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DE69919863T2 - Stabilgelmischung in form einer mischung eines öligen gels und eines wässrigen gels - Google Patents

Stabilgelmischung in form einer mischung eines öligen gels und eines wässrigen gels Download PDF

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DE69919863T2
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aqueous
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DE69919863T8 (de
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Jean-Marc Aiache
Pascale Gauthier
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Ardana Bioscience Ltd
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Individual
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Description

  • Die Erfindung betrifft eine stabile Gelmischung in Form einer Mischung von einem oder mehreren Oleogel(en) und einem oder mehreren wässrigen Gel(en), ein Verfahren zur Herstellung dieser stabilen Gelmischung, eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese stabile Gelmischung umfasst, die Verwendung dieser Zusammensetzung als ein Reservoir für Wirkstoffe in einem transdermalen Freisetzungssystem und schließlich eine kosmetische Zusammensetzung, die diese stabile Gelmischung umfasst.
  • EP 793 966 bezieht sich auf eine topische pharmazeutische Zusammensetzung, welche Cycloporim als Wirkstoff enthält. Diese Zusammensetzung liegt in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion, welche ein grenzflächenaktives Mittel umfasst, vor.
  • EP 356 325 betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine aktive Substanz enthält, welche aufgrund wenigstens eines gelierten Cellulose-Glycerids schlecht löslich ist.
  • Darüber hinaus ist bekannt, Oleogele herzustellen, indem man insbesondere ein synthetisches, halbsynthetisches oder natürliches Öl geliert, um die relativ feste Konsistenz eines Gels mit der vollständigen Transparenz eines Öls zu kombinieren.
  • Oleogele haben jedoch den Nachteil, dass sie sich, wegen der Anwesenheit der Öl-Komponente, fettig und unangenehm anfühlen. Diese unangenehme Art und Weise, wie sich diese anfühlen, schreckt die Verwender sehr oft ab, insbesondere im Falle von dermatologischen und kosmetischen Anwendungen.
  • Es ist folglich beispielsweise wünschenswert, in der Lage zu sein, einem Körperpflegeöl eine relativ feste Konsistenz zu verleihen, aber ohne dass es sich fettig anfühlt, d.h. dass es sich frisch und angenehm anfühlt, während es zugleich das ursprüngliche Erscheinungsbild des Öls beibehält. Der Grund dafür ist, dass Öle für die Verwender aufgrund ihrer übermäßigen Fluidität schwierig zu kontrollieren sind. Insbesondere macht die Verwendung von Badeölen das Bad rutschig und ist für ungefähr 3% der schweren Unfälle in Badezimmern verantwortlich.
  • Es ist jetzt völlig überraschend und unerwartet festgestellt worden, dass das Mischen eines bestimmten Typs von Oleogel mit einem wässrigen Gel es möglich macht, ein Gel von im Wesentlichen gleichförmigem Erscheinungsbild, das bemerkenswert stabil ist und sich frisch und angenehm anfühlt, zu erhalten.
  • Dementsprechend ist der Gegenstand der Erfindung ein stabiles Gel, das eine Mischung von im Wesentlichen gleichförmigem Erscheinungsbild von wenigstens einem Oleogel und wenigstens einem wässrigen Gel umfasst, wobei das Oleogel wenigstens ein ölartiges Mittel, welches mit wenigstens einem Cellulose-Polymer geliert ist, umfasst.
  • Gemäß der Erfindung versteht sich der Ausdruck „Mischung von im Wesentlichen gleichförmigem Erscheinungsbild" so, dass er eine innige Mischung und nicht eine Emulsion der Oleo- und wässrigen Gele bedeutet, d.h. eine gleichförmige Dispersion von dem einen in dem anderen, so dass entweder bei einer visuellen Überprüfung nur ein einziges Gel ausgemacht werden kann oder bei einem Auftragen auf die Haut keine Trennung der beiden wässrigen Gel- und Oleogelphasen nachgewiesen wird.
  • Die innige Natur der Mischung der beiden Arten von Gelen kann kontrolliert werden, indem beispielsweise eine Farbstoffsubstanz in das ölartige oder wässrige Gel eingebracht wird, bevor die Mischung gebildet wird, um die gleichförmige Dispergierung dieser Farbstoffsubstanz nach der Bildung der Mischung visuell zu beobachten, sogar obwohl der Farbstoff nur in einer der beiden Arten von Gel – ölartig oder wässrig – der gebildeten stabilen Gelmischung vorhanden ist.
  • Gemäß der Erfindung wird der Ausdruck „stabiles Gel" so verstanden, dass er die stabile Mischung von ölartigen und wässrigen Gelen mit einem gleichförmigen Erscheinungsbild ohne jegliche Entmischung bei einer Lagerung bedeutet.
  • Das Cellulose-Polymer wird insbesondere ausgewählt aus Ethylcellulose, Nicht-Natrium-Carboxymethylcellulose und Mischungen davon.
  • Das ölartige Mittel wird insbesondere aus Mono-, Di- und Triglyceriden von synthetischem, halbsynthetischem oder natürlichem Ursprung und Mischungen davon ausgewählt.
