DE69906100T2

DE69906100T2 - Verbesserte verfahren zur herstellung von thiazolidin-2,4-dion derivaten

Info

Publication number: DE69906100T2
Application number: DE69906100T
Authority: DE
Inventors: Prabhakar Chebiyyam; Reddy Gaddam; Bakki Gade; Sarma Mamillapalli; Kumar Potlapally; Mahanti Satish
Original assignee: Dr Reddys Laboratories Ltd
Current assignee: Dr Reddys Laboratories Ltd
Priority date: 1998-09-14
Filing date: 1999-09-10
Publication date: 2003-12-11
Anticipated expiration: 2019-09-11
Also published as: BR9914493A; HK1077814A1; JP2011144179A; CA2343883A1; EP1114047A1; NO20011265L; AU5439999A; HU229519B1; NO20011265D0; EP1114047B1; HUP0103517A2; CN1323305A; DK1114047T3; ZA200101699B; NO317383B1; PL346532A1; IL141737A0; KR100448179B1; CN1616439A; ES2195600T3

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren für die Herstellung von Thiazolidin-2,4-dion-Derivaten. Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung ein verbessertes Verfahren für die Herstellung von 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo- 3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion der Formel (1) und pharmazeutisch zulässiger Salze davon, die als antidiabetische Verbindungen verwendbar sind. Das Thiazolidin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) ist besonders verwendbar für die Behandlung von Diabetes Typ II (NIDDM) und verwandter Komplikationen

Hintergrund der Erfindung

In der Internationalen Patentanmeldung WO 97/41097 wurde von uns die synthetische Darstellung des 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion der Formel (1) beschrieben. Die Verbindung der Formel (2) bei Reduktion unter Verwendung des kostspieligen Katalysators Pd/G in stöchiometrischer Menge liefert die entsprechende gesättigte Verbindung der Formel (3). Der Ethylester der Formel (3) liefert bei Hydrolyse unter Verwendung einer Methanol/Wasser/Natriumcarbonat-Zusammenstellung die Säure der Formel (4) mit einer Ausbeute von etwa 80% nach langwierigen Arbeitsabläufen, worin die Entfernung von Methanol einbezogen ist, anschließend Verdünnung mit Wasser, Extraktion mit einem organischen Lösemittel zur Entfernung von Verunreinigungen und dann Einstellung des pH-Wertes, um die gefragte Säure der Formel (4) auszufällen. Die Säure der Formel (4) wird aktiviert, indem sie entweder in das gemischte Anhydrid der Formel (5) umgewandelt wird, und zwar durch. Behandeln von Pivaloylchlorid oder dem Säurechlorid der Formel (6) durch Behandeln mit Thionylchlorid. Die Kondensation von Formel (5) oder (6) mit N- Methylanthranilamid der Formel (7) liefert das Amid der Formel (8). Das Amid der Formel (8) bei Ringschluss durch Refluxieren in Xylol/Essigsäure für etwa 20 bis 30 Stunden liefert etwa 50% der cyclisierten Verbindung der Formel (1). Die Verbindung der Formel (1) liefert bei Behandlung mit Kalium-tert-butoxid in Methanol das entsprechende Kaliumsalz der Formel (9). Die bei dem Prozess beteiligten Reaktionsschritte sind in dem nachfolgenden Reaktionsschema-I gezeigt. Reaktionsschema-I
Nachfolgend die Schwierigkeiten, die bei Scaleup-Versuchsreihen unter Einsatz des vorstehenden Verfahrens aufgetreten sind:
- Der Schritt zum Herstellen der Verbindung der Formel (3) erfordert stöchiometrische Mengen von Pd/C. Nahezu 70% der Gesamtkosten des Produkts gehen auf die Verwendung von Pd/C zurück, das kostspielig ist. Die für die Fertigstellung der Reaktion erforderliche Zeit beträgt etwa 40 Stunden, was ebenfalls sehr hoch ist und die Kosten weiter nach oben treibt.
- Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (3), um die Säure der Formel (4) unter Verwendung der Methanol/Wasser/Natriumcarbonat-Zusammenstellung zu liefern, macht die Aufarbeitung der Reaktion noc langwieriger, da sie die Entfernung von Methanol umfasst, anschließend die Verdünnung mit Wasser, Extraktion mit einem organischen Lösemittel zur Entfernung von Verunreinigungen und danach Einstellung des pH-Wertes, um die gefragte Säure der Formel (4) auszufällen. Darüber hinaus ist die Reaktionszeit groß, d. h. sie beträgt mehr als 12 Stunden. Ferner ist die Ausbeute nicht gerade sehr gut (80%).
- Die Aktivierung der Säure der Formel (4) durch Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid der Formel (5) umfasst die Verwendung verschiedener Chemikalien, wie beispielsweise Pivaloylchlorid, Triethylamin, und Lösemittel, wie beispielsweise Dichlormethan, das zur einer Verschmutzung des Reaktionsgemisches führt. Darüber hinaus umfasst die Umwandlung der Säure der Formel (4) in das Säurechlorid der Formel (6) die Verwendung von korrosiven Reagenzien wie Thionylchlorid. Darüber hinaus sind die Reaktionen anfällig für Feuchtigkeit.
- Aufgrund der großen Zahl von Chemikalien, die in dem vorangegangenen Schritt zum Einsatz gelangten, wird die Isolation des intermediären Amins der Formel (8) sehr kompliziert und führt ebenfalls zu einer geringen Ausbeute (50%) an Amid der Formel (8).
- Die Cyclisierung des intermediären Amids der Formel (8) führt zu einer geringen Ausbeute (~50%) der Verbindung der Formel (1), und die Reaktionszeit ist hoch (~40 Stunden).
- Die Herstellung des Kaliumsalzes der Formel (9) unter Einsatz von Kalium-tert-butoxid ist nicht nur riskant sondern auch aufwendig, wodurch der Prozess unwirtschaftlich wird.
Angesichts der vorgenannten Schwierigkeiten in dem von uns offenbarten Prozess unserer gleichzeitig vorstehend erwähnten Patentanmeldung für die Herstellung von 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion der Formel (1) haben wir unsere Forschungsarbeiten auf die Entwicklung eines verbesserten Verfahrens gerichtet, das kostenwirksam und zeitsparend sein würde sowie einfach im Scaleup.
Das Journal of Organic Chemistry 1956, 21, 1190 offenbart ein Verfahren für die Herstellung von Ethyl-4-formylphenoxyacetat. Das Verfahren umfasst die Reaktion von p-Hydroxybenzaldehyd und Ethylbromacetat in Gegenwart von Kaliumcarbonat und wasserfreiem Aceton. Die erhaltene Ausbeute ist jedoch vergleichsweise gering.

