde i så henseende.
For tiden er de i klinikken mest anvendte antidepres-sive midler de tricykliske thymoleptica, fx imipramin og amitriptylin. De virker ved central potentiering af serotonin (5HT) og noradrenalin (NA) som en følge af hæmningen af nervecellernes genoptagning af disse stoffer.
En tilsvarende virkning af de ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede forbindelser er fastslået . ved bestemmelse af hæmningen af optagelse af 5 HT og NA in vitro under anvendelse af synaptosomer fremstillet fra forskellige regioner af rottehjerner. Nogle af forbindelserne, fx GF 32, GF 52 og Gf 57 (se omstående eksempler) er særlig kraftigt hæmmende for optagelsen af 5 HT, medens andre, fx GF 48 og Gf 49, virker stærkere hæmmende på optagelsen af NA. De kendte tricykliske thymoleptica påvirker de kardiovaskulære og perifere autonome nervesystemer og frembringer en lang række 2 149943 bivirkninger. Hjerteforstyrrelser og varierende grader af hypotension optræder forholdsvis hyppigt og kan være meget alvorlige.
Forbindelser fremstillet ved den foreliggende fremgangsmåde, fx GF 32, er mere aktive forstærkere af 5 HT end imipramin, men påvirker det kardiovaskulære system mindre end de mest almindelige tricykliske thymoleptica og har derfor ikke de nævnte, mere alvorlige bivirkninger. Disse forhold belyses nærmere i slutningen af beskrivelsen, efter eksemplerne .
Det skal desuden nævnes at der fra US patentskrift nr. 3.458.521 kendes piperidinderivater med en eventuelt substitueret fenylgruppe i stilling 4. Disse kendte forbindelser har analgetisk hovedvirkning med kun svag stimulerende virkning på centralnervesystemet, altså en helt anden virkning end de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser.
Fra norsk patentskrift nr. 125.928 kendes der piperidinderivater med en ætergruppe i stilling 3. De angives at have antidepressiv virkning, men har åbenbart ikke den anti-Parkin-son-virkning som knytter sig til de ved fremgangsmåden ifølge nærværende opfindelse fremstillede forbindelser.
Ingen af de nævnte kendte piperidinderivater har samtidig en eventuelt substitueret fenylgruppe i stilling 4 og en ætergruppe i stilling 3 og de adskiller sig derfor strukturelt fra de her omhandlede forbindelser.
De karbinoler, der anvendes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan fremstilles ved reduktion af forbindelser med den almene formel
Ncooch3 III
3 149843 hvor R1 og X har de ovenfor angivne betydninger, idet der til reduktionen fortrinsvis anvendes komplekse metalhydri-der, især litiumaluminiumhydrid.
Forbindelserne med formlen m kan fremstilles som angivet af J.T. Plati, A.K. Ingberman og W. Wenner {J. Org. Chem.
22 (1957) 261), der beskriver fremstillingen af den forbindelse, hvor X er hydrogen, og R1 er metyl, ved behandling af arecolin (metyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinkarboxylat) med fenylmagniumbromid. På samme måde kan andre udgangsstoffer for de ønskede piperidinkarbinoler fremstilles fra den tilsvarende arecolinhomolog og X-fenylmagniumbromid. Reaktionen giver to isomerer, en cis-form (β-form) og en trans-form (α-form) (kulstofatomerne 3 og 4 i piperidinringen). Begge disse former kan igen opløses i en (+) og en (-) form.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan gennemføres efter forskellige metoder. Således illustreres metode a) ved følgende reaktionsskema:
X X
0 0 RBr ]
I ΟΗλΟΜ ^ 1 CHo0R
cj σ II 11 ir ml skemaet har R, R^ og X de foran angivne betydninger, og M betegner et alkalimetalatom.
Ved anvendelse af metode a) giver o-formen af karbino-len α-formen af æteren; men β-formen giver overraskende en blanding af æterens o- og P-form, hovedsagelig α-formen.
149843 4
Metode b) illustreres ved sidste trin i følgende reaktionsskema:
XXX
(fj ό CH3S02C1 j ROM^
JL CHo0H ^ . ^ CHpOSOgCHo , v CH2OR
u CJ CJ
Ιί li il
R1 R R
Metansulfonsyreesteren dannes ud fra piperidinkarbi-nolen ved omsætning med metansulfonylklorid i pyridin, og der reageres med et alkoholat med substituenten R, idet R, R^ og X atter har de tidligere angivne betydninger.
Ifølge metode c) kondenseres to hydroxyforbindelser med hinanden under anvendelse af dicyklohexylkarbodiimid som kondensationsmiddel efter skemaet
X X
O . o + HOR ,-6HllN~C-NC6Hll ^
20H ^ .l^JCHgOR
Il \ R li1 idet R, R^" og X igen har de tidligere angivne betydninger.
Her giver o-karbinolerne α-ætere, medens 3-karbinolerne giver en blanding af a- og 6-ætere.
I regelen er en af de optisk aktive former af de her omhandlede forbindelser mere aktiv end den anden, og der kan 5 149343 da gennemføres en adskillelse mellem de to former som beskrevet i eksempel 3 i eksempeldelen af denne beskrivelse, eller adskillelsen kan ske på et tidligere stadium, før udgangsstoffets karbinolgruppe forætres.
