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CN113209052B - 大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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CN113209052B CN202110281244.1A CN202110281244A CN113209052B CN 113209052 B CN113209052 B CN 113209052B CN 202110281244 A CN202110281244 A CN 202110281244A CN 113209052 B CN113209052 B CN 113209052B
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Abstract

本发明公开了一种大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂及其制备方法和用途。其包括背衬膜和粘附在背衬膜上的生物粘附膜层；生物粘附膜层是将大麻二酚分散于自纳米乳体系中，经固体载体吸附后分散于成膜聚合物中形成生物粘附膜层，所述的自纳米乳体系包含油相、表面活性剂和助表面活性剂。本发明的大麻二酚自纳米乳膜制剂使大麻二酚以在油相中处于过饱和溶解态，增加了大麻二酚在体系中的溶解度，自纳米乳形成的纳米级液滴促进了大麻二酚在颊粘膜的渗透和吸收，缩短了药物的起效时间，提高了药物的生物利用度。本发明的大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂可应用于抗癫痫、镇痛、治疗精神病症(例如精神分裂症、分裂情感性障碍、妄想症)、抗焦虑、抗抑郁等方面。

Description

大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体的，本发明涉及一种大麻二酚自纳米乳口颊膜双层制剂及其制备方法和用途。
背景技术
大麻二酚(Cannabidiol,CBD)是药用植物大麻中的主要化学成分。与成瘾性四氢大麻酚(THC)不同，CBD不仅不具有神经毒性，还能阻碍THC对人体神经系统的影响，对神经系统具有多种药理作用，在治疗癫痫、多发性硬化症、减轻炎症、疼痛、焦虑等精神性疾病等方面具有重大的临床应用价值。大量的研究表明，CBD具有明显的抗癫痫和抗惊厥活性，相比现有抗癫痫药物副作用更少。
2018年，Epidiolex成为全球首个唯一获得FDA批准上市的CBD药物，用于治疗2岁及2岁以上患者的Lennox-Gastaut综合征(LGS)和Dravet综合征(DS)相关的癫痫发作。Epidolex也是目前市场上唯一一种纯CBD制剂产品。而后，Epidiolex又被批准用于≥1岁患者治疗与结节性硬化症(TSC)相关的癫痫发作。
Epidiolex是一种口服的、高纯度CBD提取物液体制剂，它是将CBD溶解在有机溶剂(使用芝麻油作为主要溶剂)中，矫味后制成口服液体制剂。该产品为整瓶包装，患者在服药时，需要独自量取定量的药液，由于每次服药时，剂量的控制取决于患者本身，所以在临床用药中存在安全风险。此外，吞咽含量过高的油也会影响药物的口感，让患者感觉不适。
大麻二酚几乎不溶于水，可溶于乙醇、甲醇、乙醚、苯、氯仿及石油醚等有机溶剂。因此提高大麻二酚的溶解度，增加其体内吸收及生物利用度是目前亟待解决的问题。
自纳米乳体系是近年在药物制剂领域的新技术。将大麻二酚溶解在一种或多种的油、表面活性剂和助表面活性剂的混合体系中，可制成大麻二酚自纳米乳给药制剂。当自纳米乳体系与水接触时，会自发进行乳化作用，形成微米或者纳米尺寸的乳滴，分别称自微乳系统和自纳米乳系统。由于自纳米乳体系中的药物(API)已经处于溶解状态，相比固体API的溶出，自纳米乳体系中的API可直接跳过溶解的过程，有着更快的溶出或渗透速率，可有效解决大麻二酚水溶性差、生物利用度低的问题。与乳液相比，自乳化给药系统属于热力学稳定体系，物理化学性质更稳定，易于制备，在口腔或胃肠道合适的温度和适度运动下可迅速乳化形成精细的微乳，从而增加药物溶解度、渗透率和生物利用度。但是在实际生产和使用中，存在生产成本高、不宜运输和储存、载药量低等问题，大剂量表面活性剂的使用也会引起粘膜刺激。一般被封装于胶囊中用于口服给药，剂型单一，且容易产生囊壳相容性、药物沉淀析出和泄露等问题。通过将液体自乳化体系经不同方式固化后形成固体自乳化体系，能显著提高药物的稳定性、有效改善液体制剂在生产、储存和运输方面的缺点，并能增加剂型选择，扩大药物适用范围。
到目前为止，已有一些发明专利提供了大麻二酚自乳化制剂的制备方法以改善其生物利用度。中国专利CN109953951 A公开了一种含有大麻二酚的纳米乳及其制备方法。虽然自纳米乳体系能够改善大麻二酚的溶解度，溶出速率和口服生物利用度，但是该发明在制备过程中使用了有机溶剂(乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种)，在工业化生产中会挥发大量有机溶剂，且最终体系存在有机溶剂残留问题。另外，液体自纳米乳制剂给药剂量不准确，含量过高的油相会影响药物口感。CN 110269840 A则公开了一种大麻二酚纳米乳冻干粉，虽然增强了大麻二酚纳米乳的稳定性和生物利用度，但是该专利所述制备方法需经过反复冷冻、解冻、热浴，工艺过于复杂不利于工业化生产。CN 110742861 A公开了一种大麻二酚固体自纳米乳给药系统，将大麻二酚自纳米乳体系加入固体载体后形成自纳米乳可溶性粉末，再经混匀后制备得到片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂。该发明专利所述制备方法虽然有效改善了自纳米乳液体制剂在生产、贮存、使用等方面的不足，但是在服用颗粒剂型时，仍需要大量水送服，对于某些吞咽困难的群体，如儿童和老人等，服用很不方便。
