DE69930964T2

DE69930964T2 - Zusammensetzungen und verfahren für mukosale abgabe

Info

Publication number: DE69930964T2
Application number: DE69930964T
Authority: DE
Inventors: H. Li-Lan Edison CHEN; R. William Robbinsville PFISTER; W. Donald Glen Cove RENN; Thitiwan Morristown BURANACHOKPAISAN; Lavipharm Laboratories James Princeton Junction OSBORNE; Seng Hock East Brunswick TAN; Li Tao
Original assignee: Lavipharm Laboratories Inc
Current assignee: Lavipharm Laboratories Inc
Priority date: 1999-01-21
Filing date: 1999-12-30
Publication date: 2006-12-21
Anticipated expiration: 2019-12-31
Also published as: IL144325A0; JP2012072166A; ES2262355T3; AU776525B2; CN1354656A; ZA200105968B; EP1143940A2; NO20013536L; CY1105329T1; HUP0203168A2; NZ512984A; ATE323472T1; WO2000042992A2; IL144325A; DE69930964D1; HUP0203168A3; JP2002535269A; KR20010103745A; NO20013536D0; US20030068378A1

Description

Technische Beschreibung
Die vorliegende Erfindung ist auf eine Vorrichtung und eine Methode zur Verabreichung von Wirkstoffen in einer Anordnung mit sich auflösendem Film ausgerichtet.
Hintergrund der Erfindung
Viele pharmazeutische Dosierungsformen werden oral in der Form von festen, geformten Artikeln wie Tabletten, Pillen, Capletten oder Kapseln verabreicht, die ihre Form unter gemäßigtem Druck beibehalten. Im Allgemeinen sind diese Dosierungsformen konzipiert, um die Medikation geschluckt als Ganzes oder gekaut mit angemessenen Mengen an Flüssigkeit zuzuführen. Einige Patienten, im Speziellen Patienten in der Pädiatrie und Geriatrie, haben Schwierigkeiten, feste Dosierungsformen zu schlucken oder zu kauen. Bestimmte Patienten, wie Kinder oder Tiere, verweigern die Aufnahme der Medikation und könnten versuchen, eine feste Pille zu verstecken, um diese später wieder auszuspucken. Zusätzlich sind viele Patienten in der Pädiatrie und Geriatrie nicht gewillt, eine feste Dosierungsform zu nehmen, weil der Wirkstoff schwer zu schlucken ist und trotz Zunahme von Flüssigkeit mit der Dosierungseinheit im Schlund oder Speiseröhre verbleibt. Weiterhin kann die Verfügbarkeit von Flüssigkeiten zum Zeitpunkt der Medikationsverabreichung für bestimmte Patienten eingeschränkt sein und könnte für bestimmte Krankheiten und/oder Behandlungen beschränkt sein. Kaubare Tabletten verfügen über einige Vorteile gegenüber den herkömmlichen Tabletten. Jedoch sind diese nicht für Kinder mit Zahnspangen geeignet und der Geschmack der Medikation kann unangenehm und in einer kaubaren Tablette schwer zu maskieren sein. Gleichzeitig kann Wasser weiterhin zur Verabreichung der kaubaren Tablette notwendig sein.
Zusätzlich sind die oralen Standarddosierungsformen wie Tabletten, Pillen, Kapletten oder Kapseln für eine kurze Verweildauer im Mund entworfen. Die Aufnahme des Wirkstoffs aus diesen Dosierungsformen findet im Magen-Darm-Trakt (GI) statt, nachdem der Wirkstoff sich von der Dosierungsform getrennt und in der Magenflüssigkeit aufgelöst hat. Für einige aktive Mittel ist es erwünscht, eine Aufnahme durch das Mundschleimhautgewebe zu erreichen, um den Beginn des therapeutischen Effekts zu beschleunigen.
Viele aktive Mittel werden wegen der geringen Löslichkeit oder der langsamen Lösungsrate in der Magenflüssigkeit schlecht aufgenommen, sogar nachdem sie im Magen verteilt sind. Tabletten können so entworfen werden, dass sie sich schnell auflösen. Diese Tabletten werden gewöhnlich auf der Zunge platziert und zerfallen schnell in der Mundhöhle. Jedoch sind diese Dosierungseinheiten nicht auf einer Schleimhautoberfläche fixiert und können sich im Mund bewegen. Folglich überwinden sie nicht das Risiko des Würgens oder Verstopfens, das bei Patienten auftreten kann, deren Kontrolle über ihre Schluckreflexe eingeschränkt ist. Jedoch lösen sich diese Tabletten, sobald sie im Mund platziert sind, schnell im Speichel auf und liefern eine flüssige Formulierung, die dann geschluckt werden kann. Schnell lösliche Tabletten können aus einer besonderen Stützmatrix, die den therapeutischen Wirkstoff enthält, gebildet werden, wobei die besondere Stützmatrix ein Protein ist ( US 5,807,576 , US 5,635,210 , US 5,595,761 ). Alternativ kann die Tablette aus einem Laminat mit mehreren Schichten und einer äußeren Beschichtung gebildet werden ( JP 100535518 ). Tabletten sind auch aus Scherformmatrizen hergestellt worden, die im Wesentlichen aus amorphem Zucker bestehen, der entsteht, wenn kristalliner Zucker Scherung und Erhitzung unterzogen wird (WO 95/07194; WO 95/35293). Andere Methoden zur Herstellung von schnell löslichen Tabletten beinhalten Nassgranulierungsverfahren ( EP 0627 218 ) und Trockengranulierungsverfahren ( EP 0124027A1 ) und Gefriertrocknungstechniken ( EP 0084705A2 ). Im Allgemeinen werden schnell lösliche Tabletten in komplexen, mehrere Stufen umfassenden Herstellungsprozessen erzeugt. Außerdem können diese Tabletten eine geringe mechanische Festigkeit aufweisen, sind zerbrechlich und bröckelig und haben ein ungenügendes Aufnahmevermögen für aktive Inhaltsstoffe ( US 5,720,974 ) und können schwierig zu lagern und zu handhaben sein.
Therapeutische Verbindungen werden manchmal als Pulver oder als Granulate bereitgestellt, welche schwer zu schlucken sein können und unangenehme Empfindungen im Mund hervorrufen können. Weiterhin enthalten viele schnell lösliche Tabletten Partikel (>25 Mikrometer), die einen „kiesigen" und unangenehmen Geschmack im Mund hinterlassen. Bei den Älteren können Pulver Würgen und Unannehmlichkeiten zusammen mit Anhaften des Granulats an den Zähnen hervorrufen. Pulver und Granulate sind im Allgemeinen in einem versiegelten Beutel verpackt, der vor dem Gebrauch aufzureißen ist. Dies verursacht Probleme für Patienten in der Geriatrie und für solche, die an Arthritis in den Fingern leiden, und für Kinder. Infolgedessen treten Probleme mit Verschütten bei dieser Gruppe von Patienten auf. Weiterhin sollten diese Oralpräparate mit Wasser eingenommen werden, was für bestimmte Patienten unbequem ist und zu einer verringerten Patientenzustimmung führen kann.
Flüssigkeiten, Sirups oder Suspensionen sind eine Alternative zu festen Dosierungsformen und werden als Patienten in der Pädiatrie und Geriatrie, die Proble me beim Schlucken der Tabletten haben, betrachtet. Jedoch ist es oftmals schwierig, diese Dosierungsformen richtig zu bemessen und leicht zuzuführen. Flüssige Zubereitungen verschlechtern sich schnell nach Kontakt mit Hitze oder Luft und haben infolgedessen eine relativ kurze Haltbarkeitsdauer. Weiterhin beanspruchen flüssige Zubereitungen ein relativ großes Volumen und sind unhandlich zu lagern.
Zusätzlich zu festen und flüssigen Dosierungsformen sind schnell lösliche bukkale/orale Zuführungssysteme entwickelt worden. Diese System sind im Allgemeinen gefriergetrocknete Präparate, die im Vergleich zu Tabletten ( US 5,648,093 ) teurer herzustellen sind. Weiterhin sind gefriergetrocknete Präparate im Gebrauch brüchig und bröckelig und müssen unter trockenen Bedingungen aufbewahrt werden, um Zerfall zu verhindern. Die Instabilität von gefriergetrockneten Präparaten ist durch die Zugabe von Mannitol ( US 4,946,684 ) etwas verringert worden. WO 9820862 berichtet von einem Film, der in Übereinstimmung mit einer Methode gebildet wird, die nicht die Gefriertrocknung benutzt und die die auf dem Gebiet beschriebenen Probleme, wie Steifheit des Films, verzögerte Erweichung und schlechte Löslichkeit im Mund, vermeidet. ( US, 4,876,092 , EP 0200508 , EPO 381194, CA-PS-1-26331, DE 2449865.5 , DE 3630603 , EP 0452446 und EP 0219762 ). Jedoch beruht der in WO 9820862 beschriebene Film auf der Nutzung von wenigstens zwei verschiedenen nicht-ionischen oberflächenaktiven Stoffen, um eine unmittelbare Benetzbarkeit zu erreichen.
