CN113164384A - 黏膜粘附性凝胶组合物 - Google Patents
黏膜粘附性凝胶组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113164384A CN113164384A CN201980077791.9A CN201980077791A CN113164384A CN 113164384 A CN113164384 A CN 113164384A CN 201980077791 A CN201980077791 A CN 201980077791A CN 113164384 A CN113164384 A CN 113164384A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gel composition
- pharmaceutical
- gel
- vehicle
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 175
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 title claims abstract description 44
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims abstract description 119
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 88
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 70
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims abstract description 51
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 170
- 239000008252 pharmaceutical gel Substances 0.000 claims description 32
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 16
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 10
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 caprylic triglycerides Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 8
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 claims description 7
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 6
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 abstract description 5
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 description 9
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 8
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 7
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 5
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 5
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 5
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 4
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 description 3
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011984 electrochemiluminescence immunoassay Methods 0.000 description 3
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical compound COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 229940044950 vaginal gel Drugs 0.000 description 3
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 2
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002845 desmopressin acetate Drugs 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 2
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- QCZAWDGAVJMPTA-RNFRBKRXSA-N ClC1=CC=CC(=N1)C1=NC(=NC(=N1)N[C@@H](C(F)(F)F)C)N[C@@H](C(F)(F)F)C Chemical compound ClC1=CC=CC(=N1)C1=NC(=NC(=N1)N[C@@H](C(F)(F)F)C)N[C@@H](C(F)(F)F)C QCZAWDGAVJMPTA-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000003433 Gingival Pocket Diseases 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 238000012356 Product development Methods 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 1
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N desogestrel Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RPLCPCMSCLEKRS-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 229960004976 desogestrel Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- MZJXTWXBABXLKV-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;prop-1-ene Chemical compound CC=C.CCCCCCCCCCCC(O)=O MZJXTWXBABXLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000001683 mentha spicata herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000007283 progesterone-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019721 spearmint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种药用黏膜粘附性凝胶组合物，其用于通过颊、鼻、阴道和直肠给药来递送治疗剂(例如孕酮)，从而避免肝首过代谢。所述凝胶组合物包含含有胶凝剂和生物粘附剂的媒介物，以及分散或悬浮在所述媒介物中的治疗剂。
Description
技术领域
本发明涉及生物粘附性制剂，更具体来说涉及被配制成用于颊、鼻、阴道和直肠给药的药物。
背景技术
对于提供安全有效地给药生理活性成分的方法，一直存在着需求。由于方案相对简单，口服给药是一种通常使用的给药方案。然而，大量药物由于它们的低溶解度和对肝脏中首过代谢的敏感性，对于口服递送来说是有问题的。对于此类药物，替代性进入端口是令人关注的，并且由于黏膜组织易于接近且具有较大的表面积，因此黏膜粘附性药物递送系统已成为许多研究和产品开发的主题。
经由黏膜组织的药物递送具有优点，例如克服了常规给药途径的缺点，例如药物直接进入系统循环中避免了肝脏首过效应。另外，黏膜药物递送通常是非侵入性的，从而避免了静脉内、肌肉内或皮下递送手段的令人不适的方面。此外，活性物质可以被容易地给药，并且如果需要，可以被容易地从施用部位移除。因此，黏膜药物递送系统在越来越多的药物递送中具有价值。
黏膜粘附性药物递送系统在本领域中是已知的，并包括原位形成的水凝胶、糊剂、片剂和薄膜。然而，这些已知的黏膜粘附性药物递送系统主要利用水溶性/水性载体媒介物，因此所述系统具有缺点，即天然体液倾向于从给药部位清除所施用的制剂。例如在口腔中，唾液、黏膜组织的自然置换、进食、饮水和说话运动是限制颊黏膜粘附性药物递送系统的有效性和保留时间的一些问题。
