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ES2329739T3 - Analogos de cocaina. - Google Patents

Analogos de cocaina. Download PDF

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ES2329739T3
ES2329739T3 ES98915409T ES98915409T ES2329739T3 ES 2329739 T3 ES2329739 T3 ES 2329739T3 ES 98915409 T ES98915409 T ES 98915409T ES 98915409 T ES98915409 T ES 98915409T ES 2329739 T3 ES2329739 T3 ES 2329739T3
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ES
Spain
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alkyl
cocaine
quad
chlorophenyl
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ES98915409T
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English (en)
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Alan P. Kozikowski
Gian Luca Araldi
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Georgetown University
Original Assignee
Georgetown University
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: ** ver fórmula** en la que R1 es -C(=O)ORa, ciano, alquilo (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), donde cualquier alquilo (C1-C6), alcanoílo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 Z, donde cada Z es independientemente halo, nitro, ciano, hidroxi, aciloxi (C2-C6), C(=O)ORb, C(=O) NRcRd, NReRf o S(=O)nRg; o R1 es -CH20 , o -CH2CH20 , donde R1 está unido a un carbono en la posición orto de R3; R2 es hidrógeno o alquilo (C2-C6); R3 es 4-clorofenilo; R6 es hidrógeno, alquilo (C1-C6), alcanoílo (C1-C6) o S(O)2Rh; n es 0, 1 ó 2; Ra a Rg son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6); y Rb es H, alquilo (C1-C4) o fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Análogos de cocaína.
Antecedentes de la invención
El abuso de cocaína es una de las mayores preocupaciones del público americano hoy en día y por lo tanto se ha convertido en el centro de atención de médicos, líderes sociales y líderes políticos. La cocaína es una de las sustancias más adictivas conocidas y los adictos pueden perder su capacidad funcional en el trabajo o en situaciones interpersonales. La dependencia de las drogas y los grandes beneficios que se obtienen a lo largo de la red de distribución de cocaína han promovido una elevación de los delitos asociados con las drogas en los Estados Unidos y en Colombia. Aunque la incidencia del uso ocasional de cocaína se ha reducido sustancialmente en los últimos años, el número de usuarios semanales está aumentando. La elevación ha ido acompañada de un cambio en la forma química usada con frecuencia a la base libre, o "crack", y de un cambio de la vía de administración usada desde la vía nasal a la inhalación fumando o inyección intravenosa.
Las estrategias psicológicas y conductuales son importantes en un programa de tratamiento porque la presión de los compañeros y las pistas ambientales están muy asociadas con una recaída a la adicción. Sin embargo, las observaciones conductuales han identificado una ventana de aproximadamente diez semanas después de dejar el uso de cocaína donde la susceptibilidad a la recaída es máxima. Claramente, existe la necesidad de aumentar el porcentaje de éxito de los programas de destoxificación de pacientes externos por medio del desarrollo de agentes farmacológicos que ayuden durante este período crítico.
Actualmente se están buscando varias estrategias de tratamiento que usan agentes para el SNC desarrollados para otras indicaciones. Los agentes que se están ensayando incluyen, entre otros, el agonista indirecto de dopamina amantadina, el agonista directo bromocriptina, el agonista parcial del receptor de opiáceos mu buprenorfina y el antidepresivo tricíclico desipramina. Aunque estos agentes parecen reducir la auto-administración o "ansia" de cocaína en ciertas circunstancias, estos estudios aún están en sus primeras fases y no se ha establecido la eficacia de estos tratamientos.
Se cree que las propiedades conductuales de la cocaína, incluyendo sus capacidades de actuar como agente de refuerzo, se deben a su capacidad de inhibir la recaptación de dopamina (DA). Aunque la cocaína también tiene la capacidad de actuar como un inhibidor de la captación de serotonina y norepinefrina así como de unirse a receptores muscarínicos y a receptores sigma de opiáceos, las potencias de la cocaína y los análogos en los estudios de auto-administración se correlacionan mejor con sus actividades inhibidoras del transportador de DA. Desafortunadamente, aún no se ha determinado el mecanismo preciso por medio del cual la cocaína inhibe la captación de dopamina. Varios laboratorios han demostrado que la inhibición por la cocaína de la captación de dopamina en sinaptosomas estriatales es coherente con un mecanismo clásico completamente competitivo. Sin embargo, estos datos también son coherentes con modelos más complejos, incluyendo modelos alostéricos o parcialmente competitivos, y varios modelos distintos que implican impedimento estérico, sitios distintos pero solapantes o múltiples sitios de unión en los que al menos se necesita uno para la unión tanto de cocaína como de dopamina. Además, un estudio reciente que usa voltametría de electrodo de disco rotatorio, que puede controlar la captación con una resolución de 50 mseg, sugiere que la cocaína inhibe la captación de dopamina de forma no competitiva mientras que bloquea de forma competitiva la unión de Na^{+} y Cl^{-} al vehículo. Aunque estos datos no se han validado usando otras estrategias experimentales, confirman adicionalmente la idea de que los sitios de unión a cocaína y dopamina son únicos.
La N-Etilmaleimida (NE) puede inhibir aproximadamente un 95% de la unión específica de [^{3}H]mazindol, y el efecto de la N-etilmaleimida 10 mM se previene completamente por la cocaína 10 \muM, mientras que ni la dopamina 300 \muM ni la d-anfetamina produjeron ninguna protección significativa. Además, un estudio reciente de la estructura del transportador de dopamina reveló que los restos de aspartato y serina que están dentro de la primera y séptima supuestas regiones transmembrana hidrófobas eran críticas para la captación de dopamina, pero eran menos críticas para la unión de [^{3}H]CFT (WIN-35428). Por ejemplo, el reemplazo de los restos de serina de las posiciones 356 y 359 en la séptima región hidrófoba por alanina o glicina redujo la captación de [^{3}H]DA, mientras que la unión de [^{3}H]CFT (WIN-35428) se veía menos afectada. Experimentos más recientes con quimeras del transportador de DA y NE demuestran que los dominios transmembrana 6-8 determinan la unión de cocaína, mientras que los dominios 9-12 más la cola carboxi son responsables de la afinidad de unión de DA. De esta manera, estos datos confirman la hipótesis de que una parte significativa del dominio de unión a cocaína en el transportador de dopamina es distinta de la de la dopamina o anfetamina. Esta distinción puede ser suficiente para proporcionar fármacos diseñados de forma apropiada para impedir la unión de la cocaína sin inhibir la captación de dopamina.
Los agentes más prometedores para tratar el abuso de cocaína pueden ser agentes que posean la capacidad de imitar parcialmente los efectos de la cocaína, ayudando de esta manera a mantener a los individuos en programas de tratamiento mientras que dejan lentamente la cocaína. Dicho agente funcionaría como la metadona, una droga usada ampliamente en el tratamiento del abuso de opiáceos. Un compuesto con actividad de tipo metadona contra el abuso de cocaína probablemente será un agonista parcial de la cocaína; particularmente, una sustancia que induce algunos de los efectos de la propia cocaína en el usuario, pero sin producir el mismo grado de euforia. Idealmente, el compuesto tendría una susceptibilidad de abuso pequeña o nula.
De esta manera, actualmente existe la necesidad de agentes terapéuticos que puedan usarse para tratar el abuso de cocaína.
El documento DE-A-2404113 describe 4-fenilpiperidinas 3-sustituidas útiles como antidepresivos y agentes contra el Parkinson.
Journal of Medicinal Chemistry, 1973, vol 16, nº 11, 1260-1267, Clarke et al, describe ésteres 2-carboxílicos de 3\beta-feniltropano y análogos como estimulantes o antidepresivos.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I)
1
en la que
\quad
R^{1} es -C(=O)OR_{2}, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}), donde cualquier alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}) puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 Z, donde cada Z es independientemente halo, nitro, ciano, hidroxilo, aciloxi (C_{2}-C_{6}), C(=O)OR_{b}, C(=O)NR_{e}R_{d}, nR_{e}R_{f} o S(=O)_{n}R_{g}; o
\quad
R^{1} es -CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2'}, donde R^{1} está unido a un carbono en las posiciones orto de R^{3};
\quad
R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R^{3} es 4-clorofenilo;
\quad
R^{6} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}) o S(O)_{2}R_{h};
\quad
n es 0, 1 ó 2;
\quad
R_{a} a R_{g} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); y
\quad
R_{h} es H, alquilo (C_{1}-C_{6}) o fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Inesperadamente, se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) pueden unirse al sitio de reconocimiento de cocaína con una afinidad comparable a la de la cocaína; además, los compuestos también actúan como potentes inhibidores de la captación de dopamina. Se ha observado en estudios de discriminación de fármacos en ratas que estos compuestos presentan sólo efectos débiles similares a las anfetaminas y a la cocaína. De esta forma, los compuestos de la invención parecen imitar parcialmente los efectos de estímulo discriminativos de la cocaína. Deben tenerse en cuenta también los resultados obtenidos con estudios de auto-administración de drogas por vías intravenosa realizados usando ratas. En estos estudios, los animales entrenados para auto-administrarse cocaína no se auto-administraron los presentes compuestos. En estudios de la actividad locomotora se descubrió que los compuestos tenían efectos estimulantes motores débiles. Los compuestos con estas propiedades pueden ser útiles para tratar el abuso de drogas o para tratar trastornos en los que se desee la modulación de la captación de dopamina o serotonina.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se describe en este documento; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la adicción a las drogas (por ejemplo, cocaína) en un ser humano.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero, en la que está implicada la actividad de la dopamina o serotonina y se desea una modulación de la recaptación de dopamina o serotonina (por ejemplo, enfermedad de Parkinson o depresión).
