JPH0729915B2

JPH0729915B2 - シ−ト状口腔内貼付剤

Info

Publication number: JPH0729915B2
Application number: JP2046886A
Authority: JP
Inventors: 忠文溝渕; 祥仁大字; 誠一佐幸; 謙喜六車
Original assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1986-02-01
Filing date: 1986-02-01
Publication date: 1995-04-05
Anticipated expiration: 2010-04-05
Also published as: US4876092A; JPS62178513A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はカルボキシビニルポリマー、水不溶性メタアク
リル酸共重合体、多価アルコール及び薬剤を必須成分と
する粘着性層と、薬学的に許容し得る水不溶性造膜性高
分子と可塑剤を必須成分とする水不透過性・水不溶性支
持体層からなるシート状口腔内貼付剤に関する。

従来技術口腔内用徐放製剤として従来より舌下錠、トローチ剤、
バッカル剤等が知られているが、これらの製剤は固く、
かつある程度厚みを有するため違和感を伴い短時間に噛
み砕かれたり飲み下されてしまい長時間にわたり薬剤を
口腔内粘膜に投与する製剤としては満足すべきものでは
ない。また、近年、口内炎用剤として患部に直接付着さ
せる錠剤が市販されているが、この製剤は固く、かつあ
る程度厚みを有するため違和感を伴い舌により剥がされ
たり飲食時に飲み下される等、長時間口腔内に留どめて
おくことは困難である。また、これらの製剤は、口内に
於いては全て溶解あるいは崩壊する成分により構成され
ているため、製剤中の薬剤の大部分が口腔粘膜に投与さ
れることなく飲み下されており口腔用徐放製剤として
は、未だ不充分なものであると言わざるを得ない。

発明の目的そこで、本発明者等は、口腔内粘膜に長時間付着し、か
つ薬剤を口腔内粘膜に持続的に放出する口腔内徐放製剤
について種々検討した結果、カルボキシビニルポリマ
ー、水不溶性メタアクリル酸共重合体、多価アルコール
及び薬剤を主として配合した粘着性層と、水不溶性造膜
性高分子及び可塑剤を主として配合した水不透過性、水
不溶性支持体層よりなるシート状口腔内貼付剤を口腔内
粘膜に適用すると容易に密着し、唾液等の分泌液や飲
食、会話等の影響を受けることなく長時間口腔粘膜に滞
留すると同時に該薬剤を効率的且つ持続的に放出し、局
所的ならびに全身的な薬剤の持続的投与に適したシート
状製剤とすることができることを見出した。

本発明は上記知見に基づいて完成されたものである。

発明の構成および効果本発明の粘着性層において使用する水不溶性メタアクリ
ル酸共重合体は、錠剤等のコーティング剤として利用さ
れているもので、メタアクリル酸エチル・メタアクリル
酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマーやメタ
アクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸メチ
ルコポリマーなどがあげられる。

カルボキシビニルポリマーとしては、ポリアクリル酸
や、その一部を架橋した物、例えばカーボポールなどの
酸型のものがあげられる。

多価アルコールとしては例えば、グリセリン、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、1,3−ブタン
ジオール、ソルビトール等があげられる。

本発明の支持体層に使用する水不溶性造膜性高分子とし
ては、例えばエトキシ基の置換度が1.5以上のエチルセ
ルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート等の水不溶性セ
ルロース誘導体があげられる。

可塑剤としては例えば、ヒマシ油、トリアセチン、前記
と同様の多価アルコール類があげられる。

配合される薬剤としては、口腔内粘膜からの吸収に適し
た全ての薬物が含まれる。例えばベンゾジアゼピン系薬
剤、精神神経用剤、鎮けい剤、抗ヒスタミン剤、強心
剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、血
管拡張剤、亜硝酸剤、カルシウム拮抗剤、抗アレルギー
剤、口腔疾患用剤、歯科疾患用剤、ホルモン剤、ビタミ
ン剤、嫌煙剤、抗悪性腫よう剤、抗生物質製剤、化学療
法剤などがあげられるが、これらの薬剤のなかでも、比
較的少量で投与可能な生理活性の高い薬剤、経口投与で
用いた場合代謝をうけやすい薬剤や消化管傷害のある薬
剤あるいは利用度の低い薬剤、皮下注射など注射剤とし
て用いられている薬剤などが適している。