Følgende eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 a-3-((4-Metoxyfenoxy)-metyl)-l-metyl-4-fenylpiperidin,hydroklorid a. Metansulfonylklorid (55,5 g) sættes dråbevis til en opløsning af 3-hydroxymetyl-l-metyl-4-fenylpiperidin (88,8 g) i tør pyridin (3oo ml), idet temperaturen holdes mellem lo og 15°C, og blandingen omrøres i en time. Derefter hældes reaktionsblandingen i en blanding af NaOH (15 g), vand (5oo ml), is (5oo g) og æter (4oo ml). Æterla-get fraskilles, og det vandige lag ekstraheres med æter. Æterekstrakten forenes med æterlaget, og der vaskes med vand og tørres over kaliumkarbonat .Fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum (maksimalt 25 °C) giver metansulfonsyreesteren som en olie i et udbytte på 12o g.
b. Til en opløsning af natrium (17,5 g) i tør metanol (21o ml) sættes en opløsning af 4-metoxyfenol (87,5 g) i metanol (l4o ml) og en opløsning af metansulfonsyreesteren af 3-hydroxymetyl-l-metyl-4-fen-ylpiperidin (lo5 g) i metanol (2oo ml). Blandingen omrøres og koges under tilbagesvaling i 16 timer. Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum hældes inddampningsresten i en blanding af is (15o g), vand (15o ml) og æter (2oo ml). Æterlaget fraskilles, og det vandige lag ekstraheres med æter. De forenede æteropløsninger vaskes med vand og rystes med 2N saltsyre (2oo ml), hvorved dannes et krystallinsk bundfald, der fraskilles og tørres. Udbyttet er 56,8 g og smeltepunktet 236-239°C.
Omkrystallisation fra 97%'s ætanol giver 52,3 g <x-3-( (4-metoxy-fenoxy)-metyl)-l-metyl-4-fenylpiperidin, hydroklorid med smp. 237-239°C.
Eksempel 2 g-3-Metoxymetyl-l-metyl-4-fenylpiperidin
Til en opløsning af natrium (15,2 g) i metanol (27o ml) sættes en opløsning af metansulfonsyreesteren af 3-hydroxymety1-1-mety1-4-fenylpiperidin (121 g) i metanol (27o ml). Blandingen omrøres og 6 U9843 koges under tilbagesvaling i 16 timer. Derefter fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og inddampningsresten udhældes i isvand. Blandingen ekstraheres med æter, æterekstrakten tørres over kaliumkarbonat, og æteren afdampes. Inddampningsresten destilleres i vakuum og giver 66 g a-3-metoxymetyl-l-metyl-4-fenylpiperidin med kp o o5 mm 78-81°C. Hydrokloridet af denne forbindelse smelter ved 151-154°C og hydro-bromidet ved 158°C.
Eksempel 3
Spaltning af racemisk «-3-metoxymetyl-l-metyl-4-fenylpiperidin a. Til en opløsning af (-)dibenzoylvinsyre (7,1 g) i 99%'s ætanol (75 ml) sættes (i)-3-metoxymetyl-l-metyl-4-fenylpiperidin (8,8 g). Efter afdampning af opløsningsmidlet omkrystalliseres inddampningsresten fra benzen (8o ml) og giver 5 g af dibenzoyltartratet med smp. 152-154°C. Dette opløses i en blanding af 4N natriumhydroxyd (lo ml) og æter (2o ml), og æterlaget fraskilles, tørres over kaliumkarbonat og inddampes til tørhed. Inddampningsresten behandles med vandig hydrogenbromid, vandet afdampes i vakuum, og inddampningsresten omkrystalliseres fra ætanol og æter, hvorved fås hydro-bromidet med smp. 178-l8o°C. /a/ ^ = + 36° (c = 7% i 99%’s ætanol).
b. Benzenet fra den under a) nævnte omkrystallisation inddampes, og inddampningsresten opløses i en blanding af 4N natriumhydroxyd (2o ml) og æter (2o ml). Æterlaget fraskilles, tørres over kaliumkarbonat og inddampes. Inddampningsresten (4,6 g) sættes til en opløsning af (+)-dibenzoylvinsyre (3,7 g) i ?9%'s ætanol (4o ml), hvorefter man går frem som under a). Hydrobromidet har smp. 179-l8o°C og /aJ 25 = " 37° (c = T/o 1 39%'s s^01)·
Eksempel 4.
(oc)—3—Metoxymetyl—1-metyl—4—fenylpiperidih (a)-3-Hydroxymetyl-l-metyl-4-fenylpiperidin (6,15 g) sættes til en suspension af natriumhydrid (1,6 g), (5o% i olie) i tør dimety1-formamid. Blandingen omrøres, og der tilsættes langsomt en opløsning af metylbromid (2,85 g) i dimetylformamid (lo ml), idet omrøringen fortsættes i 16 timer ved 25°C. Derefter tilsættes vand (40 ml), og reaktionsblandingen ekstraheres 5 gange med metylenklorid (25 ml).
De forenede metylenkloridekstrakter ekstraheres med 0,5N saltsyre, 149843 7 og ekstrakten gøres alkalisk med 4N natriumhydroxyd (lo ml) og eks-traheres med æter. Æterekstrakten tørres over kaliumkarbonat, æteren afdestilleres, og inddampningsresten destilleres i vakuum og giver 4 g (a)-3-metoxymetyl-l-metyl-4-fenylpiperidin med kp 72-74°C (0,o5 mm). Det heraf fremstillede hydrobromid har smp. 158-16o°C.
Eksempel 5 (β)-3-Metoxymetyl-l-metyl-4-fenylpiperidin, hydrobromid
Samme fremgangsmåde som i eksempel 4 følges under anvendelse af (β)-3-hydroxymetylforbindelsen i stedet for (a)-forbindelsen. Det fremstillede hydrobromid har smp. 2ol-2o4°C.
Eksempel 6
En blanding af 16,5 g (a)-3-hydroxymetyl-l-metyl-4-fenylpiperidin, 12,5 g 4-metoxyfenol og 16,5 g dicyklohexylkarbodiimid opvarmes til 16o-18o°C i 24 timer. Efter afkøling tilsættes 2oo ml æter til opløsning af reaktionsproduktet. Det udskilte dicyklohexylurin-stof frafiltreres, og opløsningen ekstraheres med 2oo ml 0,5N saltsyre. Af ekstrakten isoleres hydrokloridet af (a)-forbindelsen på sædvanlig måde. Smp. 236-239°c.