Es ist wünschenswert, dass die Dosierungseinheit ein nicht-invasives, effektives und ökonomisches Mittel zur Lieferung des aktiven Mittels zum Zielort bereitstellt. Wo der Zielort das Plasma ist, entstehen zusätzliche Aufgaben bezüglich der Lieferungsrate des aktiven Mittels zu diesem Ort, wie anhand der Bioverfügbarkeit zu messen ist. Für viele Arten von aktiven Mitteln ist das schnelle Einsetzen des therapeutischen Effekts wünschenswert. Traditionelle orale Dosierungen, wie Tabletten, sind in ihrer Einsetzungszeit durch die Absorptionsrate im Magen-Darm Trakt eingeschränkt. Es sind Zubereitungen entwickelt worden, die, wenn sie im Mund verabreicht werden, zu einem schnelleren Einsetzen als die herkömmlichen oralen Dosierungen führen, weil sie auf die Mundschleimhaut abzielen. Diese Zubereitungen umfassen Dosierungseinheiten, die 75%–90% Polyethylenglycol enthalten, das bei Körpertemperatur im Mund schmilzt ( US 5,004,601 und 5,135,752). Andere Zubereitungen umfassen flüssige Formen, Pastillen oder Tabletten, die sublingual oder durch eine gesüßte Matrix auf einem Stäbchen verabreicht werden ( US 5,770,606 , Streisand et al. und Zhang et al., Christie et al., Sasaki et al.). Während die obigen Referenzen den Zuführungsweg ansprechen, befassen sie sich nicht mit den Problemen der Bioverfügbarkeit, die durch die schlechte Löslichkeit und die geringe Auflösungsgeschwindigkeit entstehen.
Ein Zuführmittel, das die obigen Einschränkungen angeht, würde eine wünschenswerte Verbesserung der bestehenden Zuführungsysteme darstellen.
Zusammenfassung der Erfindung
Eine neuartige Dosierungseinheit und ihr Herstellungsverfahren und ihre Verwendung werden bereitgestellt. Bei einer Ausführungsform stellt die Erfindung bereit eine Dosierungseinheit, welche einen auf der Schleimhautoberfläche eine Schicht bildenden Film umfaßt, wobei der auf der Schleimhautoberfläche eine Schicht bildende Film ein wasserlösliches Hydrokolloid und eine wirksame Dosis eines aktiven Mittels umfaßt, wobei das aktive Mittel in einem Polymer, das sich chemisch oder physikalisch von dem Hydrokolloid unterscheidet, eingekapselt ist. Bei einer Ausführungsform der Erfindung umfasst das Hydrokolloid ein Polymer, das ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus einem natürlichen, einem halbnatürlichen und einem synthetischen Biopolymer, beispielhaft erläutert durch ein Polysaccharid und ein Polypeptid. Zusätzlich zu dem Hydrokolloid kann der Film eines oder mehrere unter einem Emulgator, einem Weichmacher, einem geschmacksverändernden Mittel, einem wasserlöslichen inerten Füllmittel, einem Konservierungsmittel, einem Puffermittel, einem Färbungsmittel, einem Permeationsverbesserer und einem Stabilisator umfassen. Der Film kann weiterhin ein aktives Mittel gewählt aus der Gruppe, die aus einem therapeutischen Stoff, einem Nahrungsergänzungsmittel und einer Hygienehilfe besteht, umfassen. Ausführungsformen der Erfindung verwenden effektive Mengen an Sildenafilcitrat, Nikotin, Hydromorphon, Oxybutynin oder Östradiol als aktive Mittel in der Dosierungseinheit. Das aktive Mittel kann innerhalb eines zweiten Polymers, dessen Lösungseigenschaften verschieden sind im Vergleich zu denen des Hydrokolloids, eingekapselt sein. In dem Film kann mehr als ein aktives Mittel enthalten sein. Bei einer Ausführungsform der Erfindung kann der Emulgator eine Konzentration von 0,1–10 Gew.-% haben. Das wasserlösliche inerte Füllmittel kann einen Konzentrationsbereich von 0,5–50% und das Konservierungsmittel einen Konzentrationsbereich von 0,01–10% umfassen. Ein Verstärker der Schleimhautadhäsion wie z.B. durch mit Stärke veredeltes Copolymer kann in die Dosierungseinheit einbezogen werden.
Bei weiteren Ausführungsformen der Erfindung kann die Dosierungseinheit eines der folgenden Merkmale umfassen: eine Trockenfilmdicke in dem Bereich von 1–20 mil, insbesondere weniger als 10 mil, einen Trockenklebrigkeitswert von weniger als 3,5 g, insbesondere weniger als 2 g, einen Feuchtklebrigkeitswert von größer als 35 g, eine Zugfestigkeit von größer als 1500 psi, ein Modul in dem Bereich von 35.000 bis 300.000 psi, einen Weiterreißwiderstand in dem Bereich von 0,001 N bis 1 N, eine Zerfallszeit in dem Bereich von 1–300 Sekunden, eine Auflösungszeit in dem Bereich von 10–600 Sekunden und eine prozentuale Dehnung von weniger als 20%.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden Verfahren zur Herstellung einer Dosierungseinheit bereitgestellt, die bei einer Ausführungsform das folgende einschließen: Auflösen eines Hydrokolloids in einem Lösungsmittels, um so eine im Wesentlichen homogene Zubereitung herzustellen, Zugabe des aktiven Mittels zu der Hydrokolloidzubereitung und wenigstens ein Reagens ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Emulgator, einem Weichmacher, einem geschmacksverändernden Mittel, einem wasserlöslichen inertem Füllmittel, einem Färbemittel, einem Konservierungsmittel, einem Permeationsverbesserer, einem Stabilisator und einem Puffermittel besteht, um eine Mischung zur Beschichtung zu bilden, und Herstellen eines auf der Schleimhautoberfläche eine Schicht bildenden Films aus der Mischung zur Abpackung als eine Dosierungseinheit.
Die Methode kann weiterhin den Schritt des Aufschichtens der Mischung auf einen Trägerfilm umfassen. Bei einer weiteren Ausführung kann das Reagens einschließen: ein Hydrokolloid, ein aktives Mittel und wenigstens ein Reagens ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem Emulgator, einem Weichmacher, einem geschmacksverändernden Mittel, einem wasserlöslichen inertem Füllmittel, einem Färbemittel, einem Konservierungsmittel, einem Permeationsverbesserer, einem Stabilisator und einem Puffermittel besteht, in jeglicher Reihenfolge in einem Gefäß mit einer Wärmequelle und einer mechanischen Mischvorrichtung kombiniert werden, wobei die kombinierten Zutaten während und nach der Zugabe der Zutaten zu dem Gefäß gemischt werden und eine wirksame Wärmemenge zum Aufschmilzen eines wesentlichen Anteils der Mischung zugeführt wird. Die Mischung kann dann durch einen Trockenextrusionsprozess in einen Film geformt werden.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren zur Verabreichung eines aktiven Mittels an einen Patienten bereitgestellt, das umfasst das Erlangen eines wasserlöslichen Hydrokolloids, eines auf der Schleimhautoberfläche eine Schicht bildenden Films, welcher eine wirksame Dosis eines aktiven Mittels umfasst, und das Platzieren des Films auf einem auf der Schleimhautoberfläche eine Schicht bildenden Film in dem Patienten, um so den Wirkstoff freizusetzen.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine Dosierungseinheit bereitgestellt, die ein wasserlösliches Hydrokolloid und eine wirksame Dosis von Sildenafilcitrat in einem auf der Schleimhautoberfläche eine Schicht bildenden Film umfasst. Insbesondere wird eine wirksame Dosis des Sildenafilcitrat in einer festen Dispersion mit Xylitol zur Behandlung von Erektionsstörungen bereitgestellt. Die Sildenafil/Xylitol-Dispersion kann mit wenigstens einem Reagens gemischt werden, welches aus der Gruppe, die aus einem Emulgator, einem Weichmacher, einem geschmacksverändernden Mittel, einem Färbemittel, einem Konservierungsmittel, einem Permeationsverbesserer, einem Stabilisator und einem Puffermittel besteht, gewählt werden kann. Die feste Dispersion des Sildenafil und des Xylitols kann sich aus einem Verhältnis von 9 Teilen Sildenafil zu einem Teil Xylitol ergeben. In Übereinstimmung mit den Ausführungsformen der Erfindung, die auf eine Dosierungseinheit und ein Verfahren zur Herstellung einer Dosierungseinheit gerichtet sind, die anwendbar sind für Erektionsstörungen, beträgt die Wasserlöslichkeit des Sidenafils in der festen Dispersion wenigstens 20 mg/ml, insbesondere 50 mg/ml. Insbesondere ist der Film zur vollständigen Auflösung auf der Mundschleimhautoberfläche innerhalb von 10–600 Sekunden fähig.
