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KR20060130723A - 분자 분산된 드로스피레논을 포함하는 조성물 - Google Patents

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KR20060130723A
KR20060130723A KR1020067020960A KR20067020960A KR20060130723A KR 20060130723 A KR20060130723 A KR 20060130723A KR 1020067020960 A KR1020067020960 A KR 1020067020960A KR 20067020960 A KR20067020960 A KR 20067020960A KR 20060130723 A KR20060130723 A KR 20060130723A
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KR
South Korea
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glycerol
drospirenone
polyethylene glycol
mixtures
mixture
Prior art date
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Application number
KR1020067020960A
Other languages
English (en)
Inventor
아드리안 펀케
토르스텐 와그너
Original Assignee
쉐링 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by 쉐링 악티엔게젤샤프트 filed Critical 쉐링 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 분자 분산된 형태로 드로스피레논과 같은 스테로이드 약물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 형태로서 제공되어, 바람직하게는 경구 투여에 적합화되며, 바람직하게는 위장관으로부터 흡수된다. 이러한 조성물은 높은 생체이용도, 우수한 화학적 안정성 및 빠른 시험관 내 용해 방출을 갖는 것으로 발견되며, 고가의 장치 또는 안전 장치를 필요로 하지 않는 조건 하에서 제조될 수 있다.
드로스피레논, 담체, 분자 분산

Description

분자 분산된 드로스피레논을 포함하는 조성물 {Compositions Comprising Drospirenone Molecularly Dispersed}
본 발명은 친지성 화합물, 예컨대 스테로이드 분자, 특히 드로스피레논의 용해도 및 생체이용도를 향상시키는 방법과 관련된 약제학적 제형 과학 분야에 관한 것이다. 본 발명의 특정 제형 기술은 분자 분산된 형태로 드로스피레논을 제공하는 기본 원리에 관한 것이다.
비제형화된 드로스피레논은 부분적으로는 그의 불량한 수 중 용해도 및 그의 수 중 용해의 낮은 속도 때문에, 위장관에서 잘 흡수되지 않는다. 또한, 드로스피레논은 위의 위액 중에 제공된 조건을 포함하는 산성 환경에서 불량한 화학적 안정성을 갖는다. 사실상, 거의 50%의 드로스피레논이 약 1.0의 pH를 갖는 염산 용액과 접촉시 30분 이내에 그의 치료학적으로 비활성인 이성질체로 분해된다. 그 결과 장용 코팅이 제안될 수 있다. 스테로이드 분자 본성의 드로스피레논은 위 점막 및(또는) 십이지장 점막으로부터와 같은 위장관 (GI관)의 상부에서 흡수되는 것으로 간주되며, 이는 드로스피레논이 GI관의 초기에 이미 완전히 용해될 것을 요구한다.
미소화된 형태로 드로스피레논이 제공될 때, 시험관 내 용해가 높다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 70% 이상의 드로스피레논이 용해 시험의 시작 후 30분에 용해된다. 그러나, 미소화 기술은 특별한 장치를 필요로 하며, 고가이며, 취급하기 어려울 수 있다.
드로스피레논의 미소화 형태를 포함한 것들에 대한 대안적인 제형이 요구된다.
상이한 제형 기술이 액체, 반고체 또는 고체 부형제와 혼합하여 활성 성분을 갖는 약제학적 조성물의 제제로 공지되어 있다. 그러나, 이러한 기술은 단지 부형제와 함께 균일하게 분산된 활성 물질의 매우 미세한 입자를 갖는 것을 목적으로 할 뿐, 부형제와 함께 분자 수준으로 분산된 활성 화합물을 갖는 것은 아니다. 또한, 상기 제형 기술은 초기 임계 단계 중의 활성 화합물이 담체 중에 용해된 다음, 최종 조성물 또는 적어도 그의 일부를 구성하는 조성물 제조의 방법을 암시하지 않는다.
W0 02/45693호에는 맛 차폐가 요구되거나 또는 코팅의 손상이 예상되는 경우에 적용하기에 적절한 활성 물질의 투약 형태가 기재되어 있다. 투약 형태는 파라핀, 지방 알콜, 트리글리세리드, 부분 글리세리드 및 지방 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 매트릭스 중에 균일하게 분산 또는 용해된 활성 물질을 포함한다.
US 제5,789,442호는 비경구적 또는 소화관 투여를 위해, 액체, 반액체, 고체 유기 또는 무기 담체와 같은 종래의 부형제와 혼합되어 있는 활성 화합물의 제형에 관한 것이다.
US 제5,569,652호는 활성 화합물의 비히클 및 희석제로의 처리에 의한 활성 화합물의 제형에 관한 것이다.
US 제5,656,622호는 드로스피레논과 조합하여 캡슐 또는 정제로서 제공될 수 있는 에스트라디올의 신규 유도체에 관한 것이다.
EP 1 260 225호는 에스트로겐을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
WO 2004/041289호에는 종래의 유체층 기술을 사용함으로써 제조된 약제학적 정제 제형 중의 드로스피레논이 기재되어 있다.
WO 2004/0222065호는 약물이 수성 또는 오일 현탁액 중에 존재하는, 테스토스테론 유도체 및 임의로 프로게스토겐 (드로스피레논이 언급됨)을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
수 중 활성 화합물의 빠른 용해를 성취함으로써 생체이용도를 향상시키기 위해, 미소화된 형태로 활성 화합물을 사용하는 다른 기술이 제안된다.
WO 01/52857호에는 비활성 담체 상으로 분무되기 전에, 드로스피레논이 적절한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에틸 아세테이트에 용해되어 있는, 드로스피레논을 포함하는 조성물이 언급되어 있다.
이전의 시도가 경구 투여된 드로스피레논의 생체이용도를 이미 일부 향상시키기는 했으나, 이들 시도는 약물의 흡수가 발생할 수 있기 전에 위장액 중 드로스피레논의 초기 용해 단계가 생략되지 않았다.
발명의 요약
이제 분자 분산된 형태로 프로게스틴 (예, 드로스피레논, 프로게스테론, 에플레레논, 에토노게스트렐) 및(또는) 에스트로겐 (에스트라디올 및 그의 에스테르) 과 같은 하나 이상의 스테로이드 약물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 즉, 조성물은 비미립자 형태로 조성물 중에 존재하는 스테로이드 약물, 바람직하게는 드로스피레논을 포함한다. 분자 분산된 형태로 존재한다는 것은, 약물이 부형제 중에 용해된 상태로 존재하는 것을 가리킨다. 분자 분산된 약물은 투약 단위가 붕해되자마자 용해가 발생하면서 매우 빠르게 방출될 것이다. 약물이 분자 분산되는 약제학적 조성물에서, 붕해 시간은 약물의 방출을 위한 실질적인 속도 결정 단계이며, 이는 생체이용도가 본 발명에 의해 상당히 향상될 수 있음을 의미한다.
바람직하게는, 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 형태로 제공되며, 모든 형태는 바람직하게는 경구 투여에 적합하며, 바람직하게는 위액과 접촉한 다음, 위장관으로부터 흡수된다. 이와 같은 조성물은 높은 생체이용도, 우수한 화학적 안정성 및 빠른 시험관 내 용해 방출을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 고가의 장치 또는 안전 장치를 필요로 하지 않는 조건 하에서 제조될 수 있다.
본 발명은 약제학적 조성물 뿐만 아니라, 또한 이 조성물의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은
a) 드로스피레논 및 하나 이상의 담체(들)을 제공하고;
b) 하나 이상의 담체(들) 중에 드로스피레논을 완전히 용해하고;
c) 임의로, 단계 b)에서 수득한 혼합물을 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제공된다.
분자 분산된 형태로 드로스피레논을 포함하는 약제학적 조성물이 제조 공정, 물리적 또는 화학적 안정성, 시험관 내 용해, 인간 대장 세포의 시험관 내 침투 및 생체 내 생체이용도에 대해 우수한 성능을 나타냄이 밝혀졌다.
제1 태양에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 분자 분산된 드로스피레논을 포함하는 조성물을 제공한다. 대안적인 의미로, 본 발명은 조성물이 고체, 반고체 또는 액체 형태인 약제학적으로 허용가능한 담체 중에 용해된 형태로 드로스피레논을 포함하는 조성물을 포함한다. 모든 조성물의 일반적인 특징은, 드로스피레논이 약제학적으로 허용가능한 담체 중에 분자 수준으로 용해되며, 종래의 드로스피레논의 용액이 아닌 용해된 드로스피레논처럼 거동한다는 것이다. 전형적으로, 드로스피레논은 X선 회절 분석법 또는 기타 적절한 방법, 예컨대 광 현미경, 전자 현미경 또는 용해에 의해 검출될 수 없다. 약물이 이미 용해된, 즉 분자 분산된 형태로 존재할 때, 용해는 투약 단위의 붕해가 발생하는 즉시 발생할 것이다. 따라서, 투약 형태의 일반적인 특징은, 투약 형태의 붕해 시간을 용해 시간과 비교할 때, 이들이 분석 방법과 결부된 불확실성 내에서 동시에 발생할 것이라는 것이다.