因此，已知的产品缺少有效且商业上可接受的药物递送装置的一个或几个优选特征。生物粘附性载体的使用者优选的一些特征包括受控的水蚀性、易于操作和施用到递送/治疗部位以及易于舒适且异物感最小。用于向黏膜表面给药的有效且用户友好的产品的其他优选特征包括在施用后瞬时粘附到黏膜表面，以及增加了用于递送药物组分和/或用于增强吸收的保留时间。
因此，对于能够克服本领域中已知的挑战的改进的生物粘附性制剂，仍存在着需求。
发明内容
因此，本发明的第一方面是提供一种黏膜粘附性凝胶组合物，其可以长期且以高生物利用度提供活性成分的系统性递送，并且其中所述凝胶不是原位形成的。
本发明的第二方面是提供一种黏膜粘附性凝胶组合物，其被设置成用于以基本上零级释放曲线提供活性成分的持续递送。
本发明的第三方面是提供一种黏膜粘附性凝胶组合物，其基本上不含并且优选地完全不含挥发性药剂、表面活性剂和/或已知引起黏膜刺激的物质。
本发明的第四方面是提供一种用于给药所述黏膜粘附性凝胶组合物的给药器，所述给药器易于使用并确保所需量的凝胶组合物被施用到给药部位。
根据本发明，这些和其他方面通过提供一种黏膜粘附性凝胶组合物得以实现，所述凝胶组合物包含：
-媒介物，所述媒介物包含胶凝剂和生物粘附剂，其中所述胶凝剂占所述凝胶组合物的0.5-30重量％，并且所述生物粘附剂占所述凝胶组合物的1-40重量％；
-治疗剂，所述治疗剂占所述凝胶组合物的1-20重量％，并且其中所述治疗剂分散或悬浮在所述媒介物中。
已知组合物在黏膜组织上的粘附可以被黏膜纤毛清除系统这种人体对抗杂质在黏膜上的沉积的天然防御机制削弱，并且所述清除可在所需量的药物/治疗剂被递送之前除去所述施用的组合物。由于根据本发明所述的黏膜粘附性凝胶组合物包含生物粘附剂，因此所述凝胶组合物会保留在施用部位处，从而延长了在吸收部位处的保留时间。这将确保所需/足够量的治疗剂在给药部位处被递送，并且相应地减少了药物给药的频率并增加了患者的依从性。
所述黏膜粘附性凝胶组合物被设计成施用到颊、鼻、阴道和直肠黏膜并直接透黏膜吸收到系统循环中，从而避免了肝首过代谢。
给药部位取决于所述治疗剂。例如，作为在月经周期和维持妊娠中发挥至关重要作用的一种内源性类固醇性激素，孕酮可以优选地通过颊黏膜施用。
除了孕酮作为激素的天然作用之外，孕酮还被用作药物。孕酮有时被称为“妊娠激素”，因为它在妊娠的准备和维持中具有许多作用。其中，孕酮将子宫内膜转变到其分泌阶段，使子宫准备好用于植入。但是，子宫内膜向分泌阶段的转化需要高系统性水平的孕酮，这对于不孕治疗来说至关重要，在所述治疗中使子宫内膜准备好用于胚胎植入。治疗雌激素受体/孕酮受体“双阳性”乳腺癌也需要高系统性水平的孕酮。
孕酮给药的常规递送途径是口服、肌肉内(IM)注射和阴道凝胶施用。口服给药孕酮的主要问题之一是在其首次通过肝脏时经历的快速且广泛的代谢。口服给药的孕酮中有90％以上在其首次通过肝脏时被代谢，因此它在血清中的半衰期仅为约5分钟。因此，对于需要用高且持续的血液孕酮水平进行治疗的医学病症来说，不能通过口服给药达到足够的治疗水平。此外，孕酮代谢物可引起不良副作用例如头晕和嗜睡。
IM注射孕酮是一种有效的替代方案。然而，由于注射可能疼痛，因此这种途径具有较低的患者接受度。孕酮的阴道凝胶制剂可用于局部给药到阴道中。然而，这种给药途径仅达到低血浆水平，并且对子宫内膜的治疗功效实际上是局部、直接的阴道到子宫转运的结果。参见Fanchin等，“孕酮的经阴道给药”(Transvaginal Administration ofProgesterone)(1997)，Obstetrics&Gynecology 90(3):396-401。因此，阴道凝胶制剂在需要系统循环中存在持续高水平孕酮进行治疗的情况下无效。
以类似的方式，其他治疗剂可能或会具有最佳给药途径。
另一方面，本发明涉及一种药用产品，其包含单次使用的一次性给药器。在所述一次性给药器中含有本发明的黏膜粘附性药用凝胶组合物。在所述一次性给药器中提供的治疗剂的量可以随着其在所述凝胶组合物中的浓度以及所述一次性给药器中包含的凝胶组合物的量而变。在某些实施方式中，所述一次性给药器含有30-150mg所述治疗剂，并被设置成根据给药部位递送量在0.4–1.5克之间的所述黏膜粘附性凝胶组合物。在某些实施方式中，所述一次性给药器被提供为多个相同的一次性给药器的包装的一部分。所述包装中一次性给药器的数目可以随着目标使用时长和频率而变。在某些实施方式中，每个所述给药器包装含有15-60个一次性给药器。
另一方面，本发明涉及一种药用产品，其包含用于分发凝胶组合物、即半固体材料的计量型剂量分发器(例如与用于雾化药物的计量型剂量吸入器相反)。在所述计量型剂量分发器中含有本发明的药用凝胶组合物。在所述计量型剂量分发器中提供的治疗剂的量可以随着其在所述凝胶组合物中的浓度、所述分发器中包含的凝胶组合物的量及其目标使用时长和频率而变。在某些实施方式中，所述计量型剂量分发器含有5至100克之间的根据本发明所述的凝胶组合物，并且其中所述组合物相应地含有500mg–8克之间的所述治疗剂。
通过所述计量型剂量分发器的每次激活所提供的治疗剂的量将随着其在所述凝胶组合物中的浓度和每次激活所分发的凝胶组合物的量而变。在某些实施方式中，所述计量型剂量分发器的每次激活分发至少0.3克，并且在某些情况下0.4–1.5克的所述药用凝胶组合物。在某些实施方式中，所述凝胶组合物的每个剂量包含30–150mg的所述治疗剂。
另一方面，本发明涉及一种在女性患者中诱导子宫内膜的分泌转化的方法。所述方法包括将本发明的药用凝胶组合物施用到所期望的黏膜例如患者口腔中的颊黏膜或舌下部位上并使所述药用凝胶组合物粘附于其上。所述治疗剂通过经黏膜吸收直接递送到系统循环中，从而避免了通过肝脏的首过代谢。这在系统循环中产生足够高的治疗剂水平。在某些实施方式中，所述方法在血浆或血清中实现至少5ng/mL，在某些情况下至少8ng/mL，在某些情况下至少11ng/mL，并且在某些情况下至少15ng/mL的治疗剂的量。这种治疗剂的高水平可以维持足够长的时间以获得治疗效果。在某些情况下，这种治疗剂的高水平在给药后维持至少6小时时长，并且在某些情况下在给药后维持至少12小时时长。
本发明也可被当作是一种通过颊递送来给药治疗剂的方法或一种治疗医学病症的方法。正如下文进一步解释的，通过本发明可以治疗各种不同类型的医学病症。
具体实施方式
所述药用凝胶组合物包含含有胶凝剂和生物粘附剂的媒介物以及分散在所述媒介物中的治疗剂。当在本文中使用时，以重量百分率表示的量是相对于所述凝胶组合物的总重量(w/w)。
媒介物
在本发明的情形中，术语“媒介物”是指“运载”所述也被称为活性药物成分API的治疗剂的制剂。在本发明的情形中，所述媒介物包含所述胶凝剂和生物粘附剂两者。
媒介物的选择将取决于所述API的性质和治疗的黏膜部位。例如，亲水性API按惯例在亲水性媒介物例如水凝胶(水性凝胶)中递送。然而，尽管水凝胶具有良好的患者依从性，但水凝胶在用于生物粘附性制剂时的主要问题在于所述制剂具有被给药部位处的天然体液溶解和/或侵蚀的倾向，从而使所述制剂的可靠性和有效性受损。
因此优选地，在根据本发明所述的黏膜粘附性凝胶组合物中使用的媒介物是油凝胶，即通过用所述胶凝剂将至少一种油组合物胶凝而获得的凝胶，并且所述生物粘附剂被溶解、分散或悬浮在所述油凝胶中。然而，所述生物粘附剂也可以在凝胶形成之前添加到所述油组合物，因为这可以提供更加均质的媒介物。
由于油凝胶的疏水性质，油凝胶媒介物将不会像水性媒介物那样容易地被体液溶解/洗掉，并因此提供了在给药部位处保留时间增加的优点，从而提供了更可靠的药物递送系统。
用于制备所述油凝胶的油组合物可以与欧洲专利公布号1083880和/或2120865中公开的相同，并且优选地选自合成、半合成和天然来源的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及其混合物，例如癸酸/辛酸甘油三酯的混合物。在优选实施方式中，所述媒介物通过将液体石蜡与凡士林混合，并使用适合的胶凝剂例如羧甲基纤维素将所述混合物胶凝来制备。
由于作为油凝胶媒介物的水不溶性媒介物可能迟滞某些API从所述生物粘附性凝胶组合物的释放，因此在某些实施方式中提供包含低浓度水溶性材料的媒介物可能是优选的，从而加快所述特定API的释放。
在一个实施方式中，所述媒介物可以优选地包含水凝胶(水性凝胶)和油凝胶两者，例如采取双相凝胶的形式。双相凝胶是一种均匀的半固体分散体系，其看起来像是单一凝胶，但其中油凝胶和水性凝胶通过例如施加高剪切速率而混合在一起。双相凝胶不是乳液，并且双相凝胶的主要优点之一是与乳液(油包水和水包油)、乳胶剂、水性凝胶和油凝胶相比提高的稳定性，这使得双相凝胶成为用于治疗剂的强效媒介物。所述双相凝胶的增强的物理化学稳定性可以归因于极细胶体状分散系的形成，这是由一种凝胶(例如水性凝胶)在另一种凝胶(例如油凝胶)的三维凝胶网络中的固定造成的。在室温储存后，所述双相凝胶的两种组分不分离，因此所述双相凝胶保持稳定。
此外，当将双相凝胶施用到黏膜时，没有检测到所述水性凝胶与油凝胶的分离。因此，通过将油凝胶和水性凝胶转变成双相凝胶，提供了良好的患者依从性，并且不损害单独的水相和油相的有益效果，因为此类双相凝胶可以包含亲水性和疏水性API两者。还已显示，由于存在亲水和亲脂性质两者，两种凝胶的合并可能具有协同效应，导致改善药物在上皮上的渗透性，即双相凝胶中的成分可能更容易透过黏膜组织。
双相凝胶通常通过分别制备水性凝胶和油凝胶，然后将所述两种凝胶通过例如施加高剪切速率混合在一起来获得。用于配制此类双相凝胶的方法的实例被例如公开在欧洲专利公布号1083880和2120865中，并且在本申请中将不会进一步详细讨论。所述生物粘附剂优选地在胶凝之前添加到所述油凝胶的油组合物。