Kurzbeschreibung der Figuren
1 zeigt mögliche Anwendungsstellen in der Mundhöhle für die erfindungsgemäße Dosierungseinheit. (1) ist die Oberlippe, (2) ist das Zahnfleisch, (3) ist der Gaumen, (4) ist die Backe, (5) ist die Zunge, (6) ist das Sublingual, (7) ist die Unterlippe.
2 veranschaulicht einen Herstellungsprozess für die Dosierungseinheit. (8) ist der Mischungs- und Entgasungstank, (9) ist der Beschichtungsschlitz mit einem Dickeregler, (10) ist das Polyesterträgerband, (11) ist der Trocknungsofen mit Belüftungsregler, (12) ist der intraorale Film, (13) ist die Stanze und (14) ist die intraorale Dosierungseinheit.
3 zeigt Beispiele für Verpackungs- und Spendervorrichtungen für das intraorale Zuführungssystem. (15) ist eine hitzeversiegelte Einzeltasche, (16) eine mehrere Einheiten umfassende Blisterpackung, (17) ist eine mehrere Einheiten umfassende Spenderpackung, 17(a) der Behälterdurchschlag und 17(b) der Deckelverschluss, (18) ist ein mehrere Einheiten umfassender Spenderzylinder vom Rollentyp, (19) ist ein perforierter Filmstreifen und (20) ist ein Einzeldosisfilm.
4 veranschaulicht die Zerfalls- und Auflösungszeit des intraoralen Zuführungssystems als eine Funktion der Dicke. --•--- ist die Zerfallszeit und --o-- ist die Auflösungszeit.
5 zeigt die Freisetzungsprofile von
Nikotin,
Oxybutynin, --•-- Hydromorphon und --o-- Östradiol.
6 zeigt die Pharmakokinetik bei sechs Patienten nach Verabreichung einer Sidenafilzubereitung mit sich auflösendem Film und nach Verabreichung der herkömmlichen Tablette, die dieselbe Dosis an Sidenafil enthält. Sidenafilfilm --o-- Viagra
.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Zuführung von aktiven Mitteln in fester Form über den Mund führt zu Problemen bei Patienten, die auf die Dosierungseinheit würgen können. Dieser Effekt wird wenigstens zum Teil durch die Mobilität der Dosierungseinheit innerhalb des Munds hervorgerufen. Wir haben eine neue Klasse von Dosierungseinheiten entwickelt, die im Mund nicht mobil sind, weil der Film bei Kontakt mit der feuchten Schleimhautoberfläche zu einer Beschichtung wird, die an der Schleimhautoberfläche anhaftet und dann zerfällt und sich innerhalb eines Zeitrahmens, der durch die Ausgestaltung der Dosierung kontrolliert wird, auflöst. Bei einer Ausführungsform der Erfindung liegt die Dosierungseinheit in Form eines flexiblen, nicht-klebrigen, trockenen, herkömmlich verpackten Films vor. Einmal der Packung entnommen und auf der Schleimhautoberfläche platziert, hydriert der auf der Schleimhautoberfläche eine Schicht bildende Film im Wesentlichen sofort, um eine Beschichtung auf der feuchten Oberfläche zu bilden, zerfällt dann und löst sich auf, so dass der Wirkstoff aus dem Film freigesetzt wird.
Die Dosierungseinheit kann den aktiven Wirkstoff über einen Zeitraum freisetzen, der durch eine Anzahl von verschiedenen Faktoren bestimmt wird. Diese Faktoren umfassen die Abmessungen des Films, die Konzentration des aktiven Mittels, die Löslichkeit des Mittels auf der Schleimhautoberfläche und wie das Mittel innerhalb des Films verteilt ist. Die Dicke des Films ist ein Faktor, der die Auflösungsrate bestimmt. Ein dicker Film wird sich langsamer als ein sonst gleicher, dünnerer Film auflösen. Ein dicker Film kann wegen seiner Aufnahmekapazität für aktive Mittel wünschenswert sein, für die hohe Dosierungen notwendig sind. Obwohl die Oberflächenfläche eines Films auf bis zu etwa 5 cm² eingestellt werden kann, kann eine erhöhte Dicke zum Zweck der Erlangung effektiver Dosierungen an aktiven Mitteln wünschenswert sein. Das aktive Mittel kann eine feste Dispersion mit einem wasserlöslichen inerten Füllmittel bilden zum Zweck der Erhöhung der Löslichkeit des Mittels, wenn es aus dem Film freigesetzt wird und somit die Bioverfügbarkeit des aktiven Mittels verstärkt. Dies wird hier veranschaulicht durch Sildenafil, welches in einem Film mit einem wasserlöslichen inerten Füllmittel, zum Beispiel Xylitol, inkorporiert ist, für welches hier herausgefunden wurde, dass es die Bioverfügbarkeit des Mittels verstärkt. Auflösungsmittel, die in der Technik sehr gut bekannt sind, können in dem Film enthalten sein. Das Ausmaß der Aufnahme des aktiven Mittels aus der Dosierungseinheit auf der Schleimhautoberfläche kann durch die Auflösungsgeschwindigkeit des Films kontrolliert werden. Ein sich auflösender Film wird das aktive Mittel freisetzen und dies wird wiederum zum Schlucken des aktiven Mittels und zur Aufnahme in den Magen-Darm-Trakt (GI) führen. Im Gegensatz dazu wird langsame Freisetzung des aktiven Mittels auf der Schleimhautoberfläche zu einer erhöhten Aufnahme durch die Schleimhautoberfläche führen. Ein weiterer Parameter, der das Freisetzen des aktiven Mittels auf der Schleimhautoberfläche beeinflusst, ist die Art und Weise, wie das Mittel in dem Film verteilt ist. Zum Beispiel kann das Mittel als kolloidale Partikel oder mikro-verkapselt innerhalb des Films verteilt sein oder kann alternativ während des Gießens überall in dem Film als ein Reagens eingemischt werden.
Die Dosierungseinheit der Erfindung kann als Vehikel zur Zuführung von einer Reihe von aktiven Mitteln benutzt werden. Zum Beispiel kann das aktive Mittel ein kleines Molekül, ein Protein, eine Nukleinsäure, einschließlich Antisense-Moleküle, oder andere biologische oder synthetische Moleküle sein.
Der Begriff „auf der Schleimhautoberfläche eine Schicht bildende" angewendet für einen Film, wird in dieser Beschreibung und in den folgenden Ansprüchen, wenn nicht anders festgelegt, so verwendet, dass er einen Film bedeutet, welcher beim Kontakt mit der Schleimhautoberfläche einen Film bildet und welcher danach nicht manuell geborgen oder von der Kontaktstelle wegbewegt werden kann, und welcher anschließend zerfällt und sich auflöst, um so das aktive Mittel freizusetzen. Es sollte erwähnt werden, dass sich für die Zwecke dieser Beschreibung der Erfindung und die Ansprüche „Schleimhautoberfläche" auf jegliche feuchte Oberfläche des Körpers bezieht. Dies schließt die in 1 dargestellten Oberflächen mit ein. Es umfasst weiterhin eine wunde Oberfläche, auf der Lymphflüssigkeit die Gewebeoberfläche befeuchtet.
Die Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfassen ein Verfahren, eine Zusammensetzung und ein Verfahren zur Anwendung eines sich schnell auflösenden Films für die lokale und systemische Zuführung eines pharmazeutischen Mittels zu einer Schleimhautoberfläche bei einem Patienten. In dem folgenden Text wird beispielhaft ein spezifischer Bezug zu der Mundhöhle gezogen werden. Jedoch ist es nicht beabsichtigt, den Umfang der Erfindung auf die Mundhöhle zu begrenzen. Die Dosierungseinheit der Erfindung kann auf jeglicher Schleimhautoberfläche, die für eine systemische oder lokale Zuführung eines aktiven Mittels als angemessen angesehen wird, einschließlich vaginaler, rektaler und okkularer Oberflächen, angewendet werden. Zum Zwecke der oralen Zuführung kann der Film auf lingualen, sub lingualen, bukkalen, gingivalen und palatalen Oberflächen angewendet werden (1).
Zur vaginalen Zuführung von solchen Mitteln wie empfängnisverhütenden Mitteln, einschließlich Nonoxynol, oder Anti-Infektionsmittel, einschließlich antifungaler Mittel, antibakterieller Mittel und antiviraler Mittel, oder duftender oder hygienischer Mittel sollte der Film, wenn aus der Packung entnommen, nichtklebrig sein, aber sollte schleimhautadhäsive Eigenschaften haben, wenn er in der Vagina angewendet wird. Obwohl aktive Mittel enthaltende Filme zur Benutzung in der Vagina angewendet worden sind, treten einige wesentliche Nachteile, im Besonderen der Mangel an adhäsiven Eigenschaften auf der Schleimhautoberfläche, zu Tage. Dies führt dazu, dass diese Filme unpraktisch zu verabreichen sind ( US 5,380,529 , 5,595,980 und 5,529,782).