대안적인 의미로, 본 발명은 조성물이 고체, 반고체 또는 액체 형태인 약제학적으로 허용가능한 담체 중에 용해된 형태로 드로스피레논을 포함하는 조성물을 포함한다. 모든 조성물의 일반적인 특징은 드로스피레논이 약제학적으로 허용가능한 담체 중에 분자 수준으로 용해되며, 종래의 드로스피레논의 용액이 아닌 용해된 드로스피레논처럼 거동한다는 것이다.
유리하게는, 본 발명의 조성물은 시험관 내에서 드로스피레논의 빠른 용해를 나타낸다. 빠른 용해는 시험관 내 용해 시험 개시 후 30분의 시점에서 조성물로부터 드로스피레논의 70% 이상의 용해, 특히 시험관 내 시험의 개시 후 20분의 시점에서 드로스피레논의 80중량% 이상의 용해, 더욱 바람직하게는 시험관 내 용해 시험의 개시 후 15분의 시점에서 드로스피레논의 85중량% 이상의 용해로서 정의된다. 시험은 용해 매질로서 37℃의 물 900㎖, 및 용해 시험 장치로서 50 내지 100rpm, 예컨대 50 또는 75rpm에서 작동되는 USP XXVIII 패들 장치 2를 사용하여 행해진다.
언급한 바와 같이, 높은 생체이용도는 미소화된 약물을 사용하여 성취될 수 있다. 그러나, 이 기술은 미소화된 약물이 제조 및 개인 취급 동안 응집하는 경향 때문에, 이로부터 쉽게 분진에 노출될 수 있다. 이러한 단점은, 제조 단계 수를 더 낮추고, 제조 동안 분진 형성을 감소시키고, 봉쇄의 수준을 높이고, 환경 및 작업 안전성의 수준을 높이고, 제조 비용을 감소시키고, 블렌드 균일성을 향상시키고, 투여 균일성을 향상시키는 본 발명의 방법에 의해 피할 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 고체, 반고체 또는 액체 형태이다.
본 발명에 따른 고체 조성물은 고체 용액이라 할 수 있다.
본 발명에 따른 반고체 및 액체 조성물은 용매가 조성물이 반고체 또는 액체 조성물인지를 결정하는 용융점 및(또는) 점도를 갖는, 용해된 형태의 드로스피레논을 갖는 용액을 의미한다.
용어 "분자 분산된" 또는 "분자 분산물"은 성분 A (예컨대 드로스피레논)가 또다른 성분 B (예컨대 용매 또는 중합체) 내에 분자 수준으로 분산되어, 성분 A가 X선 회절 분석법에 의해서도 결정 형태로 검출될 수 없으며, 임의의 현미경 기술에 의해서도 결정 형태든 무정형 형태든 미립자 형태로 검출될 수 없는 임의의 고체, 반고체 및 액체계를 설명하는 데 사용된다. 용어 "분자 분산물"은 또한 드로스피레논이 B의 종류에 관계 없이 성분 B 중에 용해되어 있는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 용어 "분자 분산된"은 용어 "분자 용해된"과 상호교환가능하다.
용어 "고체 분산물"은 드로스피레논이 실질적으로 비미립자 형태이며, 중합체 매트릭스 내에 분산된 상태를 말한다. 이 상태는 또한 "고체 용액"이라 할 수 있다. 대안적으로, 드로스피레논은 결정 형태이며, 결정이 매우 미세하여 이들이 X-선 회절 분석에 의해 검출될 수 없는 정도로 중합체 매트릭스 내에 분산되어 있다. 본원에서 사용된 용어 "실질적으로 비미립자"는 90% 초과의 드로스피레논이 비미립자 형태인 상태를 말한다.
대안적으로, 미립자 물질, 예컨대 결정 및 무정형 입자의 부재는 현미경에 의해 조사될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "실질적으로 비미립자"는 현미경에 의해 분석시, 90% 초과의 드로스피레논이 비미립자 형태인 상태를 말한다.
용어 "고체 용액"은 하나의 성분이 또다른 성분에 분자 수준으로 분산되어 있는 임의의 고체계를 설명하는 데 사용된다.
특정 형태에서, 고체 용액은 잔여 고체 동안 용매를 흡착할 수 있는 고체 담체 상으로 흡수되는 용매 중에 분자 분산된 드로스피레논 (또는 또다른 활성 성분)을 갖는 것을 특징으로 한다. 즉, 드로스피레논은 담체의 표면 상에 존재하는 용매에 완전히 용해되어 있다. 상기 고체 용액은 용매 중에 드로스피레논을 완전히 용해한 다음, 드로스피레논을 용해된 형태로 유지하면서, 용매를 흡수하는 고체 담체의 첨가에 의해 용매를 고체로 전환시킴으로써 형성된다. 고체 용액은 조성물, 보다 구체적으로 용매 내에 분자 분산된 드로스피레논을 함유한다고 한다.
용어 "용액"은 하나의 성분이 또다른 성분에 분자 수준으로 분산되어 있는 임의의 반고체 및 액체계를 설명하는 데 사용된다.
즉, 본 발명의 조성물은 비미립자 형태의 드로스피레논을 포함하며, 여기서 드로스피레논은 나노크기 범위로 미소화된 입자(들)의 형태로 조성물 중에 존재하지 않음이 이해되어야 한다. 따라서, 용어 "분자 분산된"은 본질적으로, 드로스피레논의 매우 미세한 입자, 예컨대 나노크기의 미소화된 입자(들)이 약제학적으로 허용가능한 성분 또는 담체와 건조 혼합되거나, 또는 최종 조성물이 여전히 입자의 형태로 드로스피레논을 포함하는 조성물을 배제한다.
용어 "과포화 용액"은 실온에서 측정시 포화 농도보다 높은 약물의 농도를 함유하는 용액을 설명하는 데 사용된다. 즉, 드로스피레논의 높은 함량에도 불구하고, 어떠한 결정성 약물도 분말 X-선 회절 분석에 의해 검출될 수 없다. 기본적으로, 과포화 용액은 열역학적으로 불안정하여, 재결정화된 약물 또는 포화 용액을 생성할 것으로 예측된다.
용어 "안정화된 과포화 용액"은 어떠한 재결정화된 약물도 X-선 회절 분석에 의해 검출될 수 없는 과포화 용액을 설명하는 데 사용된다. 예를 들어, 안정화는 결정화 억제제를 첨가함으로써 성취될 수 있다.
용어 "미소 에멀션"은 그 성분이 수성 매질과 접촉할 때, 자발적으로 또는 실질적으로 자발적으로 형성되는 약간 불투명, 유백색, 불투명하지 않거나 실질적으로 불투명하지 않은 콜로이드 분산액을 설명하는 데 사용된다. 미소 에멀션은 열역학적으로 안정하며, 약 2㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 액적 또는 액체 "나노" 크기 입자를 함유한다. 전형적으로, 미소 에멀션에 혼입된 친지성 약물은 언급한 액적 또는 액체 "나노" 크기 입자 내에 용해된 형태로 존재한다.
용어 "미소 에멀션 예비농축물"은 예를 들어 1:1 내지 1:10, 예컨대 1:10의 비로 희석시 수성 매질, 예컨대 물 중에서, 또는 경구 적용 후 위액 중에서 미소-에멀션을 자발적으로 형성하는 조성물을 말한다.
본 발명의 하나의 실시태양에서, 조성물은 액체 형태이다. 따라서, 조성물은 실온에서 액체이며(이거나) 40℃ 미만의 용융점을 갖는 약제학적으로 허용가능한 용매를 포함한다. 이러한 용매는 하기 나타낸 목록 h) 내지 u)로부터 선택될 수 있다.
또다른 실시태양에서, 약제학적으로 허용가능한 용매는 실온에서 반고체이며(이거나) 40℃ 미만의 용융점을 갖는다. 이러한 용매는 하기 나타낸 목록 h) 내지 u)로부터 선택될 수 있다.
일반적으로 말해서, 실온에서 액체 또는 반고체인 본 발명의 액체 또는 반고체 조성물에 사용하기 위한 용매는 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 트란스큐톨(transcutol)® (에틸렌디글리콜모노에틸에테르), 폴리올, 시트르산 에스테르, 모노글리세리드, 디글리세리드, 식물성 오일, 식물성 지방, 부분 합성 트리글리세리드 (예, 중쇄 트리글리세리드 (MCT), 예컨대 미글리올(miglyol)®), 합성 트리글리세리드, 글리세롤 지방산 에스테르의 혼합물, 예컨대 임위토르(Imwitor)®, 지방 알콜, 지방 알콜 에테르, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스, 파라핀, 정제수 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 계면활성제 및 조용매가 사용될 수 있다.
당업자는 상기 언급한 몇몇 용매의 용융점이, 예컨대 탄화수소 사슬의 길이 및 치환도에 의존할 것임을 인식할 것이다. 따라서, 당업자는 액체 또는 반고체 조성물을 제조하기 위한 적절한 용매를 쉽게 선택할 수 있을 것이다.