CN 101862306 B提供了几种制备难溶性药物口服固体自乳化制剂的方法。其中所述喷雾干燥法是先将所述水溶性固体载体溶于适量水中，然后将自乳化释药部分分散于固体载体的水溶液中，即得到O/W的微乳，最后经喷雾干燥(输入温度≥100℃)制备而得。喷雾干燥法只适用于熔点较高的固体载体(≥80℃)。所述溶剂熔融法是指先将所述自乳化释药部分溶于适量乙醇中，再加入已加热熔融的水溶性固体载体(如PEG,PVP等)中，搅匀后蒸发除尽乙醇；或将所述自乳化释药部分溶于稀乙醇溶液中形成初乳，减压除去乙醇及水分后，再加入已加热熔融的所述水溶性固体载体，搅匀后经迅速冷却并干燥而得。所述制备方法同样会引入大量有机溶剂，并且工艺较复杂，不利于大生产。
传统的口服给药方式首过效应明显，生物利用度低。颊粘膜给药系统是替代传统的全身给药途径而发展起来的一种新型给药途径，与传统的口服给药途径相比，药物经口腔粘膜吸收可以直接进入人体血液循环，从而避免胃肠道酶的降解和肝脏的首过效应，药物能较快达到有效的血药浓度，增加药物吸收，提高药物的生物利用度。相对于胃肠道吸收给药途径，可以减少给药剂量，减少相关副作用；口腔膜剂具有适宜的机械性质，容易运输和贮存；并具有准确的给药剂量且口感良好，能提高患者服药顺应性，尤其适用于吞咽困难的老人、精神病患者和儿童。CN 104940173 B公开了两种口颊膜制剂及其制备方法，所述缓释膜的制备是将药物活性成分和各种辅料相互混合后于160℃下热熔挤出成膜；所述速溶膜的制备是将药物活性成分和各种辅料溶于80％乙醇溶液中，涂布后70℃烘干而得。160℃下热熔挤出成膜虽然一定程度上保证了膜的均一性，但是高温往往不利于药物活性成分的稳定，尤其是对温度敏感的原辅料，对处方工艺的质量控制是一个很大挑战。而另一种方法将原辅料溶于80％乙醇中涂布成膜烘干而得，会在制备过程中产生大量乙醇，一方面存在有机溶剂残留问题，另一方面生产控制安全性面临较大风险。
自乳化口腔膜剂属于固体自乳化体系范畴，目前国内尚无自乳化口颊粘附膜的专利报道，有且仅有几篇关于自乳化速释口溶膜的专利报道：如CN 108813630 A公开了一种可直接口服并速溶的自乳化膜剂及其制备方法，CN 109172547 A公开了一种宠物用自微乳化口腔速溶膜剂及其制备方法。对于很多脂溶性强、渗透性好、口服生物利用度低的药物，却没能从核心问题上改善或解决。CN 1886117 B公开了一种经由粘膜表面给药的含有大麻二酚和四氢大麻酚(二者几乎等量)的自乳化凝胶喷雾剂。所述喷雾剂以高浓度乙醇为溶剂，还包含了至少一种自乳化剂、助溶剂和增稠剂等(溶剂和助溶剂优选用量≥制剂的85％)。喷雾剂用于舌下给药时往往会造成舌下粘膜刺激并且药物损失，用于颊部给药虽然可以一定程度上避免这个问题，对于装置选择性却较为限制。患者在自行施用喷雾剂时可能会因个体化给药方式的差异，导致给药剂量不准确，也增加了不良反应发生的风险。喷雾剂的给药剂量和给药频次一定程度上限制了其应用，且制剂中含有的大量的自纳米乳剂和乙醇也大大影响了药物口感和患者服药顺应性。CN 100594897 C提供了一种类似的含有大麻素类的喷雾剂用于粘膜给药，所述制备方法虽然没有自乳化剂，仍需用到大量乙醇，乙醇和丙二醇所占比例超过所述制剂的55％，并且需要特定喷雾装置才能使得喷雾直接作用于口腔粘膜的特殊区域，这无疑大大增加了生产成本和局限性。US2019350876 A1公开了一种关于CBD口溶膜的制备方法，该方法将CBD溶解或分散在聚合物溶液中，涂布成薄膜后经干燥而得。由于CBD仍是以固体形式分散在膜剂中，经吞服后大麻二酚在胃肠液中溶出的速率并未得到改善，导致生物利用度仍然不高。
发明内容
到目前为止，还没有纯大麻二酚口颊膜制剂的专利被报道。基于大麻二酚本身的药物理化性质，现有大麻二酚制剂专利的优点和局限性，结合自纳米乳体系和口颊粘膜给药的优势，本发明旨在提供一种大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂及其制备方法和用途。本发明提供的大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂改善了API的溶解度，具有载药量高、起效快、渗透性好、吸收迅速和生物利用度高的优点，而且制剂性能优良，如柔韧性好、抗拉强度高、薄厚适度、口感柔软、稳定性强等。
本发明的大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂，包括：背衬膜和粘附在背衬膜上的生物粘附膜层；
所述的生物粘附膜层是将大麻二酚分散于自纳米乳体系中，经固体载体吸附后分散于成膜聚合物中形成生物粘附膜层，所述的自纳米乳体系包含油相、表面活性剂和助表面活性剂或助溶剂。
在本发明的其中一个方面，所述的背衬膜中包含成膜聚合物，所述的成膜聚合物可选自：Eudragit RL100、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种。
在本发明的其中一个方面，所述的自纳米乳体系在大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂中的含量约1-80％w/w，优选为约3-70％w/w，更优选为约10-60％w/w。通过将大麻二酚溶于所述的自纳米乳体系后制备成膜制剂。