  • Als synthetische Mono-, Di- und Triglyceride wird insbesondere auf Miglyol 810 und 812, die von der Firma Dynamit Nobel vertrieben werden, verwiesen.
  • Als halbsynthetische Mono-, Di- oder Triglyceride wird insbesondere auf Propylenglycolisostearat, wie das unter dem Namen „Hydrophilol isostéarique" von der Firma Gatefossé vertriebene Produkt, und das polyglycolysierte Glycerid „Labrafil® M 1944 Cs", das von der Firma Gatefossé vertrieben wird, verwiesen.
  • Labrafil® M 1944 CS ist eine Mischung von polyoxyethylenierten Ölsäureglyceriden, die durch Alkoholyse von natürlichem pflanzlichem Öl erhalten wird (French Pharmacopoeia, 8. Auflage). Es ist eine ölartige Flüssigkeit, deren Eigenschaften in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben sind.
  • Tabelle 1
    Figure 00040001
  • Schließlich wird als Mono-, Di- oder Triglyceride von natürlichem Ursprung insbesondere auf Öle von pflanzlichem Ursprung, wie Süßmandelöl, Arganöl und Palmöl, verwiesen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Cellulose-Polymer Ethylcellulose, welche in einem Anteil von zwischen 1 und 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Oleogels vorhanden ist, und umfasst das ölartige Mittel Labrafil® M 1944 CS, welches in einem Anteil von zwischen 5 und 90 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Oleogels vorhanden ist, wobei das Verhältnis des Gewichts des Oleogels zu dem Gewicht des wässrigen Gels zwischen 10:90 und 90:10 beträgt. Das ölartige Mittel umfasst ferner vorzugsweise Propylenglycolisostearat in einem Anteil von zwischen 5 und 90 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Oleogels.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das ölartige Mittel ausgewählt aus den ölartigen Sonnenschutzmitteln und mehr bevorzugt aus den Zimtsäureestern. Insbesondere wird ein solches ölartiges Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, 4-Methoxyzimtsäure-ethyl-2-hexylester und Mischungen davon. Spezieller ist das Sonnenschutzmittel als ölartiges Mittel 4-Methoxyzimt säure-ethyl-2-hexylester, wie das unter dem Namen „Parsol MCX" von der Firma Roche vertriebene Produkt.
  • Das ölartige Sonnenschutzmittel kann in einem Anteil von ungefähr 0,1 bis ungefähr 20 Gew.-% und insbesondere von 4 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen stabilen Gelmischung vorhanden sein. Die entsprechende stabile Gelmischung kann folglich als eine Sonnenschutzmittelzusammensetzung per se oder als eine Sonnenschutzmittelzusammensetzung, welche einen jeglichen weiteren Wirkstoff, wie einen pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoff, wie nachfolgend beschrieben, umfasst, verwendet werden.
  • Das in der erfindungsgemäßen stabilen Gelmischung vorhandene wässrige Gel umfasst wenigstens ein Geliermittel, welches vorzugsweise aus Carbomeren, Poloxameren, Natriumcarboxymethylcellulose und Mischungen der Letztgenannten, ausgewählt wird, wobei das Geliermittel in einem Anteil von zwischen 0,1 und 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des wässrigen Gels vorhanden ist, wobei das Verhältnis des Gewichts des Oleogels zu dem Gewicht des hergestellten wässrigen Gels zwischen 10:90 und 90:10 liegt.
  • Insbesondere ist das Geliermittel für das wässrige Gel das Carbomer Carbopol 974, welches in einem Anteil von zwischen 0,1 und 5 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des wässrigen Gels vorhanden ist.
  • Es ist unnötig, zu sagen, dass das Oleogel und das wässrige Gel jeweils des weiteren Standard-Bestandteile für ein Gel, wie Texturmittel, Antioxidationsmittel, wie butyliertes Hydroxyanisol (BHA) oder butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Farbstoffe oder Duftstoffe, enthalten können.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der stabilen Gelmischung, wie oben definiert, wobei dieses Ver fahren dadurch gekennzeichnet ist, dass es die Schritte umfasst, bestehend aus:
    • a) separat das Oleogel und das wässrige Gel herzustellen, wobei die Viskosität des hergestellten Oleogels eingestellt wird, wo erforderlich, indem vorzugsweise auf eine Temperatur von nicht mehr als 50°C auf einen Wert von zwischen 20 und 40 Pa.s erwärmt wird, und die Viskosität des hergestellten wässrigen Gels eingestellt wird, wo erforderlich, indem vorzugsweise auf eine Temperatur von nicht mehr als 50°C auf einen Wert von zwischen 10 und 30 Pa.s erwärmt wird, und
    • b) das Oleogel in das wässrige Gel einzuarbeiten oder umgekehrt (d.h. das wässrige Gel in das Oleogel einzuarbeiten) mittels Rühren ohne Scherung, bis eine Mischung von im Wesentlichen gleichförmigem Erscheinungsbild, wie bereits oben definiert, erhalten wird.