바람직하게는, 용매는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 부분 합성 트리글리세리드 또는 식물성 오일을 포함하는 군으로부터 선택된다.
폴리올에 대한 대표적인 예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 만니톨, 이노시톨, 펜타에리트리톨, 말티톨, 락티톨이다.
시트르산 에스테르에 대한 대표적인 예는 트리부틸시트라트, 트리에틸시트라트, 아세틸-트리부틸시트라트, 글리세릴 스테아레이트 시트레이트이다.
모노글리세리드에 대한 대표적인 예는 글리세롤-모노스테아레이트, 글리세롤-모노팔미테이트, 글리세롤-모노올레에이트, 글리세롤-모노리놀레에이트이다.
디글리세리드에 대한 대표적인 예는 글리세롤-디베헤네이트, 글리세롤-디스테아레이트이다.
식물성 오일에 대한 대표적인 예는 올리브 오일, 땅콩 오일, 카스터 오일이다.
지방에 대한 대표적인 예는 라드이다.
합성 및 부분 합성 트리글리세리드에 대한 대표적인 예는 중성 오일, 소프티산(softisan)®, 위테프솔(witepsol)®, 수포시어(suppocire)®이다.
글리세롤 지방산 에스테르에 대한 대표적인 에는 글리세롤모노카프릴라트, 글리세릴 라우레이트, 카프릴/카프르 글리세리드, 글리세릴 스테아레이트이다.
지방 알콜에 대한 대표적인 예는 옥탄올, 데칸올, 도데칸올, 테트라데칸올, 헥사데칸올, 옥타데칸올, 올레일 알콜, 리놀릴 알콜, 리시놀이다.
지방 알콜 에테르에 대한 대표적인 예는 올레일올레에이트, 세틸팔미테이트, 에틸올레에이트이다.
지방산에 대한 대표적인 예는 카프르산, 카프릴산, 라우르산, 팔미틸산, 세틸산, 스테아릴산, 올레산, 리놀산이다.
지방산 에스테르에 대한 대표적인 예는 라우르산, 카프릴산, 카프르산, 스테아르산의 에스테르이다.
왁스에 대한 대표적인 예는 세라 알바, 밀납이다.
적절한 계면활성제는
a) 레시틴,
b) 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 블록 공중합체, 예컨대 플루로닉(Pluronic)® 및 폴록사머(Poloxamer)® 등급,
c) 글리세롤 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 글리세롤 에스테르, 및 이들의 혼합물, 예컨대 겔루시어(Gelucire)®, 라브라필(Labrafil)® 및 라브라솔(Labrasol)® 등급,
d) 프로필렌 글리콜 에스테르, 예컨대 라우로글리콜(Lauroglycol)® 및 카프리올(Capryol)® 등급,
e) 수크로스 지방산 에스테르, 예컨대 수크로에스테르(Sucroesters)®,
f) 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물, 예컨대 스판(Span)® 및 트윈(Tween)® 등급,
g) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 및 폴리옥시에틸렌 모노-, 디- 및 트리글리세리드 에스테르, 및 이들의 혼합물, 예컨대 크레모포르(Cremophor)® 등급을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 주요 실시태양에서, 본 발명의 액체 또는 반고체 조성물은 용매로서,
h) 중쇄 트리글리세리드,
i) 피마자 오일,
j) 임위토르(Imwitor)® 308 (글리세롤모노카프릴라트),
k) 크레모포르(Cremophor)® EL,
l) 크레모포르® RH 40 (폴리옥시에틸렌-40-글리세롤-히드록시스테아레이트),
m) 폴리에틸렌 글리콜 400,
n) 트란스큐톨(transcutol)® P (에틸렌디글리콜모노에틸에테르),
o) 트리에틸 시트레이트,
p) 글리세롤 7중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 400 93중량%의 혼합물,
q) 임위토르 308 50중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 400 50중량%의 혼합물,
r) 피마자 오일 50중량% 및 트리부틸 시트레이트 50중량%의 혼합물,
s) 피마자 오일 50중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 400 50중량%의 혼합물,
t) 임위토르® 742 75중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 400 25중량%의 혼합물,
u) 임위토르® 742 75중량%, 폴리에틸렌 글리콜 400 15중량%, 및 에탄올 10중량%의 혼합물, 또는
임의의 용매 h) 내지 u)의 혼합물을 포함한다.
따라서, 본 발명의 일부 실시태양에서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체는 중쇄 트리글리세리드, 피마자 오일, 글리세롤모노카프릴라트 (임위토르® 308), 카프릴/카프르 글리세리드 (임위토르® 742), 폴리옥시에틸렌-35-글리세롤-트리리시놀레에이트 (크레모포르 EL®), 폴리옥시에틸렌-40-글리세롤-히드록시스테아레이트 (크레모포르® RH40), 폴리에틸렌 글리콜 400, 에틸렌디글리콜모노에틸 에테르 (트란스큐톨® P), 트리에틸 시트레이트 및 이들의 혼합물, 특히 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 혼합물, 글리세롤모노카프릴라트 (임위토르® 308) 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 혼합물, 피마자 오일 및 트리부틸 시트레이트의 혼합물, 피마자 오일 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 혼합물, 카프릴/카프르 글리세리드 (임위토르® 742) 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 혼합물, 카프릴/카프르 글리세리드 (임위토르® 742) 및 폴리에틸렌 글리콜 400 및 에탄올의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일반적으로, 상기 액체 또는 반고체 조성물 2g 중 드로스피레논의 양은 1㎎ 내지 30㎎, 바람직하게는 8㎎이다.
모든 이들 액체 조성물은 예컨대 연질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다.
본 발명의 추가 실시태양에서, 조성물은 미소 에멀션 예비농축물의 형태이다. 상기 실시태양은 일반적으로 상기 언급한 액체 및 반고체 용매를 포함하나, 하나 이상의 유화제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 적절한 유화제는 폴리옥시에틸렌-35-글리세롤-트리리시놀레에이트 (크레모포르® EL), 폴리옥시에틸렌-40-글리세롤-히드록시스테아레이트 (크레모포르® RH40), 폴리옥시에틸렌-400-모노리시놀레에이트, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세롤 에스테르 (겔루시어®, 라브라필®, 라브라솔®) 등에 관한 것이다. 유화제는 적절한 조-유화제 및(또는) 조용매, 예컨대 에틸렌디글리콜모노에틸에테르 (트란스큐톨® P), 글리세롤모노카프릴라트 (임위토르® 308) 및 프로필렌 글리콜 에스테르 (라우로글리콜®, 카프리올®)과 혼합될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 조성물은 고체 형태이다.
그의 하나의 실시태양에서, 조성물은 실온에서 고체이며(이거나) 40℃ 초과, 예컨대 40 내지 80℃ 범위의 용융점을 갖는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 적절한 고체 담체는 고체 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 6000, 식물성 오일 및 지방, 부분 합성 트리글리세리드, 합성 트리글리세리드, 글리세롤 지방산 에스테르의 혼합물, 예컨대 임위토르®, 모노-, 디 및 트리글리세리드의 혼합물, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스테르, 예컨대 겔루시어®, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스, 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
그의 일부 실시태양에서, 분자 분산은 하나 이상의 지방 알콜 및 하나 이상의 고체 파라핀을 포함하는 혼합물로 구성된 매트릭스 중에 본질적으로 균일하게 분산된 드로스피레논을 포함한다. 다른 실시태양에서, 매트릭스는 하나 이상의 트리글리세리드 및 하나 이상의 고체 파라핀 또는 하나 이상의 부분 글리세리드 및 하나 이상의 고체 파라핀, 또는 하나 이상의 지방산 에스테르 및 하나 이상의 고체 파라핀을 포함한다. 상기 제제에서, 제제는 바람직하게는 미소구를 포함한다.
본 발명의 또다른 고체 조성물 형태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 중합체이다. 중합체는 바람직하게는 유리 친수성기를 포함하는 친수성 중합체, 예컨대 그 측쇄에 작용기, 예컨대 친수성 작용기, 예컨대 카르복실-, 에스테르-, 히드록시-, 아미노-, 아미드, 할로겐- 또는 술포-기를 갖는 중합체이다.
수용성인 친수성 중합체의 대표적인 예는 폴리비닐피롤리돈 (포비돈(Povidone)®, 콜리돈(Kollidon)®); 폴리비닐 아세테이트; 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 알콜 프탈레이트; 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 폴리에틸렌 옥시드; 젤라틴; 카르보머; 메타크릴산 공중합체; 암모니오 메타크릴레이트 공중합체; 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스; 메틸 셀룰로스; 히드록시 에틸 셀룰로스; 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC); 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트; 또는 이들의 공중합체 또는 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
친수성 중합체는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스카르멜로스를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 수 불용성 중합체일 수 있다.
바람직하게는, 중합체는 폴리비닐피롤리돈 (포비돈(Povidone)®, 콜리돈(Kollidon)®), 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하는 군으로부터 선택되며, 폴리비닐피롤리돈이 특히 바람직하다. 수 불용성 중합체가 사용되는 경우, 크로스포비돈이 바람직하다.