Die Ausführungsformen der Erfindung stellen verbesserte Dosierungsformen zur Zuführung von aktiven Mitteln zur Verfügung, welche für alle Altersgruppen angemessen sind und welche Mediziner, Eltern, Patienten und Familienangehörige leicht verabreichen können. Diese Dosierungsformen sind ökonomisch zuzubereiten und haben eine verlängerte Haltbarkeitsdauer. Sie sind leicht zu handhaben und nicht klebrig vor der Verabreichung, so dass der Zerfall vor der Benutzung verhindert wird, und sind bequem verpackt für Lagerbeständigkeit, leichte Lagerung und Verteilung. Die Dosierungsform kann einem Patienten durch Platzierung des Films auf der Schleimhautoberfläche verabreicht werden, wobei der Film in dem Moment zu einer schleimhautadhäsiven Beschichtung wird, welche durch die Eigenschaft gekennzeichnet ist, dass sie nicht länger in unabhängiger Form bestehen kann und anschließend in Lösung verteilt wird.
Die Ausführungsformen der Erfindung stellen ein Zuführungssystem für aktive Mittel und andere aktive Mittel zur Verfügung, welche sich auflösen werden und ihre Inhalte auf einer feuchten Schleimhautoberfläche, zum Beispiel der Mundhöhle, vollständig freisetzen werden. Die Freisetzung des aktiven Mittels findet ohne Kauvorgang oder ohne das Erfordernis zur Einnahme von Wasser statt. Mit besonderem Bezug zu der Mundhöhle stellt eine Ausführungsform der Erfindung aktive Mittel bereit, die in der Mundhöhle zur Behandlung oder Veränderung der oralen Umgebung verbleiben, zum Beispiel bei der Behandlung von Parodontalleiden oder zur Kontrolle von Mundgeruch. Weiterhin stellen Ausführungsformen der Erfindung weitere Verbesserungen bereit, die umfassen: verbesserte organoleptische Eigenschaften (Geruch und Geschmack), und Beschaffenheit und Gefühl der Dosierungsform, die in der Mundhöhle platziert werden soll, eine Dosierungsform, die im Mund „schmilzt" und nach Auflösung ein weiches angenehmes Gefühl hinterlässt, und eine verlänger te Rückhaltung des aktiven Mittels im Mund nach Auflösung der sich schnell auflösenden Dosierungsform, um die Aufenthaltsdauer des aktiven Mittels, welches durch die Produktion von Speichel und anschließendem Schlucken aus dem Mund entfernt wird, zu verlängern. Abhängig vom optimalen Programm für eine bestimmte Anwendung der Erfindung kann die Zerfallsdauer und die Auflösungsdauer innerhalb eines vorgeschriebenen Rahmens durch Anpassung der Formulierung und der Dicke des Films gesteuert werden. In einigen Fällen ist es erwünscht, dass die Freisetzung des aktiven Mittels nach Auflösung des Films stattfindet. Für diese Anwendungen kann das aktive Mittel in einem Material mit von dem Hydrokolloid verschiedenen Auflösungseigenschaften eingekapselt werden. Die Verkapselung des aktiven Mittels kann auch dazu benutzt werden, um für die aktiven Mittel, die bitter sind, eine Maskierung des Geschmacks zu erreichen. In einigen Fällen können zwei oder mehrere verschiedene aktive Mittel in dem Film enthalten sein. Ein Beispiel für die häufige Verabreichung von mehreren aktiven Mitteln sind Erkältungsmittel, welche oft einige aktive Mittel enthalten.
„Beschichtungslösung" wird hier und in den Ansprüchen als eine viskose und homogene Mischung von Hydrokolloiden, aktiven Mitteln und anderen Zusätzen in einem Lösungsmittel definiert. Die Beschichtungslösung wird in Übereinstimmung mit dem Verfahren der Erfindung behandelt, um einen Film zu bilden.
„Patient" wird hier und in den Ansprüchen als eine menschliche oder tierische Spezies definiert.
„Dicke" wird hier und in den Ansprüchen durch die Messung in mil (ein mil = ein Tausendstel eines Inch), bestimmt durch Platzierung des Films zwischen zwei Mikroskopobjektträgern, definiert.
„Permeationsverbesserer" wird hier und in den Ansprüchen als ein natürliches oder synthetisches Molekül, welches die Absorption eines aktiven Mittels durch die Schleimhautoberfläche fördert, definiert.
„Enzymhemmstoff" wird hier und in den Ansprüchen als ein natürliches oder synthetisches Molekül, welches enzymatischen Metabolismus eines aktiven Mittels im Speichel oder im Schleimhautgewebe verhindert, definiert.
„Wassergehalt" wird hier und in den Ansprüchen als % Restwassergehalt pro Einheitsdosis gemessen in Übereinstimmung mit der Karl Fisher Methode definiert und wird ausgedrückt in Prozent des Trockengewichts des Films.
„Hydratationsrate" wird hier und in den Ansprüchen als die Geschwindigkeit der Wasseraufnahme bei 25°C und 75% relativer Luftfeuchte in 24 Stunden definiert. „Prozentsatz des Aufquellens" wird hier als der Prozentsatz des ursprünglichen Volumens, das sich vor der Auflösung erhöht, definiert. Bei einer Ausführungs form der Erfindung beträgt der Prozentsatz des Aufquellens weniger als 10% in 60 Sekunden.
Geschmacksverändernde Mittel umfassen Aromastoffe, Süßungsmittel und geschmacksmaskierende Mittel und sind zum Beispiel: die ätherischen Öle oder wasserlöslichen Extrakte von Menthol, Wintergrün, Pfefferminz, Süßminze, grüne Minze, Vanille, Kirsche, Schokolade, Zimt, Nelke, Limone, Orange, Himbeere, Rose, Gewürz, Veilchen, Kräuter, Früchte, Erdbeere, Traube, Ananas, Pfirsich, Kiwi, Papaya, Mango, Kokosnuss, Apfel, Kaffee, Pflaume, Wassermelone, Nüsse, Durean, Grüner Tee, Grapefrucht, Banane, Butter, Kamille, Zucker, Dextrose, Laktose, Mannitol, Sukrose, Xylitol, Malitol, Acesulfamkalium, Talin, Glycyrrhizin, Sukralose, Aspartam, Saccharin, Natriumsaccharin, Natriumcyclamat und Honig.
Die Emulgatormittel umfassen Lösungsvermittler und Benetzungsmittel und sind zum Beispiel Polyvinylalkohol, Sorbitanester, Cyclodextrine, Benzylbenzoat, Glycerylmonostearat, Polyoxyethylenalkylester, Polyoxyethylenstearate, Polyoxamer, Polyoxyethylenkastorölderivate, gehärtetes Pflanzenöl, Gallensalze, Polysorbate und Ethanol.
Weichmacher können Glyzerin, Sorbitol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Triacetin, Triethylcitrat (TEC), Acetyltriethylcitrat (ATEC) und andere Citratester umfassen.
Aktive Mittel (für humane und veterinäre Anwendungen) umfassen therapeutische Mittel, Nahrungsergänzungen und hygienische Hilfen. Die therapeutischen Mittel sind zum Beispiel Schmerzmittel, Alpha-adrenerge-Rezeptorenblocker, Medikationen gegen Alzheimer-Krankheit, Antianginamittel, Anxiolytika, Antiarrythmika, Antiarthritika, Antibiotika, Antikoagulanzien/Thrombolytica, Antikrampfmittel/Anti-Parkinson-Medikament, Anti-Depressiva, Antidiabetica, Antidurchfallmittel, Antiepileptika, Antipilzmittel, Antigichtmittel, Anti-Hundeherzwurm-Medikamente, Antihistamine, Antihypertonika, Entzündungshemmer, Antiinfektionsmittel, Antimigränemittel, Anti-Übelkeits/Anti-Brechmittel, Antineoplastische Mittel/Anti-Tumor-aktive Mittel, Antijuckmittel, Antipsychotika, Fiebermittel, Krampflösungmittel, antivirale Mittel, Bronchiendilatoren/Anti-Asthmatika, Kalzium-Antagonistiken, Herzmittel, Herzstärkungsmittel, Mittel, die im Zentralnervensystem wirken, Kontrarezeptiva, Koronardilatanzien, Husten/Erkältungsheilmittel, Nahrungsergänzungen, einschließlich Vitamine und Minerale, Harntreiber, fruchtbarkeitsaktive Mittel, Flohkontrollmittel für Tiere (Ivermectin), H2-Rezeptorantagonisten, wirksame Pflanzenstoffe, Hormone, Hypoglykämika, Hypolipidämiemittel, Muskelrelaxanzien, Eisprungstimulierer, aktive Peptid-Mittel, aktive Polypeptid-Mittel, Proteine, wie z.B. Insulin, Calcitonin, LHRH und dergleichen, Beruhigungsmittel und Hypnotika, bei Sexualstörung aktive Mittel, Schlafhilfen, Hilfen zum Einstellen des Rauchens, Steroide und Steroidartige, Tranquilizer, Abführmittel, ophthalmische Zubereitungen, Nahrungsergänzungen, Atemerfrischer, Atemdeodorants, Speichelersatzstoffe, Anti-Zahnfleischentzündungsmittel, Anti-Kariesmittel, Anti-Zahnbelagsmittel, diagnostische Indikatoren und lokale Betäubungsmittel. Ebenfalls eingeschlossen sind aktive Mittel für die Behandlung von Osteoporose, Hormonersatz, Behandlung von Parodontalkrankheiten, Antiseptika, Kortikosteroid, nicht-steroidale Entzündungshemmer, antivirale Mittel und Impfstoffe.