本発明の粘着性層中のカルボキシビニルポリマーと水不
溶性メタアクリル酸共重合体の重量比は5:1〜200:1、好
ましくは50:1〜150:1で、両者合計の配合割合は粘着性
層成分全量に対して40〜98W/W％、好ましくは60〜95W/W
％である。他の成分の多価アルコールの配合割合は同様
に粘着性層全重量に基づいて１〜50W/W％、好ましくは
５〜20W/W％である。また薬剤の使用割合は、薬物の種
類、所望の効果などによっても異なるが、一般に粘着性
層の全重量に基づいて0.1〜50W/W％、好ましくは１〜30
W/W％である。水不透過性、水不溶性支持体層中の水不
溶性造膜性高分子と可塑剤との重量比は20:1〜1:1、好
ましくは10:1〜3:2である。

粘着性層の厚さは10〜480μｍ、好ましくは20〜300μ
ｍ、支持体層は10〜200μｍ、好ましくは20〜150μｍで
ある。

粘着性層と支持体層による本発明のシート状口腔内貼付
剤の厚さは20〜500μｍ、好ましくは50〜350μｍとする
ことにより、口腔粘膜に貼付した際に違和感の少ない、
柔軟で、初期粘着性が良く、長期間貼付可能な、薬剤の
持続的放出性に優れたシート状口腔内貼付剤とすること
が出来る。

本発明のシート状口腔内貼付剤の水不透過性、水不溶性
支持体層の代わりに、水透過性あるいは水溶性あるいは
水崩壊性の支持体層を用いた場合、粘着性層が放出性に
優れているため、薬剤の多くが飲み下されてしまう。ま
た、支持体層がない場合は薬剤の多くが飲み下されてし
まうと同時に長時間貼付することができない。粘着性層
のカルボキシビニルポリマーと水不溶性メタアクリル酸
共重合体の配合割合でカルボキシビニルポリマーがより
多い場合は、長時間貼付することができず、少ない場合
は初期粘着性が悪く且つ放出性がわるい。また本発明の
口腔内貼付剤の厚さが厚い場合は、違和感を伴うため不
快であると同時に舌により剥がされるなど、長時間口腔
粘膜に貼付しておくことができず、また、薄い場合は薬
効を得られるに十分な量の薬剤を配合することが出来な
い。

本発明のシート状口腔内貼付剤に、酸化チタン、タルク
等の賦形剤、あるいは色素などの着色剤などを添加して
もよい。

本発明の口腔内貼付剤を製造するには、前記の粘着性層
用組成物をアルコール等の溶媒に均一混合し、これを常
法により所望の厚さとなるよう展延し、これを乾燥して
得られる粘着性層シートに、支持体層用組成物を粘着性
層と同様に溶媒に溶解しこれを常法により所望の厚さに
展延積層し、乾燥後所望の大きさい裁断して第１図に示
すシート常口腔内貼付剤とする。別法として粘着性層シ
ートを、所望の大きさに裁断したのち、これに前記と同
様の支持体層用組成物の溶液を噴霧または塗布して粘着
性層のまわりを支持体層が被覆するようにしたのち乾燥
して第２図に示すシート状口腔内貼付剤とする。第１図
および第２図中、１は支持体層、２は粘着性層、３は離
型紙を意味する。

次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが本
発明はこれらに限定されない。また種々の実験例により
本発明のシート状口腔内貼付剤が優れた効果を有するこ
とを示す。

実施例１粘着性層用組成物：成分配合量ハイビスワコー（カルボキシビニルポリマー） 12g オイドラギットRS（メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー） 0.12g ポリエチレングリコール400 2g 酸化チタン 0.6g トリアムシノロンアセトニド 0.06g エタノール 140ml 上記成分を撹拌下混練溶解させて均一なペーストを得
る。