本发明提供的大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂中的自纳米乳体系中包含药学上可接受的油或油状物质，所述的自纳米乳体系中包含的油相可选自：大豆油、蓖麻油、玉米油、橄榄油、芝麻油、葵花籽油、花生油、长链单甘油酯、长链甘油三酯、中链甘油三酯、中链单双甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸葵酸单双甘油酯、单油酸甘油酯、甘油单亚油酸酯、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇单月桂酸酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酸酯、维生素E、脂肪酸和脂肪酸酯类、矿物油中的一种或其任意组合。
在本发明的其中一个方面，所述油或油状物质的亲水疏水平衡值(HLB值)为约10～15。
在本发明的其中一个方面，所述油或油状物质在所述自纳米乳体系中的含量为约5-75％w/w，优选为约10-60％w/w，更优选为约15-50％w/w。
本发明提供的大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂中的自纳米乳体系含有表面活性剂，可采用各种药学上可接受的表面活性剂，包括非离子型表面活性剂、阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或其任意组合。所述自纳米乳体系中包含的表面活性剂选自全氟辛烷磺酸盐(PFOS)、十二烷基硫酸钠(SDS)、月桂基硫酸铵和其他烷基硫酸盐，十二烷基醚硫酸钠(SLES)和烷基苯磺酸盐，吐温20或80、司盘80或85，泊洛沙姆、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油ELP、聚氧乙烯醚蓖麻油、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、脂肪酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯或磷脂中的一种或几种。所述表面活性剂的亲水疏水平衡值(HLB值)为约11-16。。
在本发明的其中一个方面，所述表面活性剂在所述自纳米乳体系中的含量为约10-50％w/w，优选为约20-45％w/w。
在本发明的其中一个方面，所述大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂的自纳米乳体系还包括助表面活性剂。所述助表面活性剂可选自乙醇、丙二醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、1-己醇、2-己醇、1-辛醇、2-辛醇、杂醇油、聚乙二醇、二甲基异山梨醇、碳酸异丙烯酯、二乙二醇单乙基醚、四氢呋喃聚乙二醇醚或甘油中的一种或几种。
在本发明的其中又一个方面，所述助表面活性剂在所述自纳米乳体系中的含量为约3-30％w/w，优选为约5-40％w/w。
在本发明的其中一个方面，所述大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂的自纳米乳体系中还可包括助溶剂。所述助溶剂可选自正丙醇、丙三醇、二乙二醇单乙基醚。
在本发明的其中又一个方面，所述助溶剂在所述自纳米乳体系中中的含量为约5-50％w/w，优选为约10-40％w/w。
本发明可采用的固体载体为药学上可接受的各种固体吸附物质，其中所述固体载体选自二氧化硅、硅酸盐类、三硅酸镁、硅酸铝镁(Neusilin)、微孔硅酸钙(FloriteTMRE)、滑石粉、活性炭，气相二氧化硅、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、PEG 4000和PEG6000中的一种或几种。在本发明中，通过将所述自纳米乳体系吸附在固体载体上，然后均匀分布在成膜聚合物中，膜液干燥后制成生物粘附膜层。
在本发明的其中又一个方面，所述固体载体在所述生物粘附膜层中的含量为约1-20％w/w，优选为约1-15％w/w。
在本发明中，所述生物粘附膜层还可包含塑化剂、色素和掩味剂。塑化剂选自PEG400，甘油，丙二醇等当中的一种或几种。
本发明提供的生物粘附膜层中包含成膜聚合物，可采用各种药学上可接受的成膜高分子材料，包括水溶性聚合物、水不溶性聚合物或一种或多种水溶性聚合物和/或水不溶性聚合物的组合。所述成膜聚合物可选自聚氧乙烯、普鲁兰多糖、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、卡波姆、聚卡波非、壳聚糖、聚乙烯醇、PVP(聚维酮)K30、海藻酸钠、卡拉胶、黄原胶、明胶、瓜尔豆胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸的共聚物和丙烯酸烷基酯(例如
Figure BDA0002978507340000051
聚合物)聚羧乙烯及其组合。
在本发明的其中有一个方面，所述的成膜聚合物在所述生物粘附膜层中的含量为约10-60％w/w。
在本发明的其中一个方面，其中所述的生物粘附膜层包含促渗剂，所述促渗剂选自乙醇、丙二醇、表面活性剂、油酸、月桂氮卓酮、薄荷醇、桉叶油中的一种或几种。
在本发明的其中有一个方面，其中所述的促渗剂在所述生物粘附膜层中的含量为约0.5-15％w/w，优选为约1-10％w/w。
在本发明的其中又一个方面，所述大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂的抗拉强度大于0.5N/mm2。
在本发明的其中又一个方面，所述大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂的保留时间不小于15min，优选为15～720min。