모든 상기 중합체는 당업계에 공지되어 있다.
폴리비닐피롤리돈은 1-비닐-2-피롤리돈의 중합체를 나타낸다. 이는 약 2,000 내지 약 1,500,000 범위의 중량 평균 범위를 갖는 포비돈 또는 콜리돈으로서 상업적으로 구입가능하다. 일반적으로, 사용된 폴리비닐피롤리돈은 약 7000 내지 약 54,000, 바람직하게는 약 28,000 내지 약 54,000의 중량 평균을 갖는다.
크로스포비돈은 N-비닐-2-피롤리돈의 수 불용성 합성 가교결합된 호모중합체를 나타낸다. 일반적으로, 크로스포비돈은 약 20㎛ 내지 약 250㎛, 바람직하게는 약 50㎛ 내지 약 250㎛의 입자 크기를 갖는다 (예를 들어, 바스프에 의한 콜리돈, 약제학적 공업용 폴리비닐피롤리돈 참조).
바람직하게는, 드로스피레논 대 중합체의 비는 약 1:1 내지 약 1:100, 더욱 바람직하게는 약 1:2 내지 약 1:20, 가장 바람직하게는 약 1:5 내지 약 1:10이다.
본 발명의 분자 분산이 드로스피레논 및 중합체를, 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물에 용해함으로써 제조되는 경우, 적절한 유기 용매는 메틸렌 클로라이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용매는 종래의 수단, 예컨대 후드 하에 용매의 증발; 이중 드럼 건조기 또는 분무 건조기의 사용, 또는 초임계 유체 추출 공정에 의해 제거될 수 있다.
본 발명의 조성물은 드로스피레논 외의 다른 약물 분자, 또는 2종류 이상의 약물 분자의 조합에 또한 적용될 수 있음이 이해되어야 한다. 이와 같이, 본 발명의 조성물은 친지성이며 25℃ 물 중에서 불량한 용해도를 갖는 임의의 화합물을 포함할 수 있다. 일반적으로, 화합물은 25℃ 물에서 1㎎/㎖ 미만, 예컨대 0.5, 0.1, 0.05 또는 0.01㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 전형적으로, 화합물은 일반적으로 스테로이드 분자 및(또는) 호르몬/항호르몬이다. 기타 활성 약제학적 성분의 넓은 범위, 예컨대 알벤다졸, 아미노글루테티미드, 아미노살리실산 (3-, 4- 또는 5-아미노살리실산), 아미오다론, 아스테미졸, 아자티오프린, 베클라미드, 베노릴레이트, 벤페리돌, 베자피브레이트, 비오틴, 브로모크립틴, 브로모크립틴 메실레이트, 부메타니드, 부술판, 카베르골린, 카르바마제핀, 세픽심, 케노데옥시콜산, 클로람부실, 클로로퀸, 클로르프로파미드, 클로르프로틱센, 클로르탈리돈, 시나리진, 시녹사신, 클로바잠, 클로파지민, 클로피브레이트, 클로나제팜, 사이클로펜티아지드, 사이클로스포린 A, 다프손, 데메클로사이클린, 디아족시드, 디플루니살, 디기톡신, 디곡신, 디술피람, 돔페리돈, 드로페리돌, 에녹사신, 에포틸론, 에티온아미드, 에트레티네이트, 펠로디핀, 펜부펜, 펙소페나딘, 플루마제닐, 엽산, 푸로세미드, 글리피지드, 글리퀴돈, 그리세오풀빈, 할로페리돌, 하이드로클로로티아지드, 하이드로플루메티아지드, 이부프로펜, 일로프로스트, 인도메타신, 이소카르복사지드, 이소소르비드 디니트레이트, 이소트레티노인, 이스라디핀, 이트라코나졸, 케타졸람, 케토코나졸, 케토프로펜, 란소프라졸, 리오티로닌 나트륨, 리수리드, 로페라미드, 로라타딘, 로라제팜, 로바스타틴, 메벤다졸, 메다제팜, 메페남산, 메나디온, 메퀴타진, 메토트렉세이트, 미소프로스톨, 모르핀, 니클로사미드, 니페디핀, 니모디핀, 니트라제팜, 오메프라졸, 옥사제팜, 옥시테트라사이클린, 판토프라졸, 페르페나진, 페닐부타존, 피모지드, 핀돌롤, 프로베네시드, 프로부콜, 피란텔 엠보네이트, 피리메타민, 레티놀, 리보플라빈, 심바스타틴, 스틸보에스트롤, 술린닥, 술파디아진, 술파메톡사졸, 술파살라진, 술피리드, 타목시펜, 테마제팜, 티아벤다졸, 티오구아닌, 토코페롤, 톨부타미드, 트레티노인, 트리암테렌, 트리아졸람, 트리메토프림 및 조피클론이 본 기술로부터 유리할 수 있다.
언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 전형적으로, 하기와 같이 언급될 수 있는 호르몬, 또는 스테로이드 분자이다:
·안드로겐, 예컨대 테스토스테론 및 그의 에스테르 (테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 운데카노에이트, 테스토스테론 사이피오네이트, 테스토스테론 프로피오네이트),
·에스트로겐/ 항에스트로겐, 예컨대 에스트라디올 및 그의 에스테르 (에스트라디올 발레레이트, 에스트라디올 에난테이트, 에스트라디올 사이피오네이트, 에스트라디올 운데실레이트), 에스트리올, 에스트론, 공액 에스트로겐, 에퀼린, 에티닐 에스트라디올, 페네스트렐, 메스트라놀, 나일레스트리올, 퀴네스트롤, 클로미펜, 에스트로겐 수용체 알파 작용제, 에스트로겐 수용체 알파 길항제, 에스트로겐 수용체 베타 작용제, 에스트로겐 수용체 베타 길항제, 에스트로겐 수용체 하향 조절제,
·코르티코스테로이드, 예컨대 코르티손 및 글루코코르티코이드, 예, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 부데소니드, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 프리드니손,
·프로게스틴 / 안티안드로겐, 예컨대 사이프로테론, 에토노게스트렐, 데소게스트렐, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 노레티스테론, 노르게스티메이트, 노레틴드론, 노레틴드론 아세테이트, 노레티노드렐, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 프로게스테론, 프로게스테론 수용체 A 특이 리간드, 프로게스테론 수용체 B 특이 리간드, 메조프로게스틴, 안티프로게스틴, 아소프리스닐, 아소프리스닐 에카메이트,
·알도스테론 길항제, 예컨대 스피로노락톤, 에플레레논, 칸레노에이트, 칸레논, 디시레논, 멕스레노에이트, 프로레노에이트, 에포스탄, 메스피레논, 옥스프레노에이트, 스피로레논, 스피록사손, 프로레논,
·비타민 D 호르몬, 예컨대 알파칼시돌, 칼시페디올, 칼시페롤, 칼시트리올.
본 발명의 조성물이 하나 이상의 활성 약물 물질, 예컨대 둘 이상의 약물 물질의 조합을 포함할 수 있음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 치료학적 유효 투여량의 드로스피레논 및 치료학적 유효 투여량의 에스트로겐을 포함할 수 있다.
약제학적 제형의 형태
분자 분산을 포함하는 조성물은 임의로, 붕해제, 윤활제, 활택제, 인공 감미료, 벌크화제, 착색제 및 하나 이상의 향료로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성 성분 및(또는) 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
분자 분산을 포함하는 조성물은 고체 투약 형태로 제조될 수 있다. 고체 투약 형태는, 예를 들어, 지연된 방출성 코팅, 서방성 코팅, 장용 코팅, 즉각적인 방출성 제형, 발포성 투약 형태 및 씹을 수 있는 형태와 같은 투약 형태의 임의의 개질된 방출 형태를 포함하는, 정제, 필름 코팅된 정제, 과립, 펠렛, 환약, 캡슐 및 분말을 포함한다. 캡슐은 예를 들어, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC) 캡슐 및 카라기난 캡슐을 포함한다.
일부 실시태양에서, 조성물은 볼 또는 설하 투여에 적절하게 제형화될 수 있다. 예를 들어, 향료화 기재의 분자 분산액 중에 드로스피레논을 포함하는 로젠지 형태, 또는 젤라틴, 글리세린, 수크로스 또는 아카시아의 비활성 기재 중 파스틸의 형태. 중합체 필름 중의 드로스피레논의 고체 용액은 또한 임의의 추가 공정 없이 볼 점막 상으로 직접적으로 배치될 수 있다. 액체 조성물이 볼 또는 설하 분무 적용에 적절할 수 있다.
모든 투약 형태는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
전형적으로, 드로스피레논의 양은 분자 분산된 조성물 중 약 1 내지 약 50중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 50중량% 범위이며, 약제학적 투약 형태, 예컨대 정제, 과립, 펠렛 또는 분말 중 약 0.1 내지 약 5.0중량%, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5.0중량% 범위이다. 즉, 전형적으로 분자 분산된 조성물은 약 5 내지 100중량%, 바람직하게는 약 10 내지 50중량%의 범위의 양으로 약제학적 투약 형태 중에 존재한다.