Eksemplerne 7-67
Under anvendelse af den ene eller anden af de i eksemplerne 1-6 beskrevne fremgangsmåder er fremstillet de i nedenstående tabel angivne forbindelser:
Rl-<H>—<z^x
^CH20R
α - form Ε1 = metyl 149843 8
Kode E X Smp. Salt (°c) GF 01 Metyl H 151-154 HC1 160-166 HBr + eller - form 179-180 HBr GF 02 Ætyl H 169-171 HC1 GF 03 Metyl 2-metyl 189-190 HBr GF 04 Metyl 4-fluor 123-130 HBr GF 05 Metyl 2-metoxy 171-174 HBr GF 06 Metyl 3-trifluormetyl 92-94 maleat + eller - form 129-131 HBr GF 07 Metyl 4-tert.butyl 143-145 maleat GF 08 Metyl 3-metoxy I00-I02 maleat GF 09 Metyl 4.-klor Io4-lo5 maleat GF lo 2-Propyl H 179-181 HC1 GF 11 Metyl 3-hydroxy 222-223 HC1 GF 12· Metyl 4-metoxy I03-I04 maleat GF 13 Metyl 4-hydroxy 230-233 HC1 GF 14 t.-Butyl H 195-197 HBr GF 15 Fenyl H 220-223 HBr GF 16 4-Klor£enyl H 199-202 HBr GF 17 4-Metoxyfenyl H 234-235 ' HBr GF 18 2-Metoxyfenyl H 164-166 HBr GF 19 3-Metoxy£enyl H 176-179 HBr GF 2o 4-Ætoxy£enyl H 185-187 HBr GF 21 3,5-Dimetoxy£enyl H 166-169 HBr GF 22 Metyl 4-brom 249-25o HBr GF 23 4-Metoxy£enyl 4-metoxy 211-212 HC1 GF 24 Fenyl 4-£luor 2o3-2o6 HC1 GF 25 Fenyl 4-metoxy ' 213-215 HC1' GF 26 4-Metoxy£enyl 4-£luor 227-230 HC1 GF 27 Fenyl 4-klor 2ol-2o3 HC1 GF 28 4-Metoxy£enyl 4-klor 217-219 HC1 GF 29 4-Metylsulfonylfenyl H 146-148 HC1 GF 3o 4-Metylthio£enyl H 210-212 HC1 GF 31 4-Metoxyfenyl H (-) form 190-192 HC1 α - form 51 = metyl 9 149843
Kode R X Smp. Salt _rc)_ GF 32 4-Metoxyfenyl H (+) form 191-193 HC1 GF 33 Fenyl 4-metylthio 222-226 HC1 GF 34 4-Metoxyfenyl 4-metylthio 240-242 HC1 GF 35 4-Acetylaminofenyl H 243-247 HC1 GF 36 4-Metoxyfenyl H llo-lll (-CH2C00H)2 GF 37 2-Propynyl H 121-131 (=CHCOOH)2 GF 38 1,3-Benzdioxolyl-(5) H 244-246 HC1 GF 39 2-t.-Butylfenyl H 185-188 HC1 GF 4o 3,4-Dimetoxyfenyl H 230-233 HC1 GF 48 Fenyl H (-) form 173-174 HBr GF 49 Fenyl H (+) form 173-174 HBr GF 5o 4-Metoxyfenyl 4-hydroxy 113-115 HC1 GF 51 1,3-Benzdioxoly1-(5) H (+) form 217 HC1 GF 52 l,3-Benzdioxolyl-.(5) H (-) form 219 HC1 GF 53 (1,2,3,4-Tetrahydro- naftyl-(3)) H 214-217 HC1 GF 54 4-Metoxyfenyl 4-benzyloxy 2ol-2o4 HC1 R1 = propynyl GF 41 Metyl H 190-191 HBr GF 42 4-Metoxyfenyl H 170-172 HC1
R1 = H
GF 55 4-Metoxyfenyl H (+) form 141-142 HC1 GF 56 4-Metoxyfenyl H (-) form 142-143 HC1- •GF 57 l,3-Benzdioxolyl-(5) H (-) form . 181-182 HC1 GF 58 l,3-Benzdioxolyl-(5) H (+) form 182-183 HC1 149843 α - form ίο
Kode E X Smp. Salt _(^C)_ R1 = -CH2CF3 GF 59 4-Metoxyfeny1 H (-) form 123-128 sønderde ling HC1 GF 6o 4-Metoxyfenyl H (+) form 116-12o sønderde ling HC1 GF 61 4-Metoxyfenyl H racemisk form 142-143 HBr β - form R1 = metyl GF 43 4-Nitrofenyl H 219-224 HBr GF 44 3-Metyl 4-klor 225-228 HBr GF 45 3-Metyl H 2ol-2o3 HBr GF 46 4-Acetylaminofenyl H 258-262 HC1 GF 47 4-Metoxyfenyl H 186 HC1
Eksempel 68 (-)-g-4-(4-Fluorfeny1)-3-(1,3 benzdioxolyl-(5))-oxymetyl-l-metyl-piperidin , HC1.
A. 251 g metyl-4-(4-fluorfenyl)-1-metylnipecotinat (fremstil let som angivet af J.T. Plati), 8 g natriummetoxyd og 500 ml benzen koges under tilbagesvaling i 2 timer. Benzenopløsningen vaskes med koldt vand og inddampes, hvorved fås den rene α-ester. Denne opløses i en blanding af 320 ml vand og 540 ml koncentreret saltsyre, og opløsningen destilleres langsomt til fjernelse af metanol og inddampes til slut i vakuum til tørhed.