由于在根据本发明所述的凝胶组合物中优选地只包括相对少量的水溶性材料，因此所述媒介物中水性凝胶的量优选地低于所述媒介物总重量的20重量％，更优选地低于所述媒介物总重量的10重量％，甚至更优选地低于所述媒介物总重量的5重量％。
然而，优选地从根据本发明所述的黏膜粘附性凝胶组合物中排除水溶性材料，并且如果添加此类材料的话，确保所述水溶性材料仅为所述凝胶组合物的相对低浓度的部分，例如低于所述最终黏膜粘附性凝胶组合物的5重量％，优选地低于所述最终黏膜粘附性凝胶组合物的2.5重量％，甚至更优选地低于所述最终黏膜粘附性凝胶组合物的1重量％。还优选地是提供一种基本上不含并优选地完全不含挥发性药剂的黏膜粘附性凝胶组合物，因为此类挥发性药剂可能由于提高所述凝胶组合物的水蚀性而损害所述组合物保留在给药部位处的能力。
此外优选地，所述凝胶组合物不包含任何表面活性剂和/或已知引起黏膜刺激的物质。
生物粘附剂
根据本发明所述的黏膜粘附性药用凝胶组合物还包含一种或多种生物粘附剂。所述生物粘附剂能够使所述药用凝胶粘附到施用的黏膜部位，由此延长在给药部位处的保留时间，例如粘附到颊、鼻、阴道和直肠黏膜组织，以提高所述治疗剂(API)通过黏膜的透过性，控制所述药用凝胶组合物的侵蚀从而控制所述治疗剂的释放，或控制所述治疗剂在例如被口中的唾液润湿时的溶解动力学。此外，通过提供与所述施用部位的牢固粘附，所述生物粘附剂提高患者接受性。所述凝胶组合物中生物粘附剂的量占0.1–40重量％，并且在某些情况下占25–35重量％。
存在各种不同的可用作所述生物粘附剂的聚合物材料。所述生物粘附剂可以优选地包含大量形成氢键的基团(例如羟基、硫醇、羧基或胺基)，其有利于与所述凝胶组合物应该粘附的特定黏膜层的粘附。这些相互作用也依赖于黏膜微环境中的pH和离子组成，并且本领域技术人员会理解，所述生物粘附剂可以根据给药部位来选择，即一种生物粘附剂可能对于颊给药来说是优选的，例如不被α-淀粉酶分解的生物粘附剂，而对于阴道给药来说可以选择不同的生物粘附剂。所述生物粘附剂也可充当药物粘合剂，以提供所述凝胶制剂中的成分必需的粘合。
所述生物粘附剂可以包含各种不同类型的天然、合成或生物聚合物、脂类、磷脂等中的任一者。可以用作所述药用凝胶组合物中的生物粘附剂的聚合物材料包括下述材料：纤维素衍生物，例如甲基纤维素、乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或羧化的纤维素衍生物例如羧甲基纤维素(CMC)。天然树胶材料，例如卡拉牙胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、瓜尔胶或黄原胶。蛋白质，例如明胶、胶原蛋白或凝集素类。多糖，例如壳聚糖、果胶、藻酸钠、透明质酸、琼脂糖、葡聚糖或淀粉。合成聚合物，例如乙烯基醚聚合物和共聚物，聚(氧化乙烯)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙二醇)、聚(乙烯醇)、甲基丙烯酸酯聚合物例如聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)和作为基于氧化乙烯和氧化丙烯的非离子性嵌段共聚物的泊洛沙姆(例如
产品系列)。
在可以用作所述生物粘附剂的各种不同的聚合物材料中，含有聚(丙烯酸)的丙烯酸聚合物可能特别适合于根据本发明所述的药用凝胶组合物。由于羧酸基团与黏膜和组织表面上的寡糖链形成强氢键，含有聚(丙烯酸)的聚合物具有出色的生物粘附特征。含有聚(丙烯酸)的聚合物可以以广泛的分子量获得，是无毒的，并且通常被认为是安全的。
存在各种不同类型的可用作所述生物粘附剂的含有聚(丙烯酸)的聚合物。例如，所述含有聚(丙烯酸)的聚合物可以是丙烯酸的均聚物或者与以下交联剂交联：例如季戊四醇的烯丙基醚、蔗糖的烯丙基醚、戊烯的烯丙基醚、聚烯基醚或二乙烯乙二醇；交联的聚(丙烯酸)聚合物有时被称为卡波姆(例如
产品系列)或聚卡波非(例如
产品系列)。
可能特别适合用作所述生物粘附剂的另一种聚合物材料是聚(甲基乙烯基醚-共-马来酸酐)(PVM/MA)，例如PVM/MA的单烷基酯的GantrezTM产品系列。可以使用的生物粘附剂的其他实例包括在义齿固定剂或粘附剂中使用的粘附性材料，例如在美国专利号5,302,628(Richard Lim等)、5,696,181(Tiang-Shing Chang等)、6,350,794(Michael Borja)和7,517,920(Akihiro Sudo)中所描述的。在本发明中用作所述生物粘附剂的材料可以被交联，并且交联密度可以随着具体情况而变。根据本发明所述的药用凝胶可以含有一种或采取任何组合的多种不同生物粘附剂。
胶凝剂
所述药用黏膜粘附性凝胶组合物的媒介物还包含一种或多种胶凝剂。当在本文中使用时，术语“胶凝剂”意味着当暴露于水性介质时能够形成凝胶的材料。凝胶是溶胀或可溶胀的聚合物基质，其可能是交联的。所述凝胶组合物中胶凝剂的量占0.5–30重量％，并且在某些情况下占15–25重量％。因此，所述凝胶在施用到给药部位之前形成，即所述凝胶不是原位形成的。所述凝胶基质可用于物理截留所述API，即所述治疗剂分子，用于随后通过扩散或侵蚀缓慢释放。这使得所述药用凝胶组合物可以以近零级动力学的速率释放所述治疗剂。这样，在某些实施方式中，所述凝胶组合物被设置成在至少6小时的时长，并且在某些情况下至少10小时的时长内，以零级或近零级动力学释放所述治疗剂。在某些实施方式中，在所述凝胶组合物中包含的治疗剂的至少30％的质量、并且在某些情况下至少50％的质量的释放过程中，所述凝胶组合物以零级或近零级动力学释放所述治疗剂。当在本文中使用时，术语“零级动力学”意味着当在pH 7.4的水性介质中在约23℃下测试时，在一段时间内从所述凝胶组合物释放恒定量的所述治疗剂(例如每单位时间X毫克，与剩余量的恒定百分率相反)。
所述释放速率与零级动力学的符合程度可以通过用随时间释放的量的图对直线QT＝Q0+KT进行最小二乘法最佳拟合来评估，其中QT是在时间T释放的治疗剂的累积量，Q0是在时间T＝0时释放的治疗剂的初始量，而K是释放动力学常数。术语“近零级动力学”意味着最小二乘法最佳拟合线中的相关系数的值为至少0.7。相关系数的计算是用于评估最小二乘法拟合到数据的质量的一种常规统计技术。
所述胶凝剂可以是上文为生物粘附性鉴定的那些材料中的任一者。可用于所述胶凝剂的其他材料是无机材料例如胶体硅酸镁铝或硅胶。根据本发明所述的药用凝胶组合物可以含有一种胶凝剂或采取任何组合的多种不同胶凝剂。
在优选实施方式中，特别是如果所述媒介物是双相凝胶的话，则所述胶凝剂包含相对比例分别为8：2：90重量％(wt％)的乙基纤维素、异硬脂酸丙二酯和月桂酸丙二酯的组合。这种制剂的实例是可以从Gattefosse获得的
在某些实施方式中，所述胶凝剂是C1-C4烷基纤维素衍生物(例如乙基纤维素、甲基纤维素或羟丙基纤维素，包括其盐)。在某些实施方式中，所述胶凝剂是C1-C4羧基烷基纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素)。在某些实施方式中，所述C1-C4羧基烷基纤维素衍生物是不含盐的羧基烷基纤维素，即其中盐被移除的采取游离酸形式的羧基烷基纤维素。采取游离酸形式的C1-C4羧基烷基纤维素具有水溶性低，从而形成更高黏度的凝胶，形成更强三维网络结构的优点。这种黏度的提高可以支持所述治疗剂的更持久且受控的释放。
优选地，根据本发明所述的凝胶组合物具有在约139.5Pa·s(帕斯卡秒)至约418.5Pa·s范围内，例如约280Pa·s的黏度(当通过Rheomat RM 100测量系统MS-R4在0.37s-1的剪切速率和21℃下测量时)，因为这确保所述组合物可以被容易地施用/分配/铺展在相关黏膜组织上，同时也确保所述组合物足够坚硬，以防止所述组合物在施用后泄漏/滴落和/或移位。
其他性质和成分
在可以选择为所述生物粘附剂和胶凝剂的材料之间存在一定重叠。也就是说，某些材料可以被选择作为生物粘附剂或胶凝剂中的任一者。然而，在优选实施方式中，所述生物粘附剂不同于所述胶凝剂。在某些实施方式中，所述生物粘附剂具有比所述胶凝剂更高的粘附强度。各种不同的机械测试已被用于比较生物粘附性材料的粘附强度。参见Peppas等，“作为生物粘附剂和生物粘附性材料的水凝胶：综述”(Hydrogels as bioadhesive andbioadhesive materials:a review)(1996)，Biomaterials 17:1553-1561。此类测试中的任一者可用于比较所选生物粘附剂与所选胶凝剂的粘附强度。
高凝胶强度确保了根据本发明所述的凝胶组合物在给药部位处保留所需/必需的治疗时长，即直至所需量的API例如所述给药的剂量中包含的至少50重量％的API已进入系统循环。
所述媒介物和/或药用凝胶组合物也可以含有适合用于颊药物制剂的其他成分。例如，如果根据本发明所述的药用凝胶组合物打算用于颊给药，则所述凝胶可以例如包含调味剂例如胡椒薄荷油、冬青油、留兰香油、肉桂醛、鲸蜡基氯化吡啶鎓、薄荷醇、糖精钠、甘草甜素、麦芽糖浆、柠檬酸、酒石酸、柠檬油、柑橘香精等。
治疗剂
能够跨过黏膜例如颊、鼻、阴道和直肠黏膜并且已知被肝脏代谢的任何治疗剂，均可能适合于使用在根据本发明所述的药用黏膜粘附性凝胶组合物中。术语“治疗剂”是指一种或多种活性药物成分，并且在本申请中可以与术语活性药物成分互换使用，并涵盖其任何可药用盐。在某些实施方式中，所述治疗剂占所述凝胶组合物的1–30重量％，在某些情况下占1–15重量％。所述治疗剂可以以颗粒形式提供。例如，所述治疗剂可以被微粉化或纳米化(制成纳米尺寸的粒子)，优选地平均尺寸在约0.001nm至约500μm的范围内，更优选地平均尺寸为约0.01nm至约100μm，甚至更优选地平均尺寸为约0.05nm至约40μm。
更加亲脂的治疗剂可能更容易横穿颊黏膜。就此而言，在某些实施方式中，所述治疗剂具有在25℃低于50mg/L，在某些情况下在25℃低于30mg/L，在某些情况下在25℃低于20mg/L的水溶性。