Die wasserlöslichen inerten Füllmittel schließen Mannitol, Xylitol, Sukrose, Laktose, Malzdextrin, Dextran, Dextrin, modifizierte Stärke, Dextrose, Sorbitol und Dextrate ein. Die wasserlöslichen inerten Füllmittel können bei Ausführungsformen der Erfindung als inerte Träger angewendet werden, um eine hoch wasserlösliche Dispersion mit aktiven Mitteln zu bilden.
Die Puffermittel umfassen ansäuernde und alkalisierende Mittel, zum Beispiel sowohl Zitronensäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure als auch Natriumcitrat, Natriumbikarbonat und -karbonat, Natrium- oder Kaliumphosphat und Magnesiumoxid.
Die Färbemittel können FD & C Färbemittel, natürliche Färbemittel und natürliche Saftkonzentrate, Pigmente wie z.B. Titanoxid, Siliziumoxid und Zinkoxid umfassen.
Die Stabilisatoren, wie hier und in den Ansprüchen angewendet, umfassen Antioxidationsmittel, Chelatbildner und Enzymhemmer wie zum Beispiel Ascorbinsäure, Vitamin E, butyliertes Hyroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Propylgallat, Dilaurylthiodipropionat, Thiodipropionsäure, Guajakharzgummi, Zitronensäure, Edetinsäure und deren Salze und Glutathione.
Die Konservierungsmittel, die hier Antimikrobielle Mittel und nicht-organische Verbindungen einschließen, sind zum Beispiel Natriumbenzonat, Parabene und Derivate, Sorbinsäure und ihre Salze, Propionsäure und ihre Salze, Schwefeldioxid und Sulfite, Essigsäure und Acetate, Nitrite und Nitrate.
Die mechanischen Eigenschaften des Films werden bestimmt durch das Zugfestigkeitsmodul, die prozentuale Dehnung (ASTDM D882, Standardversuchsmethode für Zugeigenschaften von dünnen, plastischen Schichten) und den Weiterreißwiderstand (ASTDM D1938, Standardversuchsmethode für Weiterreißwiderstand von plastischem Film und von dünner Schicht durch Einzelreißmethode). Die mechanischen Eigenschaften werden hier durch Anwendung der Standardprotokolle, wie in „Annual Book of ASTM Standards, American National Standards Institute, NY 1995" beschrieben, gemessen.
Die „Zugfestigkeit" (psi) ist die Eigenschaft des Films, die benötigt wird, damit eine Last einen Belastungsdeformationsbruch des Films verursacht.
Die „% Dehnung" wird gemessen, wenn der Film sobald ausreichend Kraft angewendet wird, um die elastische Grenze zu übersteigen, bricht.
Der „Freisetzungsversuch" ist der Prozentsatz an aktivem Mittel, der von dem Film als eine Funktion der Zeit in einem passenden Lösungsgefäß und Medium unter speziellen Temperatur- und pH-Bedingungen freigesetzt wird.
Die „Trockenklebrigkeit" ist ein quantitativer Wert für die Klebrigkeit (Gramm) von Trockenfilm, die ermittelt wird durch einen „Texture Analyzer" (Model TA.XT2i mit einer zylindrischen Edelstahlprobe mit 6mm Durchmesser) von Texture Technologies Corp. Die Klebrigkeit nach der Zugabe von 10 ml Wasser auf die gleiche Oberfläche wird definiert als die Feuchtklebrigkeit (Gramm), welche die Adhäsion des Films bei Kontakt mit einer feuchten Schleimhautoberfläche simuliert. Bei einer Ausführungsform der Erfindung reicht die Trockenklebrigkeit von 0,2–3,5 Gramm, mit einem bevorzugten Bereich von 0,4–2,0 Gramm, und die Feuchtklebrigkeit liegt in einem Bereich von 35–150 Gramm mit einem bevorzugten Bereich von 40–100 Gramm.
Der „Weiterreißwiderstand" wird hier und in den Ansprüchen als die durchschnittliche Kraft (N) definiert, die zur Ausbreitung eines Risses über einen Film oder eine Schicht bei einer spezifischen Ausdehnungsrate, wie in ASTM D1938 definiert, notwendig ist und wird aus einem Belastungszeitdiagramm interpretiert. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung reicht der Weiterreißwiderstand von 0,001 N–1 N mit einem bevorzugten Bereich von 0,01 N–1 N.
„Zerfallszeit" wird hier und in den Ansprüchen als die Zeit (Sekunden) definiert, bei der ein Film bei Kontakt mit Wasser oder Speichel bricht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung reicht die Zerfallsdauer von 1–300 Sekunden.
„Auflösungszeit" wird hier und in den Ansprüchen als die Zeit (Sekunden oder Minuten) definiert, bei der nicht weniger als 80% des untersuchten Films in einem wässrigen Medium oder im Speichel gelöst wird. Bei einer Ausführungsform der Erfindung reicht die Auflösungsdauer von 10–600 Sekunden.
Der „Modul" ist die Messung der Steifheit eines Films.
Ein Faktor, der eine bedeutende Rolle bei der Bestimmung der Eigenschaften der auf der Schleimhautoberfläche eine Schicht bildenden Zusammensetzung spielt, ist die Viskosität des Hydokolloids. Die Viskosität des Hydrokolloids hängt von dessen Molekülgröße, Ableitung, Hydrophobie und Hydrophilie und vom Vorhandensein von anderen Zusätzen in der Formulierung ab. Ein Vergleich von Filmen, die aus dem Hydrokolloid Hydromethylcellulose mit verschiedenen Viskositätswerten gebildet sind, wird in Tabelle 9a und 9b gezeigt.
Bei Ausführungsformen der Erfindung wird eine Hydrokolloidzusammensetzung in einem Bereich von 5–99% des Trockengewichts des Films bereitgestellt, genauer größer als 10%. Diese Filme haben Trockenklebrigkeits- und Feuchtklebrigkeitseigenschaften, die die Leichtigkeit der Handhabung und Benutzung verbessern. Die geringen Trockenklebrigkeitseigenschaften gewährleisten einen physikalisch attraktiven und leicht handhabbaren Film, der weder brüchig noch klebrig ist und der leicht aus der Packung entnommen und auf die Schleimhautoberfläche aufgebracht werden kann. Die Feuchtklebrigkeitseigenschaften liefern den Vorteil der Klebrigkeit des feuchten Films, so dass der Film, wenn er auf der Schleimhaut platziert wird, auf der Stelle bis zur Auflösung angeheftet verbleibt. Im Gegensatz dazu kann der Film sich im Mund bewegen, wenn die Feuchtklebrigkeit zu gering ist, und kann vor dem Aufgelösen geschluckt werden, was möglicherweise zu Würgen führen kann. Weiterhin verlängern der geringe Feuchtegehalt und die geringe Trockenklebrigkeit des Films die Haltbarkeitsdauer des Films und verbessern die Flexibilität der Dosierungsformen. Diese Eigenschaften machen den Film geeignet für leichte Herstellung, Verpackung, Handhabung und Anwendung.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird ein wasserlösliches Polymer (2% Polymerlösung), welches eine Gelierungstemperatur von größer als 70°C aufweist, ausgewählt. Die Hydratationsrate eines Hydrokolloids mit diesen Merkmalen ist schnell bei einer prozentualen Feuchteabsorption der Polymere in einem Bereich von 5–20% bei 75% Feuchtigkeit bei Raumtemperatur. Die Hydratationsrate wird entsprechend der gewünschten Benetzbarkeit des Films gewählt, um somit den Bedarf an Tensiden zu umgehen. Die Feuchtklebrigkeit des hydrierten Films reicht von 35–150 Gramm, insbesondere 40–100 Gramm. Das prozentuale Aufquellen kann weniger als 10% innerhalb von 60 Sekunden betragen. Der Film wird so gegossen, dass er eine Dicke von 1–20mil aufweist. Der Wassergehalt des Films reicht von 0,5–10% mit einem bevorzugten Bereich von 1–5%. Bei Ausführungsformen der Erfindung kann der Film durch Benutzung einer Mischung von zwei oder mehreren Typen des gleichen Hydrokolloids hergestellt werden, welche sich nur durch das Molekulargewicht oder durch unterschiedliche Substitutionsgrade unterscheiden. Die Dauer der Auflösung der Films liegt in einem Bereich von 10–600 Sekunden (siehe 4), die Dauer des Zerfalls des Films kann 1–300 Sekunden betragen. Das aktive Mittel in dem Film kann innerhalb eines Polymers eingekapselt sein, welches andere chemische und physikalische Eigenschaften als das Hydrokolloid des Films aufweisen kann und dessen Lösungseigenschaften zu denen des Hydrokolloids verschieden sind. Beispiele für erfindungsgemäß hergestellte Filme, deren Eigenschaften in die oben genannten Bereiche fallen, sind in Tabelle 1, 3, 6 und 7 bereitgestellt.