Til den faste inddampningsrest sættes i små portioner 400 ml thionylklorid. Blandingen henstår i 3 timer ved stuetemperatur, og der tilsættes tetraklorætan, hvorefter der inddampes i vakuum til tørhed. Det resulterende 4-(4-fluorfenyl)-N-metylnipe- cotinsyreklorid sættes i små portioner til en opløsning af 160 g 1498A3 11 (-)-menthol i 800 ml pyridin ved en temperatur på 0-5°C, og blandingen henstår ved stuetemperatur til næste dag. Så tilsættes isvand og 50%'s natriumhydroxyd, og blandingen ekstraheres med æter. Æteropløsningen tørres med vandfri magniumsulfat, filtreres og inddampes. Ved destillation i vakuum fås mentholesteren i et udbytte på 75-80%. Dens kogepunkt ved 0,05 mm kviksølvtryk er 165-170°C.
B. Til en opløsning af 365 g (1 mol) af den i trin A vundne mentholester i 1000 ml 99%'s ætanol sættes 93 g (0,55-mol)'48%'s hydrogenbromid. De udskilte krystaller frasuges og omkrystalliseres fra 96%'s ætanol, hvorved fås det rene hydrobromid med smp. 275-276°C. Af hydrobromidet frigøres basen og reduceres med litiumaluminium-hydrid, hvorved fås et næsten kvantitativt udbytte af (-)-a-4-(4- fluorfenyl)-3-hydroxymetyl-l-metylpiperidin./a7 -40° (c=s 5, ætanol) .
C, Til en opløsning af 170 ml thionylklorid i 600 ml kloroform sættes dråbevis en opløsning af 111,5 g (0,5 mol) af (-)-a-karbinolen ifølge trin B i 600 ml kloroform, idet temperaturen holdes under 10°C. Blandingen koges i 6 timer under tilbagesvaling på dampbad. Derefter inddampes i vakuum til tørhed, og der rystes i skilletragt med en kold 25%'s opløsning- af kaliumkarbonat og æter. Æterlaget tørres med vandfri magniumsulfat, inddampes og destilleres under reduceret tryk. Udbyttet af den derved vundne klorforbindelse med kogepunkt 81-83°C ved 0,05 mm kviksølvtryk er 90-95%, beregnet på karbinolen.
/£/ = -36° (c = 5, ætanol).
Til en opløsning af 4,63 g natrium i 125 ml metanol sættes 29 g 3,4-metylendioxyfenol og 41 g af klorforbindelsen. Blandingen omrøres og koges under tilbagesvaling i 16 timer. Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum hældes inddampningsresten i en blanding af 150 g is, 150 ml vand og 200 ml æter. Æterlaget fraskilles, og vandlaget ekstraheres med æter. De forenede æteropløsninger vaskes med vand og tørres med vandfri magniumsulfat, hvorefter æteren af-dampes. Inddampningsresten tritureres med 200 ml 99%’s alkohol og 11,5 ml koncentreret saltsyre, og der vindes 15,8 g (-)-a-4-(4-fluor-fenyl)-3-(1,3-benzdioxolyl-(5))-oxymetyl-l-metylpiperidin som hydro-klorid med smp. 230°C.
149843 12 Hæmmende virkning på optagelsen af 5 HT Antagonisme mod nedsættelsen af 5 HT-mængden i rottehjerne induceret ved hjælp af p-kloramfetamin (PCA) 1) 2)
Stof ' ED5o mg/kg s.c. ED5q mg/kg p.o.
GF 09 5 GF 15 6 GF 19 10 GF 26 4 GF 28 5 GF 32 1/5 20 GF 61 1 /4 GF 52 2,8 3,2 GF 38 1,4 GF 55 0,43 GF 57 0,5 2,0
Imipramin 8, o 44
Klorimipramin l,o 42
Amitriptylin 12
Protriptylin > 5o 1) De til afprøvningen anvendte lægemidler injiceredes subkutant sammen med· PCA.
2) Lægemidlerne indgaves oralt 2 timer før PCA. Metoden er beskrevet af Squires (Acta pharmacol. et toxicol. 1972, 31 suppl. l, 35).
I alle forsøg fremkaldtes ’ med GF 32 hjertegrenblok ved en signifikant højere dosering end med de tricykliske thymoleptica.
Hos hunde frembragte en infusion en initial positiv inotrop effekt. GF 32 viste denne virkning i dosisområdet 1-25 mg/kg, imipramin og amitryptilin ved 1-6 mg/kg. Højere doser frembragte negativ inotrop effekt. Ingen elektrokardiografiske ændringer kunne iagttages hos hunde i løbet af fire ugers daglig administration af GF 32 i doser på 5 og lo mg/kg.
Nogle af de her omhandlede, nye forbindelser, fX GF 15, GF 48 og GF 49, har vist en stærk og selektiv hæmning af dopamin (DA)-gen- 13 149943 > optagelse som tegn på en anti-Parkinson virkning. Benztropin og nogle beslægtede anti-Parkinson lægemidler hæmmer DA-genoptagelse og har yderligere en kraftig antikolinergisk effekt»hvilket kan fremkalde nogle af de mest almindelige, uønskede virkninger af disse forbindelser. De her omhandlede forbindelser er næsten uden antikolinergisk virkning.
Aktivitet som dopamin-potentiatorer Potentiering af apomorfin-induceret gnaven hos mus.
Stof ED5o mg/kg s.c. Maksimal respons GF 14 7 139 GF 15 28 224 GF 48 43 126 GF 49 27 221
Benz trop in >5 52
Toksiciteten af de her omhandlede forbindelser er omtrent den samme som af de tricykliske thymoleptica; men nogle af forbindelserne har lavere terapeutisk index.
149843 14
Akut toksicitet hos mus
Stof LD5o m9/kg s.c. LD^o mg/kg p.o.