부형제
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 필요한 중합체, 용매, 계면활성제 및 결정화 억제제 외에 다수의 추가 부형제를 포함한다.
적절한 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨 (카르복시메틸셀룰로스 나트륨의 가교결합된 중합체), 크로스포비돈, 전분 NF; 폴라크릴린 나트륨 또는 칼륨 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 당업자는 압축가능한 정제가 30분 이내, 더욱 바람직하게는 10분 이내, 가장 바람직하게는 5분 이내에 붕해하는 것이 바람직함을 이해할 것이며; 따라서 사용된 붕해제는 30분 이내, 더욱 바람직하게는 10분 이내, 가장 바람직하게는 5분 이내에 정제를 붕해한다.
적절한 윤활제는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 수소화 식물성 오일 등을 포함한다. 바람직하게는, 마그네슘 스테아레이트가 사용된다.
적절한 활택제는 발열성 실리카, 탈크 등을 포함한다.
적절한 벌크화제는 자일리톨, 만니톨, 압축성 당, 락토스, 인산칼슘 및 미소결정성 셀룰로스를 포함한다.
적절한 인공 감미료는 사카린, 시클라메이트 및 아스파르탐을 포함한다.
원한다면, 공지된 향료 및 공지된 FD & C 착색제가 조성물에 첨가될 수 있다.
드로스피레논의 분자 분산액의 제조를 위한 방법
본 발명의 조성물은 a) 드로스피레논 및 하나 이상의 담체(들)을 제공하고;
b) 하나 이상의 담체(들) 중에 드로스피레논을 완전히 용해하고;
c) 임의로, 단계 b)에서 수득한 혼합물을 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 기재된 방법에서, 단계 b) 중의 드로스피레논의 용해 단계는 바람직하게는, 가열, 초음파 처리, 격렬한 혼합, 교반 및(또는) 용융 압출로부터 선택된 방법에 의해 행해진다.
단계 b)로부터의 혼합물의 건조는 분무 건조 또는 당업계에 공지된 기타 방법을 포함할 수 있다.
공정은 상기 언급한 약제학적으로 허용가능한 담체 및 상기 언급한 활성 화합물을 사용하여 행해질 수 있음이 이해되어야 한다.
미소 에멀션 예비농축물을 제조하기 위한 방법 및 조성물은 실시예 1 내지 6에 기재되어 있다. 일반적으로, 미소 에멀션 예비농축물은 액체 또는 반고체 용매 또는 그의 혼합물, 및 드로스피레논을 액체/반고체 용매 중의 드로스피레논의 완전한 용해를 보장하는 조건 하에, 예컨대 50℃에서 작동된 초음파 중탕을 사용하여, 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 액체 또는 반고체 용매에 대한 예는 상기, 특히 h) 내지 u)에 열거된 용매를 참조한다. 생성된 예비농축물은 드로스피레논 1㎎/농축물 1500㎎ 내지 드로스피레논 1㎎/농축물 100㎎, 바람직하게는 드로스피레논 1㎎/농축물 1000㎎ 내지 드로스피레논 1㎎/농축물 150㎎, 예컨대 드로스피레논 1㎎/농축물 750㎎ 또는 드로스피레논 1㎎/농축물 250㎎을 함유할 수 있다.
임의로, 상기 언급한 하나 이상의 유화제가 또한 액체/반고체에 첨가된다.
예비농축물에 물을 첨가시, 투여되기 쉬운 유백색 미소 에멀션이 자발적으로 형성된다. 전형적으로, 첨가된 물의 양은 농축물 1g 당 2㎖ 내지 100㎖, 예컨대 농축물 1g 당 4㎖ 내지 80㎖, 예컨대 농축물 1g 당 5㎖ 내지 70㎖이다.
생성된 미소-에멀션은 적어도 3일 동안 어떠한 침강 또는 결정화도 나타나지 않으며, 원심분리 (6000U, 10분)가 어떠한 침강 또는 결정화도 일으키지 않는다.
분자 분산된 드로스피레논을 함유하는 액체 조성물을 제조하기에 바람직한 조성물 및 방법은 실시예 7에 기재되어 있다. 분자 분산된 드로스피레논을 함유하는 액체 조성물은 25 내지 40℃에서 교반함으로써 용매 중에 드로스피레논의 양을 용해시킴으로써 제조되며, 용매는 실온에서 액체이며, 상기 정의된다. 전형적으로, 드로스피레논은 액체 2g당 1㎎ 내지 30㎎, 바람직하게는 8㎎의 양으로 적용된다. 전형적으로, 적절한 용매에 대한 실시예는 상기 언급한 바와 같으며, 특히 상기 h) 내지 u)에 열거된 용매이다.
실시예 1 내지 7에 따른 조성물은 캡슐에 캡슐화될 수 있다. 기본적으로, 실시예 1 내지 6에 따른 조성물은 충전 후 밀봉된 경질 젤라틴 내에 캡슐화되며, 실시예 7에 따른 조성물은 연질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다.
실시예 8은 본 발명의 액체 및 반고체 조성물 중 용매 및 계면활성제의 선택이 드로스피레논의 용해 속도 및 투과성을 변경하지 않으며, 드로스피레논은 모든 조사된 제형으로부터 빠르게 흡수됨을 나타낸다. 그러나, 놀랍게도, 실시예 2에 따른 제형이 드로스피레논의 낮은 분해도를 제공함을 발견하였다.
실시예 9 내지 13 및 24에는 고체 용액을 제조하는 방법 및 바람직한 제형이 기재되어 있다:
기본적으로, 고체 용액의 제조에는 2가지 방법이 있다. 하나의 실시태양에서 (실시예 12, 13 및 24), 활성 성분은 건조 분말화된 중합체 또는 중합체의 혼합물, 및 임의로 첨가제, 예컨대 수크로에스테르와 같은 계면활성제와 혼합된다. 이 혼합물이 10 내지 100rpm의 범위의 회전 속도로, 단축 압출기 또는 2축 압출기 또는 유사한 장치를 사용하여 연속적으로 압출된다. 임의로, 압출기의 온도는 공정 온도가 예컨대 40 내지 150℃의 범위이도록 각각 가열 및 냉각에 의해 조절될 수 있다. 이 공정 동안, 전체 혼합물이 생성된 압력 및 온도 하에 액화하여, 중합체 중에 활성 성분을 용해시킨다. 생성된 재고형화된 압출물은 조각으로 절단 또는 파괴되어, 밀링되고, 추가 공정을 위해 체질된다. 시험관 내 용해 결과 데이터는 실시예 25에서 볼 수 있다.
또다른 실시태양 (실시예 10 및 11)에서, 고체 용액은 용해된 형태로 활성 성분 및 중합체 및 임의로 계면활성제와 같은 첨가제를 함유하는 용액으로부터 분무 건조에 의해 제조된다. 당업자는 분무 조건을 사용된 장치에 대해 조정할 수 있다. 분무 건조 생성물은 오산화인과 같은 건조제를 사용하여 건조기 중에서의 저장에 의해, 또는 건조 캐비넷 중에서 추가로 건조된다.
상기 언급한 바와 같이, 중합체는 바람직하게는 유리 친수성기를 포함하는 친수성 중합체, 예컨대 그 측쇄에 작용기, 예컨대 유리 친수성 작용기, 예컨대 카르복실-, 에스테르-, 히드록시-, 아미노-, 아미드, 할로겐- 또는 술포-기를 갖는 중합체이다. 수용성인 친수성 중합체의 대표적인 예는 폴리비닐피롤리돈 (포비돈®, 콜리돈®); 폴리비닐 아세테이트; 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 알콜 프탈레이트; 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 폴리에틸렌 옥시드; 젤라틴; 카르보머; 메타크릴산 공중합체; 암모니오 메타크릴레이트 공중합체; 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스; 메틸 셀룰로스; 히드록시 에틸 셀룰로스; 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC); 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트; 또는 이들의 공중합체 또는 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 친수성 중합체는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스카르멜로스를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 수 불용성 중합체일 수 있다. 바람직하게는, 중합체는 폴리비닐피롤리돈 (포비돈®, 콜리돈®), 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하는 군으로부터 선택되며, 폴리비닐피롤리돈이 특히 바람직하다. 수 불용성 중합체가 사용되는 경우, 크로스포비돈이 바람직하다.
실시예 14 내지 17에는 정제와 같은 경구 투약 형태로 고체 용액을 혼입하는 방법이 기재되어 있다. 당업자는 유사한 제형이 또한 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 바람직한 제형은 기본적으로, 장액으로 약물의 분배를 촉진하기 위해, 상기 언급된 친수성 중합체를 포함한다.