  • Die jeweilige Herstellung des Oleogels und des wässrigen Gels in Schritt a) erfolgt gemäß Verfahrensbedingungen, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind. Es wird insbesondere auf die nachfolgenden Beispiele verwiesen.
  • Gemäß der Erfindung wird der Ausdruck „Rühren ohne Scherung" für das Einarbeiten des Oleogels in das wässrige Gel, oder umgekehrt, gemäß Schritt b) des Verfahrens, wie oben beschrieben, so verstanden, dass er sich insbesondere auf ein nichtzerstörerisches Rühren der jeweiligen Gele des ölartigen bzw. wässrigen Typs für die Herstellung einer Mischung von im Wesentlichen gleichförmigem Erscheinungsbild bezieht.
  • Es wird vorzugsweise ein Planetenmischer verwendet, wie jene, die von den Firmen Hobart oder Kenwood vertrieben werden, welche auf eine Maximalgeschwindigkeit von ungefähr 5 Umdrehungen/Minute für ungefähr 10 bis 20 Minuten eingestellt werden.
  • Im Allgemeinen liegen die Einstellungen für die anderen Verfahrensbedingungen, um das Verfahren auszuführen, im Vermögen der Fachleute auf diesem Gebiet.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch eine stabile pharmazeutische Zusammensetzung, die topisch, oral oder parenteral verabreicht werden kann, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine stabile Gelmischung, wie oben definiert, umfasst und dass wenigstens eines der Oleogele und der wässrigen Gele darüber hinaus wenigstens einen oder mehrere Wirkstoff(e) umfasst.
  • Es ist unnötig, zu sagen, dass abhängig von der beabsichtigten Verabreichungsroute die Visosität der Zusammensetzung auf einen geeigneten Wert eingestellt wird, insbesondere indem die Anteile von Geliermitteln in der wässrigen Gelphase und/oder in der Oleogel-Phase angepasst werden.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann insbesondere angesichts ihrer biologisch abbaubaren Natur als Injektion verabreicht werden. Es ist folglich möglich, Allergene und Impfstoffe zu injizieren, die dafür bekannt sind, unter schwierigen Bedingungen injiziert zu werden und/oder nur unter speziellen Verabreichungsbedingungen wirksam zu sein, z.B. in einem speziellen Lösemittel, welches die Antikörperbildung verbessert, wie das unvollständige Freund'-Adjuvans (eine Mischung einer internen wässrigen Phase dispergiert in einer äußeren ölartigen Phase, welche aus Mannidmonooleat (Arlacel A) besteht). Das unvollständige Freund'-Adjuvans verursacht jedoch schwere Entzündungsnebenwirkungen an der Injektionsstelle, da es eine chronische Entzündungsantwort hervorruft, die abhängig von der Stelle wie auch von der Quantität und Qualität des injizierten Adjuvans schwer und schmerzhaft sein kann. Die Entzündungsantwort kann zur Bildung von chronischen Granulomen, sterilen Abszessen und/oder ulzerierender Gewebenekrose führen. Im Gegensatz dazu kann das Oleogel die gleichen vorteilhaften Eigenschaften bei der Unterstützung der Immunantwort und bei der Stimulierung der Antikörperbildung aufweisen, weist aber keine derartigen entzündlichen Nebenwirkungen auf.
  • Unabhängig von der beabsichtigten Verabreichungsroute kann oder können der oder die Wirkstoff(e) der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ein jeglicher pharmazeutischer Wirkstoff oder jegliche pharmazeutische Wirkstoffe sein, wie die oben erwähnten Allergene oder Impfstoffe; Substanzen, wie Hormone, die eine ununterbrochene Freisetzung erfordern, während sie zu gleicher Zeit gute Verträglichkeit beibehalten; oder alternativ einen oder mehrere dermatologische(n) Wirkstoff(e).
  • Es wird auch angegeben, dass es möglich ist, in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung für eine topische Verabreichung wenigstens eines der obigen ölartigen Sonnenschutzmittel als das wenigstens eine ölartige Mittel des Oleogels zu verwenden, vorausgesetzt, dass das wenigstens eine Sonnenschutzmittel mit einem jeglichen pharmazeutischen Wirkstoff, der in dem Oleogel vorhanden ist, nicht unverträglich ist, d.h. dass es keine aus chemischer oder therapeutischer Sicht unerwünschte Reaktion zwischen dem Sonnenschutzmittel und dem pharmazeutischen Bestandteil gibt.
  • Zusätzlich kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung vorteilhafterweise wenigstens einen oder mehrere Wirkstoff(e) in dem Oleogel und wenigstens einen oder mehrere Wirkstoff(e) in dem wässrigen Gel umfassen, wobei es möglich ist, dass wenigstens einer oder mehrere Wirkstoff(e) in dem Oleogel mit wenigstens einem oder mehreren Wirkstoff(en) in dem wässrigen Gel unverträglich ist.