Die Leichtigkeit der Handhabung ist durch die Trockenklebrigkeit des Films gekennzeichnet und die Flexibilität spiegelt sich in der Zugfestigkeit, dem Modul, der % Dehnung und dem Reißwiderstand des Films wieder. Zum Beispiel liegt die Trockenklebrigkeit in einem Bereich von 0,2–3,5 Gramm, insbesondere 0,4–2,0 Gramm. Die Zugfestigkeit kann im dem Bereich von 1500–10.000 psi liegen, insbesondere bei 2000–8000, insbesondere bei größer als 2000 psi, der Modul im Bereich von 35.000–300.000 und die % Dehnung ist weniger als 20%, insbesondere 1–10% für einen Film mit einer Dicke von 2 mil.
Bei Ausführungsformen der Erfindung kann das Hydrokolloid ein wasserlösliches, nicht-gelierendes (bei Raumtemperatur) natürliches Polysaccharid oder Derivate einschließlich Pektin und Derivate, Guarkernarabikum, Tragacanthgummi, Xanthangummi, Gellannatriumsalt, Propylenglycolalginat, Stärke (Amylose, Amylopektin), modifizierte Stärke, Hydroxyethylstärke, Pullulan, Carboxymethylstärke, Ghattigummi, Okragummi, Karayagummi, Dextrane, Dextrine und Maltodextrine, Konjac, Acemannan von Aloe, Johannisbrotgummi, Taragummi, Quittenkeimgummi, Bockshornkleekeimgummi, Skleroglucan, Gummiarabikum, Flohsamenkeimgummi, Tamarindengummi, Hafergummi, Quittenkeimgummi, Carrageenane, Skleraglucan, Succinoglucan, Lärchenarabinogalactan, Flachssamengummi, Chondroitinsulfate, Hyaluronsäure, Kurdlan, Chitosan, Deacetylierter Konjac und Rhizobiumgummi sein.
Bei Ausführungsformen der Erfindung kann das Hydrokolloid ein wasserlösliches nicht-gelierendes Polypeptid oder Protein sein, zum Beispiel Gelatine, Albumine, Milchproteine, Sojaproteine und Molkeproteine. Das Hydrokolloid kann weiterhin aus einer Gruppe von synthetischen Hydrokolloiden gewählt werden, die durch eine der folgenden beispielhaft dargestellt sind: Polyethylenimin, Hydroxyethylzellulose, Natriumcarboxylmethylzellulose, Carboxylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Methylzellulose, Ethylzellulose, Polyacrylsäure, Polyacrylamide mit geringem Molekulargewicht und deren Natriumsalze (Carbomere), Polyvinylpyrollidon, Polyethylenglycole, Polyethylenoxide, Polyvinylalkohol, Pluronics, Tetronics und andere Block-Copolymere, Carboxyvinylpolymere und kolloidale Siliziumoxide. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung wendet eine Hydroxypropylmethylzellulose mit einem Methoxygehalt von etwa 19–30% und einem Hydroxypropylgehalt von 7–12% und einem Molekulargewicht von ungefähr 50.000–250.000 Dalton (Tabelle 9) an.
Zusätzlich zu Hydrokolloiden und den aktiven Mitteln kann der Film einige oder alle der folgenden Zutaten enthalten: Emulgatormittel, Lösungsmittel, Benetzungsmittel, geschmacksverändernde Mittel, Weichmacher, aktive Mittel, wasserlösliche inerte Füllmittel, Konservierungsmittel, Puffermittel, Färbemittel und Stabilisato ren. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die prozentuale Trockengewichtskonzentration von wenigsten einzelnen, in den Film eingebrachten Zutaten in jeder der folgenden Kategorien wie folgt: Emulgatormittel (0,1%–10%), Weichmacher (0,5%–20%), aktive Mittel (0,01%–75%), geschmacksverändernde Mittel (0,1%–10%), Färbemittel (0,01%–5%) wasserlösliche inerte Füllmittel (0,5%–50%), Konservierungsmittel (0,01%–10%), Puffermittel (0,1%–10%), und Stabilisatoren (0,1%–5%)
Die Verfahren zur Herstellung der Dosierungseinheit der Erfindung umfassen die flüssige Gießmethode wie in 2 gezeigt oder alternativ Extrusionsverfahren wie zum Beispiel in Beispiel 11. Das Extrusionsverfahren schließt das Mischen von Zutaten zur Ausbildung eines Films unter Anwendung von mechanischer Kraft und angemessener Wärme ein. Bezeichnenderweise sind die obigen Prozesse nicht auf einen Gefriertrocknungsschritt angewiesen. Die obigen Prozesse sind weder auf extreme Hitze noch auf Kälte während der Herstellung angewiesen.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung umfasst die flüssige Gießmethode ein natürliches oder synthetisches Hydrokolloid, welches in Wasser oder in einer Wasser-Alkohol-Lösung durch Mischen komplett aufgelöst oder verteilt ist, um eine homogene Formulierung zu bilden. Zusätzlich zu dem aktiven Mittel und dem Hydrokolloid können jegliche der oben aufgeführten Zutaten hinzugefügt werden und gleichförmig in der Hydrokolloidlösung verteilt oder aufgelöst werden. Die aktiven Inhaltsstoffe und die Aromamittel können vor oder nach der Filmbildung eingebracht werden. Diese homogene Mischung (Beschichtungslösung) mit einem Feststoffgehalt von 5–50% und einer Viskosität von 500–15000cps wurde entgast (8) und auf der nicht silikonisierten Seite eines Polyesterfilm (10) mit 5–50 mil Feuchtfilmdicke (9), besonders bevorzugt mit 5–20 mil Feuchtfilmdicke aufgeschichtet und getrocknet unter Belüftung bei einer Temperatur zwischen 40–100°C, um so die Destabilisierung der in der Formulierung enthaltenen Mittel zu verhindern (11). Der Herstellungsprozess zur Bildung der Dosierungseinheit ist in 2 dargestellt. Der durch diesen Prozess gebildete Trockenfilm ist ein glänzender, eigenständiger, selbsttragender, nicht klebriger und flexibler Film (12). Der Trockenfilm wird dann in eine geeignete Form (13) und Oberflächenfläche für die Zuführung des aktiven Mittels an der bevorzugten Stelle geschnitten. Zum Beispiel kann der gegossene Film in unterschiedliche Formen und Größen mittels einer Rotationsschneide geschnitten werden. Der Film kann in eine Größe, die zum Beispiel eine einzelne Dosierungseinheit enthält, geschnitten werden. Zum Beispiel kann eine Dosierungseinheit eine Filmgröße mit einer Oberflächenfläche von 5cm² umfassen, welche eine Dosierung des aktiven Mittels in einem Bereich von 20–250mg umfasst (14). Die Größe des Films kann in Übereinstimmung mit der benötigten Dosierung verändert werden. Die Dosierung, die in jedem Quadratzentimeter enthalten ist, wird dem aktiven Mittel entsprechend ausgewählt. Die Filme werden dann in Einzeltaschenpackungen, eine mehrere Einheiten umfassende Blisterpackung oder eine mehrere Einheiten umfassende Spenderpackung (3) verpackt.
Im Gegensatz zu den obigen Verfahren beruht das Trockengussverfahren nicht darauf das Hydrokolloid in einem Lösungsmittel zu platzieren. Stattdessen werden die Zutaten der Dosierungseinheit in trockener Form zusammengemischt und erhitzt. Die erhitzte Mischung wird dann durch ein Extrusionswerkzeug gepresst, um einen Film von gewählter Dicke zu bilden. Der Film kann dann geschnitten und verpackt werden.
Das Trockengussverfahren hat eine Reihe von Vorteilen. Erstens ist es ein ökonomischer Prozess. Zweitens, die Extrusion des Films ist schneller als die flüssige Aufschichtung, weil es keinen Trocknungsofen gibt. Drittens vermeidet das Trockengussverfahren den Schritt des Entfernens von verbliebenem Lösungsmittel. Bei der flüssigen Aufschichtung ist im Allgemeinen etwas Lösungsmittelrückstand vorhanden und kann die Sicherheit oder Stabilität des Films beeinflussen. Wenn ein Film eher ein organisches Lösungsmittel als Wasser erfordert, kann das Entfernen des Lösungsmittels aus dem Film wegen Umweltschutzvorschriften vonnöten sein. Das Trockengussverfahren vermeidet das Erfordernis der Entfernung des Lösungsmittels und vermeidet Lösungsmittelrückstande in dem Film.