Aufgabe der Erfindung

Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines verbesserten Verfahrens für die Herstellung von 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4- dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion der Formel (1) unter Vermeidung der vorgenannten Schwierigkeiten.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines verbesserten Verfahrens für die Herstellung von 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4- dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion der Formel (1) ohne Einsatz kostspieliger und gefährlicher Chemikalien, wodurch das Verfahren nicht nur wirtschaftlich wird, sondern auch sicher.
Noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines verbesserten Verfahrens für die Herstellung von 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4- dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion der Formel (1), das sehr einfache Aufbereitungsprozeduren umfasst, die das Verfahren einfach machen.
Wir haben das verbesserte Verfahren der vorliegenden Erfindung auf der Grundlage unserer Ergebnisse entwickelt, das die Verwendung von Raney-Nickel oder Magnesium/Methanol als Reduziermittel zur Reduktion der Verbindung der Formel (2'), worin R eine (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-Gruppe darstellt, nicht nur zu einer Senkung der Kosten führt, sondern auch zu einer wirksamen Reduktion. Darüber hinaus kann die Verbindung der Formel (3'), worin R eine (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl-Gruppe darstellt die Verbindung der Formel (4) ebenfalls direkt mit N-Methylanthranilamid der Formel (7) ohne Voraktivierung unter Erzeugung der Verbindung der Formel (1) kondensiert werden, was den Prozess noch einfacher und wirtschaftlicher macht.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung gewährt dementsprechend ein verbessertes Verfahren für die Herstellung von 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2- yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion der Formel (1), welches Verfahren umfasst:
(a) Reduzieren der Verbindung der Formel (2'), worin R eine (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl- Gruppe darstellt, unter Verwendung von Raney-Nickel oder Magnesium in Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Mischungen davon und nach Erfordernis Umestern unter Verwendung von Schwefelsäure bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 60ºC, um eine Verbindung der Formel (3') zu erhalten, worin R wie vorstehend festgelegt ist;
(b) Hydrolysieren der Verbindung der Formel (3'), worin R wie vorstehend festgelegt ist, und zwar nach konventionellen Methoden, um die Säure der Formel (4) zu erhalten;
(c) Kondensieren der Säure der Formel (4) mit N-Methylanthranilamid der Formel (7) direkt ohne jegliche Voraktivierung der Säure unter Erzeugung der Verbindung der Formel (1) und nach Erfordernis
(d) Umwandeln der Verbindung der Formel (1) zu pharmazeutisch zulässigen Salzen davon mit Hilfe konventioneller Methoden.
Nach einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der Formel (3'), worin R wie vorstehend festgelegt ist und in Schritt (a) erhalten wird, auch direkt mit N-Methylanthranilamid der Formel (7) kondensiert werden, um die Verbindung der Formel (1) zu erhalten. Die Reaktion ist in dem nachfolgenden Reaktionsschema II dargestellt: Reaktionsschema II
Die Reduktion der Verbindung der Formel (2'), worin R wie vorstehend festgelegt ist, läuft unter Verwendung von 40 bis 130% (Gewicht/Volumen) und vorzugsweise 100% (Gewicht/Volumen) Raney-Nickel bis zur Beendigung in 8 bis 70 Stunden und vorzugsweise 12 bis 24 Stunden bei 15º bis 70ºC und vorzugsweise 30º bis 60ºC und bei Atmosphärendruck bis 41 atm (600 psi) und vorzugsweise von 1 atm bis 27 atm (400 psi) Wasserstoffdruck ab. Das Rohmaterial wird in niederem Alkohol aufgenommen, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen, und durch Zusetzen von Wasser ausgefällt, wodurch eine hochreine Verbindung der Formel (3') mit einer Gesamtausbeute von etwa 85 bis 90% und einer Reinheit von etwa 97 bis 99% erhalten wird. Die Reduktion unter Verwendung von Magnesium (4 bis 12 val und vorzugsweise 8 bis 10 val) in Alkohol, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, oder deren Mischungen bei einer Temperatur im Bereich von 10º bis 60ºC und vorzugsweise einer Temperatur im Bereich von 15º bis 30ºC für etwa 2 bis 15 Stunden und vorzugsweise 6 bis 8 Stunden führt zu einer Mischung der Säure der Formel (4) und einem Ester der Formel (3'), worin R wie vorstehend festgelegt ist.
Nach dem Umsetzen für 2 bis 15 Stunden und vorzugsweise 6 bis 8 Stunden mit Magnesium/Alkohol, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wird entweder Wasser zugesetzt und die Reaktion fortgeführt, um die reine Verbindung der Formel (4) zu erhalten, oder es wird Schwefelsäure zugesetzt, bis der pH- Wert 2 beträgt, und für 2 bis 15 Stunden und vorzugsweise 6 bis 8 Stunden refluxiert, um reinen Ester der Formel (3') zu erzeugen, worin R wie vorstehend festgelegt ist. Die anorganischen Salze scheiden sich quantitativ in Form von Magnesiumsulfat aus. Damit gelangen keine aufgelösten Feststoffe in den Abfluss. Diese Ester mit der Formel (3') liefern bei Hydrolyse mit wässrigem Natriumhydroxid die Säure der Formel (4) mit einer Ausbeute von 97 bis 99% und einer Reinheit von 95 bis 99%. Die Reaktionsdauer wird drastisch auf lediglich etwa 2 Stunden im Vergleich zu 12 Stunden herabgesetzt, die für den von uns in der vorgenannten Internationalen Patentanmeldung offenbarten Prozess benötigt werden. Die Aufbereitung wurde ebenfalls außerordentlich vereinfacht, indem lediglich eine pH-Wert-Einstellung einbezogen ist, um die gefragte Säure der Formel (4) zu erhalten. Die Säure der Formel (4) wird mit N-Methylanthranilamid der Formel (7) direkt für etwa 6 bis 20 Stunden und vorzugsweise 10 bis 12 Stunden zur Erzeugung der Verbindung der Formel (1) kondensiert ohne irgendeine Voraktivierung der Säure der Formel (4). Die Ausbeute beträgt etwa 70% mit einer Reinheit von etwa 99%.
Alternativ kann die Kondensation auch mit den Estern der Formel (3') ausgeführt werden, worin R wie vorstehend festgelegt ist, und zwar mit N-Methylanthranilamid der Formel (7) für eine Dauer von 5 bis 30 Stunden und vorzugsweise 6 bis 20 Stunden, um die Verbindung der Formel (1) zu erzeugen, wenngleich auch in geringerer Ausbeute (20%). Allerdings kann die Ausbeute bis zu einem Maximum von 60% verbessert werden, wenn die Reaktionszeit auf 40 bis 50 Stunden erhöht wird. Die resultierende Verbindung der Formel (1) bei der Behandlung mit methanolischem Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Kalium- tert-butoxid bei 60º bis 70ºC und Kühlen des Reaktionsgemisches bis Raumtemperatur und Halten bei Raumtemperatur für 1 Stunde liefert das entsprechende Kaliumsalz der Formel (9) mit einer Ausbeute von etwa 90% in einer pharmazeutisch zulässigen Qualität. Die Reaktion kann in Gegenwart von Lösemitteln ausgeführt werden, wie beispielsweise Xylol/Methanol-Mischung im Verhältnis von 1 : 1. In ähnlicher Weise lassen sich nach konventionellen Methoden pharmazeutisch zulässige Salze der Formel (1) herstellen.
Die vorliegende Erfindung zielt außerdem auf ein verbessertes Verfahren für die Herstellung der Verbindung der Formel (2) ab, indem von p-Hydroxybenzaldehyd der Formel (10) und Alkylhalogenacetat der Formel (11) ausgegangen wird. Dieses Verfahren umfasst:
a) Umsetzen von p-Hydroxybenzaldehyd der Formel (10) und Alkylhalogenacetat der Formel (11), worin Hal ein Halogenatom darstellt, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod, und R wie bereits festgelegt ist, in Gegenwart von aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösemitteln, einer Base, Alkyl- oder Arylsulfonsäure und Iod, um die Verbindung der Formel (12) zu erhalten, worin R wie bereits festgelegt ist.
b) Kondensieren der Verbindung der Formel (12), worin R wie bereits festgelegt ist, mit Thiazolidin-2,4-dion der Formel (13) in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösemittels unter Verwendung von Katalysatoren, um eine Verbindung der Formel (2') zu erzeugen.
Die Reaktion wird nachfolgend im Reaktionsschema III dargestellt: Reaktionsschema III
Die Reaktion kann in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoff- Lösemittels ausgeführt werden, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen oder Mischungen davon. Als Base können Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate und -hydrogencarbonate, wie Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Calciumcarbonat und dergleichen verwendet werden. Die Alkyl- oder Arylsulfonsäure, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Propansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Nitrobenzolsulfonsäure und dergleichen, können verwendet werden.
Wir haben festgestellt, dass die Verwendung von Iod die in der Verbindung der Formel (11) vorhandenen Halogen-Gruppe aktiviert, worin Hal ein Halogenatom darstellt, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, und R wie bereits festgelegt ist, während ein Refluxieren unter Anwendung einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung in Gegenwart von Alkyl- oder Arylsulfonsäuren dazu beiträgt, die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Die Reaktion ist in 3 bis 10 Stunden und bevorzugt 5 bis 7 Stunden unter diesen Bedingungen im Vergleich zu etwa 18 Stunden entsprechend der Beschreibung im Stand der Technik beendet. Darüber hinaus wird die Reaktionsaufarbeitung durch Zusatz von Wasser zum Reaktionsgemisch gefolgt von einer Abtrennung der Lösemittelschicht vereinfacht. Die Lösemittelschicht wird unverdünnt für den nächsten Schritt des Kondensierens der Verbindung der Formel (12) verwendet, worin R wie vorstehend festgelegt ist, und zwar mit Thiazolidin-2,4-dion der Formel (13). Da Wasser in diesem Schritt azeotrop entfernt wird, ist kein Trocknen in der Lösemittelschicht erforderlich. Bei diesem Prozess wird nicht nur ein einziges und sicheres Lösemittel verwendet, sondern der zweistufige Prozess der Herstellung der Verbindung der Formel (12), worin R wie bereits festgelegt ist, wird zu einer Eintopfoperation. Die Ausbeute und die Reinheit der Verbindung der Formel (12) haben sich ebenfalls als gut erwiesen (80% bzw. 90%).
Die Kondensation der Verbindung der Formel (12) mit der Verbindung der Formel (13) kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösemitteln ausgeführt werden, wie beispielsweise Toluol, Xylol und dergleichen, und unter Verwendung von Katalysatoren, wie beispielsweise Benzoesäure, Piperidin und dergleichen, bei Reflux-Temperatur für eine Dauer von 6 bis 8 Stunden, um die Verbindung der Formel (2') in einer Ausbeute von etwa 85% zu liefern.
Die vorliegende Erfindung wird anhand von nachfolgend ausgeführten Beispielen beschrieben, die lediglich zur Veranschaulichung geboten werden und daher nicht zur Begrenzung des Geltungsbereichs der Erfindung auszulegen sind.