La invención también proporciona un compuesto radiomarcado que comprende un radionúclido y un compuesto de fórmula I; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así como métodos para usar dicho compuesto radiomarcado como un agente para formar imágenes (por ejemplo, para identificar o evaluar la función de sitios de unión a neurotransmisores en el cerebro de un mamífero, tal como un ser humano).
El compuesto de fórmula I puede usarse en un método que comprende unir el compuesto a un tejido de mamífero que comprende receptores de dopamina, in vivo o in vitro, poniendo en contacto dicho tejido con una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz para unirse a dichos receptores. El tejido que comprende receptores de dopamina con compuestos de fórmula I unidos al mismo puede usarse como una herramienta farmacológica para identificar posibles agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la función de dopamina, poniendo en contacto los agentes con el tejido y midiendo el grado de desplazamiento del compuesto de fórmula I y/o la unión del agente. El tejido que comprende receptores de dopamina con compuestos de fórmula I unidos al mismo también puede usarse en general para esclarecer la función fisiológica de neurotransmisores.
Breve descripción de las figuras
Las Figuras 1-8 ilustran la síntesis de compuestos representativos de la invención.
Descripción detallada de la invención
Se usan las siguientes definiciones, a menos que se describa otra cosa: halo es flúor, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, etc. representan grupos lineales y ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" sólo incluye el radical de cadena lineal, haciéndose referencia específicamente a un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo". Arilo representa un radical fenilo o un radical carbocíclico, bicíclico, orto-condensado, que tiene de aproximadamente a diez átomos en el anillo, en el que al menos un anillo es aromático. Heteroarilo incluye un radical unido mediante un carbono del anillo de un anillo aromático, monocíclico, que contiene cinco o seis átomos en el anillo y que consiste en carbono y uno a cuatro heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno no peróxido, azufre y N(X) donde X está ausente o es H, 0, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo o bencilo, así como un radical de un heterociclo bicíclico, orto-condensado, de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo obtenido a partir del mismo, particularmente un derivado de benzo o uno obtenido a partir de la condensación de un dirradical propileno, trimetileno o tetrametileno del mismo.
Se apreciará por los especialistas en la técnica que los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir en y pueden aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Debe entenderse que la presente invención incluye cualquier forma racémica, ópticamente pura, polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, de un compuesto de la invención, que posea las propiedades útiles descritas en este documento, conociéndose bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica, por técnicas de recristalización, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral o por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar las propiedades farmacológicas pertinentes del compuesto usando los ensayos convencionales descritos en este documento, o usando otros ensayos similares que son bien conocidos en la técnica.
Los valores específicos que se muestran a continuación para radicales, sustituyentes e intervalos, se proporcionan únicamente como ilustración y no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de intervalos definidos para radicales y sustituyentes.
Específicamente, alquilo (C_{1}-C_{6}) puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo o hexilo; alcoxi (C_{1}-C_{6}) puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi o hexoxi; alquenilo (C_{2}-C_{6}) puede ser vinilo o alilo; alquinilo (C_{2}-C_{6}) puede ser etinilo, 1-propinilo o 3-propinilo; alcanoílo (C_{1}-C_{6}) puede ser acetilo, propanoílo o butanoílo; aciloxi (C_{2}-C_{6}) puede ser acetoxi, etilcarboniloxi o propilcarboniloxi. De forma análoga, arilo puede ser fenilo, indenilo o naftilo. Heteroarilo puede ser furilo, imidazolilo, tetrazolilo, piridilo (o su N-óxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo o quinolilo (o su N-óxido).
Un valor específico para R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), que puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 Z. Otro valor específico para R^{1} es -C(=O)OR_{a}, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}). Otro valor específico para R^{1} es ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}). Otro valor específico para R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}). Otro valor específico para R^{1} es -C(=O)OR_{2}; donde R_{a} es alquilo (C_{1}-C_{4}).
Un valor específico para R^{2} es hidrógeno.
Un valor específico para R^{6} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcanoílo (C_{1}-C_{6}). Otro valor específico para R^{6} es metilo o etilo. Otro valor específico para R^{6} es hidrógeno.
Un valor específico para R_{2} es metilo o etilo.
Otro grupo específico de compuestos son compuestos de fórmula I en la que R^{1} es -C(=O)OR_{a}, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}) donde cualquier alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{1}-C_{6}) puede estar opcionalmente sustituido con 1,2 ó 3 Z, donde cada Z es independientemente nitro, ciano, aciloxi (C_{2}-C_{6}), C(=O)OR_{b}, C(=O)NR_{c}R_{d} o S(=O)_{n}R_{8}; o R^{1} es -CH_{2'}, o -CH_{2}CH_{2'}, donde R^{1} está unido a un carbono en la posición orto de R^{3}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos son compuestos de fórmula I en la que R^{1} es -C(=O)OR_{2}, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}), donde cualquier alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), o alquinilo (C_{2}-C_{6}) puede estar opcionalmente sustituido con 1,2 ó 3 Z, donde cada Z es independientemente halo, nitro, ciano, hidroxi, aciloxi (C_{2}-C_{6}), C(=O)OR_{b}, C(=O)NR_{c}R_{d}, NR_{c}R_{f} o S(=O)_{n}R_{8}; o R^{1} es -CH_{2'}, o -CH_{2}CH_{2'}, donde R^{1} está unido a un carbono en la posición orto de R^{3}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro grupo específico de compuestos son compuestos de fórmula I en la que R^{1} es -C(=O)OR_{a}, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}); o R^{1} es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2'}, donde R^{1} está unido a un carbono en la posición orto de R^{3}; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un grupo específico de compuestos son compuestos de fórmula I en la que R^{1} es -C(=O)OR_{a}, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o aralquinilo (C_{2}-C_{6}), donde cualquier alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{2}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}) puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 Z, donde cada Z es independientemente halo, nitro, ciano, hidroxi, aciloxi (C_{2}-C_{6}), C(=O)OR_{b}, C(=O)NR_{c}R_{d}, NR_{c}R_{f} o S(=O)_{n}, R_{g}.
R^{3} es 4-clorofenilo.
Un grupo preferido de compuestos son compuestos de fórmula I en la que R^{1} y R^{3} están en una configuración trans.
Un grupo preferido de compuestos son compuestos de fórmula I en la que R^{1} es metoxicarbonilo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o acetoximetilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es 4-clorofenilo; y R^{6} es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto preferido es 4\beta-4-clorofenil)-1-metilpiperidina-3\alpha-carboxilato de (+)-metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro compuesto preferido es (-) 4\beta-(4-clorofenil)-1-metil-3\beta-n-propilpiperidina; o (+) 4\beta-(4-clorofenil)-1-metil-3\alpha-n-propilpiperidina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como realizaciones adicionales de la invención, se proporcionan procesos e intermedios útiles para preparar compuestos de fórmula I, y se ilustran por los siguientes procedimientos.
Como se ilustra en la Figura 1, las piperidinas racémicas 1 y 2 se prepararon partiendo de bromhidrato de arecolina usando una química similar a la indicada por Platiforla para la síntesis de los análogos de piperidina que tienen fenilo sin sustituir (Plati, J. T.; Ingberman, A. K.; Wenner, W. Pirilindene Derivatives. III. Synthesis from Arecoline. J. Org. Chem. 1957, 22, 261-265).
Por lo tanto, la sal bromhidrato de arecolina se convirtió en su base libre con bicarbonato sódico, y este intermedio se sometió a una reacción de Grignard usando bromuro de p-clorofenilmagnesio. Se produjo una mezcla de las piperidinas cis- y trans-disustituidas 1 y 2 en una relación 75/25. El derivado cis se obtuvo por cristalización del material en bruto usando EtOAc/hexano como disolvente. La piperidina racémica trans se obtuvo fácilmente por cromatografía ultrarrápida de las aguas madre.