支持体層用組成物：成分配合量エトセル（STD）（エトキシ含有量48〜49.5のエチルセルロース） 15g ヒマシ油 4g 赤色２号 10mg エタノール 140ml 上記成分を混合し均一なペーストを得る。

上記粘着性層用組成物を展延機に入れ、離型紙上に展延
後乾燥して粘着性層シート（粘着性層厚:100μｍ）を得
る。次に支持体層用組成物を展延機に入れ、粘着性層シ
ート上に展延し、乾燥させて支持体層（支持体層厚:50
μｍ）を形成させる。得られたシートを所定のサイズ
（0.5cm²）に裁断し、１枚当たりトリアムシノロンアセ
トニド25μｇを含有する第１図に示すようなシート状口
腔内貼付剤を得る。

実施例２前記実施例１と同様にして得られる粘着性層用シートを
所定のサイズ（0.5cm²）に裁断し、この粘着性層片上に
前記実施例１と同様にして得られる支持体層用組成物を
所定の厚さに塗布し、乾燥して、１枚当たりトリアムシ
ノロンアセトニド25μｇを含有する第２図に示すような
シート状口腔内貼付剤（粘着性層厚:100μｍ、支持体層
厚:50μｍ）を得る。

実施例３粘着性層用組成物：成分配合量ハイビスワコー 12g オイドラギットRS 0.2 プロピレングリコール 2.08g 酸化チタン 0.6g デキサメタゾン 0.06g エタノール 140ml 支持体層用組成物：成分配合量セルロースアセテートフタレート 12g トリアセチン 7g 赤色２号 10mg アセトン 140ml 上記の処方に従い、前記実施例１と同様にして、それぞ
れ粘着性層用組成物および支持体層用組成物を調製し、
これらを用いて粘着性層厚:100μｍ、支持体層厚:100μ
ｍのシートを得、各0.05cm²に裁断して、１枚当たりデ
キサメタゾン25μｇを含有する第１図に示すようなシー
ト状口腔内貼付剤を得る。

実施例４実施例３と同一の処方に従い、前記実施例２と同様にし
て、粘着性層シートを各0.5cm²に裁断し、この粘着性層
片上に支持体層を塗布し、乾燥して、１枚当たりデキサ
メタゾン25μｇを含有する第２図に示すようなシート状
口腔内貼付剤（粘着性層厚:100μｍ、支持体層厚:50μ
ｍ）を得る。

実施例５粘着性層用組成物：成分配合量ハイビスワコー 12g オイドラギッドＥ（メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸メチルコポリマー） 0.25g ポリエチレングリコール400 4g インドメタシン 8.13g エタノール 105.62g 支持体層用組成物：成分配合量ヒドロキシプロピルセルロースフタレート 17g グリセリン 3g エタノール 70ml アセトン 70ml 上記の処方に従い、前記実施例１と同様にして、それぞ
れ粘着性層用組成物および支持体層用組成物を調製し、
これらを用いて粘着性層厚:150μｍ、支持体層厚:25μ
ｍのシートを得、各1cm²に裁断して、１枚当たりインド
メタシン5mgを含有する第１図に示すようなシート状口
腔内貼付剤を得る。

実施例６粘着性層用組成物：成分配合量ハイビスワコー 12g オイドラギットRS 0.2g 1,3−ブタンジオール 4g 酸化チタン 0.6g ニコチン 6.13g エタノール 135ml 支持体層用組成物：成分配合量エトセル（STD） 15g グリセリン 5g 赤色２号 10mg エタノール 140ml 上記の処方に従い、前記実施例１と同様にして、それぞ
れ粘着性層用組成物および支持体層用組成物を調製し、
これらを用いて粘着性層厚:150μｍ、支持体層厚:50μ
ｍのシートを得、各1cm²に裁断して、１枚当たりニコチ
ン4mgを含有する第１図に示すようなシート状口腔内貼
付剤を得る。