在本发明的其中又一个方面，所述大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂在渗透实验中，从渗透速率和累积渗透率方面，均远优于大麻二酚双层口颊粘附膜(普通膜)。在本发明的其中一个方面，所述渗透模型满足漏槽条件，给药池介质为磷酸盐缓冲液(pH 6.8)，接收池主要为磷酸盐缓冲液(pH 7.4)。
在本发明的其中又一个方面，所述大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂中大麻二酚的含量为约2-80％w/w，优选为约5-50％w/w。
在本发明的其中又一个方面，每片所述大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂含有约2-30mg，优选为2-20mg。
在本发明的其中又一个方面，所述大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂中，大麻二酚、辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、二乙二醇单乙基醚的质量比为320：500：500：600。
在本发明的其中又一个方面，所述大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂的配方为：
Figure BDA0002978507340000061
Figure BDA0002978507340000071
在本发明中，还提供了制备大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂的方法，其包括以下步骤：
a.将油相、表面活性剂、助表面活性剂和/或助溶剂混合，获得均匀的混合物，形成自纳米乳体系；
b.将大麻二酚添加到自纳米乳体系中，搅拌直至完全溶解，形成大麻二酚液体自纳米乳体系；
c.将成膜聚合物溶胀和溶解分散于水中形成均一膜液；
d.搅拌下将步骤b中的大麻二酚液体自纳米乳体系加入步骤c的溶液，形成纳米乳后加入固体载体，搅拌至分散均匀；或者向步骤b中的大麻二酚液体自纳米乳体系中先加入固体载体，充分吸附后得到大麻二酚固体自纳米乳粉末，再向其加入步骤c的膜液，搅拌至分散均匀；
e.然后再加入塑化剂、促渗剂、色素和掩味剂，搅拌分散均匀，静置脱气，干燥后得到生物粘附膜层；
f.再将生物粘附膜层粘附在背衬膜，形成具有生物粘附膜层和背衬膜的大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂。
在本发明的其中又一个方面，优选是将Eudragit RL100和甘油的乙醇溶液涂覆在生物粘附膜层上，室温挥干后得到同时具有生物粘附膜层和背衬膜的大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂。
本发明的大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂可用于抗癫痫、镇痛、治疗精神病症(例如精神分裂症、分裂情感性障碍、妄想症)、抗焦虑、抗抑郁等适应症。
本发明专利先是通过调整自纳米乳体系中的油相、表面活性剂、助表面活性剂和大麻二酚之间的各比例和用量，通过考察自纳米乳速度、测定乳滴粒径、考察自纳米乳体系稳定性等方式，筛选出了大麻二酚自纳米乳的最佳处方组成。然后从分子量和粘度较大的成膜聚合物中进行筛选和配比，通过考察膜剂的机械性能、粘附性、体外保留时间等表征，筛选出具有水合迅速、生物粘附性好、保留时间满足需求的处方。接着通过考察自纳米乳在粘附膜中的稳定性，筛选出能稳定自纳米乳的固体载体，以及复合膜稳定性好、成膜性好、膜机械性质良好、粘附性好、复溶后粒径稳定、乳化迅速的处方。
本发明提供的大麻二酚自纳米乳口颊膜双层制剂的组成及制备工艺具有创新性和可控释性，可根据不同的临床需求制备不同载药量的产品。在膜制剂中采用特定的固体载体材料来吸附自纳米乳体系，能够使自纳米乳体系在粘附膜中稳定存在，筛选合适的成膜材料、自纳米乳体系和固体载体的材料和配比，能将自纳米乳体系和口颊膜很好的结合，并且不影响膜剂的机械性能，以及自纳米乳体系中药物的渗透和释放。与已经上市的Epidolex口服液体制剂相比，本发明提供的大麻二酚自纳米乳口颊膜双层制剂接触少量唾液，粘附层便可以迅速水合粘附在口颊粘膜表面不脱落，然后粘附层中分散的自纳米乳体系在口腔温度、水分以及轻微运动的环境下迅速自乳化形成纳米乳滴，这些纳米乳滴由于粒径很小具有较大的比表面积，可以迅速通过溶胀膜层的较大孔隙渗透至口颊粘膜，背衬层则保证了药物的单向释放，减少药物的损失和吞服，已经处于溶解状态的小乳滴中的大麻二酚透粘膜吸收增强，最终表现出更高的生物利用度。本发明提供的膜剂可以根据需要被设计成单层或者多层，也可被设计成速释和缓控释剂型，同时载药量可按临床治疗的需求进行调整。
本发明专利创造性的提供了一种大麻二酚自纳米乳口颊粘膜制剂，所述制备方法的出发点是结合自乳化体系、固体制剂和膜剂的三重优势，克服传统液体自乳化体系的缺点，采用合适的吸附载体，将液体自乳化体系固化后，改善其理化特性，便于将其稳定并均匀分散于成膜材料骨架中，诸如羟丙基甲基纤维素、聚维酮等亲水性成膜聚合物还可维持制剂在形成乳剂时药物活性成分的超饱和状态，抑制药物沉淀，利于药物吸收。本发明专利中背衬层的制备只需要采用很少量的乙醇即可溶解涂布，大大减少了生产过程中乙醇的用量，并且背衬层不与患者口腔粘膜相接触，根据需要可使用水溶性材料用于背衬层的制备，增加了制备工艺的选择性和灵活性。本发明专利及其制备方法创造性地提供了一种平台，可制备包含自纳米乳的多种剂型，增大了药物的临床应用范围。