El éster cis se resolvió mediante el uso de ácido (+)- y (-)-dibenzoiltartárico para proporcionar los enantiómeros puros (-)-3 y (+)-4 (Law, H.; Leclerc, G. A.; Neumeyer, J. L An efficient and inexpensive resolution of the potent dopaminargic substance 3-(3-Hydroxyphenyl)-N-(1-propyl)-piperidine (\pm)-3-PPP. Tetrahedron Asymm. 1991, 2, 989-992). Se usó una determinación de estructura por rayos X de la sal formada a partir de ácido (-)-dibenzoiltartárico y 1 para determinar la estereoquímica absoluta de (-)-3 que se representa en la Figura 1. Como resulta evidente, la estereoquímica absoluta del isómero (-) corresponde a la encontrada en al serie de estructuras WIN.
Los ésteres (+)- (-)-cis ópticamente puros se convirtieron en sus alcoholes respectivos (-)-5 y (+)-6 por reducción con hidruro de litio y aluminio, y estos alcoholes se acilaron con anhídrido acético en presencia de piridina para dar los derivados de acetato (-)-7 y (+)-8. El compuesto 9, en el que R^{1} es propilo, se preparó a partir del alcohol 5 por oxidación para dar el aldehído seguido de reacción de Wittig e hidrogenación catalítica. El compuesto 10 se preparó a partir de la cis piperidina (-)-3 por hidrogenolisis sobre paladio al 10% sobre carbón en metanol a presión atmosférica.
Debido a la dificultad para obtener cristales satisfactorios a partir de (\pm)-2 y ácido dibenzoiltartárico, los compuestos (+)-11 y (-)-12 se prepararon por la epimerización catalizado con una base de los compuestos (-)-3 y (-)-4 como se muestra en la Figura 2. El isómero más activo (+)-11 se convirtió en el alcohol correspondiente (+)-13 por reducción con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. La acilación del alcohol (+)-13 con anhídrido acético y piridina dio el acetato (+)-14. El derivado de n-propilo (+)-15 se preparó por oxidación del alcohol (+)-13 seguido de reacción de Grignard usando bromuro de etiltrifenil-fosfonio y posteriormente hidrogenación sobre platino al 5% sobre carbono.
Como se ilustra en la Figura 3, un compuesto de fórmula I en la que R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{6}) y R^{1} es -C(=O)OR_{a} o ciano puede prepararse a partir de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2} es hidrógeno por desprotonación seguido de alquilación.
Como se ilustra en la Figura 4, los compuestos de fórmula I en la que R_{3} es fenilo sustituido pueden prepararse usando procedimientos similares a los descritos en: Carroll, F. I., Gao, Y., Rahman, M. A., Abraham, P., Parham, K., Lewin, A. H., Boja, J. W., and Kuhar, M. J. (1991) Synthesis, ligand binding, QSAR and CoMFA study of 3b-(p-substituted phenyl)tropane-2b-carboxylic acid methyl esters. L Med. Chem., 34, 2719-2725; o Blough, B. E., Abraham, P., Lewin, A. H., Kuhar, M. J., Boja, J. W., y Carroll, F. I. (1996) Synthesis and transporter binding properties of 3b-(4'-alkyl-, 4'-alkenyl-, and 4'-alkynylphenyl)nortropane-2b-carboxylic acid methyl esters: serotonin transporter selective analogs. J. Med. Chem., 32, 4027-4035. El tratamiento de arecolina con bromuro de 4-trifluorometilfenil magnesio en éter seguido de separación cromatográfica de los isómeros resultantes da el compuesto 18. La nitración del compuesto 19 con tetrafluoroborato de nitronio da el compuesto de nitro 20, que puede reducirse con Ni Raney para dar la amina 21. El tratamiento de la amina 21 con HONO seguido de bromuro de cobre (I), yoduro potásico o azida sódica da los compuestos 22a-c. El tratamiento de la amina 21 con cloruro de acetilo o cloroformiato de etilo da la amida 23a o el carbamato 23b. Además, el yoduro de arilo 22b puede tratarse con cloruro de isopropenil cinc en presencia de un catalizador de paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) para producir el compuesto de isoprenilo
24.
Como se muestra en la Figura 5, los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2'}, donde R^{1} también está unido a un carbono en la posición orto de R^{3} pueden prepararse a partir de un compuesto correspondiente en el que R^{1} es -C(=O)OR_{a}. El tratamiento de la metil amina 25 con cloroformiato de 1-cloroetilo y metanol, seguido de cloruro de p-toluenosulfonilo en piridina da la tosil amina 26. La reducción del éster con hidruro de litio y aluminio seguido de tratamiento con PBr_{3} y ciclación con AlCl_{3} da el compuesto tricíclico 27 que puede desprotegerse por tratamiento con HBr/HOAc, y convertirse en la metil amina 28 por tratamiento con hidróxido sódico y formaldehído, seguido de reducción con cianoborohidruro sódico.
Como se ilustra en la Figura 6, un compuesto de fórmula I en la que R^{6} es alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcanoílo (C_{1}-C_{6}) (33) puede prepararse a partir de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{6} es metilo por tratamiento con ACECl en metanol a la temperatura de reflujo para dar la amina 32, seguido de alquilación o acilación de la amina usando condiciones convencionales.
Como se muestra en la Figura 7, un compuesto radiomarcado de fórmula I puede prepararse por alquilación de una amina de fórmula 32 con un compuesto radiomarcado (por ejemplo, IC[^{3}H]).
Como se muestra en la Figura 8, los compuestos de fórmula I en la que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}) pueden prepararse usando procedimientos similares a los descritos en Kozikowski, A. P., Saiah, M. K. E., Johnson, K. M., and Bergmann, J. S. (1995) Chemistry and biology of the 2b-alkyl-3b-phenyl analogues of cocaine: subnanomolar affinity ligands that suggest a new pharmacophore model at the C-2 position. J. Med. Chem., 38, 3086-3093. La reducción del éster 11 con DIBAL seguido de oxidación da el aldehído 42. El tratamiento del compuesto 42 con un reactivo de Grignard da un alqueno de fórmula 43, que puede reducirse con hidrógeno sobre platino sobre carbono para dar un alcano de fórmula 44.
Se advierte que muchos de los materiales de partida empleados en los métodos sintéticos descritos anteriormente están disponibles en el mercado o se indican en la bibliografía científica, y que algunos compuestos de fórmula I son útiles como intermedios para preparar otros compuestos de fórmula I.
En los casos en los que los compuestos son suficientemente básicos o ácidos para formar sales ácidas o básicas no tóxicas estables, la administración de los compuestos en forma de sales puede ser apropiada. Son ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, \alpha-cetoglutarato y \alpha-glicerofosfato. También pueden formarse sales de adición de ácidos adecuadas de ácidos inorgánicos, incluyendo sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado, produciendo un anión fisiológicamente aceptable. También pueden prepararse sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxílicos.
Los compuestos de fórmula I pueden formularse como composiciones farmacéuticas y administrarse a un hospedador mamífero, tal como un paciente humano, en una diversidad de formas adaptadas a la vía de administración elegida, es decir, por vía oral o parenteral, por vía intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea.
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De esta manera, los compuestos de la presente invención pueden administrarse sistémicamente, por ejemplo, por vía oral en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en comprimidos o pueden incorporarse directamente con el alimento de la dieta del paciente. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Estas composiciones y preparaciones deben contener al menos un 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones, por supuesto, puede variarse y puede estar comprendido convenientemente entre un 2 y un 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosificación eficaz.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y puede añadirse un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente aromatizante tal como menta, aceite de gaulteria o aroma de cerezas. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Otros diversos materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otra manera la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, pueden recubrirse comprimidos, píldoras o cápsulas con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y aromatizante tal como aroma de cerezas o de naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
El compuesto activo también puede administrarse por vía intravenosa o intraperitoneal por infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales pueden prepararse en agua, opcionalmente mezclada con un tensioactivo no tóxico. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de los mismos y en aceites. En las condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para impedir el crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo, que están adaptadas para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles o infundibles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El excipiente o vehículo líquido puede ser un disolvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por la formación de liposomas, por el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones o por medio del uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, tampones o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede conseguirse por medio del uso en las composiciones de agentes que retrasaren la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con otros diversos ingredientes enumerados anteriormente, cuando sea necesario, seguido de esterilización por filtro. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son secado al vacío y las técnicas de liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones filtradas de forma estéril previamente.
Para la administración tópica, los presentes compuestos pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente será deseable administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.
Las dosificaciones útiles de los compuestos de fórmula I pueden determinarse comparando su actividad in vitro y la actividad in vivo en modelos animales. En la técnica se conocen métodos para la extrapolación de dosificaciones eficaces en ratones y otros animales a los seres humanos; por ejemplo, véase la Patente de Estados Unidos Nº 4.938.949.
Generalmente, la concentración del compuesto o compuestos de fórmula I en una composición líquida, tal como una loción, será del 0,1 al 25% en peso, preferiblemente del 0,5 al 10% en peso. La concentración en una composición semisólida o sólida tal como un gel o polvo será del 0,1 al 5% en peso, preferiblemente del 0,5 al 2,5% en peso. Las dosificaciones individuales para la inyección, infusión o ingestión generalmente variarán entre 50 y 1500 mg, y pueden administrarse, por ejemplo, de 1 a 3 veces al día, para producir niveles de 0,5 a 50 mg/kg, en el caso de los adultos.