実施例７粘着性層用組成物：成分配合量ハイビスワコー 12g オイドラギットRS 0.4g ポリエチレングリコール400 6g ニフェジピン 18.4g エタノール 120ml 支持体層用組成物：成分配合量エトセル（STD） 15g ヒマシ油 6g エタノール 140ml 上記の処方に従い、前記実施例１と同様にして、それぞ
れ粘着性層用組成物および支持体層用組成物を調製し、
これらを用いて粘着性層厚:200μｍ、支持体層厚:50μ
ｍのシートを得、各1cm²に裁断して、１枚当たりニフェ
ジピン10mgを含有する第１図に示すようなシート状口腔
内貼付剤を得る。

実施例８粘着性層用組成物：成分配合量ハイビスワコー 120g オイドラギットＥ 0.25g 1,3−ブタンジオール 7g ボルタレン 7.18g エタノール 17ml 精製水 90ml 支持体層用組成物：成分配合量ヒドロキシプロピルセルロースフタレート 17g グリセリン 3g エタノール 70ml アセトン 70ml 上記の処方に従い、前記実施例１と同様にして、それぞ
れ粘着性層用組成物および支持体層用組成物を調製し、
これらを用いて粘着性層厚:150μｍ、支持体層厚:100μ
ｍのシートを得、各1cm²に裁断して、１枚当たりボルタ
レン4mgを含有する第１図に示すようなシート状口腔内
貼付剤を得る。

実施例９粘着性層用組成物：成分配合量ハイビスワコー 12g オイドラギットRS 0.12g ポリエチレングリコール400 2g 酸化チタン 0.6g 食用色素赤色２号 0.954g エタノール 140ml 支持体層用組成物：成分配合量エトセル（STD） 15g ヒマシ油 4g エタノール 140ml 上記の処方に従い、前記実施例１と同様にして、それぞ
れ粘着性層用組成物および支持体層用組成物を調製し、
これらを用いて粘着性層厚:100μｍ、支持体層厚:50μ
ｍのシートを得、各0.5cm²に裁断して、第１図に示すよ
うなシート状貼付剤を得る。

参考例１実施例９で得られた粘着性層シートを各0.5cm²に裁断
し、支持体層を持たないシート状貼付剤を得る。

次に本発明のシート状口腔内貼付剤が優れたものである
ことを以下の実験例により示す。

実験例１実施例１で得られた製剤を試料Ａ、実施例１からハイビ
スワコーを除き同様に製造した製剤を試料Ｂ、オイドラ
ギットRSのみを除き実施例１と同様に製造した製剤を試
料Ｃ、同様にオイドラギットRSを0.05gとして製造した
製剤を試料Ｄ、同様にオイドラギットRSを2.5gとして製
造した製剤を試料Ｅ、実施例２による製剤をＦ、実施例
３による製剤をＧ、実施例４による製剤をＨ、実施例５
による製剤をＩ、実施例６による製剤をＪ、実施例７に
よる製剤をＫ、実施例８による製剤をＬとする。これら
の試料を37±0.5℃に加温した0.1M pH6.2リン酸塩緩衝
液800mlを加えた１ビーカの側面10ケ所に円形状に10
枚貼付し、液温を37±0.5℃に保ち、マグネティック・
スタラーにて100r.p.mで撹拌しながら８時間後まで経済
的にその脱落状況を観察した。その結果を下記の第１表
に示す。

この表から明らかなように本発明による実施例１〜８に
よるA,F,G,H,I,J,K,Lは８時間後においても脱落した枚
数は平均10枚中２枚にすぎない。また、カルボキシビニ
ルポリマーおよびメタクリル酸共重合体の両者を含むＤ
及びＥは、メタアクリル酸共重合体を含まないＣに対し
て、明らかな貼付時間の差を認めた。なお、試料Ｂは、
ビーカ側面には全く付着しなかった。