附图说明
图1是大麻二酚自纳米乳和大麻二酚自纳米乳口颊粘膜制剂(复溶/水合后)粒径分布；
图2是大麻二酚自纳米乳口颊粘膜制剂累积渗透率。
具体实施方式
现结合附图以及本发明的实施例对本发明作进一步的详细说明。以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。
实施例1仪器/设备和检测方法
1.仪器和设备
高效液相色谱仪(Agilent安捷伦，1260Infinity II)，粒度电位仪(Malvern马尔文，Nano ZS90)，透皮扩散试验仪(上海锴凯科技贸易有限公司，TK-12D)。
2.检测方法
(1)大麻二酚分析方法的建立：高效液相色谱
仪器：采用安捷伦1260Infinity II高效液相色谱对大麻二酚及其制剂进行分离分析定量。
条件:
色谱柱：Inertsil ODS-3 5μm 4.6*50mm(UP)；
流动相：A水；B甲醇；A:B＝22:78v/v；
流速：1.0mL/min；波长：210nm；进样量：20μL。
(2)测定自纳米乳过程中乳滴粒径以及复合膜复溶后的粒径
仪器：Malvern Zetasizer(ZEN3690)；
参数设定：样品RI＝1.59；吸收度＝0.010；温度＝25.0℃；溶液黏度0.8872cp；
平衡时间120s；样品池Dispsable cuvettes：型号DT001。
(3)抗拉强度测量
仪器：质构仪(Stable Micro System,TA.XT.PlusC)。
参数设定：
测试模型：TENSION；预测试速度：0.50mm/sec；测试速度：0.50mm/sec；目标模式：Distance；力量：100.0g；位移：10.000mm；张力：10％；触发力：Auto(Force)。
测定薄膜发生断裂时的断裂伸长率和最大应力(破断拉力)等机械性能参数，并根据薄膜的横截面积和公式计算拉伸强度：
拉伸强度(N/mm2)＝破断拉力(MPa)/膜初始横截面面积(mm2)。
(4)膜剂厚度测量
仪器：测厚仪；
测定薄膜厚度，取五个不同的点分别测膜剂厚度，计算其平均值。
实施例2大麻二酚自纳米乳的制备
1、油相、表面活性剂、助表面活性剂的筛选：
大麻二酚在不同油、表面活性剂和助表面活性剂中的溶解度测定：将选定的油、表面活性剂和助表面活性剂分别装于2mL的玻璃瓶中，加入过量的大麻二酚，超声2h，密封后在振荡培养箱中(37℃)持续搅拌(100rpm)72小时。离心(3500rpm,20min)后取上清用尼龙滤膜过滤(0.45μm)，经一定量甲醇稀释后用HPLC测定大麻二酚在不同油、表面活性剂和助表面活性剂中的饱和溶解度。大麻二酚原料药作为参比药物。所筛选的油、表面活性剂和助表面活性剂包括但不限于辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、二乙二醇单乙基醚、中链甘油三酸酯、大豆油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、薄荷油、Tween20、Tween60、Tween80、芝麻油、油醇、聚乙醇-7-硬脂酸酯、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、PEG 400、油酰聚氧乙烯甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯等。
2、处方筛选：
如下表所示，根据上述测定的溶解度数据选择对大麻二酚溶解度较大且满足载药量需求的辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油和二乙二醇单乙基醚，调整各组分之间的比例和用量，考察在不同处方下自纳米乳的形成情况，确定其微乳区，再根据外观、乳化时间、粒径以及稳定性等筛选出符合要求的最佳处方。较小粒径的自纳米乳具有更大的比表面积，在一定条件下更容易迅速发生乳化形成微小纳米乳滴，更容易渗透通过口腔粘膜、小肠粘膜等生理屏障。如前所述，优选粒径为20～150nm的自纳米乳处方。
Figure BDA0002978507340000101
Figure BDA0002978507340000111
步骤：
准确称量大麻二酚至10mL样品瓶中，准确称量并依次加入辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油和二乙二醇单乙基醚，搅拌至充分溶解，于搅拌状态下滴加适量水(滴加速度约1滴/秒)，观察自纳米乳形成情况，并测定乳滴粒径大小。
依照各组分用量和比例进行了一系列包括且不限于上述列表中的处方筛选，最终根据外观、乳化时间、粒径以及稳定性等筛选出S9作为大麻二酚自纳米乳的符合要求的最佳处方，其粒径为～40nm，PDI～0.18,Count Rate(kcps)～370，不管从乳化时间(乳化过程非常快，边加边乳化，加完即乳化完成)、粒径大小、粒子数、粒径分布，还是自纳米乳的稳定性(放置一周或稀释100倍以上粒径不改变)等各方面综合评价，S9都是最符合我们需求的处方。
实施例3单层口颊粘附膜、双层口颊粘附膜的制备(不含大麻二酚的空白膜)
单层口颊粘附膜的制备：
将羟丙甲基纤维素(HPMC K4M,HPMC K15M,HPMC K100M,HPMC E4M,HPMC E100M)，卡波姆(971P,934P)，聚卡波非，海藻酸钠，羧甲基纤维素钠(CMC-Na 8000,CMC-Na 12000)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30,PVP K60,PVP K90)等分别配制成质量分数为0.5～5％的单个成膜液。根据设计的处方(参照大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂1-16的配方，只是取上述列的成膜材料成分，没有列的不取，按照配方中的含量进行取量配比混合，塑化剂也按同样的标准进行取量)，将不同处方量的成膜材料混匀并加入塑化剂(甘油或PEG 400)，搅拌30min后静置脱气，干燥(60℃)4小时后得单层口颊粘附膜。