具有相对高效力(在低剂量下的治疗功效)的治疗剂可能特别适合用于本发明。就此而言，在某些实施方式中，所述治疗剂是在单剂中在1,000μg或更低剂量下，在某些情况下在单剂中在500μg或更低剂量下，并且在某些情况下在单剂中在100μg或更低剂量下具有治疗有效性的治疗剂。
可以在本发明中使用的高效力治疗剂的实例是是醋酸去氨加压素(例如用于治疗儿童夜间尿床)。这种凝胶组合物的单位剂量的重量优选为约0.1g，并且优选地包含0.1mg至1.5mg之间的醋酸去氨加压素，并且优选被设置成用于颊给药。
当用作药物时，类固醇激素既相对亲脂又具有相对高的效力。因此，在某些实施方式中，所述治疗剂是类固醇激素。可以使用的类固醇激素的实例包括睾酮、二氢睾酮(DHT)、雌二醇、乙炔雌二醇、雌酮、硫酸雌酮、孕酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯(一种合成孕酮)、达那唑、性类固醇激素的组合、Sepranolol和选择性孕酮修饰物等。当在本文中使用时，术语“类固醇”意味着具有键合成四个“稠合”环(六元环A、B和C以及五元环D)的十七个碳原子的公知类固醇核心结构的化合物。在某些实施方式中，所述治疗剂是孕酮，并占所述凝胶组合物的1–20重量％，在某些情况下占1–15重量％。在某些实施方式中，所述治疗剂是雌二醇，并占所述凝胶组合物的0.01–5重量％。在某些实施方式中，所述治疗剂是睾酮，并占所述凝胶组合物的0.1–12重量％。
口服给药的药物会因酸或酶而经历胃肠道降解。因此，本发明的给药的药用凝胶组合物可能特别适合于易受胃肠道降解影响的治疗剂，例如蛋白质或肽治疗剂。因此，在某些实施方式中，所述治疗剂是蛋白质或肽。
可以在所述凝胶组合物中使用的治疗剂的实例示出在下面的表A中。
表A
剂型
根据本发明所述的药用黏膜粘附性凝胶组合物可以以任何适合的单位剂量或多剂量形式提供。在某些实施方式中，本发明涉及一种包含单次使用的一次性给药器的药用产品，所述给药器被设置成容易将所述凝胶组合物给药到相关的黏膜组织，例如鼻、阴道、颊和直肠组织。
在这种一次性给药器中含有本发明的药用凝胶组合物。每个单次使用的给药器至少含有单次剂量所述药用凝胶组合物所需的量；但优选地，所述给药器含有单位剂量的所述凝胶组合物。
在本发明的情形中，术语“单位剂量”意味着递送到给药部位的剂量，并且由于必须预期一部分根据本发明所述的凝胶组合物被天然体液清除/移除，因此所述单位剂量可能优选地包含比所有治疗剂均被递送到系统循环所必需的量更大量的治疗剂，即单位剂量是单次剂量的量加上所述单次剂量的量的5–50％的备用量，以确保提供所述治疗剂的足够的血浆浓度。例如，所述单次使用的给药器可以含有单位剂量，其包含约0.4至1.5克之间的所述药用凝胶组合物，含有约40–225mg之间的所述治疗剂，其中所需的血浆剂量，即假使在治疗剂被静脉内给药时获得所述API的所需血浆浓度所需的量，在30–150mg的范围内。在某些实施方式中，所述单次使用的给药器含有高于血浆剂量所需的治疗剂的量，但低于两个剂量所需的量。
在某些实施方式中，所述剂型是含有多剂所述凝胶组合物的计量型剂量分发器。所述计量型剂量分发器含有多剂所述凝胶组合物所需的量。所述计量型剂量分发器的每次激活分发单位剂量的所述凝胶组合物以备用户施用，例如约0.4至1.5g。
医学病症
本发明的药物制剂可用于治疗常规通过所选治疗剂治疗的任何医学病症。在孕酮的情况下，本发明的药物制剂可用于治疗常规使用孕酮治疗的任何医学病症。当在本文中使用时，术语“用于女性不育障碍的治疗”包括用于女性不育、黄体功能不全、胎儿成熟、维持妊娠的支持以及作为辅助生殖或不育程序的一部分的治疗。
在某些实施方式中，本发明的药用黏膜粘附性凝胶组合物被用于在患者中诱导分泌性子宫内膜。诱导分泌性子宫内膜可有效治疗女性不育障碍或治疗癌症例如宫颈癌或乳腺癌，或在经历绝经后激素替代疗法的患者中预防子宫内膜癌。在某些实施方式中，所述医学病症是乳腺癌，在某些情况下，所述乳腺癌是雌激素受体阳性乳腺癌，在某些情况下，所述乳腺癌是雌激素受体阳性且孕酮受体阳性的乳腺癌。
在某些实施方式中，所述医学病症是与激素有关的妇科病症。此类病症的实例包括绝经期症状(例如在绝经后激素替代疗法中)、经前综合征(PMS)、子宫内膜异位、低性激素、低睾酮或多囊卵巢综合征(PCOS)。现有的药物颊制剂已被用于口腔中的局部病状，例如溃疡或感染。然而优选情况下，本发明的药用凝胶组合物不用于局部治疗口腔中的医学病症。
使用方法
所述药用黏膜粘附性凝胶组合物可以被施用到任何适合的黏膜表面，例如口腔中的颊表面，例如牙龈袋(在解剖学上被称为孔室)。在某些实施方式中，所述药用凝胶被施用到牙龈袋(上侧或下侧)。所述药用凝胶可以任何适合的方式给药以达到治疗效果。所述患者可以接受间歇给药。在某些实施方式中，给药频率是一天两次，例如每约12小时一次。
在优选实施方式中，根据本发明所述的凝胶组合物通过贴片或薄膜给药，所述贴片或薄膜优选地由在被给药部位处的体液接触时降解和/或溶解的材料制成。这具有使用者总是将正确量例如0.5克的凝胶组合物施用到给药部位的优点。
给药方案应在系统循环中产生足够高水平的所述治疗剂。如果所述治疗剂是孕酮，则所述药用凝胶将被给药以使血浆或血清中治疗剂的量达到至少5ng/mL，在某些情况下至少8ng/mL，在某些情况下至少11ng/mL，在某些情况下至少15ng/mL。这种高水平的孕酮可以维持足够长的时间以获得治疗有效性。在某些情况下，这种高剂量的孕酮在给药后持续至少6小时的时长，在某些情况下在给药后持续至少12小时的时长。
由于所述药用凝胶粘附于黏膜表面并且只含有少量挥发性溶剂和/或水溶性材料(如果有的话)，因此它在施用部位处例如在口腔中具有延长的保留时间。在某些实施方式中，所述药用凝胶在施用部位处维持至少4小时的时长，在某些情况下至少6小时的时长。
由于所述药用凝胶粘附于黏膜表面，因此它可能用于过夜给药。在某些实施方式中，所述药用凝胶在患者睡着时维持在例如口腔中。在某些实施方式中，所述药用凝胶在患者就寝时间或之前60分钟内施用(例如按指示在就寝时间前30分钟施用)。
用于颊给药的黏膜粘附性凝胶组合物的优选实施方式
在优选实施方式中，所述媒介物是油凝胶，其包含占所述最终凝胶组合物的15–25重量％的量的凡士林和占所述最终凝胶组合物的15–25重量％的量的液体石蜡。
所述凝胶组合物包含占所述最终凝胶组合物的25–35重量％的量的作为生物粘附剂的GantrezTMMS 955聚合物产品(PVM/MA共聚物的混合的钠盐和钙盐)，占所述最终凝胶组合物的15–25重量％的量的作为凝胶剂的羧甲基纤维素(CMC)，和任选的占所述最终凝胶组合物的0.1–1重量％的量的二氧化硅(作为胶凝剂)。
所述凝胶组合物可以例如包含量在所述最终凝胶组合物的8至20重量％之间的微粉化孕酮。
附图说明
图1示出了装填有本发明的凝胶组合物的单次使用的一次性给药器的实例。
图2示出了装填有本发明的凝胶组合物的计量型剂量分发器的实例。
图3示出了8％孕酮凝胶批次#1的体外药物释放曲线。
图4示出了通过向下牙龈腔施用741mg 8％孕酮凝胶批次#2而给药59mg孕酮的对象中的孕酮体内血清水平。
图5示出了孕酮凝胶批次#3、#4、#5和#6的体外药物释放曲线。
图6示出了20％孕酮凝胶批次#7的体外药物释放曲线。
图7示出了20％孕酮凝胶批次#8的体外药物释放曲线。
图8示出了通过向上牙龈腔施用300mg 20％孕酮凝胶批次#9而给药60mg孕酮的对象中的孕酮体内血清水平。
图9示出了8％孕酮凝胶批次#10的体外药物释放曲线。
图10示出了通过向上牙龈腔施用2×375mg 8％孕酮凝胶批次#10而给药60mg孕酮的对象中的孕酮体内血清水平。
在下文中假定根据本发明所述的给药器旨在用于颊给药来描述本发明。然而，在本发明的范围内也设想了所述给药器的修改，例如不同形状的尖头，以便于给药到例如阴道、直肠或鼻腔。优选地，所述装置具有便于通过单手给药的尺寸。
图1示出了单次使用的一次性给药器10的实例。给药器10装填有所述凝胶组合物。在给药器10的尖头处存在盖子12。按压活塞14以从给药器10的尖头分发所述凝胶组合物。使用者取下盖子12并将给药器10的尖头放置在口腔中的靶部位上。使用者推动活塞14，以将单位剂量的所述药用凝胶分发到所述靶部位。
图2示出了装填有多剂量的所述药用凝胶组合物的计量型剂量分发器20的实例。分发器20具有泵头22和长分发嘴24。使用者将嘴24的尖头放置在口腔中的靶部位上。使用者推下泵头22，这将从所述嘴分发出预先设定量的所述药用凝胶。
实验性实施例
用于制造所述微粉化孕酮凝胶的批次的通用程序如下。通过将在40℃下获得的液体石蜡与在40℃下获得的凡士林(和任选的在40℃下获得的薄荷油)在磁力搅拌下混合来制备所述媒介物。添加在35℃下获得的生物粘附剂GantrezTMMS-955产品(PVM/MA共聚物的混合的钠盐和钙盐)，并使用电动搅拌器在所述混合物中在300至1100rpm之间分散15min。任选地，向所述制备物添加在35-40℃下获得的二氧化硅，使用电动搅拌器在1000rpm下混合5min。向所述制备物添加胶凝剂羧甲基纤维素(CMC，BlanoseTM产品，在35-40℃下获得)并进一步混合10min，以便制备用于运载治疗剂孕酮的媒介物。导入在室温下获得的微粉化孕酮并混合，以彻底分散在所述混合物中。
制造了10批次的黏膜粘附性孕酮凝胶组合物。表1示出了所述批次的组成。表2示出了在体内测试的所选批次的根据百分率的组成。
表1
批次(以克为单位的量)
*对于批次#1-3来说，将1.2g微粉化孕酮混合在13.8g媒介物中以产生8％混合物。对于批次#4来说，将1.8g微粉化孕酮混合在13.2g媒介物中以产生12％混合物，对于批次#5来说，将2.3g微粉化孕酮混合在12.8g媒介物中以产生15％混合物。对于批次#6-9来说，将3.0g微粉化孕酮混合在12.0g媒介物中以产生20％混合物。对于批次#10来说，将1.2g微粉化孕酮混合在13.8g媒介物中以产生8％混合物。