Los compuestos de la invención también pueden usarse como agentes para formar imágenes cuando se marcan con un radionúclido. Como se ilustra en la Figura 9, el radionúclido (tal como tritio, yodo-125, yodo-131, yodo-123, astatina-210, carbono-11, carbono-14, nitrógeno-13, flúor-18) puede incorporarse o unirse directamente a la estructura del núcleo, tal como por medio de halogenación; o el radionúclido (tal como Tc-99m, Re-186) puede unirse a un grupo de unión o unirse por un grupo quelante que después se une al compuesto de fórmula I directamente o por medio de un enlazador. En la química radiofarmacéutica se usan rutinariamente técnicas de radiomarcaje tales como
éstas.
Los compuestos radiomarcados de la invención generalmente son útiles como agentes de formación de imágenes para diagnosticar enfermedades neurológicas (por ejemplo, una enfermedad neurodegenerativa) o un trastorno mental o para seguir la progresión o tratamiento de dicha enfermedad o trastorno en un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Los compuestos radiomarcados de la invención convenientemente pueden usarse junto con técnicas de formación de imágenes tales como tomografía de emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de un solo fotón (SPECT).
La actividad farmacológica de los compuestos de la invención puede demostrarse usando modelos farmacológicos convencionales que son conocidos en la técnica, o puede demostrarse usando los modelos que se describen o citan más adelante en este documento.
En los compuestos representativos de la invención 1-15 (el compuesto 10 es comparativo) se ensayó la capacidad de desplazar la unión de [^{3}H]WIN-35428 de membranas estriatales de rata y de inhibir la captación de alta afinidad de [^{3}H]dopamina en terminaciones nerviosas estriatales (sinaptosomas) de rata de acuerdo con los protocolos descritos previamente por Boja et al. Mol Pharmacol. 1991, 39, 339. Los resultados de estos ensayos se proporcionan en la Tabla 1.
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TABLA 1 Valores de CI_{50} para Compuestos de Fórmula I en la Unión de [^{3}H]WIN 35.428 y en la Inhibición de la Captación de [^{3}H]Dopamina 
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2
3 
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Unión de Análogo a Neurotransportadores
La determinación de las potencias de unión inhibidora de análogos a transportadores de dopamina, serotonina y norepinefrina puede realizarse usando ensayos de unión a receptores convencionales que son conocidos en la técnica.
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A. Unión al Transportador de Dopamina
Los transportadores de dopamina pueden ensayarse usando el método descrito por Boja, J. W., Rahman, M. A., Philip, A., Lewin, A. H., Carroll, F. I., y Kuhar, M. J. (1991) Isothiocyanate derivates of cocaine: Irreversible of ligand binding at the dopamine transporter. Mol Pharmacol., 30, 339.
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B. Unión al Transportador de Serotonina
La inhibición de la unión de [^{3}H] al transportador de serotonina puede ensayarse de acuerdo con los métodos publicados previamente: Boja, J. W., Rahman, M. A., Philip, A., Lewin, A. H., Carroll, F. I., y Kuhar, M. J. (1991) Isothiocyanate derivates of cocaine: Irreversible of ligand binding at the dopamine transporter. Mol Pharmacol., 39, 339.
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C. Unión al Transportador de Norepinefrina
La unión al transportador de norepinefrina puede ensayarse usando un método descrito por Carroll, F. I., Grey, J., Abraham, P., Kuzemko, M. A., Lewin, A. H., Boja, J. W., y Kuhar, M. J. (1993) 3-Aryl-2-(3'-substituted-1',2',4'-oxadiazole-5'-il) tropane analogues of cocaine: Affinities at the cocaine binding site at the dopamine, serotonin and norepinephrine transporters. J. Med Chem., 36, 2886-2890.
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Estudios de captación A. Estudios de Captación de [^{3}H]Dopamina
La inhibición de la captación de [^{3}H]dopamina puede determinarse usando el método de Boja, J. W., McNeil, R. M., Lewin, A. H., Abraham, P., Carroll, F. I., y Kuhar, M. J. (1992) Selective dopamine transporter inhibition by cocaine analogs. Neuroreport, 3, 984.
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B. Estudios de Captación de [^{3}H]Serotonina
La inhibición de la captación de [^{3}H]serotonina puede determinarse en tejido de cerebelo de rata reciente. El ensayo puede realizarse como se ha descrito anteriormente, con algunas modificaciones. La concentración final de tejido será de aproximadamente 2 mg/ml, y la concentración final de [^{3}H]serotonina será de 5,0 nM. La captación no específica de [^{3}H]serotonina puede definirse usando citalopram 1 \muM.
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C. Estudios de Captación de [^{3}H]norepinefrina
La inhibición de la captación de [^{3}H]norepinefrina puede determinarse en corteza cerebral de rata reciente. El ensayo puede realizarse de una manera similar a la descrita para los estudios de captación de [^{3}H]dopamina, con algunas modificaciones. La concentración final de tejido será de aproximadamente 10 mg/ml, y la concentración final de [^{3}H]norepinefrina será 5,0 nM. La captación no específica de [^{3}H]norepinefrina puede definirse usando desipramina 1 \muM.
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Seguridad intravenosa
La cocaína y varios análogos de tropano distintos son potentes inhibidores de la recaptación de norepinefrina y poseen acciones anestésicas locales. Estas propiedades pueden indicar un potencial significativo de toxicidad en el sistema nervioso central y cardiovascular.
Los compuestos de ensayo con una afinidad de 10 \muM o mayor para el transportador de dopamina pueden ensayarse en ratas con respecto a la seguridad intravenosa de acuerdo con el procedimiento publicado previamente. Tella, S. R., Korupolu, G. R., Schindler, C. W., and Goldberg, S. R. (1992) Pathophysiological and pharmacological mechanisms of acute cocaine toxicity in conscious rats. J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 936-946.
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Ensayo Conductual A. Actividad Locomotora
Los efectos locomotores del compuesto 2 se evaluaron usando ratones Swiss Webster macho de acuerdo con procedimientos publicados previamente: Izenwasser, S., Terry, P., Heller, B., Witkin, J. M., and Katz, J. L. (1994) Differential relationships among dopamine transporter affinities and stimulant potencies of various uptake inhibitors. Eur. J. Pharmacol., 263, 277-283.
La cocaína (10 mg/kg, i.p.) produjo un aumento significativo (P<0,05) en la distancia de desplazamiento y un comportamiento estereotípico en comparación con las respuestas de control con solución salina en ratas Sprague-Dawley. A diferencia de la cocaína, el análogo de piperidina 2 (3-20 mg/kg i.p.) no alteró la distancia de desplazamiento. Sin embargo, la piperidina 2 a dosis de 10 y 20 mg/kg produjo un pequeño aumento estadísticamente no significativo en el tiempo estereotípico. Los datos a lo largo del tiempo indican que este pequeño aumento en el comportamiento estereotípico es persistente a los 90 minutos después de la inyección del fármaco, mientras que la respuesta estereotípica a la cocaína mostró una clara tendencia a la reducción en este período de tiempo. De esta manera, las pequeñas respuestas conductuales al análogo de piperidina parecen durar más que las de la cocaína. No se ensayaron los efectos motores de mayores dosis del análogo de piperidina ya que estas dosis producen convulsiones.
B. Discriminación de Drogas
El compuesto 2 se evaluó en el procedimiento de discriminación de drogas descrito por: Callahan, P. M., Bryan, S. K., and Cunningham, K. A. (1995) Discriminative stimulus effects of cocaine: antagonism by dopamine D1 receptor blockade in the amygdala. Pharmacol. Biochem. Behav., 51, 759-766.
En ensayos de sustitución, la administración de anfetamina produjo una sustitución dependiente de la dosis y completa para los efectos del estímulo discriminativo de las anfetamina, mientras que la administración del análogo de piperidina 2 produjo un máximo de un 53% de respuesta de palanca de anfetamina. Los porcentajes de respuesta permanecieron bastante estables a lo largo de todas las dosis de ensayo de anfetamina y análogo de piperidina 2.
La administración de cocaína (1,25-10 mg/kg) produjo un aumento relacionado con la dosis en la respuesta apropiada a la cocaína, mientras que el análogo de piperidina 2 (5 y 20 mg/kg) produjo un máximo de un 40% de respuesta de palanca a la cocaína. Los porcentajes de respuesta después del análogo de piperidina 2 (5 y 10 mg/kg) fueron sustancialmente menores que los observados después de la administración de cocaína (10 mg/kg). La coadministración del análogo de piperidina 2 (10 mg/kg) más cocaína (1,25 y 5 mg/kg) no alteró significativamente la elección del fármaco [F(1,7) = 1,35, p = 0,28] o el porcentaje de respuesta [F(1,7) = 4,84, p = 0,06] de lo observado después de la administración de 1,25 y 5 mg/kg de cocaína sola (datos no mostrados). Este resultado está en contraste con el de otros inhibidores de la captación de dopamina que se sabe que producen un desplazamiento hacia la izquierda en la función de respuesta a la dosis de cocaína. Estos resultados sugieren que el análogo de piperidina difiere de otros inhibidores de la captación en que carece de la potenciación de los efectos de estímulo discriminativo de la cocaína.