実験例２実施例９により製造された製剤を試料Ｍ、参考例１によ
り製造された製剤を試料Ｎとし以下の溶出試験を実施し
た。

試験方法は日本薬局法・一般試験法44溶出試験法（パド
ル法）による。

試料（ＭまたはＮ）３枚を撹拌翼に貼り、予め37±0.5
℃に加温した試験液^＊250mlを入れた溶出試験器（第３
図を参照。図中、（ｉ）は回転軸、（ii）は試験液、
（iii）は攪拌翼、（iv）は試料を意味する）に撹拌翼
全体が浸るように固定する。この液中で、撹拌翼を一定
速度（50r.p.m）で回転させる。試験開始後、15,30,45,
60,90,120,180,240分後にそれぞれ溶出液を採取し、採
取した各溶出液と同容量の試験液（予め37±0.5℃に加
温）を加える。採取した各溶出液中の食用色素赤色２号
について定量し、累積溶出率と時間の関係について第４
図に示した。^＊試験液日本薬局法・一般試験法36崩壊試験法第２液0.2Mリン酸
二水素カリウム試液250mlに水酸化ナトリウム試液118ml
及び水を加えて1000mlとする。この液は無色透明で、そ
のpHは約6.8である。

第４図により支持体のない試料Ｎは、試験開始後わずか
１時間で80％以上の溶出率を示すのに対して、本発明の
支持体を持つ試料Ｍは試験開始後４時間後においてさえ
約30％の溶出率を認めるにすぎない。この結果より、本
発明による製剤を口腔粘膜に貼付した場合、含有する薬
剤の大部分が粘着面の粘膜側に放出されていることが容
易に判断される。また、試料Ｎは３時間後にすべて崩壊
し試験を中止した。

実験例３以下の処方からなる市販の口腔内貼付剤（試料Ｘ）を比
較例として用いた。

粘着性層用組成物：成分配合量カルボポール934（ポリアクリル酸共重合体） 50 ヒドロキシプロピルセルロース 50 ステアリン酸マグネシウム 0.5 トリアムシノロンアセトニド 0.125 支持体層用組成物：成分配合量乳糖 81 ヒドロキシプロピルセルロース９カルボキシメチルセルロースカルシウム 10 ステアリン酸マグネシウム 0.5 上記試料Ｘと本発明の実施例１により製造された試料Ａ
により以下の比較試験を実施した。

３−1.溶出試験日本薬局法・一般試験法44溶出試験法に準ずる。

回転バスケット法回転数;100r.p.m 試験液；実施例２に記載の^＊試験液試験開始後、30分、１時間、２時間、４時間、６時間後
の各時間ごとに溶出液全量を交換し、各溶出液中のトリ
アムシノロンアセトニドを定量する。

結果は以下の第２表及び第５図に示す。

３−2.5％ポリアクリルアミドゲルへの移行試験 37℃の一定温度にした第６図に記載の装置（第６図中、
ａは試料、ｂはシャーレ、ｃは５％ポリアクリルアミド
ゲルを意味する）を６個用意し、各シャーレ中の５％ポ
リアクリルアミドゲル上に試料Ａ及び試料Ｘを３枚づつ
置き、0.5,1,2,4,6時間後に各シャーレ中の試料を取り
出し、試料中のトリアムシノロンアセトニドの残存量を
定量し、ポリアクリルアミドゲルへの移行率を求める。
結果は第３表及び第７図に示す。

３−3.放出試験第８図に示した装置（第８図中、イはゴム栓、ロは透析
膜、ハは試料、ニは試験液を意味する）を用意し、透析
膜上に試料Ａまたは試料Ｘを貼付し、37℃で毎分100回
転で左右に振動させ、試験開始後、0.5,1,2,4時間後に
それぞれ放出液を採取し、採取した各放出液と同容量の
試験液を加える。採取した放出液中のトリアムシノロナ
セトニドを定量する。結果は第４表及び第９図に示す。

各試験結果より、試料Ｘの場合、溶出試験において４時
間後に100％溶出しているにもかかわらず、移行試験及
び放出試験においては、同じ４時間後では僅かに10％台
の移行率及び放出率にすぎない。これらの結果により、
試料Ｘ中の大部分の薬剤は、貼付粘膜側には放出され
ず、飲み下されていると考えられる。

一方本発明による試料Ａは、移行試験及び放出試験によ
り、高い移行率及び放出率を持つと同時に薬剤の持続的
な移行を示しており、これらより本発明による本製剤は
口腔貼付剤として非常に優れたものであることがわか
る。