  • Gemäß der Erfindung versteht sich der Ausdruck „unverträgliche(r) Wirkstoff(e)" so, dass er sich auf einen oder mehrere Wirkstoff(e) bezieht, die in der Lage sind, miteinander in einer aus chemischer oder therapeutischer Sicht unerwünschten Weise zu reagieren. Insoweit als der oder die unverträgliche(n) Wirkstoff(e) hauptsächlich in dem Oleogel bzw. in dem wässrigen Gel der erfindungsgemäßen Zusammensetzung löslich ist bzw. sind, ist beobachtet worden, dass ein jeglicher Kontakt und folglich eine jegliche abträgliche Reaktion zwischen dem oder den Wirkstoffen) vor deren Verabreichung so vermieden werden kann.
  • Insbesondere kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung β-Estradiol in dem Oleogel in einem Anteil von zwischen 0,1 und 5 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Oleogels und Progesteron in dem wässrigen Gel in einem Anteil von zwischen ungefähr 1 und 6 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des wässrigen Gels umfassen, wobei das Verhältnis des Gewichts des Oleogels zu dem Gewicht des wässrigen Gels zwischen 10:90 und 90:10 und vorzugsweise zwischen 30:70 und 70:30 liegt.
  • In bestimmten Fällen, insbesondere zum Zwecke einer topischen Verabreichung, kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung den bzw. die gleichen Wirkstoff(e) in dem Oleogel und in dem wässrigen Gel umfassen.
  • Dies ist so, weil im Falle einer topischen Verabreichung festgestellt worden ist, dass das Freisetzungsprofil des oder der Wirkstoff(e) in die Haut beträchtlich besser ist als jenes, das mit einer Zusammensetzung erhalten wird, die nur auf einer Art von Gel, ölartig oder wässrig, basiert, für ein gegebenes aufgetragenes Volumen von Zusammensetzung und eine gegebene Konzentration des oder der Wirkstoff(e) bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Dieses Ergebnis ist besonders vorteilhaft, wenn eine solche Zusammensetzung als ein Reservoir für einen oder mehrere Wirkstoff(e) in einem transdermalen Freisetzungssystem, wie nachfol gend erwähnt, verwendet wird. Der Grund dafür ist, dass auf der Haut die Menge des oder der Wirkstoff(e), die in der wässrigen Gelphase gelöst ist, durch die Schichten der Epidermis schnell aufgenommen wird, was ermöglicht, dass die perkutane Passage schnell einsetzt. Die Menge des oder der Wirkstoff(e), die in der Oleogel-Phase gelöst sind, muss zuerst als Funktion von dessen Öl/Wasser-Verteilungskoeffizient in die wässrige Gelphase übertreten, um in die Schichten der Epidermis überzutreten: dieser Anteil in dem Oleogel wird folglich mit einer größeren Verzögerung freigesetzt werden, nachdem der oder die Wirkstoff(e), die in der wässrigen Gelphase gelöst sind, freigesetzt worden sind.
  • Insbesondere kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung vorteilhafterweise Testosteron in dem Oleogel und in dem wässrigen Gel umfassen, wobei der Anteil von Testosteron in dem Oleogel zwischen 0,1 und 6 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Oleogels beträgt und der Anteil von Testosteron in dem wässrigen Gel zwischen 1 und 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des wässrigen Gels beträgt und wobei das Verhältnis des Gewichts des Oleogels zu dem Gewicht des wässrigen Gels zwischen 10:90 und 90:10 und vorzugsweise zwischen 30:70 und 70:30 liegt.
  • Auch kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung vorteilhafterweise wenigstens ein Corticoid-Derivat in dem Oleogel und in dem wässrige Gel umfassen, wobei der Anteil des Corticoid-Derivats in dem Oleogel zwischen 0,001 und 3 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Oleogels beträgt und der Anteil des Corticoid-Derivats in dem wässrigen Gel zwischen 0,001 und 3 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des wässrigen Gels beträgt und das Verhältnis des Gewichts des Oleogels zu dem Gewicht des wässrigen Gels zwischen 5:95 und 95:5 und vorzugsweise zwischen 25:75 und 75:25 liegt.
  • Gemäß der Erfindung versteht sich der Ausdruck „Corticoid-Derivat" so, dass er ein jegliches strukturelles, natürliches oder synthetisches Derivat der Corticoide umfasst, wobei Corticoide Verbindungen sind, die den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, einschließlich Cortison, 11-Oxycorticosteroide, insbesondere Hydroxycortison.
  • Es ist überraschenderweise auch beobachtet worden, dass die erfindungsgemäße stabile Gelmischung besonders geeignet ist, um einen oder mehrere schwefelhaltige(n) Wirkstoff(e) aufzunehmen, deren charakteristischer unangenehmer Geruch sich als in vorteilhafter Weise in der stabilen Gelmischung eingeschlossen erweist und dementsprechend durch den Verwender nicht wahrgenommen werden kann.
  • Folglich kann bzw. können der oder die Wirkstoff(e) der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung ein oder mehrere schwefelhaltige(r) Wirkstoff(e) sein, die in dem wässrigen Gel oder dem Oleogel enthalten sind.
  • Gemäß der Erfindung versteht sich der Ausdruck ein oder mehrere schwefelhaltige(r) Wirkstoff(e) so, dass er sich insbesondere auf jene bezieht, deren Bindung zu dem Schwefelatom labil ist, wie auf die schwefelhaltigen Aminosäuren und Spironolacton.