C. Auto-administración Intravenosa de Drogas
Los compuestos 2 y 3 se evaluaron usando los procedimientos de auto-administración intravenosa de drogas descritos por: Tella, S. R., Ladenheim, B., Andrews, A. M., Goldberg, S. R., y Cadet, J. L. (1996). Differential reinforcing effects of cocaine and GBR-12909: Biochemical evidence for divergent neuroadaptive changes in the mesolimbic dopaminergic system J. Neurosci., 16, 7416-7427.
Las ratas se entrenaron inicialmente para presionar una palanca para que cayeran gránulos de alimento en cajas de operación convencionales. Después del entrenamiento de presión de las palancas, en las ratas se implantaron catéteres de cloruro de polivinilo en las venas femorales con anestesia con halotano (al 2-3% en oxígeno de calidad médica) y se dejaron recuperar durante 7 días más antes de iniciar los ensayos de auto-administración i.v. de drogas. Durante las sesiones de auto-administración de drogas no se suministraban gránulos de alimento y en lugar se administraban inyecciones intravenosas de drogas por medio del catéter. Después de 10 respuestas de presión de palanca (FR10) se producía una infusión i.v. de cocaína (1 mg/kg/infusión) administrada durante un período de 1 segundo.
Después de aproximadamente 3 semanas de auto-administración de cocaína, se realizó el ensayo de extinción sustituyendo la cocaína por solución salina (0,25 ml/kg) durante 5 días. Después de la extinción, se ensayó la re-adquisición de auto-administración de cocaína (1 mg/kg/infusión) durante 5 días. Después de la re-adquisición de la auto-administración de cocaína, se repitió el ensayo de extinción de solución salina. Después de este segundo ensayo de extinción, se estudió la auto-administración del análogo de piperidina 2 a dosis de 1, 3 y 0,3 mg/kg/infusión en ese orden. Cada dosis se ensayó durante cinco días. Durante todos los días del ensayo de re-adquisición, se administró una infusión de inducción al principio de la sesión cada día.
La cocaína mantuvo porcentajes significativamente (P<0,05) mayores de respuesta en comparación con la respuesta durante el ensayo de extinción con solución salina. La sustitución de la cocaína por solución salina condujo a una reducción en el porcentaje de respuesta. La sustitución de solución salina por análogo de piperidina 2 (0,3-3 mg/kg/infusión) no pudo restaurar la respuesta de auto-administración. El número de infusiones del análogo de piperidina administradas a todas las dosis ensayadas no fue significativamente diferente del correspondiente al ensayo de extinción con solución salina. Estos datos sugieren que el análogo de piperidina, a diferencia de la cocaína, carece de los efectos de refuerzo positivos. Por el contrario, el análogo de piperidina 3 es parecido a la cocaína en este ensayo, como se demuestra por el hecho de que las ratas se auto-administraban este compuesto (0,125-0,5 mg/kg/infusión).
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D. Efectos de los Compuestos de Ensayo sobre la Auto-administración de Cocaína y Refuerzo con alimento
Puede estudiarse el efecto del pretratamiento con el compuesto de ensayo sobre la auto-administración de cocaína. Cinco minutos después de la inyección intravenosa de los compuestos de ensayo, puede ensayarse en las ratas la auto-administración de cocaína. Las dosis que están dentro de las partes ascendente y descendente de la función de respuesta a la dosis de cocaína pueden ensayarse después del pretratamiento con los compuestos de ensayo. Esto permite una determinación de si hay un desplazamiento hacia la izquierda o hacia la derecha o un desplazamiento hacia abajo en la función de respuesta a la dosis de cocaína. Los compuestos que muestran una reducción global (desplazamiento hacia abajo) en la auto-administración de cocaína pueden ensayarse adicionalmente para la especificidad de este efecto. Esto puede hacerse estudiando el efecto del compuesto de ensayo sobre agentes de refuerzo que no son drogas tales como el alimento.
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Evaluación de PET
Los isómeros cis y trans de 4-(4-clorofenil)-3-(carbometoxi)piperidina se marcaron por medio de N-metilación. Se burbujeó yoduro de ^{11}C-metilo en una solución de cada uno de los isómeros de piperidina (1,5 mg de base libre en 0,3 cc de DMSO) y las mezclas se calentaron a 110ºC durante 7 minutos. Los productos se purificaron por HPLC en un cartucho C-18 eluido con MeOH: tampón fosfato/trietilamina, pH 7,2 (60:40). Los fármacos marcados con ^{11}C se produjeron con un buen rendimiento radioquímico [-15% a EOS). Las purezas radioquímicas de los productos finales fueron >98% y la actividad específica fue rutinariamente >2000 MCI/\mumol [EOS].
Después del paso a través de un filtro de 0,22 \mum, los productos estériles se administraron a tres monos Rhesus y se adquirieron imágenes por PET dinámica durante 90 minutos. Los dos isómeros se acumularon rápidamente en el estriado presentando el isómero cis una mayor acumulación no específica en la corteza. Los estudios con indicadores de actividad poco específicos mostraron relaciones reducidas entre el estriado y el cerebelo en comparación con las preparaciones de alta actividad específica. Cuando se administró CFT no marcado 60 minutos después de la inyección de los isómeros trans, se observó una reducción selectiva en la actividad en el estriado; lo cual es coherente con la unión in vivo al transportador de dopamina.
Estos resultados establecen que tanto los isómeros cis como los isómeros trans de 4-(4-clorofenil)-3-carbometoxi-N-metilpiperidina tienen altos niveles de unión específica a los sitios del transportador de dopamina del estriado.
Se descubrió que el 3-n-propil derivado (-)-9 tenía una afinidad de unión de 3 nM. De esta manera, el compuesto 9 es 33 veces más potente que la cocaína en la afinidad de unión y 29 veces más potente en su inhibición de la captación de dopamina. Los resultados anteriores demuestran que compuestos representativos de fórmula I poseen una actividad de unión significativa en el receptor de dopamina. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento del abuso de drogas (por ejemplo, adicción a la cocaína). Además, los compuestos de fórmula I y, en particular, los compuestos en los que R^{6} es hidrógeno, también pueden poseer actividad como inhibidores de la recaptación de serotonina. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I también pueden ser útiles para inhibir la recaptación de serotonina y, por lo tanto, para tratar la enfermedad de Parkinson o la depresión.
La invención se ilustrará a continuación por medio de los siguientes ejemplos no limitantes en los que, a menos que se indique otra cosa, los materiales de partida se obtuvieron en Aldrich Chemicals o en otros proveedores comerciales; el éter dietílico y el ciclohexano se destilaron a partir de pentóxido de fósforo; el tetrahidrofurano se destiló de forma reciente en nitrógeno a partir de benzofenona sódica; los espectros infrarrojos ("IR") se registraron en un espectrómetro ATI Mattson Genesis; los espectros de resonancia magnética nuclear ("RMN") de protón ^{1}H y de carbono ^{13}C se obtuvieron con un instrumento Varian Unity Inova a 300 y 75,46 MHz; los desplazamientos químicos (\delta) se presentan en ppm campo abajo de TMS como patrón interno; los desplazamientos químicos de ^{13}C se refieren a CDCl_{3} (pico central, \delta= 77,0 ppm), benceno-d_{6} (pico central, \delta = 128,0 ppm) o DMSO-d6 (pico central, \delta = 39,7 ppm); cuando fue apropiado, las asignaciones de RMN se realizaron con la ayuda de experimentos COSY, DEPT y HETCOR; los puntos de fusión se determinaron en capilares Pyrex con un aparato Thomas Hoover Unimelt y está sin corregir; los espectros de masas se midieron en el modo EI a un potencial de ionización de 70 eV; la cromatografía de capa fina ("TLC") se realizó en placas de vidrio de gel de sílice Merck 60F_{254}; la cromatografía en columna se realizó usando gel de sílice Merck (malla 60-200); cada uno de los compuestos 1-15 proporcionó un análisis de combustión satisfactorio; y se usan las siguientes abreviaturas: DMSO = dimetil sulfóxido; éter = éter dietílico; THF = tetrahidrofurano y DCM = diclorometano.