実施例４本発明による製剤（実施例１による試料Ａ、実施例２に
よる試料Ｆ）及び比較製剤として試料Ｘを健康なボラン
ティア20名の口腔粘膜（頬内側の歯肉に接する面）に貼
付し、その貼付時間、違和感、貼り易さ及び剥がし易さ
についてアンケート調査し第５表および第６表の結果を
得た。

貼付時間および実施方法：午前９時に口腔粘膜に各試料
を貼付し、午後５時まで８時間実施したが、それまでに
消失または剥がれた場合は、その時点で実験を中止し、
また午後５時において貼付しているものについてはその
時点で剥離し、剥がし易さについてアンケート調査を実
施した。なお、試験時間中に２回の喫茶と１回の食事を
含んでいる。第５表中の人数は各試料が消失または剥が
れた人数を意味する。

実験例５本発明による製剤の薬理的効果を、ハムスター口腔内粘
膜におけるキシレン刺激による血管透過性こう進の抑制
作用による確認した。

＜被試験料＞実施例１により製造されたトリアムシノロンアセトニド
含有シート状口腔内貼付剤（試料Ａ）及び対称薬剤とし
てトリアムシノロンアセトニドを同量含有する試料Ｘを
使用した。

＜実験方法＞実験動物としてハムスターを用いて、軽麻酔下に１％Ev
an′s blueを静脈内に投与（0.5m/100BW）し、直ちに右
側頬袋を反転露出してキシレンを含浸させた直径10mmの
フェルトで頬袋粘膜を30秒間刺激後、被試験料を貼付し
た。

貼付時間は、0.5,1,2および４時間とした。

所定時間経過後、右側頬袋を皮膚とともに切りだして貼
付部の中心を直径7mmのポンチで打抜き、粘膜のみを剥
離してアセトン:0.3％Na₂So₄（7:3）5mlで16〜20時間漏
出した色素を抽出し、その吸光度を分光光度計で波長62
0nmにて測定した。なお、吸光度は上記根液をブランク
（０）として測定し絶対値の平均値で第７表に記載し
た。

本発明による試料Ａは、0.5〜４時間の各時間に於て抑
制率64〜80％と、対照薬剤である試料Ｘに比べ10％以上
の高い抑制率を示しており、優れた口腔貼付剤といえ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は、本発明のシート状口腔内貼付剤
の断面図である。第３図は、溶出試験に使用した試験器の概略図である。第４図は、試料ＭおよびＮについて溶出試験を行ったと
きの結果を、累積溶出率と時間の関係で示したグラフで
ある。第５図は、試料ＡおよびＸについて溶出試験を行ったと
きの結果を、累積溶出率と時間の関係で示したグラフで
ある。第６図は、移行試験に使用した装置の概略図である。第７図は試料Ａ及びＸについて移行試験を行ったときの
結果を、移行率と時間の関係で示したグラフである。第８図は、放出試験に使用した装置の概略図である。第９図は試料ＡおよびＸについて放出試験を行ったとき
の結果を、放出率と時間の関係で示したグラフである。図面中の符号はつぎのとおりである。 1:支持体層、2:粘着性層、3:離型紙、 i:回転軸、iiおよびニ：試験液、iii:攪拌翼、 iv、ａおよびハ：試料、b:シャーレ、 c:5％ポリアクリルアミド、イ：ゴム栓、ロ：透析膜

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】カルボキシビニルポリマー、水不溶性メタ
アクリル酸共重合体、多価アルコール及び薬剤を必須成
分とし、該カルボキシビニルポリマーと水不溶性メタア
クリル酸共重合体の重量比が5:1〜200:1である粘着性層
と、薬学的に許容し得る水不溶性造膜性高分子と可塑剤
を必須成分とする水不透過性・水不溶性支持体層からな
るシート状口腔内貼付剤。
【請求項２】該支持体層の水不溶性造膜性高分子が、水
不溶性セルロース誘導体の１種又は２種以上である前記
第１項に記載のシート状口腔内貼付剤。
【請求項３】該粘着性層と該支持体層により構成される
シート状口腔内貼付剤の厚さが25〜500μｍである前記
第１項または第２項に記載のシート状口腔内貼付剤。