双层口颊粘附膜的制备：
在上述已经干燥的单层口颊粘附膜表面，均匀铺上Eudragit RL100或乙基纤维素的乙醇溶液，加入适量甘油或PEG400，室温干燥后制得具有背衬层的双层口颊粘附膜制剂。
实施例4大麻二酚双层口颊粘附膜(普通双层膜)、大麻二酚自纳米乳单层口颊粘附膜、大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂的制备与评价
1、大麻二酚自纳米乳双层口颊粘附膜(即本发明的大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂，下同)的制备(处方成分如大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂处方1-16所示)：先将表中(大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂1-16)所列数量的大麻二酚加入辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油和二乙二醇单乙基醚(助表面活性剂或助溶剂)中，搅拌溶解后形成含有麻二酚的液体自纳米乳体系，然后再加入成膜材料的混合膜液(成膜聚合物溶胀和溶解分散于水中，形成均一膜液)中，加入硅酸铝镁后搅拌分散均匀。或者向大麻二酚、辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油和二乙二醇单乙基醚(助表面活性剂或助溶剂)的混合体系中先加入硅酸铝镁，充分吸附后得到大麻二酚固体自纳米乳粉末，再向其加入成膜液(成膜聚合物溶胀和溶解分散于水中，形成均一膜液)，搅拌分散均匀。进而加入掩味剂(三氯蔗糖)、色素、塑化剂(甘油)和促渗剂(丙二醇)，继续充分搅拌后静置脱泡，均匀涂布于培养皿中。50～60℃加热干燥后得大麻二酚自纳米乳单层口颊粘附膜(生物粘附膜层)。在大麻二酚自纳米乳单层口颊粘附膜上均匀喷洒Eudragit RL100的乙醇溶液，室温干燥后，得大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂，切割成合适尺寸用聚酯/铝的包装袋进行包装。
2、大麻二酚双层口颊粘附膜(普通双层膜)的制备则是参照大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂1-16中的不包含自乳化体系部分的剂量(实施例9是参照大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂2)，即只需将大麻二酚均匀分散于成膜液中(不含自乳化体系)，静置脱气后干燥，得到大麻二酚单层口颊粘附膜。在大麻二酚单层口颊粘附膜上均匀喷洒Eudragit RL100的乙醇溶液，室温干燥后，得到大麻二酚双层口颊粘附膜(普通双层膜)。
具体处方见下表中所列：
大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂1
Figure BDA0002978507340000121
Figure BDA0002978507340000131
*处方中使用但在工艺过程中去除。
大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂2
Figure BDA0002978507340000132
*处方中使用但在工艺过程中去除。
大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂3
Figure BDA0002978507340000133
Figure BDA0002978507340000141
*处方中使用但在工艺过程中去除。
大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂4
Figure BDA0002978507340000142
Figure BDA0002978507340000151
*处方中使用但在工艺过程中去除。
大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂5
Figure BDA0002978507340000152
*处方中使用但在工艺过程中去除。
大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂6
Figure BDA0002978507340000153
Figure BDA0002978507340000161
*处方中使用但在工艺过程中去除。
大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂7
Figure BDA0002978507340000162
Figure BDA0002978507340000171
*处方中使用但在工艺过程中去除。
大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂8
Figure BDA0002978507340000172
*处方中使用但在工艺过程中去除。
大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂9