Ejemplos Ejemplo 1 4-(4-Clorofenil)-1-metilpiperidina-3-carboxilato de (\pm)-cis-metilo (1)
A una solución de bromuro de 4-clorofenilmagnesio (166 ml, 1,0 M en éter) en éter (700 ml) se le añadió gota a gota a -10ºC una solución de base libre de arecolina (12,9 g, 83 mmol, obtenida a partir del bromhidrato por tratamiento con bicarbonato sódico y extracción en cloruro de metileno) en éter (300 ml). La mezcla se agitó a -10ºC durante 30 minutos, después se vertió sobre hielo picado y se trató lentamente con HCl al 10% (200 ml). La capa acuosa se separó, se lavó con éter (200 ml) y se trató, mientras se enfriaba en un baño de hielo, con una solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml). La mezcla se extrajo con éter (2 x 200 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron y se concentraron a presión reducida. La mezcla en bruto se cristalizó en EtOAc/hexano para producir el compuesto del título 1 (5,0 g, 22%) en forma de un sólido de color blanco. La concentración de las aguas madre dio una mezcla de compuestos 1 y 2 que se separó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 9/1 de éter/Et_{3}N como eluyente para dar más cantidad del compuesto del título (total 12,4 g, 56%): p.f. 98-99ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,74-1,86 (m, H_{5 \ equiv.}), 2,07 (dt, H_{6ax}, J = 3,0 y 11,4 Hz); 2,28 (s, 3H), 2,35 (dd, H_{2'}, J = 3,6 y 11,7 Hz), 2,66 (dc, H_{5ax}, J = 3,9 y 12,0 Hz), 2,78 (dt, H_{4}, J = 3,6 y 12,0 Hz), 2,9-3,06 (m, H_{3} y H_{6 \ equiv.}), 3,18 (d a, H_{2'}, J = 12,0 Hz), 3,52 (s, 3H), 6,2-6,35 (m, 4H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 26,42 (C_{5}), 41,27 (C_{4}), 46,06 (C_{3}), 46,53 (C_{7}), 51,25 (C_{9}), 55,88 (C_{6}), 58,36 (C_{2}), 128,08 (C_{11}, C_{15}), 128,95 (C_{12}, C_{14}), 131,79 (C_{13}), 141,54 (C_{10}), 172,47 (C_{8}); MS m/z (%) 267 (M+7), 208 (14), 128 (6), 70 (29), 44 (100).
El compuesto 1 se disolvió en una solución metanólica de gas ácido clorhídrico y el sólido resultante se trituró con éter para dar el compuesto 1 \cdot HCl: ^{1}H RMN (metanol-d_{4}) \delta 2,05 (d a, 1H, J = 4,0 Hz), 2,53 (c a, 1H, J = 10,8 Hz), 2,94 (s, 3H), 3,14-3,5 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,78 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
Ejemplo 2 4-(4-Clorofenil)-1-metilpiperidina-3-carboxilato de (\pm)-cis-metilo (2)
La concentración de las aguas madre del Ejemplo 1 dio una mezcla de compuestos 1 y 2. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 9/1 de éter/Et_{3}N como eluyente dio el compuesto 2 (2,0 g, 18%): ^{1}H RMN (benceno-d_{6}) \delta 1,4-1,5 (m, 1H), 1,62 (dc, 1H, J = 3,9 y 12,6 Hz), 1,75 (dt, 1H, J = 2,7 y 12,0 Hz), 2,06 (s, 3H), 2,0-2,15 (m, 1H), 2,54-2,63 (m, 1H), 2,68 (dt, 1H, J = 4,2 y 11,7 Hz), 2,86-3,0 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 6,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,7 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 33,1, 44,0, 46,1, 49,1, 51,5, 55,7, 58,1, 128,6, 128,7, 132,3, 141,9, 173,4; MS m/z (%) 267 (M+ 17), 208 (30), 128 (16), 114 (16), 43 (100).
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, se preparó la sal clorhidrato del compuesto 2: compuesto 2 \cdot HCl: ^{1}H RMN (metanol-d_{4}) \delta 2,04-2,16 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 3,0-3,3 (m, 4H), 3,47 (s, 3H), 3,56-3,66 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
Ejemplo 3 4\beta-(4-clorofenil)-1-metilpiperidina-3\beta-carboxilato de (-)-metilo (3)
A una solución del compuesto 1 (6,4 g, 24 mmol) en MeOH (200 ml) se le añadió una solución de ácido dibenzoil-L-tartárico (8,9 g, 24 mmol) en MeOH (100 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se filtró y el precipitado de color blanco se lavó con MeOH (20 ml). Esta sal tartrato se trató con una solución saturada de NaHCO_{3} (150 ml) y la mezcla se extrajo con CHCl_{3} (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (2,0 g) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 98-99ºC; [\alpha]^{25}_{D} -56º (c 1,0, EtOH).
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1, se preparó la sal clorhidrato del compuesto 3: compuesto 3 \cdot HEI; [\alpha]^{25}_{D} -130º (c 1,0, EtOH).
Se realizó un Análisis de Rayos X de Monocristal sobre el (-)-Dibenzoiltartrato de (3) como se describe más adelante. Para la recogida de datos se seleccionó un cristal rectangular transparente de 0,06 x 0,08 x 0,52 mm, C_{14}H_{19}O_{2}ClN^{+} C_{18}H_{13}O_{8}-, FW = 626,04. Los datos se recogieron en un sistema detector de área Siemens CCD 1K controlado por ordenador con un goniómetro Siemens PLATFORM usando una fuente de ánodo rotatorio Rigaku y espejos Göbel (radiación CuK\alpha, \lambda = 1,54178 \ring{A}, T = 295 K). La recogida de los datos cubrió nominalmente un hemisferio en espacio recíproco combinando seis series de exposiciones con diferentes ángulos 2\theta y \varphi: cada exposición cubrió un intervalo de 0,75º en \omega. La distancia entre el cristal y el detector fue de 5,09 cm y la cobertura de una serie única se completó en un 98% a una resolución de 1,0 \ring{A}. La descomposición de los cristales se controló repitiendo 50 de los marcos iniciales al final de la recogida de los datos y se descubrió que era del 2,7%. Un refinamiento de mínimos cuadrados usando 176 reflexiones centradas dentro de 16,2<2\theta<34,4º dio la celda ortorrómbica P2_{1}2_{1}2_{1}, a = 7,752(3), b = 14,691(5)
c = 27,502(8) \ring{A}, con V = 3132,2 (17) \ring{A}^{3}, Z = 4 y d_{calc} = 1,328 g/cm^{3}. Un total de 8342 reflexiones fueron a 2\theta_{máx} = 100º, de las cuales hubo 2923 reflexiones independientes. Se aplicaron correcciones para los efectos de Lorentz y de polarización. Se aplicó una corrección de absorción empírica usando reflexiones equivalentes (SADABS), \mu = 1,577 mm^{-1}. Los valores de transmisión máx y mín fueron de 0,44 y 0,88, respectivamente. La estructura se resolvió por métodos directos con la ayuda del programa SHELXT1 y se refinó en F^{2} con mínimos cuadrados por el método de matriz completa. Los 398 parámetros refinados incluyen las coordenadas y los parámetros térmicos anisotrópicos para todos los átomos que no son hidrógeno. Los hidrógenos se incluyeron usando un modelo de cabalgata. Los valores finales de R para las 2244 reflexiones observadas con F_{O} >4\sigma(IF_{O}l) fueron R = 0,086 y wR(F^{2}) = 0,208. La bondad del parámetro de ajuste fue de 1,07 y las excursiones de Fourier de diferencia final fueron de 0,41 y -0,27 e\ring{A}^{-3}. La determinación de la configuración absoluta se basó en un método sugerido por D. Rogers. El parámetro estructural absoluto que debería estar próximo a 0,0 para la elección correcta de la quiralidad y a 1,0 para una elección incorrecta fue de 0,04(6). El compuesto también contenía un anión quiral, ácido (-)-dibenzoiltartárico.
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Ejemplo 4 4\beta-(4-Clorofenil)-1-metilpiperidina-3\beta-carboxilato de (+)-metilo (4)
A la mezcla de enantiómeros obtenida a partir de las aguas madre del Ejemplo 3 (4,2 g, 15,7 mmol) en MeOH (150 ml) se le añadió una solución de ácido dibenzoil-D-tartárico (5,8 g, 15,7 mmol) en MeOH (50 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se filtró y el precipitado de color blanco se lavó con MeOH (10 ml). Esta sal tartrato se trató con una solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml) y la mezcla se extrajo con CHCl_{3} (3 x 70 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (2,2 g) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 98-99ºC; [a]^{25}_{D} +56º (c 1,0, EtOH).
Se preparó la sal clorhidrato por disolución de la base libre del compuesto 4 en una solución metanólica de
HCl(g), concentración y trituración final de la sal en bruto con éter: [\alpha]^{25}_{D} +126º (c 1,0, EtOH).