얇은 중합체 필름 중의 고체 용액의 제조 방법은 실시예 18에 기재되어 있다. 기본적으로, 상기 언급된 중합체 및 활성 성분 및 임의의 첨가제의 현탁액 또는 용액은 100 내지 1000㎛의 범위로 나이프를 사용하여, 필름 연신기 상에서 박막으로 연신된다. 생성된 필름은 건조 캐비넷 중에서 건조되며, 한정된 단위로 절단된다. 이러한 종류의 조성물이 경구적으로 (실시예 20), 및 볼 및 설하 점막 (실시예 19)으로 투여될 수 있다. 후자는 투약이 모든 환자의 개별적인 요구에 쉽게 순응될 수 있다는 장점이 있다. 시험관 내 용해 결과 데이터는 실시예 26에서 볼 수 있다.
볼 및 설하 투여의 또다른 방법은 흡수 부위에 직접적으로 분무되는 낮은 내지 중간 정도의 점도의 용액을 제공하는 실시예 21 내지 23에 기재되어 있다.
실시예 1
크레모포르® RH40 18.9g 및 트란스큐톨® P 2.1g 및 중쇄 트리글리세리드 9.0g을 50℃에서 혼합하여 미소 에멀션 예비농축물을 제조하였다. 이어서, 드로스피레논 40㎎을 첨가하고, 50℃에서 10분 동안 초음파 중탕을 사용하여 혼합하였다. 생성된 미소 에멀션 예비농축물 750㎎은 드로스피레논 1㎎을 함유하였다. 물 100㎖ 첨가시, 유백색 미소 에멀션이 자발적으로 형성되었다. 생성된 미소 에멀션은 적어도 3일 동안 어떠한 침강 또는 결정화도 나타내지 않았다. 원심분리 (6000U, 10분)가 어떠한 침강 또는 결정화도 일으키지 않았다. 물 2000㎖ 첨가시에도 동일하게 관찰되었다.
실시예 2
드로스피레논 40㎎ 대신에 120㎎을 사용하여 실시예 1에 따라 제조된 제형은, 생성된 미소 에멀션 예비농축물 250㎎이 드로스피레논 1㎎을 함유하는 것을 제외하고는 동일한 특성을 갖는다.
실시예 3
크레모포르® EL 18.9g 및 트란스큐톨® P 2.1g 및 중쇄 트리글리세리드 9.0g을 50℃에서 혼합하여 미소 에멀션 예비농축물을 제조하였다. 이어서, 드로스피레논 40㎎을 첨가하고, 50℃에서 15분 동안 초음파 중탕을 사용하여 혼합하였다. 생성된 미소 에멀션 예비농축물 750㎎은 드로스피레논 1㎎을 함유하였다. 물 100㎖ 첨가시, 약간 불투명한 미소 에멀션이 자발적으로 형성되었다. 생성된 미소 에멀션은 적어도 3일 동안 어떠한 침강 또는 결정화도 나타내지 않았다. 원심분리 (6000U, 10분)가 어떠한 침강 또는 결정화도 일으키지 않았다. 물 2000㎖ 첨가시에도 동일하게 관찰되었다.
실시예 4
드로스피레논 40㎎ 대신에 120㎎을 사용하여 실시예 3에 따라 제조된 조성물은, 생성된 미소 에멀션 예비농축물 250㎎이 드로스피레논 1㎎을 함유하는 것을 제외하고는 동일한 특성을 갖는다.
실시예 5
크레모포르® EL 18.9g 및 트란스큐톨® P 2.1g 및 피마자 오일 9.0g을 50℃에서 혼합하여 미소 에멀션 예비농축물을 제조하였다. 이어서, 드로스피레논 40㎎을 첨가하고, 50℃에서 5분 동안 초음파 중탕을 사용하여 혼합하였다. 생성된 미소 에멀션 예비농축물 750㎎은 드로스피레논 1㎎을 함유하였다. 물 100㎖ 첨가시, 유백색 미소 에멀션이 자발적으로 형성되었다. 생성된 미소 에멀션은 적어도 3일 동안 어떠한 침강 또는 결정화도 나타내지 않았다. 원심분리 (6000U, 10분)가 어 떠한 침강 또는 결정화도 일으키지 않았다. 물 2000㎖ 첨가시에도 동일하게 관찰되었다.
실시예 6
드로스피레논 40㎎ 대신에 120㎎을 사용하여 실시예 5에 따라 제조된 조성물은, 생성된 미소 에멀션 예비농축물 250㎎이 드로스피레논 1㎎을 함유하는 것을 제외하고는 동일한 특성을 갖는다.
실시예 7
25 내지 40℃에서 교반에 의해 하기 액체 중 하나 1,992g 중에 드로스피레논 1㎎ 내지 30㎎, 바람직하게는 8㎎의 양을 용해함으로써, 분자 분산된 드로스피레논을 함유하는 액체 조성물을 제조하였다:
h) 중쇄 트리글리세리드,
i) 피마자 오일
j) 글리세롤모노카프릴라트 (예, 임위토르® 308)
k) 폴리옥시에틸렌-35-글리세롤-트리리시놀레에이트 (예, 크레모포르® EL)
l) 폴리옥시에틸렌-40-글리세롤-히드록시스테아레이트 (예, 크레모포르® RH 40)
m) 폴리에틸렌 글리콜 400
n) 트란스큐톨® P
o) 트리에틸 시트레이트
p) 글리세롤 7% 및 폴리에틸렌 글리콜 400 93%의 혼합물
q) 글리세롤모노카프릴라트 (예, 임위토르® 308) 50% 및 폴리에틸렌 글리콜 400 50%의 혼합물
r) 피마자 오일 50% 및 트리부틸 시트레이트 50%의 혼합물
s) 피마자 오일 50% 및 폴리에틸렌 글리콜 400 50%의 혼합물
t) 카프릴/카프르 글리세리드 (예, 임위토르® 742) 75% 및 폴리에틸렌 글리콜 400 25%의 혼합물
u) 카프릴/카프르 글리세리드 (예, 임위토르® 742) 75%, 폴리에틸렌 글리콜 400 15%, 및 에탄올 10%의 혼합물.
제제가 드로스피레논 8㎎을 사용하여 제조되는 경우, 생성된 미소 에멀션 예비농축물 250㎎은 드로스피레논 1㎎을 함유하였다.
이들 모든 조성물 및 그의 혼합물은 예컨대 연질 젤라틴 캡슐 중에 캡슐화될 수 있다.
실시예 8
실시예 2, 4, 6 및 7에 따른 분자 분산된 형태로 드로스피레논을 함유하는 조성물을 조합된 시험관 내 용해 및 시험관 내 투과성 시험으로 조사하였다. 각 조성물 250㎎을 등장성 완충된 염 용액 250㎖ 중에 분산하였다. 생성된 액체 1㎖를 카코(Caco)-2 투과성 연구로 120분 동안 시험하였다. 카코-2 연구의 원리는 예컨대, 문헌 [Haltner E, Schmitz S, Gindorf C. In vitro Permeabilittsuntersuchungen als Ersatz fur Tier- und Humanstudien- welche Voraussetzungen mssen erfllt sein? ALTEX 18 (2001): 81-87; Le Ferrec E, Chesne C, Artursson P, Brayden D, Fabre G, Gires P, Guillou F, Rousset M, Rubas W. In vitro models of the intestinal barrier: The report and recommendations of ECVAM workshop 46. ATLA Alternatives to Laboratory Animals. 29 (2001): 649-668]에 잘 기재되어 있다. 기본적으로, 인간 장 암 세포 단층을 가로지르는 화합물의 투과도가 측정된다. 또한, 드로스피레논의 비활성 이성질체로의 전환에 관한 소화기관 대사 및 화학적 안정성이 조사된다. 시험관 내 용해는 용해 매질로서 37℃ 물 900㎖ 및 용해 시험 장치로서 50rpm에서 조작된 USP XXVIII 패들 장치 2를 사용하여 측정된다.
조사된 모든 조성물로부터 인간 장 세포를 가로지르는 드로스피레논의 겉보기 투과도는 200 내지 350nm/s이며, 이는 유의적인 차이 없이 높은 투과도를 나타낸다. 그러나, 드로스피레논의 이성질화에 의한 분해 정도에 관한 차이가 검출되었다. 드로스피레논의 분해 (예컨대 비활성 이성질체로의 전환)는 초기 (조성물 제조 후), 용해 후 및 투과성 연구 시작 전, 및 마지막으로 투과성 연구의 말기, 즉 장 세포와 120분 동안 접촉한 후 측정되었다:
조성물 분해된 DRSP %
초기 말기 차이
실시예 2 (RH40, 트란스큐톨®, MCT) 2.0 3.1 +1.1
실시예 4 (EL, 트란스큐톨®, MCT) 3.8 4.7 +0.9
실시예 6 (EL, 트란스큐톨®, 피마자) 4.8 5.4 +0.6
실시예 7j (임위토르® 308) 6.5 7.5 +1.0
실시예 7k (EL) 4.9 5.7 +0.8
실시예 7l (RH40) 4.5 5.1 +0.6
실시예 7m (PEG 400) 3.4 3.9 +0.5
실시예 7n (트란스큐톨®) 7.6 7.9 +0.3
실시예 7o (트리에틸 시트레이트) 3.8 5.3 +1.5
실시예 7q (PEG 400, 임위토르® 308) 5.8 6.4 +0.6
실시예 9
분자 분산된 드로스피레논을 함유하는 반고체 조성물을, 드로스피레논 1 내지 30㎎의 양을, 밀납 1.05g 및 중쇄 트리글리세리드 2g 및 레시틴 0.07g의 혼합물에 용해하고, 모든 성분들을 약 100℃에서 용융하고 교반함으로써 제조하였다.