Die Dosierungseinheit kann für die Anwendung durch Auswahl eines Films zubereitet werden, welcher zur Zuführung einer wirksamen Dosis geeignet ist, und zur Verabreichung des Films an den Patienten indem er auf einer Schleimhautoberfläche, z.B. auf der Mundschleimhaut (1) platziert wird, wo er sich in der Körperflüssigkeit, zum Beispiel dem Speichel (0,5–10 Minuten), auflöst und in flüssiger Form geschluckt wird. 4 stellt graphisch die Zerfalls- und Auflösungsrate für verschiedene Filmdicken dar. 5 zeigt das Freisetzungsprofil von vier aktiven Mitteln aus dem Film in Übereinstimmung mit den Beispielen 5–8. Der Anteil der Dosis, der über das Schleimhautgewebe absorbiert wird, kann durch die Anwendung eines Permeationsverbesserers in dem Film vergrößert werden.
Die Gesamtbioverfügbarkeit des aktiven Mittels, welches sowohl lokal auf der Schleimhautmembran als auch systemisch im Magen-Darm-Trakt absorbiert wird, wird im Vergleich zu dergleichen Dosis des aktiven Mittels, die in einer herkömmlichen oralen Tabletten- oder Kapsel-Dosierungsform verabreicht wird, verbessert. Dies wird beispielhaft erläutert in 6 und Tabelle 11, welche die verbesserte Bioverfügbarkeit des Sidenafilfilms gegenüber Viagra zeigen. Die oralen Zurückhal tungseigenschaften, das Mundgefühl, das Aroma und der Geschmack des Films können basierend auf dem Hydrokolloid oder anderen Hilfsstoffen, die zur Herstellung des Films und der Medikationen benutzt werden, abgewandelt werden.
Die Erfindung wird durch die unten bereitgestellten Beispiele veranschaulicht, jedoch nicht auf diese beschränkt. Übereinstimmend mit Beispielen 1–8 wurde das Hydrokolloid in Wasser unter schüttelndem Mischen aufgelöst, um eine gleichmäßige und viskose Lösung zu bilden. Zusätzliche Zutaten wie Pfefferminz, Aspartam, Propylglykol, Benzoesäure und Zitronensäure wurden dann anschließend der viskosen Lösung unter schüttelndem Mischen hinzugefügt, bis diese gleichmäßig in dem Hydrokolloid verteilt oder aufgelöst waren. Die sich ergebende Mischung wurde in einer Vakuumkammer entgast, bis die eingeschlossenen Luftblasen entfernt waren. Die Viskosität, der pH-Wert und die relative Dichte wurden gemessen. Die Formulierung wurde dann auf der nicht-silikonisierten Seite eines Polyesterfilms bei einer feuchten Dicke von 10 mil aufgeschichtet und in einem Ofen mit zirkulierender Heißluft bei 50°C für 9 Minuten getrocknet. Ein glänzender, im Wesentlichen transparenter, eigenständiger, selbsttragender, nicht klebriger und flexibler Film wurde nach dem Trocknen gewonnen. Der Trockenfilm wurde in verschiedene Formen geschnitten zur Messung der Trockenklebrigkeit, der Feuchtklebrigkeit, des Zugfestigkeitsmodul, der Dehnung, des Reißwiderstands, des Restwassergehalts, des Zerfalls und der Auflösung. Die Dosierungsform betrug 25–250mg in verschiedenen Formen, Größen und Dicken.
Beispiel 9 zeigt, wie die Eigenschaften der Dosierungseinheit variieren, wenn verschiedene Hydroxylmethylzellulosepolymere verwendet werden. Beispiel 10 zeigt, wie die Schleimhautadhäsion durch Verwendung eines Verstärkers, wie zum Beispiel stärkeveredeltes Copolymer, um bis zu 84% erhöht werden kann. In-vivo-Studien der Dosierungseinheit zeigen, dass diese von den Patienten gut toleriert wird und verbesserte Bioverfügbarkeit zeigt (Beispiel 13).
Beispiele
Beispiele 1–3: Schnell auflösende Filme, Zusammensetzungen und damit verbundene Eigenschaften
Die Filme wurden wie folgt hergestellt: eine homogene Mischung der Zutaten wurde in einer Beschichtungslösung in den Mengen hergestellt, die in Tabelle 1 angezeigt sind. Die Mengen sind als prozentuales Gewicht der Beschichtungslösung wiedergegeben. Die Mischung wurde in einer Vakuumkammer entgast und auf der nicht-silikonisierten Seite eines Polyesterfilm aufgeschichtet und in einem Ofen mit zirkulierender Heißluft getrocknet, um einen selbsttragenden, nicht klebrigen und flexiblen Film zu bilden. Der Film wurde dann in zur Verpackung fertige Dosierungseinheiten geschnitten.
Tabelle 1: Formulierung von sich schnell auflösenden Filmen unter Anwendung mehrerer verschiedener Hydrokolloide
Tabelle 2: Eigenschaften des aus der Beschichtungslösung aus Tabelle 1 hergestellten Films
Tabelle 3: Trockengewichtsprozente für Komponenten des Beispiels 1 gemäß Tabelle 1 und 2
Tabelle 4: Mittelwerte für Parameter gemäß Beispiel 1 in Tabelle 1
Beispiele 4–8: Auf Hydropropylmethylzellulose basierender schnell auflösender, therapeutische Mittel enthaltender Film
Die Filme wurden in Überstimmung mit Beispielen 1–3 hergestellt. Die therapeutischen Mittel wurden der homogenen Mischung (Beschichtungslösung) vor der Bildung des Films hinzugefügt Tabelle 5:
Tabelle 6: Eigenschaften des in Übereinstimmung mit der Formulierung in Tabelle 5 gebildeten Films
Tabelle 7: Zusammensetzung des Sidenafilfilms (% Feuchtbasis)
Tabelle 8: Eigenschaften des in Übereinstimmung mit der Formulierung in Tabelle 7 hergestellten Films
Beispiel 9: Ein Vergleich der Eigenschaften der Dosierungseinheiten, bei denen unterschiedliche Hyroxypropylmethylzellulosepolymere verwendet werden
Die Eigenschaften einer Dosierungseinheit gemäß der Erfindung können durch Variation einzelner Komponenten verändert werden. Zum Beispiel kann die Auflösung des Films verlängert werden, indem man Hyroxypropylmethylzellulose (HPMC) mit höherem Molekulargewicht verwendet, wie in unten in Tabelle 9 gezeigt. Tabelle 9: Eigenschaften von ausgewählten kommerziellen Hyroxypropylmethylzellulosepolymeren

* jeder Wert ist der Mittelwert S ± D, n = 6

Beispiel 10: Verstärkung der Schleimhautadhäsion
Die Verstärkung der Schleimhautadhäsion war gleichermaßen für Filme mit verschiedener Dicke anwendbar. Die folgenden Formulierungen wurden hergestellt: Tabelle 10:

* Stärkeveredelte Copolymere wurden durch Polymerisation in Wasser unter Verwendung von 1:3 Amioca Maisstärke: Acrylsäure (geliefert von NSCC) hergestellt und sind in weiteren Einzelheiten im US-Patent 4,690,996 und in „Block and Graft Copolymerization, Band 1, R.J. Ceresa, Hrsg. John Wiley and Sons 1973" beschrieben, beide Referenzen hierin durch Bezug eingebunden.
** Die Schleimhautadhäsion wurde durch Verwendung eines Zugmessgeräts (z.B. Texture Analyzer) geprüft, welches die Kraft zur Abtrennung des Erfindungsprodukts von einem simulierten Schleimhautgewebematerial misst. Das schleimhautähnliche Material wird aus einer Mischung von 3,25% Gellangummi und 1,6% Muzin in Wasser hergestellt. Das zu untersuchende Produkt wurde mit der simulierten Schleimhautoberfläche für 5 Sekunden in Kontakt gebracht und abgetrennt. Die Kraft zur Abtrennung wurde als ein Wert der Schleimhautadhäsion in Gramm Kraft (g oder gf) gemessen. Die angewendeten Versuchsbedingungen waren wie folgt: Geschwindigkeit des Auftragens = 3 mm/s, Geschwindigkeit der Abtrenung = 2 mm/s, aufgebrachte Kraft vor Abtrennung = 150 g, Kontaktdauer = 5 s, Kontaktoberfläche = 122,7 mm².

Beispiel 11: Zubereitung des Films unter Anwendung des Trockengussverfahrens
77,8 g Polyethylenoxid (Polyox^®WSR N-10) wurde unter Anwendung von mechanischer Kraft gemischt und zusätzliche Inhaltsstoffe wurden während des Mischens wie folgt hinzuge fügt: 5,5 g Östradiol, 3,7 g Pfefferminz, 3,7 g Propylenglykol, 3,0 g Aspartam, 2,6 g Zitronensäure, 3,7 g Cremphor EL 40 und 0,05 g Benzoesäure. Die Temperatur wurde bei etwa 70°C gehalten.