  • Insbesondere ist oder sind der oder die schwefelhaltige(n) Wirkstoff(e) Spironolacton, welches in dem Oleogel in einem Anteil von zwischen 0,5 und 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Oleogels vorhanden ist, wobei das Verhältnis des Gewichts des Oleogels zu dem Gewicht des wässrigen Gels zwischen 10:90 und 90:10 und vorzugsweise zwischen 40:60 und 60:40 liegt.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, wie oben beschrieben, kann hergestellt werden, indem einfach der oder die Wirkstoff(e) während des Verfahrens zur Herstellung der stabilen Gelmischung, wie bereits oben beschrieben, zugesetzt werden. Insbesondere kann abhängig von der beabsichtigten pharmazeutischen Zusammensetzung der oder die Wirkstoff(e) zu dem Oleogel und/oder zu dem wässrigen Gel zugesetzt werden, bevor die Oleogel-wässriges Gel-Mischung von im Wesentlichen gleichförmigem Erscheinungsbild hergestellt wird. Dies ist insbesondere der Fall, wenn wenigstens zwei wechselseitig unverträgliche Wirkstoff(e), wie oben definiert, verwendet werden, wobei jeder der Wirkstoff(e), einer zu dem Oleogel und der andere zu dem wässrigen Gel zugesetzt wird. Es ist auch möglich, den oder die Wirkstoff(e) zu der vorab hergestellten erfindungsgemäßen stabilen Gelmischung unter Rühren zuzusetzen, wobei der oder die Wirkstoff(e) so sowohl in dem Oleogel als auch dem wässrigen Gel verteilt wird bzw. werden.
  • Es ist unnötig zu sagen, dass ein Fachmann auf diesem Gebiet wissen wird, die Charakteristiken des oder der verwendeten Wirkstoff(e) zu berücksichtigen, indem die Ausführungsbedingungen des Verfahrens, insbesondere die Temperatur, angepasst werden, um die Eigenschaften des oder der Wirkstoff(e) möglichst nicht abträglich zu beeinflussen.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung, wie oben beschrieben, als ein Reservoir für einen oder mehrere Wirkstoff(e) in einem transdermalen Freisetzungssystem.
  • Schließlich ist Gegenstand der Erfindung auch eine stabile kosmetische Zusammensetzung, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass sie eine stabile Gelmischung, wie oben definiert, umfasst, wobei wenigstens eines von dem Oleogel und dem wässrigen Gel wenigstens einen kosmetisch wirksamen Bestandteil umfasst.
  • Der kosmetisch wirksame Bestandteil kann ein jeglicher Bestandteil sein, der eine kosmetische Wirkung liefert, d.h. ein Be standteil, der, wenn er in Kontakt mit den verschiedenen äußeren Teilen des menschlichen Körpers (Epidermis, behaartes und Haar-System, Nägel, Lippen und äußere Genitalorgane) oder mit den Zähnen oder den Mundschleimhäuten in Kontakt gebracht wird, mittels der Zusammensetzung es möglich macht, ausschließlich oder hauptsächlich diese zu reinigen, diese mit einem Wohlgeruch zu versehen, deren Erscheinungsbild zu modifizieren und/oder Körpergerüche zu korrigieren und/oder sie zu schützen oder in gutem Zustand zu halten.
  • Der kosmetisch wirksame Bestandteil kann folglich insbesondere aus Feuchtigkeit spendenden Mitteln, Sonnenschutzmitteln, gegen freie Radikale wirksamen Mitteln oder Hautregenerationsmitteln, die in entweder der Oleogel-Phase oder der wässrigen Gelphase löslich sind, bestehen.
  • Angesichts der durch Körperpflegeöle in der Kosmetik, wie Badeöle, aufgeworfenen Probleme, wie zu Beginn der Beschreibung erläutert, wird der kosmetisch wirksame Bestandteil vorteilhafterweise aus dem Körperpflegeölen und insbesondere aus den Badeölen, wie Palmöl, Sesamöl oder Arganöl, ausgewählt.
  • Es versteht sich folglich, dass insbesondere das ölartige Mittel, wie oben definiert, vorteilhafterweise einen kosmetisch wirksamen Bestandteil im Sinne der Erfindung bilden kann.
  • Abhängig von der Art des verwendeten kosmetisch wirksamen Bestandteils wird ein Fachmann auf diesem Gebiet wissen, wie er dessen geeigneten Gewichtsanteil bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzung bestimmen wird.
  • Die Erfindung wird jetzt mit Hilfe von Beispielen veranschaulicht, die jedoch unter keinen Umständen als Einschränkung, was den Umfang der Erfindung angeht, interpretiert werden sollen.
  • In dem nachfolgenden Text sind die angegebenen Prozentsätze Gewichtsprozent, sofern nicht anders angegeben.