GF 32 375 700 GF 53 941 1408 GF 61 25o 600 GF 48 7o 2oo GF 49 400 400 GF 52 80 2oo GF 57 25o 300 GF 09 9o 2oo GF 15 1oo 180 GF 19 225 45o GF 28 3oo 4oo GF 26 25o 400 GF 38 5o 175 GF 55 125 4oo
Imipramin 385 412
Amitriptylin 126 28o
Benztropin 70 75

Claims (2)

149843
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-substitue-rede 4-fenylpiperidiner med den almene formel r1-Q^x ch2or hvor R er en alkyl- eller C2_^ alkynylgruppe, en tetra- hydronaftylgruppe eller en fenylgruppe der kan være substitueret 1 eller 2 gange med halogen eller alkyl-, C-^_^ alko- xy-, alkylthio-, nitro-, C-^ acylamino- eller metylsul- fonylgrupper eller med en metylendioxygruppe, R^ er hydrogen, en 2,2,2-trifluorætylgruppe eller en alkyl- eller C2_^ alkynylgruppe og X er hydrogen, halogen eller en hydroxy-, alkyl-, alkoxy-, trifluoralkyl-, metylthio- eller benzyloxygruppe, eller optisk aktive former heraf eller salte af forbindelserne med farmaceutisk acceptable syrer, kendetegnet ved at a) en forbindelse med formlen ch2om hvor R·*" og X er som ovenfor defineret, og M er en alkalimetalion, omsættes med en forbindelse R-Hal, hvor R er som ovenfor defineret og Hal er halogen, eller b) en forbindelse med formlen ch2y hvor R^- og X er som ovenfor defineret og Y er en reaktionsdygtig gruppe, fortrinsvis en sulfonsyreestergruppe eller et
DK045274A 1973-01-30 1974-01-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede 4-fenylpiperidiner eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer DK149843C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB449673 1973-01-30
GB449673A GB1422263A (en) 1973-01-30 1973-01-30 4-phenyl-piperidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK149843B true DK149843B (da) 1986-10-13
DK149843C DK149843C (da) 1987-06-15

Family

ID=9778288

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK045274A DK149843C (da) 1973-01-30 1974-01-29 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede 4-fenylpiperidiner eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer

Country Status (20)

Country Link
US (2) US3912743A (da)
JP (2) JPS5946216B2 (da)
AT (1) AT333759B (da)
BE (1) BE810310A (da)
CA (1) CA1038390A (da)
CH (1) CH592059A5 (da)
DE (1) DE2404113C2 (da)
DK (1) DK149843C (da)
ES (2) ES422734A1 (da)
FI (1) FI57932C (da)
FR (1) FR2215233B1 (da)
GB (1) GB1422263A (da)
HK (1) HK13081A (da)
IE (1) IE38801B1 (da)
IT (1) IT1054157B (da)
LU (2) LU69264A1 (da)
NL (2) NL179187C (da)
NO (1) NO144568C (da)
PH (1) PH10383A (da)
SE (1) SE401827B (da)

Families Citing this family (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3800378A (en) * 1972-06-07 1974-04-02 Rca Corp Method of making a directly-heated cathode
US4442113A (en) * 1981-05-07 1984-04-10 A/S Ferrosan Long-term weight reduction of obese patients using femoxetine
US4485109A (en) * 1982-05-07 1984-11-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-Aryl-4-piperidinecarbinols
DK149624C (da) * 1983-03-07 1987-02-02 Ferrosan As Fremgangsmaade til fremstilling af (+)-trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf ud fra en blanding af enantiomererne
US4593036A (en) * 1984-02-07 1986-06-03 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methoxyphenoxy)methyl]-1-methylpiperidine useful as 5-HT potentiator
US4585777A (en) * 1984-02-07 1986-04-29 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT
GB8430581D0 (en) * 1984-12-04 1985-01-09 Ferrosan As Treatment
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity
GB8520154D0 (en) * 1985-08-10 1985-09-18 Beecham Group Plc Chemical process
DE3680184D1 (de) * 1985-08-10 1991-08-14 Beecham Group Plc Verfahren zur herstellung von arylpiperidincarbinol.
NO158038C (no) * 1985-10-21 1988-06-29 Standard Tel Kabelfab As Kabel.
ES2058061T3 (es) * 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
US5017585A (en) * 1986-11-03 1991-05-21 Novo Nordisk A/S Method of treating calcium overload
DK231088D0 (da) * 1988-04-28 1988-04-28 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
GB8626936D0 (en) * 1986-11-11 1986-12-10 Ferrosan As Treatment
DK588289D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Ferrosan As Ny heterocyklisk kemi
DK640289D0 (da) * 1989-12-18 1989-12-18 Ferrosan As Ny heterocyklisk kemi
IL98757A (en) * 1990-07-18 1997-01-10 Novo Nordisk As Piperidine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH06502854A (ja) * 1990-11-24 1994-03-31 ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー 老年痴呆、過食症、片頭痛または食欲不振の治療用のパロキセチンの使用
US5512584A (en) * 1991-04-16 1996-04-30 Basf Aktiengesellschaft 1,3,4-trisubstituted piperidine derivatives, the preparation and use thereof
DE4112353A1 (de) * 1991-04-16 1992-10-22 Basf Ag 1,3,4-trisubstituierte piperidin-derivate, ihre herstellung und verwendung
GB9209687D0 (en) * 1992-05-06 1992-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
GB9305175D0 (en) * 1993-03-13 1993-04-28 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5276042A (en) * 1993-04-16 1994-01-04 Crenshaw Roger T Treatment of premature ejaculation
EP0639568A1 (en) * 1993-08-19 1995-02-22 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds, their preparation and use in the treatment of neurodegenerative disorders
US5446057A (en) * 1993-09-24 1995-08-29 Warner-Lambert Company Substituted tetrahydropyridine and piperidine carboxylic acids as muscarinic antagonists
US20020086053A1 (en) * 1993-12-15 2002-07-04 Smithkline Beecham Plc Formulations, tablets of paroxetine and process to prepare them
GB9402029D0 (en) * 1994-02-03 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
ES2102295B1 (es) * 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la n-benzoilmetil-piperidina.