Beispiel 1

Herstellung von 4-((Carboethoxy)methoxy)benzaldehyd

Es wurde 4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), Kaliumcarbonat (565 g, 4,09 M), Toluol (2,5 l), p-Toluolsulfonsäure (39 g, 0,21 M) und Iod (2 g, katalytisch) in einen 5 Liter 4-Hals-Rundkolben mit einem mechanischen Rührwerk und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung gegeben. Es wurde Ethylbromacetat (341 g, 2,05 M) zugegeben und die Reaktion für 6 bis 8 Stunden unter azeotroper Entfernung von Wasser refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, während die wässrige Schicht mit Toluol (2 · 500 ml) extrahiert wurde. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und unter Vakuum eingeengt, um 4-((Carboethoxy)methoxy)benzaldehyd als eine ölige Substanz (407 g, Y = 96%, P = 99%) zu ergeben.

Beispiel 2

Alternative Herstellung von 4-((Carboethoxy)methoxy)benzaldehyd

Es wurde 4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), Kaliumcarbonat (565 g, 4,09 M), Toluol (2,5 l), p-Toluolsulfonsäure (39 g, 0,21 M) und Iod (2 g, katalytisch) in einen 5 Liter 4-Hals-Rundkolben mit einem mechanischen Rührwerk und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung gegeben. Es wurde Ethylchloracetat (251 g, 2,05 M) zugegeben und die Reaktion für 6 bis 8 Stunden unter azeotroper Entfernung von Wasser refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, während die wässrige Schicht mit Toluol (2 · 500 ml) extrahiert wurde. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und unter Vakuum eingeengt, um 4-((Carboethoxy)methoxy)benzaldehyd als eine ölige Substanz (395 g, Y = 93%, P = 99%) zu ergeben.

Beispiel 3

Alternative Herstellung von 4-((Carboethoxy)methoxy)benzaldehyd

Es wurde 4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), Kaliumcarbonat (565 g, 4,09 M), Toluol (2,5 l), p-Toluolsulfonsäure (39 g, 0,21 M) und Iod (2 g, katalytisch) in einen 5 Liter 4-Hals-Rundkolben mit einem mechanischen Rührwerk und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung gegeben. Es wurde Ethylbromacetat (341 g, 2,05 M) zugegeben und die Reaktion für 6 bis 8 Stunden unter azeotroper Entfernung von Wasser refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, während die wässrige Schicht mit Xylol (2 · 500 ml) extrahiert wurde. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und unter Vakuum eingeengt, um 4-((Carboethoxy)methoxy)benzaldehyd als eine ölige Substanz (408 g, Y = 97%, P = 99%) zu ergeben.

Beispiel 4

Alternative Herstellung von 4-((Carboethoxy)methoxy)benzaldehyd

Es wurde 4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), Kaliumcarbonat (565 g, 4,09 M), Toluol (2,5 l), Methansulfonsäure (20 g, 0,21 M) und Iod (2 g, katalytisch) in einen 5 Liter 4-Hals-Rundkolben mit einem mechanischen Rührwerk und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung gegeben. Es wurde Ethylbromacetat (341 g, 2,05 M) zugegeben und die Reaktion für 6 bis 8 Stunden unter azeotroper Entfernung von Wasser refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, während die wässrige Schicht mit Toluol (2 · 500 ml) extrahiert wurde. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und unter Vakuum eingeengt, um 4-((Carboethoxy)methoxy)benzaldehyd als eine ölige Substanz (400 g, Y = 94%, P = 99%) zu ergeben.

Beispiel 5

Alternative Herstellung von 4-((Carboethoxy)methoxy)benzaldehyd

Es wurde 4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), Kaliumcarbonat (565 g, 4,09 M), Toluol (2,5 l), Ethansulfonsäure (23 g, 0,21 M) und Iod (2 g, katalytisch) in einen 5 Liter 4-Hals-Rundkolben mit einem mechanischen Rührwerk und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung gegeben. Es wurde Ethylbromacetat (341 g, 2,05 M) zugegeben und die Reaktion für 6 bis 8 Stunden unter azeotroper Entfernung von Wasser refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, während die wässrige Schicht mit Toluol (2 · 500 ml) extrahiert wurde. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und unter Vakuum eingeengt, um 4-((Carboethoxy)- methoxy)benzaldehyd als eine ölige Substanz (395 g, Y = 93%, P = 99%) zu ergeben.

Beispiel 6

Herstellung von 4-((Carbomethoxy)methoxy)benzaldehyd

Es wurde 4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), Kaliumcarbonat (565 g, 4,09 M), Toluol (2,5 l), p-Toluolsulfonsäure (39 g, 0,21 M) und Iod (2 g, katalytisch) in einen 5 Liter 4-Hals-Rundkolben mit einem mechanischen Rührwerk und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung gegeben. Es wurde Methylbromacetat (314 g, 2,05 M) zugegeben und die Reaktion für 6 bis 8 Stunden unter azeotroper Entfernung von Wasser refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde.
Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, während die wässrige Schicht mit Toluol (2 · 500 ml) extrahiert wurde. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und unter Vakuum eingeengt, um 4-((Carbomethoxy)methoxy)benzaldehyd als eine ölige Substanz (385 g, Y = 97%, P = 99%) zu ergeben.

Beispiel 7

Herstellung von 4-((Carbomethoxy)methoxy)benzaldehyd

Es wurde 4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), Kaliumcarbonat (565 g, 4,09 M), Toluol (2,5 l), p-Toluolsulfonsäure (39 g, 0,21 M) und Iod (2 g, katalytisch) in einen 5 Liter 4-Hals-Rundkolben mit einem mechanischen Rührwerk und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung gegeben. Es wurde Methylchloracetat (223 g, 2,05 M) zugegeben und die Reaktion für 6 bis 8 Stunden unter azeotroper Entfernung von Wasser refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, während die wässrige Schicht mit Toluol (2 · 500 ml) extrahiert wurde. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und unter Vakuum eingeengt, um 4-((Carbomethoxy)methoxy)benzaldehyd als eine ölige Substanz (380 g, Y = 95%, P = 99%) zu ergeben.