  • Beispiel 1: Herstellung eines Ethylcellulose + Labrafil M 1944 CS + Propylenglycolisostearat + Carbopol 974-Gels
  • 1.1 Herstellung des Oleogels
  • Die nachfolgenden Bestandteile werden in einen Heizmischer vom Rayneri-Typ für eine Mischtemperatur von 140°C eingefüllt, wobei das Rühren auf 30 Umdrehungen/Minute eingestellt wird:
    – Labrafil® M 1944 CS 82,5
    – Propylenglycolisostearat 8,5
    – Hercules N 50 NF-Ethylcellulose 6
    – Sesamöl 1
    – Ethanol 0,5
    – BHA 0,5
    – BHT 0,5
    – Parfum 0,5
    100%
  • Das Rühren und die Temperatur werden beibehalten, bis ein gleichförmiges Oleogel erhalten wird. Das Rühren wird dann abgestellt und man lässt die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen.
  • Das so erhaltene Oleogel hat eine Viskosität von ungefähr 60 Pa.s bei Raumtemperatur.
  • 1.2 Herstellung des wässrigen Gels
  • Die folgenden Bestandteile werden in einen anderen Heizmischer für eine Mischtemperatur von 30°C mit Rühren mit 30 Umdrehungen/Minute eingefüllt:
    – Carbopol 974 0,3
    – Wasser:Ethanol-Mischung (Gewichtsverhältnis 6:5) 99,7
    100%
  • Das Rühren und die Temperatur werden beibehalten, bis ein gleichförmiges wässriges Gel erhalten wird. Das Rühren wird dann abgestellt und man lässt das wässrige Gel auf Raumtemperatur abkühlen.
  • 1.3 Herstellung der erfindungsgemäßen stabilen Gelmischung
  • Das wässrige Gel und dann das Oleogel, die hergestellt werden, wie in den Abschnitten 1.1 und 1.2 oben beschrieben, werden nacheinander in einen von der Firma Kenwood vertriebenen Planetenheizmischer, welcher auf eine Geschwindigkeit von 5 Umdrehungen/Minute und auf eine Heiztemperatur von 50°C eingestellt ist, eingefüllt, wobei das Gewichtsverhältnis des Oleogels zu dem wässrigen Gel in der so hergestellten Mischung 10:90 beträgt.
  • Das Rühren und die Temperatur werden beibehalten, bis ein Gel in Form einer Mischung von im Wesentlichen gleichförmigem Erscheinungsbild erhalten wird. Das Rühren wird dann abgestellt und man lässt die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen.
  • Die so hergestellte erfindungsgemäße stabile Gelmischung hat gleichzeitig eine dicke Konsistenz, fühlt sich frisch und angenehm an und weist eine überraschende Stabilität auf, da keine Entmischung zwischen dem Oleogel und dem wässrigen Gel bei einer Lagerung der stabilen Gelmischung für einen Zeitraum von mehr als fünf Jahren beobachtet wurde.
  • Darüber hinaus weist diese stabile Gelmischung ein sehr gutes in vitro-Haftvermögen auf, welches ein Parameter ist, der die Haftung der stabilen Gelmischung an der Haut, wenn sie darauf aufgetragen wird, angibt.
  • Die Messung des in vitro-Haftvermögens wurde mit einem „TEC"-Texturometer, das von der Firma ETIA vertrieben wird, ausgeführt.
  • Die in Zyklen erhaltenen Ergebnisse sind, wie folgt:
    Figure 00160001
  • Wegen ihres hervorragenden in vitro-Haftvermögens kann die so erhaltene stabile Gelmischung in vorteilhafter Weise, indem ein oder mehrere pharmazeutische Wirkstoff(e) dahinein eingearbeitet wird bzw. werden, als eine Reservoirschicht eines Systems für die transdermale Freisetzung des oder der Wirkstoff(e) verwendet werden.
  • Es ist auch festgestellt worden, dass eine erfindungsgemäße stabile Gelmischung hergestellt werden kann, wie oben beschrieben, aber unter Verwendung einer Rührvorrichtung für das Einarbeiten des Oleogels und des wässrigen Gels, welche Rührbedingungen mit einem gewissen Ausmaß an Scherung während des Einarbeitens liefert. Es ist insbesondere festgestellt worden, dass das Bereitstellen und Anpassen solcher Scherungsbedingungen in vorteilhafter Weise eine Kontrolle der Teilchengröße (von jedem Gel) und/oder der Viskosität der resultierenden stabilen Gelmischung ermöglicht. Ein Fachmann auf diesem Gebiet wird in der Lage sein, eine solche Kontrollmöglichkeit durch Verwendung seiner üblichen Kenntnisse zu beherrschen.
  • Beispiel 2: Pharmazeutische Zusammensetzung, welche β-Estradiol und Progesteron umfasst
  • Das Verfahren wird wie in Abschnitt 1.1 von Beispiel 1 ausgeführt, wonach eine Menge von 1 Gew.-% β-Estradiol bezogen auf das Gesamtgewicht des Oleogels zu dem gebildeten Oleogel hinzugesetzt wird unter Rühren und bei einer auf 50°C eingestellten Temperatur, bis das β-Estradiol gleichförmig in dem Oleogel dispergiert worden ist.