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Ejemplo 5 (-)-4\beta-(4-Clorofenil)-3\beta-(hidroximetil)-1-metilpiperidina (5)
A una solución de 3 (1,0 g, 3,7 mmol) en THF (30 ml) se le añadió en porciones LiAlH_{4} (0,3 g, 7,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución saturada de sal de Rochelle (30 ml) seguido de extracción con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (0,9 g, 98%) en forma de un aceite incoloro:
[\alpha]^{25}_{D} -70º (c 1,0, EtOH); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,64-1,84 (m, H_{3} y H_{5 \ equiv.}), 2,11 (dt, H_{6ax}, J = 3,3 y 11,7 Hz), 2,29 (s, 3H), 2,45 (dt, H_{1'}, J = 2,7 y 11,4 Hz), 2,55 (dc, H_{5ax}, J = 4,2 y 12,6 Hz), 2,84 (dt, H_{4}, J = 4,5 y 13,5 Hz), 3,0-3,1 (m, H_{6 \ equiv.}), 3,14 (d a, H_{2''}, J = 11,4 Hz), 3,54 (dt, H_{8}, J = 2,4 y 10,8 Hz), 3,70 (dd, H_{8}, J = 3,3 y 11,1 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,7 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 27,9 (C_{4}), 40,2 (C_{2}), 43,5 (C_{3}), 46,3 (C_{6}), 56,2 (C^, 61,4 (C_{5}), 64,5 (C_{8}), 128,4 (C_{11}, C_{15}), 129,2 (C_{12},C_{14}), 131,9 (C_{13}), 142,1 (C_{10}); MS m/z (%) 239 (M+ 6), 208 (6), 100 (16), 44 (100).
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Ejemplo 6 (+)-4\beta-(4-Clorofenil)-3\beta-(hidroximetil)-1-metilpiperidina (6)
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 5, con la excepción de que se reemplazó el compuesto 4 por el compuesto 3 usado en el mismo, se preparó el compuesto del título 6 (82%) en forma de un aceite incoloro; [\alpha]^{25}_{D} +67º (c 1; EtOH).
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Ejemplo 7 (-)-3\beta-(Acetoximetil)-4\beta-(4-clorofenil)-1-metilpiperidina (7)
A una solución del compuesto 5 (90 mg, 0,38 mmol) en piridina (2 ml) se le añadió anhídrido acético (0,5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con una solución saturada de NH_{4}Cl (2 x 20 ml). La solución orgánica se secó y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (0,10 g, 95%) en forma de un sólido de color blanco: p.f. 76ºC; [\alpha]^{25}_{D} -109º (c 0,75; EtOH); R_{f} 0,6 (9,5/0,5 de éter/Et_{3}N); ^{1}H RMN (benceno-d_{6}) \delta 1,21 (d a, 1H, J = 11,4 Hz), 1,52 (s,3H), 1,72 (dc, 1H, J = 3,0 y 12,3 Hz), 1,6-1,7 (m, 1H), 1,86 (dd, 1H, J = 2,7 y 11,4 Hz), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,40 (dt, 1H, J = 3,9 y 11,4 Hz), 2,67 (d a, 1H, J = 8,1 Hz), 2,91 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 3,90 (dd, 1H, J = 4,5 y 10,8 Hz), 4,47 (dd, 1H, J = 9,6 y 10,5 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,4 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 20,8, 25,6, 39,6, 41,9, 46,5, 56,2, 57,8, 62,5, 128,4, 128,5, 132,0, 141,5, 170,9; MS m/z (%) 281 (M+, 6), 238 (6), 208 (15), 142 (7), 44 (100).
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Ejemplo 8 (+)-3\beta-(Acetoximetil)-4\beta-(4-clorofenil)-1-metilpiperidina (8)
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 7, con la excepción de que se reemplazó el compuesto 6 por el compuesto 5 usado en el mismo, se preparó el compuesto del título 8 (93%) en forma de un sólido de color blanco: [\alpha]^{25}_{D} +107º (c 0,35; EtOH); MS m/z (%) 281 (M^{+}, 6).
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Ejemplo 9 (-) 4\beta-(4-clorofenil)-1-metil-3\beta-n-propilpiperidina (9)
Se disolvió cloruro de oxalilo (0,19 ml) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (15 ml) y la solución se enfrió a -78ºC. Se añadió dimetilsulfóxido (0,32 ml), después de 5 minutos se añadió el alcohol 5 (0,5 g, 2,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), la agitación se continuó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de Et_{3}N (2,84 ml) y la solución resultante se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se lavó con NH_{4}Cl (2 x 30 ml), se secó y se concentró a presión reducida para proporcionar el aldehído intermedio (0,45 g, 91%) en forma de un aceite incoloro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,9-2,0 (m, 1H), 2,10 (dt, 1H, J = 2,4 y 11,4 Hz), 2,29 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 2H), 2,64-2,74 (m, 1H), 2,92 (dt, 1H, J = 3,9 y 12,9 Hz), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,28 (d a, 1H, J = 11,4 Hz), 7,2 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,7 (s, 1H), ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 5 27,2,40,9, 46,5, 51,9, 55,9, 57,0, 128,6, 128,7, 132,3, 140,6, 203,9.
Una solución de n-BuLi (2,28 ml, 1 M en hexano, 5,7 mmol) se disolvió en THF (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente bromuro de etiltrifenilfosfonio (2,1 g, 5,7 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La solución de color amarillo-naranja resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y el baño de refrigeración se retiró. Se añadió el aldehído en bruto (0,45 g, 1,9 mmol) en THF (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 horas a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con una solución saturada de NH_{4}Cl (2 x 30 ml). La fase orgánica se extrajo con HCl al 10% (3 x 10 ml). Las fases acuosas combinadas se lavaron con EtOAc (30 ml), se neutralizaron con una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 9,5/0,5 de éter/Et_{3}N como eluyente para producir un intermedio de olefina en forma de una mezcla de isómeros cis y trans (0,3 g, 63%): MS m/z (%) 248 (M^{+}, 6), 57 (100).
A una solución de las olefinas (0,2 g, 0,80 mmol) en ciclohexano (20 ml) se le añadió Pt al 5%/C (0,2 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en una atmósfera de H_{2} (275,79 kPa (40 psi)). La solución se filtró sobre celite y se evaporó a sequedad. El aceite incoloro resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 9,5/0,5 de éter/Et_{3}N como eluyente para producir el compuesto del título 9 (0,19 g, 94%) en forma de un aceite incoloro: [\alpha]^{25}_{D} -84º (c 0,5, EtOH); ^{1}H RMN (benceno-d_{6}) \delta 0,71 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 0,75-1,0 (m, 2H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,52-1,65 (m, 1H), 1,65-1,84 (m, 2H), 1,84-2,0 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,47 (dt, 1H, J = 3,6 y 12,3 Hz), 2,7-2,84 (m, 1H), 6,77 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,1 (d, 2H, J = 8,4 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 14,0, 21,1, 25,4, 27,6, 40,2, 43,9, 46,8, 56,5, 59,4, 128,1, 128,8, 131,4, 142,9; MS m/z (%) 251 (M^{+}, 8), 208(8), 112 (24), 44 (100).
La sal clorhidrato se preparó por disolución de la base libre en una solución metanólica de HCl(g), concentración y trituración final de la sal en bruto con éter: p.f. >230ºC; [\alpha]^{25}_{D} -73º (c 0,25, EtOH); ^{1}H RMN (metanol-d_{4}) \delta 0,78 (t, 3H, J = 6,6 Hz), 0,9-1,1 (m, 2H), 1,28-1,5 (m, 2H), 1,94-2,06 (m, 1H), 2,14-2,38 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 3,04-3,4 (m, 3H), 3,54-3,7 (m, 2H), 7,24 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 7,8 Hz).
\newpage
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Ejemplo Comparativo 10
1-Metil-4\beta-fenilpiperidina-3\beta-carboxilato de (-)-metilo (10)
Una mezcla del compuesto 3 (0,7 g, 2,61 mmol) y Pd al 10%/C (0,28 g) en MeOH (20 ml) se hidrogenó a 1 atm de H_{2} durante 3 horas. La mezcla resultante se filtró sobre celite y se evaporó a sequedad. El aceite de color amarillo pálido resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 9,5/0,5 de éter/Et_{3}N como eluyente para producir el compuesto del título (0,6 g, 98%) en forma de un aceite incoloro: [\alpha]^{25}_{D} -54º (c 1; EtOH); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,76-1,9 (m, H_{5 \ equiv.}), 2,09 (dt, H_{6ax}, J = 2,7 y 11,1 Hz), 2,29 (s, 3H), 2,37 (dd, H_{2}, J = 3,6 y 11,7 Hz), 2,70 (dc, H_{5ax}, J = 3,9 y 12,3 Hz), 2,85 (dt, H_{4}, J = 3,9 y 11,7 Hz), 2,92-3,06 (m, H_{3} y H_{6 \ equiv.}), 3,18 (d a, H_{2''}, J = 12,0 Hz), 3,50 (s, 3H), 7,1-7,4 (m, 5H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 26,6, 41,8, 46,2, 46,6, 51,2, 55,9, 58,3, 126,1, 127,6, 128,0, 143,0, 172,7; MS m/z (%) 233 (M+, 13), 232 (6), 174 (17), 70 (26), 44 (100).