US5856493A (en) * 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
AR001982A1 (es) * 1995-02-06 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion
WO1996036636A1 (en) * 1995-05-17 1996-11-21 Novo Nordisk A/S Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
DK0759299T3 (da) * 1995-08-16 2000-08-07 Lilly Co Eli Potensering af serotoninrespons
CZ292327B6 (cs) * 1995-09-07 2003-09-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivát 4-(oxyalkoxyfenyl)-3-oxypiperidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
GB9526645D0 (en) * 1995-12-28 1996-02-28 Chiroscience Ltd Stereoselective synthesis
GB9605828D0 (en) * 1996-03-20 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Treatment method
ES2121685B1 (es) * 1996-04-10 1999-09-16 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de (+)-trans-4(4-fluoro-fenil)-3-hidroximetil-1-metilpiperidina.
JP3446468B2 (ja) 1996-04-15 2003-09-16 旭硝子株式会社 ピペリジンカルビノール類の製造方法
CA2206592A1 (en) * 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
JP3882224B2 (ja) 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
EP1384720A1 (en) 1996-06-13 2004-01-28 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Process for drying paroxetine hydrochloride
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
US6638948B1 (en) 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US5672612A (en) * 1996-09-09 1997-09-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
GB9623359D0 (en) * 1996-11-09 1997-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9700690D0 (en) * 1997-01-15 1997-03-05 Smithkline Beecham Plc Novel process
ES2329739T3 (es) 1997-04-07 2009-11-30 Georgetown University Analogos de cocaina.
GB9710004D0 (en) 1997-05-17 1997-07-09 Knoll Ag Chemical process
JP2002514222A (ja) 1997-05-29 2002-05-14 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規方法
CN1092654C (zh) * 1997-06-10 2002-10-16 斯索恩有限公司 4－苯基哌啶类化合物
EE03970B1 (et) * 1997-06-10 2003-02-17 Synthon B.V. 4-fenüülpiperidiinühend, selle valmistamine ja kasutamine ning seda sisaldav ravim
CA2212451C (en) * 1997-08-07 2001-10-02 Brantford Chemicals Inc. Stereoselective and useful preparation of 3-substituted 4-aryl piperidine compounds
ES2137131B1 (es) * 1998-02-06 2000-09-16 Vita Invest Sa Derivado de piperidinona procedimiento de obtencion y procedimiento para su utilizacion.
BR9908825A (pt) * 1998-03-16 2000-11-21 Smithkline Beecham Plc Forma cristalina de paroxetina
GB9806312D0 (en) * 1998-03-24 1998-05-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulations
US6528529B1 (en) * 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
KR20010042552A (ko) * 1998-04-09 2001-05-25 피터 기딩스 파록세틴 말레에이트
GB9808896D0 (en) * 1998-04-25 1998-06-24 Smithkline Beecham Plc Novel compound
DE69910691T2 (de) 1998-06-29 2004-07-08 Sumika Fine Chemical Co. Ltd. L-Tartrate von Trans-(-)-4-(4-Fluorphenyl)-3-Hydroxymethyl-Piperidin Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
ES2138937B1 (es) * 1998-07-07 2000-10-01 Medichem Sa Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen.
AP2001002072A0 (en) * 1998-08-07 2001-03-31 Smithkline Becham P L C Process for the preparation of a non-crystalline anhydrate form of paroxetine hydrochloride
JP2002526528A (ja) 1998-10-07 2002-08-20 ジョージタウン ユニヴァーシティー 単量体およびニ量体の複素環、ならびにその治療的使用
GB9826171D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PT1135383E (pt) * 1998-11-30 2004-04-30 Smithkline Beecham Plc Solvatos mistos de propan-2-ol de paroxetina
GB9826242D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826178D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9827387D0 (en) * 1998-12-11 1999-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
HUP0104036A3 (en) * 1998-12-22 2003-04-28 Pentech Pharmaceuticals Inc Bu Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives
GB9828767D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9914583D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9915303D0 (en) * 1999-06-30 1999-09-01 Smithkline Beecham Plc Novel process
DE60004768T2 (de) * 1999-07-01 2004-07-08 Italfarmaco S.P.A. Komplexe von paroxetin mit cyclodextrin oder cyclodextrin derivaten
GB9915727D0 (en) * 1999-07-03 1999-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel compound and process
GB9916187D0 (en) * 1999-07-09 1999-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9916392D0 (en) * 1999-07-13 1999-09-15 Smithkline Beecham Plc Novel process
IT1313702B1 (it) 1999-08-02 2002-09-09 Chemi Spa Processo per la preparazione di derivati 3-sostituiti di 4-fenil-piperidine.