  • Getrennt davon wird das Verfahren wie in Abschnitt 1.2 von Beispiel 1 ausgeführt, wonach eine Menge von 5 Gew.-% Progesteron bezogen auf das Gesamtgewicht des wässrigen Gels zu dem gebildeten wässrigen Gel hinzugesetzt wird unter Rühren und bei einer auf 50°C eingestellten Temperatur, bis das Progesteron in dem wässrigen Gel gleichförmig dispergiert worden ist.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird dann durch Einarbeiten des Oleogels (welches das β-Estradiol enthält) in das wässrige Gel (welches das Progesteron enthält) wie in Abschnitt 1.3 von Beispiel 1 hergestellt, wobei das Gewichtsverhältnis des Oleogels zu dem wässrigen Gel 10:90 beträgt.
  • Beispiel 3: Pharmazeutische Zusammensetzung, welche Testosteron umfasst
  • Das Verfahren wird ausgeführt wie in Beispiel 2 unter Verwendung von 35 Testosteron als Wirkstoff e) anstelle von β-Estradiol und Progesteron. Um dies zu tun, wird ein Anteil von 5 Gew.-% Testosteron bezogen auf das Gesamtgewicht des Oleogels in das Oleogel eingeführt und getrennt davon wird ein Anteil von 5 Gew.-% Testosteron bezogen auf das Gesamtgewicht des wässrigen Gels in das wässrige Gel eingeführt. Es wird ein Gewichtsverhältnis von Oleogel zu wässrigem Gel von 90:10 verwendet.
  • Die auf Testosteron basierende pharmazeutische Zusammensetzung, die so hergestellt wurde, kann in vorteilhafter Weise als eine Testosteron-Reservoirschicht in Form eines Gels in einem transdermalen Freisetzungssystem verwendet werden.
  • Beispiel 4: Pharmazeutische Zusammensetzung, welche Spironolacton umfasst
  • Das Verfahren wird ausgeführt wie in Abschnitt 1.1 von Beispiel 1, wonach eine Menge von 5 Gew.-% Spironolacton bezogen auf das Gesamtgewicht des Oleogels zu dem gebildeten Oleogel hinzuge setzt wird unter Rühren und bei einer auf 50°C eingestellten Temperatur, bis das Spironolacton in dem Oleogel gleichförmig dispergiert worden ist.
  • Getrennt davon wird das Verfahren wie in Abschnitt 1.2 von Beispiel 1 ausgeführt, um das wässrige Gel herzustellen.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird so hergestellt, indem das Oleogel (welches das Spironolacton enthält) in das wässrige Gel wie in Abschnitt 1.3 von Beispiel 1 eingearbeitet wird, wobei das Gewichtsverhältnis des Oleogels zu dem wässrigen Gel 60:40 beträgt.
  • Die auf Spironolacton basierende erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung, welche so erhalten wird, ist überraschenderweise im Wesentlichen frei von dem unangenehmen Geruchsmerkmal der Anwesenheit von Spironolacton, was einen vorteilhaften entscheidenden Faktor für Verwender bei Vergleich mit den bekannten auf Spironolacton basierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen darstellt.

Claims (21)

  1. Stabile Gelmischung, die ein im wesentlichen gleichförmiges Erscheinungsbild aufweist und welche wenigstens ein Oleogel und wenigstens ein wässriges Gel umfasst, wobei das Oleogel wenigstens ein ölartiges Mittel, welches mit wenigstens einem Cellulose-Polymer geliert ist, umfasst.
  2. Stabile Gelmischung nach Anspruch 1, wobei das Cellulose-Polymer aus der Gruppe bestehend aus Ethylcellulose, Nicht-Natrium-Carboxymethylcellulose und Mischungen davon ausgewählt wird.
  3. Stabile Gelmischung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das ölartige Mittel aus der Gruppe bestehend aus Mono-, Di- und Triglyceriden von synthetischem, halbsynthetischem oder natürlichem Ursprung und Mischungen davon ausgewählt wird.
  4. Stabile Gelmischung nach Anspruch 3, wobei das ölartige Mittel aus der Gruppe bestehend aus einem synthetischen Mono-, Di- oder Triglyceriden, Propylenglycolisostearat, einer Mischung von polyoxyethylenierten Ölsäureglyceriden, welche durch Alkoholyse von natürlichem pflanzlichem Öl erhalten wird, und Ölen von pflanzlichen Ursprung ausgewählt wird.
  5. Stabile Gelmischung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Cellulose-Polymer Ethylcellulose ist, welche in einem Anteil von zwischen 1 Gew.-% und 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Oleolgels vorhanden ist; und das ölartige Mittel eine Mischung von polyoxyethylenierten Ölsäureglyceriden, welche durch Alkoholyse von natürlichem pflanzlichem Öl erhalten wird, ist, welche in einem Anteil von zwischen 5 Gew.-% und 90 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Oleolgels vorhanden ist; und das Verhältnis des Gewichts des Oleogels zu dem Gewicht des wässrigen Gels zwischen 10:90 und 90:10 beträgt.