La sal clorhidrato se preparó por disolución de la base libre en una solución metanólica de HCl(g), concentración y trituración final de la sal en bruto con éter: [\alpha]^{25}_{D} -130º (c 1,0, EtOH); p.f. 168-169ºC; ^{1}H RMN (metanol-d_{4}) \delta 2,0-2,1 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,1-3,5 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,6-3,7 (m, 2H), 3,7-3,85 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
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Ejemplo 11 4\beta-(4-clorofenil)-1-metilpiperidina-3\alpha-carboxilato de (+)-metilo (11)
A una solución del compuesto 3 (0,5 g, 1,87 mmol) en MeOH (6 ml) se le añadió una solución metanólica al 30% de metóxido sódico (0,04 ml). La solución resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 24 horas y se concentró a presión reducida. Se añadieron CH_{2}Cl_{2} y salmuera y la capa orgánica se lavó con salmuera. La concentración de la fase orgánica combinada produjo el compuesto 3 y el compuesto 11 en una relación 1:32 (determinada por análisis GC-MS). La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 9,8/0,2 de éter/Et_{3}N como eluyente produjo el compuesto del título (0,43 g, 86%) en forma de un aceite incoloro: [\alpha]^{25}_{D} +46º (c 1,0, EtOH).
La sal se preparó por disolución de la base libre en una solución metanólica de HCl(g), dando como resultado una cristalización directa de la sal deseada: [\alpha]^{25}_{D} +55º (c 0,5, EtOH); p.f. >230ºC.
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Ejemplo 12 4\beta-(4-Clorofenil)-1-metilpiperidina-3\alpha-carboxilato de (-)-metilo (12)
A una solución del compuesto 4 (0,4 g, 1,49 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadió una solución metanólica al 30% de metóxido sódico (0,01 ml). La solución resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 11 horas y se concentró a presión reducida. Se añadieron CH_{2}Cl_{2} y una solución saturada de NH_{4}Cl. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para producir los compuestos 4 y 12 en una relación 1:5,6 (determinada por análisis GC-MS). La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando 9,8/0,2 de éter/Et_{3}N como eluyente produjo el compuesto del título (0,35 g, 85%) en forma de un aceite incoloro: [\alpha]^{25}_{D} -50º (c 1,0, EtOH).
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Ejemplo 13 (+)-4\beta-(4-clorofenil)-3\alpha-(hidroximetil)-1-metilpiperidina (13)
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 5, con la excepción de que se reemplazó el compuesto 11 por el compuesto 3 usado en el mismo, obtuvo el compuesto del título se (84%) en forma de un aceite incoloro: [\alpha]^{25}_{D} +38º (c 0,5; EtOH); p.f. 148-150ºC; ^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta 1,4 (s a, OH), 1,7-2,1 (m, 5H), 2,29 (dd, 1 H, J = 5,4 y 10,5 Hz), 2,36 (s, 3 H), 2,95 (d, 1 H, J = 10,8 Hz), 3,15 (d, 1 H, J = 10,8 Hz), 3,24 (dd, 1 H, J = 6,6 y 10,8 Hz), 3,41 (dd, 1 H, J = 3,0 y 10,8 Hz), 7,14 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,27 (d, 2 H, J = 8,4 Hz).
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Ejemplo 14 (+)-3\beta-(Acetoximetil)-4\beta-(4-clorofenil)-1-metilpiperidina (14)
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 7, con la excepción de que se reemplazó el compuesto 13 por el compuesto 5 usado en el mismo, se obtuvo el compuesto del título (80%) en forma de un sólido de color blanco: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,7-1,9 (m, 3 H), 1,97 (s, 3 H), 1,95-2,1 (m, 1 H), 2,1-2,3 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,95 (d, 1 H, J = 11,4 Hz), 3,07 (d, 1 H, J = 9,6 Hz), 3,63 (dd, 1 H, J = 7,5 y 11,4 Hz), 3,82 (dd, 1 H, J = 3,0 y 11,1 Hz), 7,12 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,27 (d, 2 H, J = 8,4 Hz); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) 5 20,7, 34,4, 41,0, 44,2, 46,4, 56,0, 59,3, 65,2, 128,7, 128,8, 132,2, 142,1, 170,9.
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Ejemplo 15 (+) 4\beta-(4-clorofenil)-1-metil-3\alpha-n-propilpiperidina (15)
Usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9, con la excepción de que se reemplazó el compuesto 13 por el compuesto 5 usado en el mismo, se obtuvo el compuesto del título (70%) en forma de un aceite incoloro:
[a]^{25}_{D} +418 (c 1,0, EtOH); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,73 (t, 3 H, J = 7,2 Hz), 0,8-1,0 (m, 1 H), 1,0-1,2 (m, 2 H), 1,2-1,4 (m, 1 H), 1,65 (t, 1 H, J = 10,8 Hz), 1,7-1,9 (m, 3 H), 1,9-2,15 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,93 (d, 1 H, J = 11,1 Hz), 3,05 (d, 1 H, J = 10,8 Hz), 7,10 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,25 (d, J = 8,1 Hz);^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 14,1, 19,7, 33,9, 35,0, 40,8, 46,5, 48,2, 56,3, 61,6, 128,5, 129,0, 131,6, 143,8.
La sal clorhidrato se preparó por disolución de la base libre en una solución metanólica de HCl(g), concentración y trituración final de las sales en bruto con éter: [\alpha]^{25}_{D} +348 (c 0,25, EtOH); p.f. 216ºC (EtOAc); ^{1}H RMN (metanol-d_{4}) \delta 0,77 (t, 3 H, J = 6,9 Hz), 1,0-1,4 (m, 4 H), 1,9-2,2 (m, 3 H), 2,56 (c, 1 H, J = 10,8 Hz), 2,86 (t, 1 H, J = 12,6 Hz), 2,93 (s, 3 H), 3,0-3,2 (m, 1 H), 3,5-3,7 (m, 2 H), 7,23 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,3 (d, 2 H, J = 8,4 Hz).
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Ejemplo 16
Lo siguiente ilustra formas de dosificación representativas, que contienen un compuesto de fórmula I ("Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos.
4 
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5 
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6
8 
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9 
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10 
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Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéuticas.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula I:
11
en la que
\quad
R^{1} es -C(=O)OR_{a}, ciano, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}), donde cualquier alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}) puede estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 Z, donde cada Z es independientemente halo, nitro, ciano, hidroxi, aciloxi (C_{2}-C_{6}), C(=O)OR_{b}, C(=O)NR_{c}R_{d}, NR_{e}R_{f} o S(=O)_{n}R_{g}; o
\quad
R^{1} es -CH_{2'}, o -CH_{2}CH_{2'}, donde R^{1} está unido a un carbono en la posición orto de R^{3};
\quad
R^{2} es hidrógeno o alquilo (C_{2}-C_{6});
\quad
R^{3} es 4-clorofenilo;
\quad
R^{6} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo (C_{1}-C_{6}) o S(O)_{2}R_{h};
\quad
n es 0, 1 ó 2;
\quad
R_{a} a R_{g} son independientemente hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}); y
\quad
R_{b} es H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es éster metílico del ácido trans-1-metil-4-(4-clorofenil)piperidina-3-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es 4\beta-(4-clorofenil)-1-metilpiperidina-3\alpha-carboxilato de (+)-metil; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es (-)4\beta-(4-clorofenil)-1-metil-3\beta-n-propil piperidina o (+)4\beta-(4-clorofenil)-1-metil-3\alpha-n-propil piperidina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de adición a las drogas en un ser humano.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que R^{6} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alcanoílo (C_{2}-C_{6}).
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que R^{1} es metoxicarbonilo, alquilo (C_{2}-C_{6}) o acetoximetilo; R^{2} es hidrógeno; y R^{6} es metilo.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que R^{1} y R^{2} están en una configuración trans.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}) o alquinilo (C_{2}-C_{6}).
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que R^{1} es -C(=O)OR_{a}; y R_{a} es alquilo (C_{1}-C_{4}).
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en el que R^{2} es hidrógeno.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el fármaco es cocaína.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero, en la que está implicada la actividad de la dopamina o serotonina y se desea la modulación de la recaptación de la dopamina y la serotonina.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la enfermedad es una depresión.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la enfermedad es la enfermedad de Parkinson.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto radiomarcado que comprende un radionúclido y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
18. Uso de un compuesto radiomarcado de acuerdo con la reivindicación 17 para la preparación de un medicamento para formar imágenes del cerebro de un mamífero.
19. Uso de la reivindicación 18, en el que el compuesto radiomarcado es detectable usando tomografía de emisión de positrones o tomografía computarizada por emisión de fotón único.
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