GB9919052D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel compound composition and process
GB9920147D0 (en) * 1999-08-25 1999-10-27 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923539D0 (en) * 1999-10-05 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9923540D0 (en) * 1999-10-05 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9924882D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9924855D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Smithkline Beecham Plc Novel processes
AU1037701A (en) * 1999-10-20 2001-04-30 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of 4-(fluorophenyl)piperidine esters
US6503927B1 (en) 1999-10-28 2003-01-07 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US6380200B1 (en) 1999-12-07 2002-04-30 Pfizer, Inc. Combination of aldose reductase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of diabetic complications
HU226912B1 (en) * 2000-04-07 2010-03-01 Richter Gedeon Nyrt New paroxetin salt and medicament containing it
AU2000246280A1 (en) 2000-05-12 2001-11-20 Synthon B.V. Tosylate salts of 4-(p-fluorophenyl)-piperidine-3-carbinols
US6833458B2 (en) 2000-06-05 2004-12-21 Development Center For Biotechnology Practical syntheses of chiral trans-3, 4-disubstituted piperidines and the intermediates
US20040087795A1 (en) * 2000-07-17 2004-05-06 Borrett Gary Thomas Novel processes for the preparation of 4-phenylpiperidine derivatives
GB0021145D0 (en) * 2000-08-30 2000-10-11 Knoll Ag Chemical process
GB0021147D0 (en) * 2000-08-30 2000-10-11 Knoll Ag Chemical process
AU2001211337A1 (en) * 2000-10-06 2002-04-15 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols and intermediates thereof
WO2002032870A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Smithkline Beecham P.L.C. Process of the preparation of 3-substituted-4-aryl piperidine compounds
DE60107292T2 (de) * 2001-01-04 2005-12-01 Ferrer Internacional S.A. Verfahren zur Herstellung von (+)-trans-4-p-Fluorophenyl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidin
DE20100529U1 (de) * 2001-01-11 2001-05-10 Synthon Bv Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat
US6777554B2 (en) 2001-02-05 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds
US6720003B2 (en) * 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
NL1017421C2 (nl) * 2001-02-21 2002-01-15 Synthon Bv Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine.
AU2002232017A1 (en) * 2001-02-24 2002-09-12 Spurcourt Limited Process of preparing paroxetine and intermediates for use therein
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
CA2457382A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities
EP1412350A1 (en) * 2001-08-02 2004-04-28 Spurcourt Limited Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression
US7119083B2 (en) * 2001-10-12 2006-10-10 Azevan Pharmaceuticals, Inc. β-Lactamyl vasopressin V1a Antagonists
HUP0401895A2 (hu) * 2001-10-22 2004-12-28 Synthon B.V. Paroxetin N-formil származékai, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2470496A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A stable pharmaceutical formulation of paroxetine hydrochloride and a process for preparation thereof
US6956121B2 (en) * 2002-03-01 2005-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of paroxetine involving novel intermediates
US7138523B2 (en) * 2002-05-16 2006-11-21 Apotex Pharmachem Inc. Preparation of 4-(4-fluorophenyl)-N-alkylnipecotinate esters, 4-(4-fluorophenyl)-N-arylnipecotinate esters and 4-(4-fluorophenyl)-N-aralkylnipecotinate esters
KR100477048B1 (ko) * 2002-07-05 2005-03-17 임광민 피페리딘 화합물의 새로운 제조방법
CA2502704A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-13 Neurosearch A/S Novel piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2004043921A1 (en) * 2002-11-11 2004-05-27 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of 4-aryl-3-hydroxymethyl-1-methylpiperidines.
AU2004242777B2 (en) 2003-05-30 2011-05-12 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
DE602004024317D1 (de) 2003-09-12 2010-01-07 Pfizer Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern
CA2539426C (en) * 2003-09-17 2012-07-10 Janssen Pharmaceutica, Nv Fused heterocyclic compounds
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
PL1691811T3 (pl) 2003-12-11 2014-12-31 Sunovion Pharmaceuticals Inc Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji
WO2005102366A2 (en) * 2004-04-19 2005-11-03 Philip Maxwell Satow Lithium combinations, and uses related thereto
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
EP1778183B1 (en) * 2004-08-18 2018-06-27 Synthon B.V. Liquid paroxetine compositions
US20060039975A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Zalman Vilkov Paroxetine formulations
JP2008534504A (ja) 2005-03-22 2008-08-28 アゼヴァン ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 月経前障害を治療するためのβラクタミルアルカン酸
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
AU2006239920A1 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
JP2008538573A (ja) 2005-04-22 2008-10-30 ワイス ベンゾフラニルアルカナミン誘導体およびその５−ｈｔ２ｃアゴニストとしての使用
AU2006239942A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
EP1879875A1 (en) * 2005-04-22 2008-01-23 Wyeth Crystal forms opf {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
US20060264637A1 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Thippannachar Vijayavitthal M Preparation of paroxetine hydrochloride hemihydrate
EP1904843A2 (en) 2005-07-08 2008-04-02 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
SI1910346T1 (sl) * 2005-07-19 2019-08-30 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Antagonist beta-laktamil fenilalalina, cisteina in serin vasopresina
AU2006275595B2 (en) * 2005-07-29 2012-08-16 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel benzo [d] [1,3]-dioxol derivatives
US7598255B2 (en) 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
KR101329112B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
US20070225217A1 (en) 2005-11-09 2007-09-27 Combinatorx, Incorporated Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
CA2629514A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
US20070142389A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
US20070244143A1 (en) * 2006-03-08 2007-10-18 Braincells, Inc Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
BRPI0709159A2 (pt) * 2006-03-24 2011-06-28 Wyeth Corp combinações terapêuticas para o tratamento de depressão
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
MX2009002496A (es) 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
WO2008034032A2 (en) * 2006-09-14 2008-03-20 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactam cannabinoid receptor modulators
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
EP2066355A2 (en) * 2006-09-19 2009-06-10 Braincells, Inc. Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis
US20080167363A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc Modulation of Neurogenesis By Melatoninergic Agents
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CA2675132A1 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
BRPI0814294A2 (pt) 2007-07-19 2015-02-03 Metabolex Inc Agonistas de receptor heterocíclico ligado a n para o tratamento do diabetes e de desordens metabólicas.