상기 조성물은 연질 젤라틴 캡슐 또는 경질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다.
실시예 10
분무 건조에 의해 제조한 드로스피레논의 고체 용액: 드로스피레논 1g, 콜리돈® K30 8g 및 수크로에스테르 WE15 1g을 교반에 의해 정제수 300㎖에 분산시켰다. 분산액을 60℃로 가열하고, 모든 부형제가 용해될 때까지 연속적으로 교반하였다. 생성된 용액을 소형 분무 건조기 뷔히(Buchi) 190 (입구 온도 120℃, 출구 온도 80℃, 유속 4g/분)를 사용하여 분무 건조하였다. 분무 건조된 생성물은 건조제로서 오산화인을 사용하여 건조기 중에서 24시간 이상 저장하였다.
실시예 11
분무 건조에 의해 제조한 드로스피레논의 고체 용액: 드로스피레논 1g, 비닐 피롤리돈-비닐 아세타트-공중합체 (콜리돈® VA64) 8g 및 겔루시어(Gelucire)® 44/14 1g을 교반에 의해 정제수 300㎖에 분산시켰다. 분산액을 60℃로 가열하고, 모든 부형제가 용해될 때까지 연속적으로 교반하였다. 생성된 용액을 소형 분무 건조기 뷔히 190 (입구 온도 120℃, 출구 온도 80℃, 유속 4g/분)를 사용하여 분무 건조하였다. 분무 건조된 생성물은 건조제로서 오산화인을 사용하여 건조기 중에 서 24시간 이상 저장하였다.
실시예 12
용융 압출에 의해 제조한 드로스피레논의 고체 용액: 드로스피레논 10%, 폴리비닐 피롤리돈 50% 및 사카로스 모노올레에이트 50%를 혼합하였다. 혼합물은 60℃ 및 50rpm에서 단축 압출기를 사용하여 연속적으로 압출하였다.
실시예 13
용융 압출에 의해 제조한 드로스피레논의 고체 용액: 드로스피레논 30%, 폴리에틸렌 글리콜 6000 30% 및 사카로스 모노올레에이트 40%를 혼합하였다. 혼합물은 60℃ 및 50rpm에서 단축 압출기를 사용하여 연속적으로 압출하였다.
실시예 14
실시예 10 내지 12에 따른 조성물을 정제로 가공할 수 있었다. 이를 위해, 각 조성물 300g을 미소결정성 셀룰로스 490g과 블렌딩한 다음, 마그네슘 스테아레이트 10g을 첨가하고, 혼합물을 다시 1분 동안 블렌딩하였다. 생성된 덩어리를 직접적으로 정제화하여, 정제 중량 80㎎의 정제를 수득하였다. 각 단일 정제는 드로스피레논 3㎎을 함유하였다.
실시예 15
실시예 10 내지 12에 따른 조성물을 정제로 가공할 수 있었다. 이를 위해, 각 조성물 300g을 락토스 490g과 블렌딩한 다음, 마그네슘 스테아레이트 10g을 첨가하고, 혼합물을 다시 1분 동안 블렌딩하였다. 생성된 덩어리를 직접적으로 정제화하여, 정제 중량 80㎎의 정제를 수득하였다. 각 단일 정제는 드로스피레논 3㎎ 을 함유하였다.
실시예 16
실시예 10 내지 12에 따른 조성물을 정제로 가공할 수 있었다. 이를 위해, 각 조성물 300g을 미소결정성 셀룰로스 490g과 블렌딩한 다음, 발열성 실리카 10g을 첨가하고, 혼합물을 다시 1분 동안 블렌딩하였다. 생성된 덩어리를 직접적으로 정제화하여, 정제 중량 80㎎의 정제를 수득하였다. 각 단일 정제는 드로스피레논 3㎎을 함유하였다.
실시예 17
실시예 13에 따른 조성물 100g을 미소결정성 셀룰로스 395g과 블렌딩한 다음, 마그네슘 스테아레이트 5g을 첨가하고, 혼합물을 다시 1분 동안 블렌딩하였다. 생성된 덩어리를 직접적으로 정제화하여, 정제 중량 50㎎의 정제를 수득하였다. 각 단일 정제는 드로스피레논 3㎎을 함유하였다.
실시예 18
드로스피레논 1g 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 1g을 교반에 의해 에탄올 94g에 용해하였다. 생성된 용액에 히드록시프로필셀룰로스 17g 및 셀룰로스 17g의 분말 혼합물을 균질하게 첨가하였다. 생성된 현탁액을 500㎛ 나이프를 사용하여 적절한 필름 연신기 상에서 박막으로 연신하였다. 건조 후, 약 180㎛의 두께를 갖는 건조한 희끄므레한 종이상 필름을 수득하였다. 이 필름의 1단위, 즉 약 3㎠의 조각은 드로스피레논 1㎎을 함유하였다.
실시예 19
실시예 18에 다른 조성물을 볼 점막에 직접적으로 투여되는 약 1 내지 약 15㎠의 조각으로 절단하여 드로스피레논 0.33 내지 5㎎을 볼 점막으로 방출할 수 있었다.
실시예 20
실시예 18에 따른 조성물을 경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐에 충전되는 조각으로 절단할 수 있었다.
실시예 21
드로스피레논 5g, 토코페롤 아세테이트 1g 및 페퍼민트 오일 5방울을 에탄올을 보충하여 1000㎖로 하고, 교반하여 용해하였다. 생성된 용액을 10㎖ 유리병에 충전하고, 펌프 분무 노즐로 덮었다. 1회 적용은 드로스피레논 0.5㎎을 함유하는 용액 0.1㎖를 방출한다.
실시예 22
드로스피레논 5g, 아스코르빌 팔미테이트 1g, 중쇄 트리글리세리드 50g, 크레모포르® EL 300g 및 글리세롤모노에스테르 20g을 에탄올을 보충하여 1000㎖로 하고, 교반하여 용해하였다. 생성된 용액을 10㎖ 유리병에 충전하고, 펌프 분무 노즐로 덮었다. 1회 적용은 드로스피레논 0.5㎎을 함유하는 용액 0.1㎖를 방출한다.
실시예 23
실시예 21 및 22에 따른 용액을 설하 분무로서 개별적으로 투여하여, 예컨대 6× 분무는 드로스피레논 3㎎을 방출하였다. 실시예 22에 따른 제형은 볼 점막 상 에서 연장된 체류 시간을 제공하였다.
실시예 24
용융 압출에 의해 제조한 드로스피레논의 고체 용액: 드로스피레논 10% 및 폴리에틸렌 글리콜 6000 90%를 혼합하였다. 혼합물은 60℃ 및 50rpm에서 단축 압출기를 사용하여 연속적으로 압출하였다.
실시예 25
실시예 24에 따른 제형 30㎎을 용해 매질로서 37℃ 물 900㎖ 및 용해 시험 장치로서 50rpm에서 조작된 USP XXVIII 패들 장치 2를 사용하여 시험관 내 용해 시험에서 조사하였다. 제형 내에 함유된 드로스피레논은 10분 이내에 완전히 용해되었다.
이와 같이, 용해가 투약 형태의 붕해 시간 내에 빠르게 발생함이 이해된다. 따라서, 용해 단계는 드로스피레논의 방출에 대한 속도 결정 단계가 아니다. 따라서, 본 실시예에서, 드로스피레논은, 그렇지 않으면 이러한 빠른 용해가 수득되지 않는, 이미 "용해된 형태"로, 예컨대 분자 분산된 형태로 존재함이 이해될 것이다.
실시예 26
실시예 18에 따른 조성물을 9㎠ (드로스피레논 3㎎을 함유함)의 조각으로 절단하고, 용해 매질로서 37℃ 물 900㎖ 및 용해 시험 장치로서 50rpm에서 조작된 USP XXVIII 패들 장치 2를 사용하여 시험관 내 용해 시험에서 조사하였다. 드로스피레논은 10분 후 95.0%, 20분 후 97.1% 및 30분 후 97.2% 방출됨이 발견되었다.