Figure BDA0002978507340000173
Figure BDA0002978507340000181
*处方中使用但在工艺过程中去除。
大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂10
Figure BDA0002978507340000182
Figure BDA0002978507340000191
*处方中使用但在工艺过程中去除。
大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂11
Figure BDA0002978507340000192
*处方中使用但在工艺过程中去除。
大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂12
Figure BDA0002978507340000193
Figure BDA0002978507340000201
*处方中使用但在工艺过程中去除。
大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂13
Figure BDA0002978507340000202
*处方中使用但在工艺过程中去除。
大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂14
Figure BDA0002978507340000211
*处方中使用但在工艺过程中去除。
大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂15
Figure BDA0002978507340000212
Figure BDA0002978507340000221
*处方中使用但在工艺过程中去除。
大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂16
Figure BDA0002978507340000222
*处方中使用但在工艺过程中去除。
实施例5大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂机械性能测定
用质构仪测定薄膜发生断裂时的断裂伸长率和最大应力(破断拉力)等机械性能参数，并根据薄膜的横截面积和公式计算拉伸强度：
拉伸强度(N/mm2)＝破断拉力(MPa)/膜初始横截面面积(mm2)
实施例6大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂溶解时间测定
分别切取同样大小(2cm×2cm)不同处方的膜剂(实施例4)，进行溶解时间测定。在装有100mL纯化水的烧杯中放入搅拌子，于磁力搅拌(50rpm，37℃)下，将测试膜夹在夹子上放入水浴中开始计时，由于背衬层不溶于水，因此计算膜剂粘附层的溶解时间，平行测定三次并计算平均值。
实施例7大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂体外保留时间测定
利用崩解装置将猪小肠粘膜粘在玻璃板上，将不同处方的大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂用磷酸盐缓冲液(PBS pH 6.8)轻微润湿后轻轻按压在小肠粘膜表面，在37℃和50rpm条件下，竖直方向上下运动，向下运动时小肠粘膜和口颊膜须能完全没过介质溶液。测定口颊膜从小肠粘膜脱落的时间。
依照实施例5～实施例7，对大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂1～16(F1 SNEDDS～F16SNEDDS)进行机械性能、溶解时间和保留时间测定，结果如表1中所示。
如表1所示，包含卡波姆或聚卡波非的处方(F5 SNEDDS,F8 SNEDDS,F10 SNEDDS,F11 SNEDDS,F15 SNEDDS)成膜性能较差，外观不佳，由表中测定结果可知，虽然其保留时间较长，但膜较厚，耐折度、破断拉力和抗拉强度等均较差。综合膜厚度、耐折度、断裂伸长率、破断拉力、抗拉时间、溶解时间和保留时间等各参数及前述要求，最终选定F2SNEDDS为最优处方。
表1大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂机械性质、溶解时间和保留时间测定
Figure BDA0002978507340000231
Figure BDA0002978507340000241
实施例8大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂复溶/水合后的粒径测定
将根据上述处方已经制得的大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂经干燥成膜后再复溶/水合，除去背衬后测定其粒径，与含大麻二酚的液体自纳米乳体系的粒径作对比，考察将自纳米乳体系和口颊粘附膜结合后以及在整个处方工艺过程中对其粒径是否有影响。结果如图1所示。
如图1所示，含大麻二酚的液体自纳米乳体系(左图)和大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂(复溶/水合后，右图)的粒径分布相当，均在～40nm，且分散均一，PDI较小。证明了大麻二酚自纳米乳体系制备成双层口颊粘附膜以后，仍然维持自身粒径大小基本不变，有利于大麻二酚从自纳米乳双层口颊粘附膜渗透通过粘膜组织，增强吸收。
实施例9大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂体外渗透评价