CN101855218A (zh) * 2007-09-13 2010-10-06 康塞特医药品有限公司 氘化的儿茶酚和苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯及其衍生物的合成
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
EP2288345B1 (en) 2008-04-18 2015-06-10 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
CN102203074A (zh) * 2008-06-20 2011-09-28 麦它波莱克斯股份有限公司 芳基gpr119激动剂及其用途
JP5598798B2 (ja) 2008-11-14 2014-10-01 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ４−［２−（２−フルオロフェノキシメチル）フェニル］ピペリジン化合物を調製するためのプロセス
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
JP5909185B2 (ja) 2009-10-01 2016-04-26 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド 置換テトラゾール−１−イルフェノキシメチルチアゾール−２−イルピペリジニルピリミジン塩
WO2011085291A1 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 Theravance, Inc. 1 - (2 - phenoxymethylphenyl) piperazine compounds as serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors
EP2550252B1 (en) * 2010-03-22 2015-05-06 Theravance Biopharma R&D IP, LLC 1-(2-phenoxymethylheteroaryl)piperidine and piperazine compounds
WO2011163090A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Metabolex, Inc. Compositions of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
RU2623209C9 (ru) 2010-07-01 2018-01-22 Азеван Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения посттравматического стрессового расстройства
WO2012123922A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of selective serotonin reuptake inhibitor
WO2013115163A1 (ja) 2012-01-31 2013-08-08 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 パロキセチン誘導体
FI3122743T3 (fi) 2014-03-28 2023-03-02 Azevan Pharmaceuticals Inc Koostumuksia ja menetelmiä hermostoa rappeuttavien sairauksien hoitamiseksi
CN109862896A (zh) 2016-08-03 2019-06-07 西玛贝医药公司 用于治疗炎症性胃肠疾病或胃肠病症的氧亚甲基芳基化合物
US11628160B2 (en) 2017-09-15 2023-04-18 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating brain injury
BR112022000992A2 (pt) 2019-07-19 2022-06-14 Arx Llc Regimes de tratamento de dexmedetomidina não sedantes
US20250042855A1 (en) * 2021-12-02 2025-02-06 The Johns Hopkins University Peripherally and luminally-restricted inhibitors of the serotonin transporter as treatments for disorders of gastrointestinal motility and gut-brain axis
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976291A (en) * 1961-03-21 Ethers of z
US3178438A (en) * 1963-02-06 1965-04-13 Sterling Drug Inc 2-benzyl-3-hydroxy and lower alkoxy piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5946216B2 (ja) 1984-11-10
IE38801L (en) 1974-07-30
ES422734A1 (es) 1976-04-01
FR2215233B1 (da) 1977-01-28
NL930003I2 (nl) 1994-03-01
FI57932B (fi) 1980-07-31
NL7401189A (da) 1974-08-01
AT333759B (de) 1976-12-10
DK149843C (da) 1987-06-15
ES556013A0 (es) 1987-07-16
ES8707224A3 (es) 1987-07-16
CH592059A5 (da) 1977-10-14
FR2215233A1 (da) 1974-08-23
HK13081A (en) 1981-04-10
IT1054157B (it) 1981-11-10
SE401827B (sv) 1978-05-29
NL179187C (nl) 1986-08-01
NO740272L (no) 1974-07-31
FI57932C (fi) 1980-11-10
PH10383A (en) 1977-03-02
NL179187B (nl) 1986-03-03
BE810310A (fr) 1974-05-16
US3912743A (en) 1975-10-14
NO144568B (no) 1981-06-15
ATA69674A (de) 1976-04-15
GB1422263A (en) 1976-01-21
DE2404113C2 (de) 1985-07-11
US4007196A (en) 1977-02-08
LU88398I2 (fr) 1994-05-04
CA1038390A (en) 1978-09-12
IE38801B1 (en) 1978-06-07
DE2404113A1 (de) 1974-08-08
JPS49101385A (da) 1974-09-25
JPS58174363A (ja) 1983-10-13
JPS5948826B2 (ja) 1984-11-29
NO144568C (no) 1981-09-23
LU69264A1 (da) 1974-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK149843B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-substituerede 4-fenylpiperidiner eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer
NO141487B (no) Traadloest informasjonstransmisjonssystem
NO140100B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av cykloheksan-derivater
WO1999059971A1 (en) Novel 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses
NO139918B (no) Nye ioniske jodbenzenderivater for anvendelse i roentgenkontrastmidler
JPH08504419A (ja) カルシウムチャンネル拮抗薬としてのアリールオキシアルキル置換環状アミンの使用および新規フェニルオキシアルキルピペリジン誘導体
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
JPS6135175B2 (da)
NO128814B (da)
RU2232753C2 (ru) 4-замещенные пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболеваний центральной нервной системы
AU705427B2 (en) Alpha-(substituted alkylphenyl) -4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidine butanol derivatives, their preparation and their use as anti-histamines, anti-allergy agents and bronchodilators
US3083208A (en) 1-acyl and 1-carbalkoxy-3-pyrrolidinols
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
CN109836451A (zh) 3-羟基2-哌啶酰胺骨架常山碱（酮）及其制备方法
NO131173B (da)
DK147577B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl-bicyclooctan- eller -octenaminer eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
Matsumoto et al. Synthesis of 1-Phenylpropane Derivatives. I1
NO143169B (no) Veggkonsoll til feste av forhaandsmonterte markisebeslag
EP0751937A1 (fr) Derives de n-(benzhydryloxyalkyl)-4-(carboxy/carbamoyl-methyl)-piperidine comme agents antidepressifs
BE893095Q (fr) Phenylpiperidines leur preparation et leur utilisation
NO137900B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive, basisk substituerte teofyllin-derivater
NO843906L (no) Nye 1-(alkyl-hydroksy-fenyl)-1-hydroksy-2-(alkylamino)-propaner
NO120581B (da)
NO131279B (da)
JP4926956B2 (ja) ５−ｈｔ／ｎａ取り込み阻害剤としての置換されたアミノ化合物

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00012, 930224

PUP Patent expired
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00012, 930224