Die Mischung wurde bei 70°C gemischt, bis sie gleichmäßig war. Sie wurde dann durch das Extrusionswerkzeug gepreßt, um einen Film von 5 mil Dicke zu bilden. Der Film wurde dann in für die Verpackung fertige Dosierungsformen geschnitten.
Beispiel 12: Humanklinische Untersuchung auf akute Reizung
Es wurde eine erste humanklinische Untersuchung auf akute Reizung von Placeboproben durchgeführt, die in Übereinstimmung mit Beispiel 1 formuliert waren. Sechs auf HPMC-Basis hergestellte Filme wurden von jedem von 12 Patienten innerhalb einer Stunde aufgebracht. Die Anwendungsstelle und die Mundschleimhäute wurden auf jegliche akute Reizung vor jeder Anwendung, sofort nach jeder Anwendung, eine Stunde und 24 Stunden nach der letzten Anwendung beurteilt. Die folgenden Anzeichen: Hautrötung, Ödeme, Blasen, Aufquellen und Ausfluss wurden bewertet auf einer Skala von 0–4. Es gab keine messbare Reizung auf jeglicher der untersuchten Stellen und für jedes der Anzeichen während jeder Anwendung, oder eine Stunde und 24 Stunden nach der letzten Anwendung.
Jeder Patient wurde zur Begutachtung des Mundgefühls, des Produktgeschmacks, des Empfindens und Auflösungsdauer für jede Anwendung befragt. Alle zwölf Patienten erlebten keinerlei Empfindung für jede Anwendung. Alle Patienten beschrieben für die Filme, dass diese ihnen ein sehr weiches Mundgefühl gaben und machten auf den Frischegeschmack aufmerksam, den der Film der Mundhöhle für jede Anwendung zuführte. Alle Patienten empfanden, dass die Auflösungszeit sehr kurz war (<2 min).
Die Mehrheit der Patienten gab dem Film den Vorzug gegenüber Tabletten oder Kapseln. Alle Patienten wiesen darauf hin, dass sie den Film Lösungen oder Sirups vorziehen.
Beispiel 13: Humanpharmacokinetische Studie, die die erhöhte Bioverfügbarkeit eines aktiven Mittels zeigt, dass durch eine Dosierungsform in der Form eines Films zugeführt wird.
Ein sich auflösender Film, der zur Verabreichung über die Mundschleimhaut geeignet ist und der das aktive Mittel, Sidenafilcitrat enthält, wurde in Übereinstimmung mit Tabelle 7 formuliert. Die Eigenschaften der Dosierungseinheit sind in Tabelle 8 beschrieben.
Eine Doppel-Crossover-Studie wurde durchgeführt zum Vergleich von intraoralem Sildenafil, das sublingual angewendet wird, mit einer kommerziellen Tablette (Viagra^®) bei gleicher Dosierung. Die durchschnittlichen Plasmastände und die pharmacokinetischen Analysen sind in 6 und Tabelle 11 aufgezeigt. 6 und Tabelle 11 zeigen, dass die Bioverfügbarkeit der äquivalenten Dosierung aus dem sich auflösenden Film etwa 25% höher ist als die Bioverfügbarkeit der Tablette.
Tabelle 11: Ein Vergleich der pharmacokinetischen Parameter des Sidenafilfilm und des Viagrafilms.

* Fläche unter der Kurve

Claims

Dosierungseinheit, welche einen auf der Schleimhautoberfläche eine Schicht bildenden Film umfaßt, wobei der auf der Schleimhautoberfläche eine Schicht bildende Film ein wasserlösliches Hydrokolloid und eine wirksame Dosis eines aktiven Mittels umfaßt, wobei das aktive Mittel in einem Polymer, das sich chemisch oder physikalisch von dem Hydrokolloid unterscheidet, eingekapselt ist.
Dosierungseinheit nach Anspruch 1, wobei der Film einen Trockenklebrigkeitswert von weniger als 3,5 g aufweist.
Dosierungseinheit nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Film einen Trockenklebrigkeitswert von weniger als 2,0 g aufweist.
Dosierungseinheit nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das wasserlösliche Hydrokolloid in 24 Stunden bei 75% Feuchte bei Raumtemperatur eine Hydratationsrate von 5–20% zeigt.
Dosierungseinheit nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das wasserlösliche Hydrokolloid ein Polymer ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem natürlichen, einem halbnatürlichen und einem synthetischen Biopolymer.
Dosierungseinheit nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das wasserlösliche Hydrokolloid aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Polysaccharid und einem Polypeptid.
Dosierungseinheit nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das wasserlösliche Hydrokolloid ein Hydroxypropylmethylzellulosepolymer umfaßt.
Dosierungseinheit nach Anspruch 7, wobei das Hydroxypropylmethylzellulosepolymer ein Molekulargewicht von weniger als 200.000 Dalton hat.
Dosierungseinheit nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Film weiterhin wenigstens eines unter einem Emulgator, einem Weichmacher, einem geschmacksverändernden Mittel, einem wasserlöslichen inerten Füllmittel, einem Konservierungsmittel, einem Färbemittel, einem Stabilisator und einem Puffermittel umfaßt.
Dosierungseinheit nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Film weiterhin einen Emulgator umfaßt, der in einer Konzentration im Bereich von 0,1 bis 10 Gew.-% der Dosierungseinheit vorliegt.
Dosierungseinheit nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Film weiterhin ein geschmacksveränderndes Mittel umfaßt, welches wenigstens eines unter einem Süßungsmittel, einem Aromastoff und einem geschmacksmaskierenden Mittel umfaßt.
Dosierungseinheit nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Film weiterhin ein wasserlösliches inertes Füllmittel umfaßt, das in einer Konzentration im Bereich von 0,5 bis 50 Gew.-% der Dosierungseinheit vorliegt.
Dosierungseinheit nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Film weiterhin ein Konservierungsmittel umfaßt, das in einer Konzentration im Bereich von 0,01 bis 10 Gew.-% der Dosierungseinheit vorliegt.
Dosierungseinheit nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das aktive Mittel in einer Konzentration im Bereich von 0,01 bis 75 Gew.-% der Dosierungseinheit vorliegt.
Dosierungseinheit nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das aktive Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem therapeutischen Mittel, einem Nahrungsergänzungsmittel und einem Hygienehilfsmittel.
Dosierungseinheit nach Anspruch 15, wobei das therapeutische Mittel Sildenafilcitrat ist.
Dosierungseinheit nach Anspruch 15, wobei das therapeutische Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Nikotin, Hydromorphon, Oxybutynin und Östradiol.
Dosierungseinheit nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Film eine Trockenfilmdicke im Bereich von 1 bis 20 mm hat.
Dosierungseinheit nach Anspruch 18, wobei der Film eine Trockenfilmdicke von weniger als 10 mm hat.
Dosierungseinheit nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Film nach Verabreichung an eine Schleimhautoberfläche im Mund eine Auflösungszeit im Bereich von 10 bis 600 Sekunden zeigt.
Dosierungseinheit nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Film nach Verabreichung an eine Schleimhautoberfläche im Mund weiterhin eine Zersetzungszeit im Bereich von 1 bis 300 Sekunden zeigt.
Dosierungseinheit nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Dosierungseinheit wenigstens zwei aktive Mittel umfaßt.
Verwendung eines Films, welcher eine feste Dispersion einer wirksamen Dosis von Sildenafil und Xylitol in einem wasserlöslichen Hydrokolloid umfaßt, für die Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung an eine Schleimhautoberfläche im Mund zur Behandlung von Erektionsstörungen.
Verwendung eines Films nach Anspruch 23, wobei der Film sich auf der Schleimhautoberfläche im Mund in 10–600 Sekunden im wesentlichen vollständig auflöst.
Verwendung eines Films nach Anspruch 24, wobei der Film sich innerhalb von 200 Sekunden im wesentlichen auflöst.
Verfahren zur Herstellung einer für die Behandlung von Erektionsstörungen geeigneten Dosierungseinheit für die Verabreichung an die Schleimhaut, welches folgendes umfaßt: (a) Vereinigen eines Hydrokolloids, einer festen Dispersion von Sildenafil und Xylitol und wenigstens eines Reagens, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Emulgator, einem Weichmacher, einem Geschmacksveränderer, einem Färbemittel, einem Konservierungsmittel, einem Permeationsverbesserer, einem Stabilisator und einem Puffermittel, in einem Gefäß mit einer Wärmequelle und einer mechanischen Mischvorrichtung in beliebiger Reihenfolge, (b) Mischen der vereinigten Inhaltsstoffe während und nach der Zugabe der Inhaltsstoffe zu dem Gefäß und Aufbringen einer wirksamen Wärmemenge zum Schmelzen eines wesentlichen Anteils des Gemischs und (c) Formen des Gemischs zu einem Film.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei das Verhältnis von Sildenafil zu Xylitol 9:1 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, wobei die Wasserlöslichkeit von Sildenafil wenigstens 20 mg/ml beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28, wobei die Wasserlöslichkeit von Sildenafil etwa 50 mg/ml beträgt.