表2
| #2 | #9 | #10 | |
| PVM/MA共聚物 | 30.1％ | 26.1％ | 26.0％ |
| 凡士林 | 20.1％ | 17.4％ | 22.1％ |
| 液体石蜡 | 21.6％ | 18.7％ | 24.8％ |
| CMC | 20.1％ | 17.4％ | 18.9％ |
| 薄荷油 | 0.40％ | ||
| 二氧化硅 | 0.25％ | 0.18％ | |
| 微粉化孕酮 | 8％ | 20％ | 8％ |
在体外测试了药物从批次#1、#3、#4、#5、#6、#7、#8和#10的释放速率。凝胶样品如下制备：将0.40克所选批次倾倒在125mL玻璃瓶中。向所述瓶添加100mL 0.5％SDS(十二烷基硫酸钠)预热溶液，然后保持在37℃。以2小时的时间间隔取出测试样品(5mL)。然后使用UV分光光度法在251nm处测定所述溶液的孕酮浓度。批次#1的结果示出在图3中。图3中还示出了一条虚线作为通过图获得的最小二乘法最佳拟合线的假设实例，其表现出近零级动力学，并且最佳拟合线的相关系数为至少0.7。
批次#3、#4、#5和#6的结果示出在图5中。批次#7的结果示出在图6中。批次#8的结果示出在图7中。批次#10的结果示出在图9中。
对批次#2进行了体内测试。将741mg所述凝胶(含有59mg孕酮)施用到测试对象的下牙龈腔中。每2小时获取血样并使用电化学发光免疫测定法测量血清孕酮浓度。结果示出在图4中。
对批次#9进行了体内测试。将300mg所述凝胶(含有60mg孕酮)施用到测试对象的上牙龈腔中。每2小时获取血样并使用电化学发光免疫测定法测量血清孕酮浓度。结果示出在图8中。
对批次#10进行了体内测试。将2×375mg所述凝胶(各含有30mg孕酮)施用到测试志愿者的上牙龈腔中。每2小时获取血样共10小时，并使用电化学发光免疫测定法测量血清孕酮浓度。结果示出在图10中。此外，还收集了最大量的残留凝胶并测定孕酮的量。回收到25％的所述凝胶组合物，表明不超过45.6mg孕酮被吸收。
此外，由于25％的所述凝胶组合物在10小时后仍存在于口腔中，因此显然在口腔中的保留时间是显著的，这可能是由于在根据本发明所述的凝胶组合物中缺少水溶性材料和挥发性药剂，由此提供了与已知凝胶组合物相比改进的凝胶组合物。
结论：
上面的描述和实施例仅仅是为了说明本发明而阐述，并且不打算是限制性的。本发明的每个公开的方面和实施方式可以被单独地或与本发明的其他方面、实施方式和变化形式相组合考虑。此外，除非另有说明，否则本发明的方法的步骤不局限于任何特定的执行顺序。本领域技术人员可以对所公开的实施方式做出并入有本发明的精神和实质的修改，并且这样的修改被认为是在本发明的范围之内。
Claims (20)
1.一种药用黏膜粘附性凝胶组合物，其包含：
-媒介物，所述媒介物包含胶凝剂和生物粘附剂，其中所述胶凝剂占所述凝胶组合物的0.5–30重量％，并且所述生物粘附剂占所述组合物的0.5–40重量％；
-治疗剂，所述治疗剂占所述凝胶组合物的1-20重量％，并且其中所述治疗剂分散或悬浮在所述媒介物中。
2.根据权利要求1所述的药用黏膜粘附性凝胶组合物，其中所述媒介物系统包含通过用所述胶凝剂将至少一种油组合物胶凝而获得的油凝胶。
3.根据权利要求2所述的药用黏膜粘附性凝胶组合物，其中所述至少一种油组合物选自合成、半合成和天然来源的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯及其混合物，例如癸酸/辛酸甘油三酯的混合物。
4.根据权利要求2或3所述的药用黏膜粘附性凝胶组合物，其中所述油组合物包含占所述媒介物的20至30重量％之间的液体石蜡与占所述媒介物的20至25重量％之间的凡士林的混合物。
5.根据前述权利要求中的任一项所述的药用黏膜粘附性凝胶组合物，其中所述凝胶组合物不包含任何水、水溶性材料和/或不包含挥发性药剂。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的药用黏膜粘附性凝胶组合物，其中所述媒介物还包含例如与油凝胶混合的水性凝胶，以便提供双相凝胶。
7.根据权利要求6所述的药用黏膜粘附性凝胶组合物，其中所述媒介物中水性凝胶的量低于所述媒介物总重量的20重量％，更优选地低于所述媒介物总重量的10重量％，甚至更优选地低于所述凝胶组合物的5重量％。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的药用黏膜粘附性凝胶组合物，其中所述胶凝剂和生物粘附剂是不同的，并且其中所述生物粘附剂具有比所述胶凝剂更高的粘附强度。
9.根据前述权利要求中的任一项所述的药用黏膜粘附性凝胶组合物，其中所述生物粘附剂是聚(甲基乙烯基醚-共-马来酸酐)共聚物的混合的钠盐和钙盐或含有聚(丙烯酸)的聚合物。
10.根据前述权利要求中的任一项所述的药用黏膜粘附性凝胶组合物，其中所述胶凝剂是C1-C4烷基纤维素衍生物，优选为乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧基烷基纤维素衍生物。
11.根据权利要求10所述的药用黏膜粘附性凝胶组合物，其中所述羧基烷基纤维素衍生物是羧甲基纤维素，例如采取游离酸形式的羧甲基纤维素。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的药用黏膜粘附性凝胶组合物，其中当通过Rheomat RM 100测量系统MS-R4在0.37s-1的剪切速率和21℃下测量时，所述凝胶组合物具有在约139.5Pa·s至约418.5Pa·s的范围内，例如约280Pa·s的黏度。
13.根据前述权利要求中的任一项所述的药用黏膜粘附性凝胶组合物，其中所述治疗剂是孕酮，并且被设置成用于颊给药的所述凝胶组合物的单位剂量含有40–225mg的孕酮。
14.一种给药器，其包含根据权利要求1-13中的任一项所述的药用黏膜粘附性凝胶组合物。
15.根据权利要求14所述的给药器，其中所述给药器被设置成用于单次使用，并含有少于1.5克所述凝胶组合物，优选地少于1.0克所述凝胶组合物。
16.根据权利要求14或15所述的给药器，其中所述给药器含有单位剂量、即单次剂量的量加上所述单次剂量的量的5–50％的备用量的所述治疗剂，以确保在给药后提供所述治疗剂的足够的血浆浓度。
17.根据权利要求14、15或16所述的给药器，其中所述给药器是计量型剂量分发器，其被设置成用于在每次激活时分发单位剂量的根据权利要求1-13中的任一项所述的药用凝胶组合物。
18.根据权利要求1-13中的任一项所述的凝胶组合物用于颊、鼻、阴道和直肠给药的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述凝胶组合物被设置成在施用部位处维持至少4小时、优选地至少6小时的时长。
20.一种通过颊递送将孕酮给药到女性患者的方法，所述方法包括：
-提供根据权利要求1-13中的任一项所述的药用凝胶组合物；
-将所述药用凝胶组合物施用并粘附在所述患者口腔中的黏膜部位上；
-其中所述凝胶组合物被设置成用于实现至少5ng/ml的血浆或血清孕酮水平。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862751475P | 2018-10-26 | 2018-10-26 | |
| US62/751,475 | 2018-10-26 | ||
| PCT/IB2019/059105 WO2020084548A1 (en) | 2018-10-26 | 2019-10-24 | Mucoadhesive gel composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113164384A true CN113164384A (zh) | 2021-07-23 |
Family
ID=68425174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980077791.9A Pending CN113164384A (zh) | 2018-10-26 | 2019-10-24 | 黏膜粘附性凝胶组合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11596601B2 (zh) |
| EP (1) | EP3870150A1 (zh) |
| CN (1) | CN113164384A (zh) |
| AU (1) | AU2019365255A1 (zh) |
| BR (1) | BR112021007877A2 (zh) |
| CA (1) | CA3117842A1 (zh) |
| WO (1) | WO2020084548A1 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116650400A (zh) * | 2023-04-17 | 2023-08-29 | 广东药科大学 | 油凝胶及其制备方法和应用 |
| CN119331163A (zh) * | 2024-12-19 | 2025-01-21 | 四川大学 | 一种聚合物、口腔黏膜黏附贴片及其制备方法和用途 |