采用猪小肠粘膜作为离体渗透组织模型，经处理后置于Franz扩散池，接收池为磷酸盐缓冲液pH 7.4，将大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂的粘附层用pH 6.8的磷酸盐缓冲液轻微润湿后与粘附层相接触，考察在一定时间内大麻二酚的累积渗透率，比较大麻二酚双层口颊粘附膜(普通膜)与大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂的累积渗透曲线，结果如图2所示。
如图2所示，比较大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂处方2的大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂(F2 SNEDDS)与大麻二酚双层口颊粘附膜(普通膜)在600min内的累积渗透率，从图中可以看出，大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂于初始15min内就迅速渗透，渗透率为0.19％，而大麻二酚双层口颊粘附膜(普通膜)仅仅只有0.01，相差近20倍；在30min、45min、60min、90min、120min、180min、240min、360min、480min、600min内，大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂与大麻二酚双层口颊粘附膜(普通膜)的渗透率差值分别是23倍、15倍、10倍、6倍、4倍、2倍、1.3倍、0.75倍、0.6倍、0.6倍，不管是从渗透速率还是累积渗透率方面，大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂均远优于大麻二酚双层口颊粘附膜(普通膜)，这是由于大麻二酚自纳米乳与口颊粘附膜相结合，在膜水合的过程中，迅速乳化形成很多比表面积较大的小纳米乳滴，大麻二酚以溶解态或近溶解状态存在于乳滴中，促进了大麻二酚在粘膜组织的渗透。而普通膜中分散的大麻二酚由于不溶于水，在渗透过程中可能会析出，其渗透和溶出效率远不如自纳米乳双层口颊粘附膜。

Claims (4)

1.一种大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂，其特征在于，所述大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂的配方为：
Figure FDA0003360120450000011
先将大麻二酚加入辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油和二乙二醇单乙基醚中，搅拌溶解后形成含有大麻二酚的液体自纳米乳体系，然后再加入HPMC K4M、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠的混合膜液中，加入硅酸铝镁后搅拌分散均匀；或者向大麻二酚、辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油和二乙二醇单乙基醚的混合体系中先加入硅酸铝镁，充分吸附后得到大麻二酚固体自纳米乳粉末，再向其加入HPMC K4M、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠的混合膜液，搅拌分散均匀；进而加入三氯蔗糖、色素、甘油和丙二醇，继续充分搅拌后静置脱泡，均匀涂布，50～60℃加热干燥后得大麻二酚自纳米乳单层口颊粘附膜，即生物粘附膜层，在大麻二酚自纳米乳单层口颊粘附膜上均匀喷洒Eudragit RL100的乙醇溶液，干燥后，得大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂。
2.一种制备权利要求1所述的大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
先将大麻二酚加入辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油和二乙二醇单乙基醚中，搅拌溶解后形成含有大麻二酚的液体自纳米乳体系，然后再加入HPMC K4M、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠的混合膜液中，加入硅酸铝镁后搅拌分散均匀；或者向大麻二酚、辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油和二乙二醇单乙基醚的混合体系中先加入硅酸铝镁，充分吸附后得到大麻二酚固体自纳米乳粉末，再向其加入HPMC K4M、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠的混合膜液，搅拌分散均匀；进而加入三氯蔗糖、色素、甘油和丙二醇，继续充分搅拌后静置脱泡，均匀涂布，50～60℃加热干燥后得大麻二酚自纳米乳单层口颊粘附膜，即生物粘附膜层，在大麻二酚自纳米乳单层口颊粘附膜上均匀喷洒Eudragit RL100的乙醇溶液，干燥后，得大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂。
3.权利要求1所述的大麻二酚自纳米乳口颊膜制剂在制备用于抗癫痫、镇痛、治疗精神病症的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的治疗精神病症的药物是抗焦虑或抗抑郁药物。
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