Beispiel 8

Herstellung von 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion

Es wurde 4-((Carboethoxy)methoxy)benzaldehyd (640 g, 3,08 M), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, Thiazolidin-2,4-dion (360 g, 3,08 M), Piperidin (45 ml, 0,55 M), Benzoesäure (45 g, 0,37 M) und Toluol (3 l) in einen 5 Liter 4-Hals-Rundkolben mit einem mechanischen Rührwerk und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 bis 8 Stunden refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion ließ man die Reaktionsmasse bis 10ºC kühlen, wonach der so erhaltene Feststoff filtriert wurde, mit Toluol (2 · 250 ml) gewaschen wurde und für 1 bis 2 Stunden bei 80ºC getrocknet wurde, um 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (790 g, Y = 84%, P = 98%) zu ergeben.

Beispiel 9

Alternative Herstellung von 5-[4- [(Carboethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion

Es wurde 4-((Carboethoxy)methoxy)benzaldehyd (640 g, 3,08 M), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, Thiazolidin-2,4-dion (360 g, 3,08 M), Piperidin (45 ml, 0,55 M), Benzoesäure (45 g, 0,37 M) und Xylol (3 l) in einen 5 Liter 4-Hals-Rundkolben mit einem mechanischen Rührwerk und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 bis 8 Stunden refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion ließ man die Reaktionsmasse bis 10ºC kühlen, wonach der so erhaltene Feststoff filtriert wurde, mit Xylol (2 · 250 ml) gewaschen wurde und für 1 bis 2 Stunden bei 80ºC getrocknet wurde, um 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (795 g, Y = 85%, P = 98%) zu ergeben.

Beispiel 10

Einstufige Herstellung von 5 [4- [(Carboethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion

Es wurde 4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), Kaliumcarbonat (565 g, 4,09 M), Toluol (2,5 l), p-Toluolsulfonsäure (39 g, 0,21 M) und Iod (2 g, katalytisch) in einen 5 Liter 4-Hals-Rundkolben mit einem mechanischen Rührwerk und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung gegeben. Es wurde Ethylbromacetat (341 g, 2,05 M) zugegeben und die Reaktion für 6 bis 8 Stunden unter azeotroper Entfernung von Wasser refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, während die wässrige Schicht mit Toluol (2 · 500 ml) extrahiert wurde. Die vereinten organischen Schichten wurden in einen 5 Liter 4-Hals-Rundkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung ausgestattet war. Es wurden Thiazolidin-2,4- dion (239 g, 2,05 M), Piperidin (30 ml, 0,30 M) und Benzoesäure (30 g, 0,20 M) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 6 bis 8 Stunden refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion ließ man die Reaktionsmasse bis 10ºC kühlen, wonach der so erhaltene Feststoff filtriert wurde, mit Toluol (2 · 250 ml) gewaschen wurde und für 1 bis 2 Stunden bei 80ºC getrocknet, um 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (473 g, Y = 75%, P = 98%) zu ergeben.

Beispiel 11

Alternative einstufige Herstellung von 5-[4- [(Carboethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion

Es wurde 4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), Kaliumcarbonat (565 g, 4,09 M), Xylol (2,5 l), p-Toluolsulfonsäure (39 g, 0,21 M) und Iod (2 g, katalytisch) in einen 5 Liter 4-Hals-Rundkolben mit einem mechanischen Rührwerk und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung gegeben. Es wurde Ethylbromacetat (341 g, 2,05 M) zugegeben und die Reaktion für 6 bis 8 Stunden unter azeotroper Entfernung von Wasser refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, während die wässrige Schicht mit Toluol (2 · 500 ml) extrahiert wurde. Die vereinten organischen Schichten wurden in einen 5 Liter 4-Hals- Rundkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer und einer Dean- Stark-Abscheidevorrichtung ausgestattet war. Es wurden Thiazolidin-2,4-dion (234 g, 2,00 M), Piperidin (30 ml, 0,30 M) und Benzoesäure (30 g, 0,20 M) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 6 bis 8 Stunden refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion ließ man die Reaktionsmasse bis 10ºC kühlen, wonach der so erhaltene Feststoff filtriert wurde, mit Xylol (2 · 250 ml) gewaschen wurde und für 1 bis 2 Stunden bei 80ºC getrocknet, um 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (474 g, Y = 75%, P = 98%) zu ergeben.

Beispiel 12

Herstellung von 5-[4-[(Carbomethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4- dion

Es wurde 4-((Carbomethoxy)methoxy)benzaldehyd (500 g, 2,58 M), das unter Einhaltung der in Beispiel 6 oder 7 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, Thiazolidin-2,4-dion (302 g, 2,5 M), Piperidin (38 ml, 0,46 M), Benzoesäure (38 g, 0,31 M) und Toluol (3 l) in einen 5 Liter 4-Hals-Rundkolben mit einem mechanischen Rührwerk und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 bis 8 Stunden refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion ließ man die Reaktionsmasse bis 10ºC kühlen, wonach der so erhaltene Feststoff filtriert wurde, mit Toluol (2 · 250 ml) gewaschen wurde und für 1 bis 2 Stunden bei 80ºC getrocknet wurde, um 5-[4-[(Carbomethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (645 g, Y = 85%, P = 98%) zu ergeben.

Beispiel 13

Alternative Herstellung von 5-[4- [(Carbomethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion

Es wurde 4-((Carbomethoxy)methoxy)benzaldehyd (500 g, 2,58 M), das unter Einhaltung der in Beispiel 6 oder 7 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, Thiazolidin-2,4-dion (302 g, 2,58 M), Piperidin (38 ml, 0,46 M), Benzoesäure (38 g, 0,31 M) und Xylol (3 l) in einen 5 Liter 4-Hals-Rundkolben mit einem mechanischen Rührwerk und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 bis 8 Stunden refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion ließ man die Reaktionsmasse bis 10ºC kühlen, wonach der so erhaltene Feststoff filtriert wurde, mit Xylol (2 · 250 ml) gewaschen wurde und für 1 bis 2 Stunden bei 80ºC getrocknet wurde, um 5-[4-[(Carbomethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4- dion (647 g, Y = 85%, P = 98%) zu ergeben.

Beispiel 14

Einstufige Herstellung von 5-[4- [(Carbomethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion

Es wurde 4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), Kaliumcarbonat (565 g, 4,09 M), Toluol (2,5 l), p-Toluolsulfonsäure (39 g, 0,21 M) und Iod (2 g, katalytisch) in einen 5 Liter 4-Hals-Rundkolben mit einem mechanischen Rührwerk und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung gegeben. Es wurde Methylchloracetat (223 g, 2,05 M) zugegeben und die Reaktion für 6 bis 8 Stunden unter azeotroper Entfernung von Wasser refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, während die wässrige Schicht mit Toluol (2 · 500 ml) extrahiert wurde. Die vereinten organischen Schichten wurden in einen 5 Liter 4- Hals-Rundkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer und einer Dean- Stark-Abscheidevorrichtung ausgestattet war. Es wurden Thiazolidin-2,4-dion (234 g, 2,00 M), Piperidin (30 ml, 0,30 M) und Benzoesäure (30 g, 0,20 M) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 6 bis 8 Stunden refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion ließ man die Reaktionsmasse bis 10ºC kühlen, wonach der so erhaltene Feststoff filtriert wurde, mit Toluol (2 · 250 ml) gewaschen wurde und für 1 bis 2 Stunden bei 80ºC getrocknet, um 5-[4-[(Carbomethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (460 g, Y = 76%, P = 98%) zu ergeben.

Beispiel 15

Alternative einstufige Herstellung von 5-[4- [(Carbomethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion

Es wurde 4-Hydroxybenzaldehyd (250 g, 2,05 M), Kaliumcarbonat (565 g, 4,09 M), Xylol (2,5 l), p-Toluolsulfonsäure (39 g, 0,21 M) und Iod (2 g, katalytisch) in einen 5 Liter 4-Hals-Rundkolben mit einem mechanischen Rührwerk und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung gegeben. Es wurde Methylchloracetat (223 g, 2,05 M) zugegeben und die Reaktion für 6 bis 8 Stunden unter azeotroper Entfernung von Wasser refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde Wasser zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, während die wässrige Schicht mit Toluol (2 · 500 ml) extrahiert wurde. Die vereinten organischen Schichten wurden in einen 5 Liter 4-Hals-Rundkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung ausgestattet war. Es wurden Thiazolidin-2,4- dion (234 g, 2,00 M), Piperidin (30 ml, 0,30 M) und Benzoesäure (30 g, 0,20 M) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 6 bis 8 Stunden refluxiert, während die Reaktion an TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion ließ man die Reaktionsmasse bis 10ºC kühlen, wonach der so erhaltene Feststoff filtriert wurde, mit Xylol (2 · 250 ml) gewaschen wurde und für 1 bis 2 Stunden bei 80ºC getrocknet, um 5-[4-[(Carbomethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (465 g, Y = 77%, P = 98%) zu ergeben.