| CN119331163B (zh) * | 2024-12-19 | 2025-03-28 | 四川大学 | 一种聚合物、口腔黏膜黏附贴片及其制备方法和用途 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024163513A1 (en) * | 2023-01-30 | 2024-08-08 | Viramal Limited | Compositions for peritoneal drug delivery and methods of use thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0812179A1 (en) * | 1995-02-27 | 1997-12-17 | Kukident GmbH | Adhesive for dental prostheses |
| WO2017120492A1 (en) * | 2016-01-07 | 2017-07-13 | Viramal Limited | Gel compositions for transdermal delivery to maximize drug concentrations in the stratum corneum and serum and methods of use thereof |
Family Cites Families (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8401965D0 (en) | 1984-01-25 | 1984-02-29 | Beecham Group Plc | Composition |
| US5302628A (en) | 1992-02-03 | 1994-04-12 | Block Drug Company, Inc. | Denture adhesive composition |
| GB9207988D0 (en) | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Smithkline Beecham Plc | Topical composition |
| US5324746A (en) * | 1993-02-12 | 1994-06-28 | Mckee Rex N | Method of treating damaged mucosal and epithelial tissues with misoprostol |
| US5695505A (en) | 1995-03-09 | 1997-12-09 | Yoon; Inbae | Multifunctional spring clips and cartridges and applicators therefor |
| US5696181A (en) | 1995-09-22 | 1997-12-09 | The Block Drug Company, Inc. | Denture fixative |
| FR2739559B1 (fr) | 1995-10-05 | 1997-11-28 | Innothera Lab Sa | Gel pour hormonotherapie locale de la secheresse vaginale |
| FR2745561B1 (fr) | 1996-03-04 | 1998-05-15 | Inst Francais Du Petrole | Procede catalytique de desodorisation et desazotation de rejets polluants |
| US5908631A (en) | 1997-02-27 | 1999-06-01 | L'oreal S.A. | Monohydric alcohol-free composition for topical use comprising solubilized ethylcellulose |
| DK1510213T3 (da) | 1997-11-10 | 2009-03-23 | Strakan Int Ltd | Penetrationsforbedrende og irritationsreducerende systemer omfattende testosteron |
| ES2228044T3 (es) | 1998-06-03 | 2005-04-01 | Jean-Marc Aiache | Mezcla de gel estable en forma de una mezcla de oleogel y gel acuoso. |
| FR2779438B1 (fr) | 1998-06-03 | 2004-12-24 | Jean Marc Aiache | Gel stable, son procede de preparation, et compositions pharmaceutiques le comprenant |
| IL140420A0 (en) | 1998-06-29 | 2002-02-10 | Pharmaceuticals Applic Associa | Methods and transdermal compositions for pain relief |
| US6198323B1 (en) | 1999-01-28 | 2001-03-06 | Lucent Technologies Inc. | Flip-flop having gated inverter feedback structure with embedded preset/clear logic |
| US20030180352A1 (en) | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6967023B1 (en) | 2000-01-10 | 2005-11-22 | Foamix, Ltd. | Pharmaceutical and cosmetic carrier or composition for topical application |
| US7179483B2 (en) | 2000-04-26 | 2007-02-20 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
| US8512718B2 (en) | 2000-07-03 | 2013-08-20 | Foamix Ltd. | Pharmaceutical composition for topical application |
| US6350794B1 (en) | 2000-10-10 | 2002-02-26 | Block Drug Company, Inc. | Denture adhesive compositions |
| EP1213025A1 (de) | 2000-12-06 | 2002-06-12 | Laboratoires Serobiologiques(Societe Anonyme) | Kosmetische und/oder dermopharmazeutische Zubereitungen enthaltend Extrakte aus den Blättern der Pflanze Argania spinosa |
| US6872382B1 (en) | 2001-05-21 | 2005-03-29 | Alcon, Inc. | Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders |
| US7709026B2 (en) * | 2001-10-29 | 2010-05-04 | Columbia Laboratories, Inc. | Low concentration of peroxide for treating or preventing vaginal infections |
| US7368122B1 (en) | 2002-03-08 | 2008-05-06 | Dow Pharmaceutical Sciences | Skin cream |
| US9211259B2 (en) | 2002-11-29 | 2015-12-15 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Antibiotic kit and composition and uses thereof |
| US20040143026A1 (en) | 2002-12-31 | 2004-07-22 | Shah Kishore R. | Bioadhesive hydrophilic composition for treatment of mammalian skin |
| ES2237298B1 (es) | 2003-07-16 | 2006-11-01 | Italfarmaco, S.A. | Formulaciones mucoadhesivas semisolidas. |
| DE60303854T2 (de) * | 2003-11-11 | 2006-08-10 | Mattern, Udo | Nasenformulierung mit kontrollierter Freisetzung von Sexualhormonen |
| US20050214230A1 (en) * | 2004-03-23 | 2005-09-29 | J. B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Novel stomatological gel |