  6. Stabile Gelmischung nach Anspruch 5, wobei das Oleogel des weiteren Propylenglycolisostearat in einem Anteil von zwischen 5 Gew.-% und 90 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Oleolgels umfasst.
  7. Stabile Gelmischung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das ölartige Mittel aus den ölartigen Sonnenschutzmitteln ausgewählt wird.
  8. Stabile Gelmischung nach Anspruch 7, wobei das ölartige Mittel ein ölartiges Sonnenschutzmittel, welches aus den Zimtsäureestern ausgewählt wird, ist.
  9. Stabile Gelmischung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das wässrige Gel wenigstens ein Geliermittel, welches aus der Gruppe bestehend aus Carbomeren, Poloxameren, Natriumcarboxymethylcellulose und Mischungen davon ausgewählt wird, umfasst, wobei das Geliermittel in einem Anteil zwischen 0,1 Gew.-% und 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des wässrigen Gels vorhanden ist und wobei das Verhältnis des Gewichts des Oleogels zu dem Gewicht des wässrigen Gels zwischen 10:90 und 90:10 beträgt.
  10. Stabile Gelmischung nach Anspruch 9, wobei das Geliermittel das Carbomer Carbopol 974 ist, welches in einem Anteil von zwischen 0,1 Gew.-% und 5 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des wässrigen Gels vorhanden ist.
  11. Verfahren zur Herstellung der stabilen Gelmischung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, welches die Schritte umfasst: a) ein Oleogel zu bilden, wobei die Viskosität des gebildeten Oleogels, sofern erforderlich, durch Erwärmen auf einen Wert zwischen 20 und 40 Pa.s eingestellt wird b) ein wässriges Gel zu bilden, wobei die Viskosität des gebildeten wässrigen Gels, sofern erforderlich, durch Erwärmen auf einen Wert zwischen 10 und 30 Pa.s eingestellt wird; und c) das gebildete Oleogel in das wässrige Gel einzuarbeiten oder umgekehrt mittels Rühren ohne Scherung, bis eine stabile Gelmischung von im wesentlichen gleichförmigem Erscheinungsbild erhalten wird.
  12. Stabile pharmazeutische Zusammensetzung, die topisch, oral oder parenteral verabreicht werden kann, welche eine stabile Gelmischung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und wenigstens einen oder mehrere Wirkstoff(e) in wenigstens einem der Oleogele und der wässrigen Gele umfasst.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei das Oleogel wenigstens einen oder mehrere Wirkstoff(e) umfasst und das wässrige Gel wenigstens einen oder mehrere Wirkstoff(e) umfasst, wobei es möglich ist, dass wenigstens ein oder mehrere Wirkstoff(e) des Oleogels mit wenigstens einem oder mehreren Wirkstoff(en) des wässrigen Gels unverträglich ist.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder 13, wobei das Oleogel β-Estradiol in einem Anteil von zwischen 0,1 Gew.-% und 5 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Oleogels umfasst; das wässrige Gel Progesteron in einem Anteil von zwischen 1 Gew.-% und 6 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des wässrigen Gels umfasst; und das Verhältnis des Gewichts des Oleogels zu dem Gewicht des wässrigen Gels zwischen 10:90 und 90:10 beträgt.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder 13, wobei das Oleogel Testosteron in einem Anteil von zwischen 0,1 Gew.-% und 6 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Oleogels umfasst; und das wässrige Gel Testosteron in einem Anteil von zwischen 1 Gew.-% und 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des wässrigen Gels umfasst; und das Verhältnis des Gewichts des Oleogels zu dem Gewicht des wässrigen Gels zwischen 10:90 und 90:10 beträgt.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder 13, wobei das Oleogel wenigstens ein Corticoid-Derivat in einem Anteil von zwischen 0,001 Gew.-% und 3 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Oleogels umfasst; und das wässrige Gel wenigstens ein Corticoid-Derivat in einem Anteil von zwischen 0,001 Gew.-% und 3 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des wässrigen Gels umfasst; und das Verhältnis des Gewichts des Oleogels zu dem Gewicht des wässrigen Gels zwischen 5:95 und 95:5 beträgt.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12 oder 13, wobei der Wirkstoff ein schwefelhaltiger Wirkstoff ist.
  18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei der schwefelhaltige Wirkstoff Spironolacton ist, welches in dem Oleogel in einem Anteil von zwischen 0,5 Gew.-% und 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht des Oleogels vorhanden ist, und das Verhältnis des Gewichts des Oleogels zu dem Gewicht des wässrigen Gels zwischen 10:90 und 90:10 beträgt.
  19. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 18 für die Herstellung eines Wirkstoffreservoirs, welches für die Verwendung in einem transdermalen Freisetzungssystem bestimmt ist.
  20. Stabile kosmetische Zusammensetzung, welche die stabile Gelmischung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 umfasst, wobei wenigstens eines der Oleogele und der wässrigen Gele wenigstens einen kosmetisch wirksamen Bestandteil umfassen.
  21. Kosmetische Zusammensetzung nach Anspruch 20, wobei der kosmetisch wirksame Bestandteil aus den Körperpflegeölen ausgewählt wird.
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