Claims (20)

  1. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 중에 분자 분산된 드로스피레논을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체가 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌디글리콜모노에틸에테르, 폴리올, 시트르산 에스테르, 모노글리세리드, 디글리세리드, 식물성 오일, 식물성 지방, 부분 합성 트리글리세리드, 합성 트리글리세리드, 글리세롤 지방산 에스테르의 혼합물, 지방 알콜, 지방 알콜 에테르, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스, 파라핀 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 액체 또는 반고체 형태의 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 하나 이상의 유화제를 추가로 포함하는 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체가 중쇄 트리글리세리드, 피마자 오일, 글리세롤모노카프릴라트, 카프릴/카프르 글리세리드, 폴리옥시에틸렌-35-글리세롤-트리리시놀레에이트, 폴리옥시에틸렌-40-글리세롤-히드록시스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 400, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리에틸 시트레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체가 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 400, 글리세롤모노카프릴라트 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 혼합물, 피마자 오일 및 트리부틸 시트레이트의 혼합물, 피마자 오일 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 혼합물, 카프릴/카프르 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 혼합물, 카프릴/카프르 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 400 및 에탄올의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 미소 에멀션 예비농축물의 형태인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체가 실온에서 고체이며(이거나) 40 내지 80℃ 범위의 용융점을 가지며, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 식물성 오일, 식물성 지방, 부분 합성 트리글리세리드, 합성 트리글리세리드, 글리세롤 지방산 에스테르의 혼합물, 모노-, 디 및 트리글리세리드의 혼합물, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스테르, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스, 파라핀 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 고체 형태의 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체가 중합체, 바람직하게는 친수성 중합체인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 친수성 중합체가 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 젤라틴, 카르보머, 메타크릴산 공중합체, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 및 이들의 공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 에스트로겐을 추가로 포함하는 조성물.
  11. a) 드로스피레논 및 하나 이상의 담체(들)을 제공하고;
    b) 하나 이상의 담체(들) 중에 드로스피레논을 완전히 용해하고;
    c) 임의로, 단계 b)에서 수득한 혼합물을 건조하는 단계를 포함하는, 약제학적으로 허용가능한 담체 중에 분자 분산된 드로스피레논을 제공하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 드로스피레논을 용해하는 단계가 가열, 초음파 처리, 격렬한 혼합, 교반 및 용융 압출로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 수행되는 것인 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 담체가 액체 또는 반고체 형태이며, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체가 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌디글리콜 모노에틸에테르, 폴리올, 시트르산 에스테르, 모노글리세리드, 디글리세리드, 식물성 오일, 식물성 지방, 부분 합성 트리글리세리드, 합성 트리글리세리드, 글리세롤 지방산 에스테르의 혼합물, 지방 알콜, 지방 알콜 에테르, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스, 파라핀 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 담체가 하나 이상의 유화제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체가 중쇄 트리글리세리드, 피마자 오일, 글리세롤모노카프릴라트, 카프릴/카프르 글리세리드, 폴리옥시에틸렌-35-글리세롤-트리리시놀레에이트, 폴리옥시에틸렌-40-글리세롤-히드록시스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 400, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리에틸 시트레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  16. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허 용가능한 담체가, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 400, 글리세롤모노카프릴라트 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 혼합물, 피마자 오일 및 트리부틸 시트레이트의 혼합물, 피마자 오일 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 혼합물, 카프릴/카프르 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 400의 혼합물, 카프릴/카프르 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 400 및 에탄올의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b) 또는 c)로부터 생성된 혼합물이 미소 에멀션 예비농축물의 형태인 방법.
  18. 제11항 또는 제12항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체가 실온에서 고체이며(이거나) 40 내지 80℃ 범위의 용융점을 가지며, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 식물성 오일, 식물성 지방, 부분 합성 트리글리세리드, 합성 트리글리세리드, 글리세롤 지방산 에스테르의 혼합물, 모노-, 디 및 트리글리세리드의 혼합물, 폴리옥시에틸렌 글리세롤 지방산 에스테르, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스, 파라핀 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  19. 제11항 또는 제12항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체가 중합체, 바람직하게는 친수성 중합체인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 친수성 중합체가 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 젤라틴, 카르보머, 메타크릴산 공중합체, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 및 이들의 공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY142989A (en) 2004-03-10 2011-02-14 Bayer Schering Pharma Ag Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs
US8475838B2 (en) * 2005-06-03 2013-07-02 Sandoz Ag Rapidly-dissolving pharmaceutical composition for inhibiting ovulation
EP1767194A1 (de) * 2005-06-09 2007-03-28 Helm AG Verfahren zur Herstellung von Adsorbaten des Drospirenons
EP1959926A1 (en) * 2005-10-25 2008-08-27 Abbott Laboratories Formulation comprising a drug of low water solubility and method of use thereof
WO2009138224A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Helm Ag Pharmaceutical composition comprising drospirenone
JP5623406B2 (ja) 2008-09-17 2014-11-12 キアズマ インコーポレイテッド 医薬組成物および関連する送達方法
US8512745B2 (en) 2008-12-08 2013-08-20 Laboratoire Hra Pharma Ulipristal acetate tablets
CA2752805A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Formulation comprising drospirenone for subcutaneous or intramuscular administration
SG10201704847WA (en) 2009-10-01 2017-07-28 Adare Pharmaceuticals Inc Orally administered corticosteroid compositions
US10849857B2 (en) 2010-07-28 2020-12-01 Laboratorios Leon Farma Sa Pharmaceutical compositions comprising active drugs, contraceptive kits comprising active drugs, and methods of administering the same
AR081670A1 (es) 2010-06-29 2012-10-10 Leon Farma Sa Lab Composicion farmaceutica que comprende drospirenona y kit anticonceptivo
US11351122B1 (en) 2010-07-28 2022-06-07 Laboratorios Leon Farma Sa Synthetic progestogens and pharmaceutical compositions comprising the same
BR112013002734A2 (pt) 2010-08-04 2016-06-07 Gruenenthal Gmbh uso de agente farmacologicamente ativo e forma de dosagem farmacêutica
US11224659B2 (en) 2010-10-29 2022-01-18 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US8895536B2 (en) 2010-10-29 2014-11-25 Infirst Healthcare Ltd. Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US10695431B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US9504664B2 (en) 2010-10-29 2016-11-29 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US9271950B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Infirst Healthcare Limited Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US9308213B2 (en) 2010-10-29 2016-04-12 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US11730709B2 (en) 2010-10-29 2023-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US9744132B2 (en) 2010-10-29 2017-08-29 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US10695432B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US11202831B2 (en) 2010-10-29 2021-12-21 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
ES2885523T3 (es) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
CN103040725B (zh) * 2012-12-26 2015-01-21 武汉九珑人福药业有限责任公司 一种利用研磨改善屈螺酮溶出的方法及屈螺酮固体分散体
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
EP3013154B1 (en) 2013-06-25 2019-08-07 Olam International Limited Process for producing dark brown natural cocoa
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
AU2015296609A1 (en) 2014-07-29 2016-12-22 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
EP4527456A2 (en) 2015-02-03 2025-03-26 Amryt Endo, Inc. Treating acromegaly with oral octreotide
AU2016229086B2 (en) * 2015-03-10 2018-12-06 Shionogi Inc. Solid dispersions
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
BR112018070199A2 (pt) 2016-04-01 2019-01-29 Therapeuticsmd Inc composição farmacêutica de hormônio esteroide
TWI777515B (zh) 2016-08-18 2022-09-11 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5770815A (en) * 1980-10-21 1982-05-01 Furointo Sangyo Kk Absorption improver
JPS5942313A (ja) * 1982-09-01 1984-03-08 Teijin Ltd ポリビニルポリピロリドンを用いた製剤
JPH0723303B2 (ja) * 1986-03-07 1995-03-15 株式会社資生堂 難溶性薬物含有マイクロエマルシヨン製剤
DE3702029A1 (de) * 1987-01-24 1988-08-04 Basf Ag Waessriges oder pulverfoermiges, wasserdispergierbares praeparat eines in wasser schwerloeslichen pharmazeutischen wirkstoffs und verfahren zu seiner herstellung
DE3916112A1 (de) * 1989-05-16 1990-11-22 Schering Ag Dihydrospirorenon als antiandrogen
DE4326240A1 (de) * 1993-08-02 1995-02-09 Schering Ag 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols
JPH11514979A (ja) * 1995-09-07 1999-12-21 フイズ テクノロジーズ リミテッド 実質的に非溶解性の生体作用薬剤をバイオ・アベイラブルにするシステム
US5789442A (en) 1996-01-18 1998-08-04 Schering Aktiengesellschaft Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents
AU3843999A (en) * 1998-05-07 1999-11-23 Elan Corporation, Plc Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems
KR101019361B1 (ko) * 1999-08-31 2011-03-07 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 피임약으로서의 사용을 위한 에티닐에스트라디올과드로스피렌온의 약학적 조합
ATE442147T1 (de) * 2000-01-18 2009-09-15 Bayer Schering Pharma Ag Pharmazeutische zubereitung enthaltend drospirenon
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
EP1260225A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
ES2338782T3 (es) * 2002-09-05 2010-05-12 Pantarhei Bioscience B.V. Composicion farmaceutica oral que comprende 15-hidroxitestosterona y derivados.
PT1558265E (pt) 2002-11-05 2010-03-22 Bayer Schering Pharma Ag Utilização da drospirenona para o tratamento da hipertensão

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Publication number Publication date
JP2007528388A (ja) 2007-10-11
CA2558393A1 (en) 2005-09-22
PL1748756T3 (pl) 2009-10-30
CR8631A (es) 2007-06-06
CU20060173A7 (es) 2009-09-08
EP1980242B1 (en) 2010-08-11
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