| DE102004030044A1 (de) | 2004-06-22 | 2006-01-12 | Birken Gmbh | Triterpenhaltiger Oleogelbildner, triterpenhaltiges Oleogel und Verfahren zur Herstellung eines triterpenhaltigen Oleogels |
| DE102005037844A1 (de) | 2005-08-04 | 2007-04-05 | Intendis Gmbh | Wasserfreies Mehr-Phasen-Gel-System |
| US20070110812A1 (en) | 2005-11-14 | 2007-05-17 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic composition for dry eye therapy |
| US20070149642A1 (en) | 2005-12-28 | 2007-06-28 | Sunstar, Inc. | Denture fixative composition |
| US20080039398A1 (en) | 2006-01-25 | 2008-02-14 | Ousler George W Iii | Formulations and methods for treating dry eye |
| GB2445539A (en) | 2006-12-29 | 2008-07-16 | Ardana Bioscience Ltd | Bigel composition |
| WO2008089405A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Neurosci, Inc. | Composition of multiple hormones delivered vaginally in a single cream |
| US8741918B2 (en) * | 2007-06-21 | 2014-06-03 | Veroscience Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
| US8349353B2 (en) * | 2008-06-27 | 2013-01-08 | Otonomy, Inc. | Controlled release cytotoxic agent compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| CN102112112A (zh) * | 2008-07-21 | 2011-06-29 | 奥德纳米有限公司 | 用于治疗耳部病症的受控释放抗微生物组合物和方法 |
| CL2009001884A1 (es) | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
| ES2464368T3 (es) | 2009-06-12 | 2014-06-02 | Mars, Incorporated | Composiciones de chocolate que contienen oleogel de etilcelulosa y métodos de preparación |
| US8475774B2 (en) | 2010-02-08 | 2013-07-02 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Sunscreen compositions comprising an ultraviolet radiation-absorbing polymer |
| US20130156791A1 (en) | 2010-08-09 | 2013-06-20 | Jean-luc Perfettini | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hiv-1 infections |
| CA2836405C (en) | 2011-05-15 | 2021-09-07 | Trimel Biopharma Srl | Controlled release nasal testosterone gels, methods and pre-filled multi-dose applicator systems for pernasal administration |
| IL215224A0 (en) | 2011-09-18 | 2012-02-29 | Katz Daniel Dr | Vaginal danazol combined with non steroidal anti inflammatory drugs (nsaids) compositions |
| EP2782584B1 (en) | 2011-11-23 | 2021-06-09 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| AU2012351886A1 (en) | 2011-12-16 | 2014-07-31 | Combinent Biomedical Systems, Inc. | Vaginal drug delivery devices and manufacturing methods |
| MX2014007300A (es) * | 2012-01-09 | 2014-07-28 | Almirall Sa | Composiciones farmaceuticas topicas que comprenden bexaroteno y corticosteroides. |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| KR102308971B1 (ko) | 2012-06-28 | 2021-10-07 | 뉴트리션 ＆ 바이오사이언시즈 유에스에이 1, 엘엘씨 | 식용가능한 올레오겔의 제조 방법 |
| US11154535B2 (en) | 2012-07-31 | 2021-10-26 | Egis Pharmaceuticals Plc | Transdermal formulation containing COX inhibitors |
| WO2014026707A1 (en) | 2012-08-13 | 2014-02-20 | Edko Pazarlama Tanitim Ticaret Limited Sirketi | Anti-vaginitis compositions with improved release and adherence |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| EP3007565B1 (en) | 2013-05-31 | 2018-06-20 | Dow Global Technologies LLC | Process for preparing an oleogel |
| WO2015187840A2 (en) | 2014-06-03 | 2015-12-10 | Duke University | Methods and formulations for treatment of ocular disorders |
| DE102015207621A1 (de) | 2015-04-27 | 2016-10-27 | Beiersdorf Ag | Hautreinigungszubereitung |
| WO2018064654A1 (en) * | 2016-10-01 | 2018-04-05 | James Smeeding | Pharmaceutical compositions comprising a statin and a cannabinoid and uses thereof |
| IL310755A (en) * | 2017-06-22 | 2024-04-01 | Viramal Ltd | An emulsion preparation that includes danzol for use in the treatment of endometrial conditions |
-
2019
- 2019-10-24 CN CN201980077791.9A patent/CN113164384A/zh active Pending
- 2019-10-24 CA CA3117842A patent/CA3117842A1/en active Pending
- 2019-10-24 AU AU2019365255A patent/AU2019365255A1/en active Pending
- 2019-10-24 BR BR112021007877-0A patent/BR112021007877A2/pt unknown
- 2019-10-24 WO PCT/IB2019/059105 patent/WO2020084548A1/en active Search and Examination
- 2019-10-24 EP EP19797370.4A patent/EP3870150A1/en active Pending
- 2019-10-25 US US16/663,759 patent/US11596601B2/en active Active
-
2023