Beispiel 16

Herstellung von 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion

In einen Druckkessel (2 l) wurden zusammen mit Ethylacetat (600 ml) Raney-Ni (60 ml) gegeben, nachdem das Raney-Ni nacheinander mit Wasser (2 · 250 ml), Methanol (2 · 150 ml) und Ethylacetat (2 · 100 ml) gewaschen wurde. Sodann wurde 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (100 g, 0,33 M), das unter Einhaltung der jeweils in Beispiel 8 bis 11 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, in den Kessel gegeben und Ethylacetat (600 ml) zugesetzt. Die Masse wurde zur Hydrierung bei einem Wasserstoffdruck von 27 atm (400 psi) und bei Raumtemperatur für 20 bis 30 Stunden gehalten und die Reaktion an der HPLC überwacht. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, um ein Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde unter hohem Vakuum gehalten, um den Feststoff 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion in roher Form (95 bis 97 g) zu ergeben. Ausbeute: 94 bis 96%; Reinheit: 86 bis 95% (HPLC). Das so erhaltene rohe 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion wurde in heißem Methanol (200 ml) aufgelöst und in einen 2 Liter 3-Hals- Rundkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Zugabetrichter ausgestattet war. Dem Reaktionsgemisch wurde durch den Zugabetrichter tropfenweise demineralisiertes Wasser (400 ml) über eine Dauer von 30 Minuten unter heftigem Rühren zugesetzt, währenddessen eine weiße Verbindung ausgeschieden wurde. Das Rühren wurde weitere 30 Minuten fortgesetzt und eine zweite Portion Wasser (200 ml) unter Rühren über eine Dauer von 15 Minuten zugegeben, um eine vollständige Ausscheidung des Produktes zu gewährleisten. Das Rühren wurde für eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Produkt wurde filtriert, mit Wasser (200 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um reines 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (85 g, Y = 85%, P = 99%) zu ergeben.

Beispiel 17

Herstellung von 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion

In einen Druckkessel wurde 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (100 g), die unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 8 bis 11 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, und Ethylacetat (600 ml) gegeben. Nacheinander wurden in den Kessel mit Ethylacetat (600 ml) Raney-Ni (60 ml), vorgewaschen mit Wasser (2 · 100 ml), Methanol (2 · 100 ml) und Ethylacetat (1 · 100 ml) gegeben. Danach wurde die Masse zur Hydrierung bei einem Wasserstoffdruck von 27 atm (400 psi) und bei Raumtemperatur für 24 Stunden gehalten. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft und unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (98 g, Y = 97,3%, P = 92%) zu erhalten.

Beispiel 18

Herstellung von 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]]thiazolidin-2,4-dion

In einen Druckkessel wurde 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (100 g), die unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 8 bis 11 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, und Ethylacetat (600 ml) gegeben. Nacheinander wurden in den Kessel mit Ethylacetat (600 ml) Raney-Ni (60 ml), vorgewaschen mit Wasser (2 · 100 ml), Methanol (2 · 100 ml) und Ethylacetat (1 · 100 ml) gegeben. Danach wurde die Masse zur Hydrierung bei einem Wasserstoffdruck von 13 atm (200 psi) und bei Raumtemperatur für 30 Stunden gehalten. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft und unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (100 g, P = 80%) zu erhalten.

Beispiel 19

Herstellung von 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion

In einen Druckkessel wurde 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (100 g), die unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 8 bis 11 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, und Ethylacetat (600 ml) gegeben. Nacheinander wurden in den Kessel mit Ethylacetat (600 ml) Raney-Ni (60 ml), vorgewaschen mit Wasser (2 · 100 ml), Methanol (2 · 100 ml) und Ethylacetat (1 · 100 ml) gegeben. Danach wurde dies Masse zur Hydrierung bei einem Wasserstoffdruck von 7 atm (100 psi) und bei Raumtemperatur für 70 Stunden gehalten. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft und unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (100 g, Y = 99,35%, P = 78%) zu erhalten.

Beispiel 20

Herstellung von 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion

In einen Druckkessel wurde 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzylidin]- thiazolidin-2,4-dion (40 g), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 8 bis 11 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, und Ethylacetat (400 ml) gegeben. In den Kessel mit Ethylacetat (400 ml) wurden Raney-Ni (32 ml), vorgewaschen mit Wasser (2 · 100 ml), Methanol (2 · 100 ml) und Ethylacetat (1 · 100 ml) gegeben. Danach wurde die Masse zur Hydrierung bei einem Wasserstoffdruck von 27 atm (400 psi) und bei einer Temperatur von 50º bis 60ºC für 11 Stunden gehalten. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft und unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (37 g, Y = 92%, P = 80,17%) zu erhalten.

Beispiel 21

Herstellung von 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion

In einen 3 Liter 4-Hals-Rundkolben mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometeraufsatz, einem Kühler und einem Gassponger wurde 5-[4- [(Carboethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion, das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 8 bis 11 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, Ethylacetat (600 ml) gegeben. Raney-Ni (100 ml), vorgewaschen mit Wasser (2 · 150 ml), Methanol (2 · 150 ml), Ethylacetat (1 · 150 ml), wurden mit Ethylacetat (600 ml) in den Kessel gegeben. Danach ließ man Wasserstoffgas in die Lösung bei Raumtemperatur für 36 Stunden perlen. Der Katalysator wurde abfiltriert und das. Filtrat eingedampft und unter Vakuum getrocknet, um 5-[4-[(Carboethoxy)- methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (100 g, Y = 99,35%, P = 73%) zu erhalten.

Beispiel 22

Alternative Prozedur für die Herstellung von 5-[4- [(Carboethoxy]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion

Es wurde 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (100 g, 0,33 M), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 8 bis 11 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, Magnesium (95 g, 3,96 M) und Methanol (50 ml) in einen 5 Liter Stehkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, und für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen das Magnesium zu reagieren begann, was sich durch Aufschäumen zeigte. Das Ethanol wurde zugegeben und die Temperatur der Reaktionsmasse für 12 Stunden bei 20º bis 25ºC gehalten, währenddessen die Reaktion mit Hilfe der HPLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reduktion ließ man die Reaktionsmasse bis 5ºC abkühlen und stellte den pH-Wert unter Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure auf 2 ein, wonach das Reaktionsgemisch für eine weitere Dauer von 12 Stunden refluxiert wurde, während die Reaktion mit Hilfe der TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Veresterung ließ man das Reaktionsgemisch bis Raumtemperatur kühlen und filtrierte die Magnesiumsalze (etwa 500 g) ab. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (250 ml) aufgelöst und reines 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion als ein weißer Feststoff durch Zusetzen von Petrolether (125 ml), gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde ausgefällt (59 g, Y = 61%, P = 97%).

Beispiel 23

Herstellung von 5-[4-[(Carbomethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion

Es wurde 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (100 g, 0,33 M), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 8 bis 11 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, Magnesium (95 g, 3,96 M) und Methanol (2 l) in einen 5 Liter Stehkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, und für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen das Magnesium zu reagieren begann, was sich durch Aufschäumen zeigte. Die Temperatur der Reaktionsmasse für 12 Stunden bei 20º bis 25ºC gehalten, währenddessen die Reaktion mit Hilfe der HPLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reduktion und der Umesterung ließ man die Reaktionsmasse bis 5ºC kühlen, wonach der pH-Wert unter Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure auf 2 eingestellt wurde und das Reaktionsgemisch für eine weitere Dauer von 12 Stunden refluxiert wurde, während die Reaktion mit Hilfe der TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Veresterung ließ man das Reaktionsgemisch bis Raumtemperatur kühlen und filtrierte die Magnesiumsalze (etwa 500 g) ab. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (250 ml) aufgelöst und reines 5-[4-[(Carbomethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion als ein weißer Feststoff durch Zusetzen von Petrolether (125 ml), gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde ausgefällt (60 g, Y = 62%, P = 97%).

Beispiel 24

Alternative Prozedur für die Herstellung von 5-[4- [(Carbomethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion

Es wurde 5-[4-[(Carbomethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (100 g, 0,34 M), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 12 bis 15 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, Magnesium (95 g, 3,96 M) und Methanol (2 l) in einen 5 Liter Stehkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, und für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen das Magnesium zu reagieren begann, was sich durch Aufschäumen zeigte. Die Temperatur der Reaktionsmasse für 12 Stunden bei 20º bis 25ºC gehalten, währenddessen die Reaktion mit Hilfe der HPLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reduktion und der Umesterung ließ man die Reaktionsmasse bis 5ºC kühlen, wonach der pH-Wert unter Verwendung von konzentrierter Schwefelsäure auf 2 eingestellt wurde und das Reaktionsgemisch für eine weitere Dauer von 12 Stunden refluxiert wurde, während die Reaktion mit Hilfe der TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Veresterung ließ man das Reaktionsgemisch bis Raumtemperatur kühlen und filtrierte die Magnesiumsalze (etwa 500 g) ab. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (250 ml) aufgelöst und reines 5-[4-[(Carbomethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion als ein weißer Feststoff durch Zusetzen von Petrolether (125 ml), gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde ausgefällt (60 g, Y = 60%, P = 97%).

Beispiel 25

Herstellung von 5-(4-[(Carboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion

Es wurde eine Suspension des 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (135 g, 0,44 M), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 16 bis 22 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, und Wasser (540 ml, 4 Mal Gewicht/Volumen) in einen Stehkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war. Über eine Dauer von 5 bis 10 Minuten wurde bei 20º bis 25ºC eine wässrige Natriumhydroxid-Lösung (37 g NaOH in 135 ml Wasser) zugegeben. Das Rühren wurde bei Umgebungstemperatur für eine weitere Dauer von 2 bis 3 Stunden fortgesetzt, währenddessen die Reaktion mit Hilfe der TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde der pH- Wert des Reaktionsgemisches unter Verwendung von konzentrierter HCl (Temperatur stieg bis etwa 40º bis 45ºC an) auf 2 eingestellt und ließ dann Raumtemperatur annehmen. Die Masse wurde bis etwa 10º bis 15ºC gekühlt und der so erhaltene Feststoff filtriert und unter 1 bis 2 mmHg Vakuum bei 60º bis 70ºC getrocknet, um 5-[4-[(Carboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (121 g, Y = 99%, P = 99,2%) zu ergeben.

Beispiel 26

Alternative Herstellung von 5-[4-[(Carboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4- dion

Es wurde 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (100 g, 0,33 M), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 8 bis 11 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, Magnesium (95 g, 3,96 M) und Methanol (2 l) in einen 5 Liter Stehkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, und für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen das Magnesium zu reagieren begann, was sich durch Aufschäumen zeigte. Die Temperatur der Reaktionsmasse wurde für 12 Stunden bei 20º bis 25ºC gehalten, währenddessen die Reaktion mit Hilfe der HPLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reduktion und der Umesterung wurde der Reaktionsmasse Wasser (2 l) zugegeben und für eine weitere Dauer von 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, währenddessen die Reaktion mit Hilfe der TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Hydrolyse wurde das Reaktionsgemisch auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat (3 · 200 ml) extrahiert. Der vereinte organische Extrakt wurde unter Vakuum eingeengt. Es wurde reines 5-[4-[(Carboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion als ein weißer Feststoff durch Zusetzen von Petrolether (125 ml), gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde ausgefällt (60 g, Y = 66%, P = 97%).

Beispiel 27

Alternative Herstellung von 5-[4[(Carboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4- dion

Es wurde eine Suspension von 5-[4-[(Carbomethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (135 g, 0,46 M), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 23 und 24 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, und Wasser (540 ml, 4 Mal Gewicht/Volumen) in einen Stehkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war. Über eine Dauer von 5 bis 10 Minuten wurde bei 20º bis 25ºC eine wässrige Natriumhydroxid-Lösung (37 g NaOH in 135 ml Wasser) zugegeben. Das Rühren wurde bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 2 bis 3 Stunden fortgesetzt, währenddessen die Reaktion mit Hilfe der TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde der pH- Wert des Reaktionsgemisches unter Verwendung von konzentrierter HCl (Temperatur stieg bis 40º bis 45ºC an) auf 2 eingestellt und ließ dann Raumtemperatur annehmen. Die Masse wurde bis 10º bis 15ºC gekühlt und der so erhaltene Feststoff filtriert und unter 1 bis 2 mmHg Vakuum bei 60º bis 70ºC getrocknet, um 5-[4-[(Carboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (121 g, Y = 99%, P = 99,2%) zu ergeben.

Beispiel 28

Alternative Herstellung von 5-[4-[(Carboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4- dion

Es wurde 5-[4-[(Carbomethoxy)methoxy]benzylidin]thiazolidin-2,4-dion (100 g, 0,34 M), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 12 bis 15 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, Magnesium (95 g, 3,96 M) und Methanol (2 l) in einen 5 Liter Stehkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, und für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen das Magnesium zu reagieren begann, was sich durch Aufschäumen zeigte. Die Temperatur der Reaktionsmasse wurde für 12 Stunden bei 20º bis 25ºC gehalten, währenddessen die Reaktion mit Hilfe der HPLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reduktion und der Umesterung wurde der Reaktionsmasse Wasser (2 l) zugegeben und für eine weitere Dauer von 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, währenddessen die Reaktion mit Hilfe der TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Hydrolyse wurde das Reaktionsgemisch auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat (3 · 200 ml) extrahiert. Der vereinte organische Extrakt wurde unter Vakuum eingeengt. Es wurde reines 5-[4-[(Carboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion als ein weißer Feststoff durch Zusetzen von Petrolether (125 ml), gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde ausgefällt (62 g, Y = 65%, P = 97%).

Beispiel 29

Herstellung von 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2- yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion

Es wurde eine Suspension von 5-[4-[(Carboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin- 2,4-dion (100 g, 0,356 M), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 25 bis 28 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, N-Methylanthranilamid (58,7 g, 0,391 M) und p-Toluolsulfonsäure (~200 mg) in einen Stehkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, mit einem Ölbad und einer Dean- Stark-Abscheidevorrichtung. Das Reaktionsgemisch wurde bis zum Rückfluss (innere Temperatur von 150º bis 155ºC, Ölbadtemperatur 170º bis 180ºC) für eine Dauer von 12 bis 15 Stunden erhitzt, währenddessen die Reaktion mit Hilfe der TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmasse bis 80ºC gekühlt und durch einen Tropftrichter langsam Methanol (700 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmasse ließ man unter Rühren Raumtemperatur annehmen, wonach der so erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Methanol (150 ml) gewaschen und bei 100º bis 120ºC für 1 Stunde getrocknet wurde, um 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion als einen weißen Feststoff (100 g, Y = 71%, P = 98%) zu ergeben.

Beispiel 30

Alternative Herstellung von 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2- yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion

Es wurde eine Suspension von 5-[4-[(Carboxy)methoxy]benzyl]thiazolidin- 2,4-dion (100 g, 0,36 M), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 25 bis 28 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, N-Methylanthranilamid (58,7 g, 0,39 M), Xylol (100 ml) und p-Toluolsulfonsäure (~200 mg) in einen Stehkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, mit einem Ölbad und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung. Das Reaktionsgemisch wurde bis zum Rückfluss (innere Temperatur von 150º bis 155ºC, Ölbadtemperatur 170º bis 180ºC) für eine Dauer von 12 bis 15 Stunden erhitzt, währenddessen die Reaktion mit Hilfe der TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmasse bis 80ºC gekühlt und durch einen Tropftrichter langsam Methanol (700 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmasse ließ man unter Rühren Raumtemperatur annehmen, wonach der so erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Methanol (150 ml) gewaschen und bei 100º bis 120ºC für 1 Stunde getrocknet wurde, um 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]- benzyl]thiazolidin-2,4-dion als einen weißen Feststoff (95 g, Y = 68%, P = 98%) zu ergeben.

Beispiel 31

Es wurde eine Suspension von 5-[4-[(Carbomethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (100 g, 0,34 M), das in Beispiel 23 oder 24 erhalten wurde, N- Methylanthranilamid (58,7 g, 0,39 M) und p-Toluolsulfonsäure (~200 mg) in einen Stehkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, mit einem Ölbad und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 45 bis 55 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt (innere Temperatur 150º bis 155ºC, Ölbadtemperatur 170º bis 180ºC), währenddessen die Reaktion mit Hilfe der TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmasse bis 80ºC gekühlt und durch einen Tropftrichter langsam Methanol (700 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmasse ließ man unter Rühren Raumtemperatur annehmen, wonach der so erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Methanol (150 ml) gewaschen und bei 100º bis 120ºC für 1 Stunde getrocknet wurde, um 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2- yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion als einen weißen Feststoff (71 g, Y = 53%, P = 98%) zu ergeben.

Beispiel 32

Es wurde eine Suspension von 5-[4-[(Carbomethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (100 g, 0,34 M), das unter Einhaltung der in Beispiel 23 oder 24 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, N-Methylanthranilamid (58,7 g, 0,39 M), Xylol (100 ml) und p-Toluolsulfonsäure (~200 mg) in einen Stehkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, mit einem Ölbad und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 45 bis 55 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt (innere Temperatur 150º bis 155ºC, Ölbadtemperatur 170º bis 180ºC), währenddessen die Reaktion mit Hilfe der TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmasse bis 80ºC gekühlt und durch einen Tropftrichter langsam Methanol (700 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmasse ließ man unter Rühren Raumtemperatur annehmen, wonach der so erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Methanol (150 ml) gewaschen und bei 100º bis 120ºC für 1 Stunde getrocknet wurde, um 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion als einen weißen Feststoff (66 g, Y = 49%, P = 98%) zu ergeben.

Beispiel 33

Es wurde eine Suspension von 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (100 g, 0,32 M), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 16 bis 22 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, N-Methylanthranilamid (58,7 g, 0,39 M) und p-Toluolsulfonsäure (~200 mg) in einen Stehkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, mit einem Ölbad und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 45 bis 55 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt (innere Temperatur 150º bis 155ºC, Ölbadtemperatur 170º bis 180ºC), währenddessen die Reaktion mit Hilfe der TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmasse bis 80ºC gekühlt und durch einen Tropftrichter langsam Methanol (700 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmasse ließ man unter Rühren Raumtemperatur annehmen, wonach der so erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Methanol (150 ml) gewaschen und bei 100º bis 120ºC für 1 Stunde getrocknet wurde, um 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2- yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion als einen weißen Feststoff (68 g, Y = 53%, P = 98%) zu ergeben.

Beispiel 34

Es wurde eine Suspension von 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (100 g, 0,32 M), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 16 bis 22 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, N-Methylanthranilamid (58,7 g, 0,39 M), Xylol (100 ml) und p-Toluolsulfonsäure (~200 mg) in einen Stehkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, mit einem Ölbad und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 45 bis 55 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt (innere Temperatur 150º bis 155ºC, Ölbadtemperatur 170º bis 180ºC), währenddessen die Reaktion mit Hilfe der TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmasse bis 80ºC gekühlt und durch einen Tropftrichter langsam Methanol (700 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmasse ließ man unter Rühren Raumtemperatur annehmen, wonach der so erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Methanol (150 ml) gewaschen und bei 100º bis 120ºC für 1 Stunde getrocknet wurde, um 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2- yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion als einen weißen Feststoff (62 g, Y = 48%, P = 98%) zu ergeben.

Beispiel 35

Es wurde eine Suspension von 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (100 g, 0,32 M), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 16 bis 22 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, N-Methylanthranilamid (58,7 g, 0,39 M) und p-Toluolsulfonsäure (~200 mg) in einen Stehkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, mit einem Ölbad und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 10 bis 15 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt (innere Temperatur 150º bis 155ºC, Ölbadtemperatur 170º bis 180ºC), währenddessen die Reaktion mit Hilfe der TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmasse bis 80ºC gekühlt und durch einen Tropftrichter langsam Methanol (700 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmasse ließ man unter Rühren Raumtemperatur annehmen, wonach der so erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Methanol (150 ml) gewaschen und bei 100º bis 120ºC für 1 Stunde getrocknet wurde, um 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2- yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion als einen weißen Feststoff (29 g, Y = 23%, P = 98%) zu ergeben.

Beispiel 36

Es wurde eine Suspension von 5-[4-[(Carboethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (100 g, 0,32 M), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 16 bis 22 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, N-Methylanthranilamid (58,7 g, 0,39 M), Xylol (100 ml) und p-Toluolsulfonsäure (~200 mg) in einen Stehkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, mit einem Ölbad und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 10 bis 15 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt (innere Temperatur 150º bis 155ºC, Ölbadtemperatur 170º bis 180ºC), währenddessen die Reaktion mit Hilfe der TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmasse bis 80ºC gekühlt und durch einen Tropftrichter langsam Methanol (700 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmasse ließ man unter Rühren Raumtemperatur annehmen, wonach der so erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Methanol (150 ml) gewaschen und bei 100º bis 120ºC für 1 Stunde getrocknet wurde, um 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2- yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion als einen weißen Feststoff (29 g, Y = 23%, P = 98%) zu ergeben.

Beispiel 37

Es wurde eine Suspension von 5-[4-[(Carbomethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (100 g, 0,34 M), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 23 oder 24 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, N-Methylanthranilamid (58,7 g, 0,39 M) und p-Toluolsulfonsäure (~200 mg) in einen Stehkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, mit einem Ölbad und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 10 bis 15 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt (innere Temperatur 150º bis 155ºC, Ölbadtemperatur 170º bis 180ºC), währenddessen die Reaktion mit Hilfe der TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmasse bis 80ºC gekühlt und durch einen Tropftrichter langsam Methanol (700 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmasse ließ man unter Rühren Raumtemperatur annehmen, wonach der so erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Methanol (150 ml) gewaschen und bei 100º bis 120ºC für 1 Stunde getrocknet wurde, um 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]- methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion als einen weißen Feststoff (28 g, Y = 23%, P = 98%) zu ergeben.

Beispiel 38

Es wurde eine Suspension von 5-[4-[(Carbomethoxy)methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (100 g, 0,34 M), das unter Einhaltung denn den jeweiligen Beispielen 23 oder 24 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, N-Methylanthranilamid (58,7 g, 0,39 M), Xylol (100 ml) und p-Toluolsulfonsäure (~200 mg) in einen Stehkolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, mit einem Ölbad und einer Dean-Stark-Abscheidevorrichtung. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 10 bis 15 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt (innere Temperatur 150º bis 155ºC, Ölbadtemperatur 170º bis 180ºC), währenddessen die Reaktion mit Hilfe der TLC beobachtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmasse bis 80ºC gekühlt und durch einen Tropftrichter langsam Methanol (700 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmasse ließ man unter Rühren Raumtemperatur annehmen, wonach der so erhaltene Feststoff abfiltriert und mit Methanol (150 ml) gewaschen und bei 100º bis 120ºC für 1 Stunde getrocknet wurde, um 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2- yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion als einen weißen Feststoff (30 g, Y = 23%, P = 98%) zu ergeben.

Beispiel 39

Herstellung von 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2- yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Kaliumsalz

Es wurde 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (100 g, 0,25 M), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 29 bis 38 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, aufgelöst in 1 Liter Xylol: MeOH (1 : 1)-Mischung bei 80º bis 90ºC, behandelt mit entfärbendem Kohlenstoff (20 g) und filtriert. Zu dem Filtrat wurde über eine Dauer von 5 bis 10 Minuten bei 60º bis 70ºC langsam eine Kaliumhydroxid-Lösung zugesetzt (15,6 g Kaliumhydroxid, aufgelöst in 200 ml Methanol). Das Rühren wurde bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 1 Stunde fortgesetzt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Methanol (300 ml) gewaschen und für 1 Stunde bei 120ºC getrocknet, um 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Kaliumsalz als einen weißlichen Feststoff (98 g, Y = 89%, P = 99,5%) zu ergeben.

Beispiel 40

Alternative Herstellung von 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2- yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Kaliumsalz

Es wurde 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion (100 g, 0,25 M), das unter Einhaltung der in den jeweiligen Beispielen 29 bis 38 beschriebenen Prozedur erhalten wurde, aufgelöst in 1 Liter Xylol : MeOH (1 : 1)-Mischung bei 80º bis 90ºC, behandelt mit entfärbendem Kohlenstoff (20 g) und filtriert. Zu dem Filtrat wurde über eine Dauer von 5 bis 10 Minuten bei 60º bis 70ºC langsam eine Kalium-tert-butoxid-Lösung zugesetzt (31,56 g Kalium-tert-butoxid, aufgelöst in 200 ml Methanol). Das Rühren wurde bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 1 Stunde fortgesetzt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Methanol (300 ml) gewaschen und für 1 Stunde bei 120ºC getrocknet, um 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion-Kaliumsalz als einen weißen Feststoff (100 g, Y = 91%, P = 99,6%) zu ergeben.

Vorteile der Erfindung:

- Das Verfahren ist einfach und wirtschaftlich.
- Systeme mit mehrfachen Lösemitteln werden ersetzt durch ein System mit einem einzigen Lösemittel.
- Das kostspielige Pd/C wird für die Reduktion durch relativ billige Reagenzien ersetzt, wie beispielsweise Raney-Nickel oder Magnesium/Alkohol, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.
- Die Aktivierung der Säure vor der Kondensation mit N-Methylanthranilamid wird vermieden. Die direkte Kondensation ist leichter zu handhaben, da die Reaktion gegenüber Feuchtigkeit unempfindlich ist.
- Das kostspielige und gefährliche Kalium-tert-butoxid für die Erzeugung des Kaliumsalzes wird ersetzt durch Kaliumhydroxid.

Claims

1. Verfahren für die Herstellung von 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl]methoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion der Formel (1)

welches Verfahren umfasst:

a) Reduzieren der Verbindung der Formel (2')

worin R eine (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylgruppe darstellt, und nach Erfordernis Umestern unter Verwendung von Schwefelsäure bei einer Temperatur im Bereich von 0º bis 60ºC, um eine Verbindung der Formel (3') zu erhalten:

worin R wie vorstehend festgelegt ist,

b) Hydrolysieren der Verbindung der Formel (3'), um die Säure der Formel (4) zu erhalten:

c) Kondensieren der Säure der Formel (4) mit N-Methylanthranilamid der Forme (7)

direkt ohne irgendeine Voraktivierung der Säure, um die Verbindung der Formel (1) zu erzeugen; und nach Erfordernis:

d) Umwandeln der Verbindung der Formel (1) in pharmazeutisch zulässige Salze davon.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Verbindung der Formel (3')

worin R (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl ist, direkt kondensiert wird mit N-Methylanthranilamid der Formel (7)

um die Verbindung der Formel (1) zu erhalten.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem die Reduktion unter Verwendung von Raney-Nickel ausgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei welchem die Reduktion für eine Dauer im Bereich von 8 bis 70 Stunden und vorzugsweise im Bereich von 12 bis 24 Stunden ausgeführt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei welchem die Reduktion bei einem Druck im Bereich von Atmosphärendruck bis 41 Atmosphären (600 psi) und vorzugsweise bei Atmosphärendruck bis 27 Atmosphären (400 psi) ausgeführt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei welchem die Reduktion bei einer Temperatur im Bereich von 15º bis 70ºC und vorzugsweise 30º bis 60ºC ausgeführt wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei welchem die Reinigung des rohen, reduzierten Produkts unter Verwendung von Alkohol ausgeführt wird, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wonach eine Ausfällung unter Verwendung von Wasser folgt.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem die Reduktion in Schritt (a) ausgeführt wird unter Verwendung von Mg/Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

9. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 8, bei welchem die Reduktion in Schritt (a) ausgeführt wird unter Verwendung von 4 bis 12 val Mg und vorzugsweise 8 bis 10 val in Alkohol, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat.

10. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 8 oder 9, bei welchem die Temperatur der Reaktion im Bereich von 10º bis 60ºC und vorzugsweise 15º bis 30ºC liegt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 8 bis 10, bei welchem die Reaktionsdauer im Bereich von 2 bis 15 Stunden und vorzugsweise im Bereich von 6 bis 8 Stunden liegt.

12. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 8 bis 11, bei welchem die Magnesium- Salze ausgefällt und abfiltriert werden.

13. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Reaktionsdauer im Kondensationsschritt (c) im Bereich von 6 bis 20 Stunden und vorzugsweise im Bereich von 10 bis 12 Stunden liegt.

14. Verfahren nach Anspruch 2, bei welchem die Reaktionsdauer im Bereich von 5 bis 30 Stunden und vorzugsweise im Bereich von 6 bis 20 Stunden liegt.

15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem in Schritt (d) das pharmazeutisch zulässige Salz hergestellt werden kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel (1) mit methanolischem Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Kalium- tert-butoxid in Gegenwart von Lösemittel, um Kalium-Salz der Verbindung der Formei (1) zu ergeben.

16. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 15, bei welchem der Zusatz von methanolischem Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von 60º bis 70ºC vorgenommen wird.

17. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 15 oder 16, bei welchem nach dem Zusatz von Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat das Reaktionsgemisch bis Raumtemperatur gekühlt und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gehalten wird.

18. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 15 bis 17, bei welchem das verwendete Lösemittel ausgewählt wird aus Xylol/Methanol-Mischung im Verhältnis von 1 : 1.

19. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (2')

welches Verfahren umfasst:

a) Umsetzen von p-Hydroxybenzaldehyd der Formei (10)

mit Alkylhalogenacetat der Formel (11)

worin Hal ein Halogenatom darstellt, wie beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom, und R (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl ist, und zwar in Gegenwart eines aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösemittels, einer Base, einer Alkylsulfonsäure oder Arylsulfonsäure und von Iod, um die Verbindung der Formel (12) zu erhalten:

und

b) Kondensieren der Verbindung der Formel (12), worin R wie vorstehend festgelegt ist, und zwar mit Thiazolidin-2,4-dion der Formel (13):

in Gegenwart oder bei Abwesenheit eines Lösemittels und unter Verwendung eines Katalysators, um eine Verbindung der Formel (2') zu erzeugen.

20. Verfahren nach Anspruch 19, bei welchem das verwendete aromatische Kohlenwasserstoff-Lösemittel ausgewählt wird aus Benzol, Toluol, Xylol oder einer Mischung davon.

21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, bei welchem die verwendete Base ausgewählt wird aus Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonaten und -hydrogencarbonaten, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Calciumcarbonat.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, bei welchem die verwendete Alkylsulfonsäure oder Arylsulfonsäure ausgewählt wird aus Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Propansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Nitrobenzolsulfonsäure.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 22, bei welchem die Reaktionsdauer für Schritt (a) im Bereich von 3 bis 10 Stunden und vorzugsweise 5 bis 7 Stunden liegt.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 23, bei welchem die Reaktionsdauer für Schritt (b) im Bereich von 6 bis 8 Stunden liegt.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 24, bei welchem das in Schritt (b) verwendete Lösemittel ausgewählt wird aus Toluol oder Xylol.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 25, bei welchem die in Schritt (b) verwendeten Katalysatoren ausgewählt werden aus Benzoesäure und Piperidin.