- 2023-02-06 US US18/106,118 patent/US20240050367A1/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0812179A1 (en) * | 1995-02-27 | 1997-12-17 | Kukident GmbH | Adhesive for dental prostheses |
| WO2017120492A1 (en) * | 2016-01-07 | 2017-07-13 | Viramal Limited | Gel compositions for transdermal delivery to maximize drug concentrations in the stratum corneum and serum and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| ANDA VINTILOIU等: "Organogels and their use in drug delivery — A review", LEROUX / JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, 7 November 2007 (2007-11-07), pages 179, XP022432121, DOI: 10.1016/j.jconrel.2007.09.014 * |
| ELENA DINTE等: "DESIGN AND FORMULATION OF BUCCAL MUCOADHESIVE PREPARATION BASED ON SORBITAN MONOSTEARATE OLEOGEL", FARMACIA, vol. 61, 31 December 2013 (2013-12-31), pages 284 - 297 * |
| MAGDALENA WR"BLEWSKA等: "OLEOGELS AND BIGELS AS TOPICAL DRUG CARRIERS FOR KETOCONAZOLE ñ DEVELOPMENT AND IN VITRO CHARACTERIZATION", ACTA POLONIAE PHARMACEUTICA Ñ DRUG RESEARCH, vol. 75, no. 3, 30 June 2018 (2018-06-30), pages 777 - 786 * |
| RACHIDA GUENNOUN等: "Intranasal administration of progesterone: A potential efficient route of delivery for cerebroprotection after acute brain injuries", NEUROPHARMACOLOGY, vol. 145, pages 283 - 291, XP085560420, DOI: 10.1016/j.neuropharm.2018.06.006 * |
| RANIA HAMED等: "Development of Hydrogels, Oleogels and Bigels as Local Drug Delivery Systems for Periodontitis", DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, 19 April 2018 (2018-04-19), pages 1 - 46 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116650400A (zh) * | 2023-04-17 | 2023-08-29 | 广东药科大学 | 油凝胶及其制备方法和应用 |
| CN119331163A (zh) * | 2024-12-19 | 2025-01-21 | 四川大学 | 一种聚合物、口腔黏膜黏附贴片及其制备方法和用途 |
| CN119331163B (zh) * | 2024-12-19 | 2025-03-28 | 四川大学 | 一种聚合物、口腔黏膜黏附贴片及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20240050367A1 (en) | 2024-02-15 |
| WO2020084548A1 (en) | 2020-04-30 |
| EP3870150A1 (en) | 2021-09-01 |
| AU2019365255A1 (en) | 2021-06-03 |
| CA3117842A1 (en) | 2020-04-30 |
| US20200129422A1 (en) | 2020-04-30 |
| BR112021007877A2 (pt) | 2021-08-03 |
| US11596601B2 (en) | 2023-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5441966B2 (ja) | 活性薬の経皮又は経粘膜適用のための使用及び製剤 | |
| KR100581308B1 (ko) | 조절된 출혈을 이용한 프로게스틴 요법 | |
| ES2641613T3 (es) | Gel transdérmico de Nestorone®/Estradiol | |
| AU2013267359C1 (en) | Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins | |
| US20020197324A1 (en) | Delivery of drugs to mucosal surfaces | |
| ES2337129T3 (es) | Sistema de administracion de medicamento comprendiendo un estrogeno tetrahidroxilado para el uso en la anticoncepcion hormonal. | |
| TR201807996T4 (tr) | Kontrasepsiyon için bir rahim içi uygulama sistemi. | |
| EA018330B1 (ru) | Система доставки лекарственного средства со стабилизирующим эффектом | |
| US20240050367A1 (en) | Mucoadhesive Gel Composition | |
| MX2007012081A (es) | Tableta que contiene hormonas esteroides. | |
| Sharma et al. | Once daily bioadhesive vaginal clotrimazole tablets: design and evaluation | |
| CA2948287A1 (en) | Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins | |
| CN110691587A (zh) | 用于治疗或预防更年期障碍的组合物 | |
| Yoncheva et al. | Preparation and evaluation of isosorbide mononitrate hydrogels for topical fissure treatment | |
| ES2344673B1 (es) | Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farmaceutica parael tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de potologiatumoral. | |
| US20120282340A1 (en) | Drug delivery system | |
| MXPA06012890A (es) | Medicamento en forma de pelicula para administracion por via oral que contiene estriol. | |
| JPH0653659B2 (ja) | 粘膜付着製剤 | |
| ES2707873T3 (es) | Tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patología cardiovascular | |
| Watkinson | The pharmacokinetics of drug delivery systems in hormone replacement therapy | |
| TW200840595A (en) | Oral contraceptive spray | |
| NZ530537A (en) | Pharmaceutical composition for administration by the nasal route of oestradiol and norethisterone | |
| ZA200106689B (en) | Use of sex hormones to obtain a nasal pharmaceutical composition that is useful in the treatment of undesirable uterine bleeding. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |