KR100448179B1 - 티아졸리딘-2,4-디온 유도체의 개선된 제조방법 - Google Patents
티아졸리딘-2,4-디온 유도체의 개선된 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 식(1)의 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 개선된 제조방법을 제공하는 것으로, 본 발명의 방법은 1~4개의 탄소원자를 갖는 알코올 또는 이들의 혼합물에서 라니 니켈 또는 마그네슘을 사용하여 R이 (C1-C4)알킬 그룹인 식(2')의 화합물을 환원하고, 만약 필요하다면 0~60℃의 범위에서 황산을 이용한 재에스테르화로 화합물 (3')을 얻는 단계, 일반적인 방법으로 R이 상기한 바와 같은 식(3')의 화합물을 가수분해하여 식(4)의 산을 얻는 단계, 산을 예비활성화시키는 일 없이 식(4)의 산을 식(7)의 N-메틸 안트라닐아미드로 축합하여 식(1)의 화합물을 얻고, 필요하다면 식(1)의 화합물을 일반적인 방법으로 약제학적으로 수용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함한다.
Description
국제 공개공보 제 WO 97/41097 호에 식 (1)의 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 합성에 대해 기재되어 있다. 비싼 촉매 Pd/C를 정량적으로 사용하여 식(2)의 화합물을 환원시키면 상응하는 포화된 식(3)의 화합물이 생상된다. 식(3)의 에틸 에스테르는 메탄올/물/탄산나트륨을 사용하는 가수분해에 의해 메탄올 제거, 물로 희석, 불순물을 제거하기 위해 유기 용매로 추출, 식(4)의 산을 침전시키기 위한 pH 조절 등의 인내를 요하는 긴 작업을 거쳐 약 80% 수율로 식(4)의 산으로 변화된다. 식(4)의 산은 염화 피발로일과 반응시켜 식(5)의 혼합된 무수물로 변환되거나 염화티오닐과 반응하여 식(6)의 산 염화물로 변환됨으로써 활성화된다. 식(7)의 N-메틸 안트라닐아미드와 식(5) 또는 식(6)의 화합물을 축합시키면 식(8)의 아미드가 생긴다. 식(8)의 아미드는 20-30시간동안 크실렌/아세트산에서 환류시키는 고리화과정을 거치면 50%의 수율로 고리모양을 갖는 식(1)의 화합물을 얻는다. 이를 메탄올에서 포타슘 t-부톡사이드와 반응시키면 식(9)의 칼륨염을 얻는다. 반응과정은 아래 그림에 나타나 있다.
방법-I
이하는 위에서 언급한 과정을 수행하는 과정 중 생기는 문제점들에 대한 것이다.
·식 (3)의 화합물을 만드는 과정 중 화학양론적인 양의 촉매 Pd/C가 필요하다. Pd/C의 가격이 매우 비싸기 때문에 전체 제조 비용 중 거의 70%가 Pd/C의 사용에 들어간다. 반응을 마치는데 걸리는 시간이 약 40시간인데 이는 너무 길고, 더욱이 비용을 증가시키게 된다.
·식(4)의 산을 얻기 위해 메탄올/물/탄산나트륨을 사용하여 식(3)의 무수물을 얻는 과정은 메탄올의 제거작업, 물로의 희석, 유기 용매로 추출(불순물 제거) 및 pH 조절과정 등의 길고 지루한 작업을 필요로 한다. 게다가 반응시간이 12시간 이상으로 길 뿐 아니라 수율도 80%정도로 썩 좋은 편은 아니다.
·식(5)의 혼합 무수물로 전환하여 식(4)의 산을 활성화하는 과정은 염화피발로일, 트리-에틸아민과 같은 다른 화학물 및 디클로로메탄 같은 용매의 사용을 수반하는데 이는 반응 혼합물을 지저분하게 만든다. 더욱이 (4)의 산을 (6)의 산 염화물로 변환시키는 작업은 염화 티오닐과 같은 부식성 시약을 사용해야 하며, 반응은 습기에 매우 민감하다.
·앞선 과정에서 많은 종류의 화학물질이 사용되었기 때문에 중간 생성물인 식(8)의 아미드를 분리하는 것이 매우 복잡하고 수율(50%)이 낮다.
·중간 생성물인 식(8)의 아미드의 고리화 과정을 통해 얻은 식(1)의 화합물의 수율이 낮고(~50%), 반응시간이 길다.(~40시간)
·포타슘 t-부톡사이드 염을 사용하는 식(9)의 칼륨염 제조과정은 위험할 뿐만 아니라 비싸기 때문에 비경제적이다.
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조에 대하여 위에 언급된 문제점들을 염두에 두고, 본 발명자들은 연구 방향을 경제적이고 시간적으로 효율적일 뿐 아니라 작업이 간단한 개선된 공정을 개발하는 과정으로 맞추었다.
본 발명은 티아졸리딘-2,4-디온 유도체의 개선된 제조 방법에 관한 것으로, 특히 항당뇨 화합물로 유용한 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온 (식 (1)) 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염의 개선된 제조방법에 대한 것이다. 식(1)의 티아졸리딘-2,4-디온 유도체는 특히 형태 II(NIDDM)의 당뇨병과 이에 관련된 합병증의 치료에 유용하다.
(1)
따라서 본 발명의 주요 목적은 위에 언급된 문제점들을 배재하는 식(1)의 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 비경제적이고 위험한 화합물을 사용하지 않음으로써 경제적일 뿐만 아니라 안전한 식(1)의 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린 -2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 식(1)의 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조 과정을 단순하게 하기 위하여 작업 공정이 간단한 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 R이 (C1-C4)알킬 그룹인 식(2')의 화합물을 환원시키기 위하여 환원제로 라니니켈 또는 마그네슘/메탄올을 이용하면 비용감소효과 뿐만 아니라 효율적인 환원이 된다는 발견을 기초로 본 발명의 개선된 방법을 발전시켰다. 또한, R이 (C1-C4)알킬 그룹인 식(3')의 화합물과 식(4)의 화합물도 화합물(1)을 생성하기 위한 예비활성화 단계 없이 화합물(7)의 N-메틸 안트라닐아미드로 직접 축합하될 수 있어 제조과정을 간단하고 경제적이게 한다.
따라서 본 발명은 다음 항들을 포함하는 식(1)의 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 개선된 제조방법을제공하는 것이다.
(a) 1~4개의 탄소원자를 갖는 알코올 또는 이들의 혼합물에서 라니 니켈 또는 마그네슘을 사용하여 R이 (C1-C4)알킬 그룹인 식(2')의 화합물을 환원, 만약 필요하다면 0~60℃의 범위에서 황산을 이용한 재에스테르화로 화합물 (3')을 얻음.
(b) 일반적인 방법으로 R이 상기한 바와 같은 식(3')의 화합물을 가수분해하여 식(4)의 산을 얻음.
(c) 산을 예비활성화시키는 일 없이 식(4)의 산을 식(7)의 N-메틸 안트라닐아미드로 축합하여 식(1)의 화합물을 얻고, 필요하다면
(d) 식(1)의 화합물을 일반적인 방법으로 약제학적으로 수용가능한 염으로 전환시킴.
본 발명의 실시예에 따라, 단계(a)에서 얻어진 R이 상기한 바와 같은 식(3')의 화합물은 식(7)의 N-메틸 안트라닐아미드와 직접 축합될 수 있다. 이 반응은 방법 II에 나타나 있다.
방법 II
40~130%(w/v), 바람직하게는 100%(w/v)의 라니 니켈을 이용하여, R이 상기한 바와 같은 식(2')의 화합물의 환원 과정은 15 내지 70℃, 바람직하게는 30 내지 60℃와 대기압 내지 600psi, 바람직하게는 대기압 내지 400psi의 수소압력에서 8 내지 70시간, 바람직하게는 12 내지 24시간 내에 완료된다. 원료는 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 저급 알코올에 흡수되고, 물을 가하여 침전시켜 약 85~90%의 수율과 97~99%의 순도를 갖는 식(3')의 순수한 화합물을 얻는다. 10 내지 60℃, 바람직하게는 15 내지 30℃ 온도에서 약 2-15시간, 바람직하게는 6-8시간동안 1~4개의 탄소를 갖는 알코올 또는 이들의 혼합물에서 마그네슘(4-12 당량, 바람직하게는 8-10당량)을 사용하여 환원시키면 R이 상기한 바와 같은 식(3')의 에스테르와 식(4)의 산의 혼합물이 얻어진다.
마그네슘/1~4개의 탄소원자를 갖는 알코올과 2~15시간, 바람직하게는 6~8시간동안 반응시킨 후, 물을 가하여 반응을 계속하여 식(4)의 순수한 화합물을 얻거나, pH가 2가 될 때까지 황산을 부가하여 2~15시간, 바람직하게는 6~8시간 동안 환류시켜 R이 상기한 바와 같은 식(3')의 순수한 에스테르를 생성한다. 무기염은 황산 마그네슘 형태로 정량적으로 얻어진다. 따라서 어떤 비용해물질도 배출되지 않는다. 이러한 식(3')의 에스테르를 수산화나트륨 수용액으로 가수분해시키면 식(4)의 산을 97~99% 수율과 95~99%의 순도로 얻는다. 반응시간은 위에 언급된 국제공개공보에 게재된 과정에서 요구되는 12시간과 비교해 획기적으로 감소한 약 2시간 밖에 걸리지 않는다. 화합물(4)의 산을 얻기 위해 pH조정 만을 함으로써 과정 또한 극히 단순화되었다. 화합물(4)의 산을 약 6~20시간, 바람직하게는 10~12시간 동안 식(7)의 직접 N-메틸 안트라닐아미드와 축합하여 식(4)의 화합물의 예비-활성화없이 직접 화합물(1)을 생성한다. 수율은 약 70%이고, 순도는 약 99%이다.
또, 비록 약 20%의 낮은 수율이긴 하지만 5~30시간, 바람직하게는 6~20시간 동안 식(7)의 N-메틸 안트라닐아미드와 식(3')의 에스테르를 축합시켜 화합물(1)을 생성할 수도 있다. 그러나 반응시간이 40~50시간으로 증가된다면 수율은 최대 60%까지 증가될 수 있다. 생성된 식(1)의 화합물을 메탄올 중의 수산화칼륨, 탄산칼륨, 포타슘 t-부톡사이드와 60~70℃에서 반응시키고 상온으로 낮추어 1시간동안 유지시켜주면 상응하는 식(9)의 칼륨염을 약제학적으로 수용가능한 품질과 약 90%의 수율로 얻게 된다. 반응은 크실렌/메탄올을 1:1로 석은 혼합물과 같은 용제에서 수행될 수 있다. 같은 방식으로, 약제학적으로 수용가능한 식(1)의 다른 염이 종래의일반적인 방법으로 얻어질 수 있다.
본 발명은 또한 식(10)의 p-하이드록실벤질알데하이드와 식(11)의 알킬할로아세테이트로부터 식(2)의 화합물를 얻는 개선된 제조방법을 고찰하고 있다.이 과정은 다음과 같은 과정을 포함한다.
a) 식(10)의 p-하이드록실벤질알데하이드와, Hal이 불소,염소,브롬,요오드와 같은 할로겐이고 R은 상기한 바와 같은 식(11)의 알킬할로아세테아트를 방향족 탄화수소 용매, 염기, 알킬 또는 아릴 술폰산과 요오드의 존재하에 반응시켜 R이 상기한 바와 같은 화합물(12)를 얻는다.
b) 촉매를 사용하여 용제가 있거나 또는 없는 조건에서 식(12)의 화합물과 식 (13)의 티아졸리딘-2.4-디온을 반응시켜 화합물(2)을 얻는다.
반응은 아래 그림의 방법 III에 도시되어 있다.
방법 III
반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 이들의 혼합물 같은 방향족 탄화수소 용매의 존재하에 수행된다. 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘과 같은 알칼리나 알칼리토금속의 탄산염과 같은 염기가 사용될 수 있다. 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 프로판 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 벤젠 술폰산, p-니트로벤젠 술폰산과 같은 알킬, 또는 아릴 술폰산이 사용될 수 있다.
본 발명자들은 알킬 또는 아릴 황산 하에서 딘-스탁 응축기를 사용한 환류가 반응율을 높이는데 도움을 주며, 요오드의 사용이 Hal이 불소,염소,브롬,요오드와 같은 할로겐이고 R은 상기한 바와 같은 식(11)의 화합물의 할로겐을 활성화시킨다는 사실을 관찰하였다. 공지기술에서 약 18시간 걸리던 것에 비하여 이들 조건에서의 반응은 완성에 3~10시간, 바람직하게는 5~7시간이 걸린다. 게다가 반응혼합물에 물을 더하여 용매층을 분리함으로써 반응작업이 간단해졌다. 용매층은 R이 상기한 바와 같은 식(12)의 화합물을 식(13)의 티아졸리딘-2.4-디온과 응축시키는 다음 단계에 사용된다. 물은 이 단계에서 공비에 의해 제거되기 때문에, 용매층의 건조가 필요없다. 이 방법은 단일하고 안전한 용매를 사용할 뿐만 아니라, 선택적으로 R이 상기한 바와 같은 식(12)의 화합물을 제조하는데 필요한 두단계의 과정을 한 단계로 줄여 준다. 식(12)의 화합물의 수율과 순도 또한 좋게 나타난다.(각각 80%와 90%)
식(12)의 화합물과 식(13)의 화합물의 축합은 톨루엔, 크실렌과 같은 용매를 사용 또는 사용하지 않고 환류 온도에서 벤조산 및 피페리딘과 같은 촉매를 사용하여 환류온도에서 6~8시간 진행되며 식(2)의 화합물을 약 85%의 수율로 얻을 수 있다.
본 발명의 자세한 사항이 아래 예들에 나와 있다. 이 예들은 실시예로만 제시되었으므로 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 될 것이다.
실시예-1
4-((카르보에톡시)메톡시)벤즈알데하이드의 제조
4-하이드록시벤즈알데하이드(250g, 2.05M), 탄산칼륨(565g, 4.09M), 톨루엔(2.5L ), p-톨루엔 술폰산(39g, 0.21M)과 요오드(2g, 촉매)를, 기계교반기와 딘-스탁 응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. 에틸브로모아세테이트(341g, 2.05M)를 부가하고 물을 공비에 의해 제거하여 TLC로 반응을 지켜보면서 6~8시간 반응시켰다. 반응이 완결된 후, 물을 추가하고 수용액층을 톨루엔(2X500ml)으로 추출하여 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 식염수로 세척하고 진공상태에서 농축시켜 4-((카르보에톡시)메톡시)벤즈알데하이드를 오일성 물질로(407g, Y=96%, P=99%) 얻었다.
실시예-2
4-((카르보에톡시)메톡시)벤즈알데하이드의 제조
4-하이드록시벤즈알데하이드(250g, 2.05M), 탄산칼륨(565g, 4.09M), 톨루엔(2.5L ), p-톨루엔 술폰산(39g, 0.21M)과 요오드(2g, 촉매)를, 기계교반기와 딘-스탁 응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. 에틸클로로아세테이트(251g, 2.05M)을 추가하고 물을 공비에 의해 제거하여 TLC로 반응을 지켜보면서 6~8시간 반응시켰다. 반응이 완결된 후, 물을 추가하고 수용액층을 톨루엔(2X500ml)으로 추출하여 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 염화나트륨으로 세척하고 진공상태에서 농축시켜 4-((카르보에톡시)메톡시)벤즈알데하이드를 오일성 물질로(395g, Y=93%, P=99%) 얻었다.
실시예-3
4-((카르보에톡시)메톡시)벤즈알데하이드의 제조
4-하이드록시벤즈알데하이드(250g, 2.05M), 탄산칼륨(565g, 4.09M), 크실렌(2. 5L ), p-톨루엔 술폰산(39g, 0.21M)과 요오드(2g, 촉매)를, 기계교반기와 딘-스탁 응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. 에틸브로모아세테이트(341g, 2.05M)을 추가하고 물을 공비에 의해 제거하여 TLC로 반응을 지켜보면서 6~8시간 반응시켰다. 반응이 완결된 후, 물을 추가하고 수용액층을 크실렌(2X500ml)으로 추출하여 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 염화나트륨으로 세척하고 진공상태에서 응축시켜 4-((카르보에톡시)메톡시)벤즈알데하이드를 오일성 물질로(408g, Y=97%, P=99%) 얻었다.
실시예-4
4-((카르보에톡시)메톡시)벤즈알데하이드의 제조
4-하이드록시벤즈알데하이드(250g, 2.05M), 탄산칼륨(565g, 4.09M), 톨루엔 (2.5L ), 메탄 술폰산(20g, 0.21M)과 요오드(2g, 촉매)를, 기계교반기와 딘-스탁 응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. 에틸브로모아세테이트 (341g, 2.05M)을 추가하고 물을 공비에 의해 제거하여 TLC로 반응을 지켜보면서 6~8시간 반응시켰다. 반응이 완결된 후, 물을 추가하고 수용액층을 톨루엔(2X500ml)으로 추출하여 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 염화나트륨으로 세척하고 진공상태에서 농축시켜 4-((카르보에톡시)메톡시)벤즈알데하이드를 오일성 물질로(400g, Y=94%, P=99%) 얻었다.
실시예-5
4-((카르보에톡시)메톡시)벤즈알데하이드의 제조
4-하이드록시벤즈알데하이드(250g, 2.05M), 탄산칼륨(565g, 4.09M), 톨루엔(2.5L ), 에탄 술폰산(23g, 0.21M)과 요오드(2g, 촉매)를, 기계교반기와 딘-스탁 응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. 에틸브로모아세테이트 (341g, 2.05M)을 추가하고 물을 공비에 의해 제거하여 TLC로 반응을 지켜보면서 6~8시간 반응시켰다. 반응이 완결된 후, 물을 추가하고 수용액층을 톨루엔(2X500ml)으로 추출하여 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 식염수로 세척하고 진공상태에서 농축시켜 4-((카르보에톡시)메톡시)벤즈알데하이드를 오일성 물질로(395g, Y=93%, P=99%) 얻었다.
실시예-6
4-((카르보메톡시)메톡시)벤즈알데하이드의 제조
4-하이드록시벤즈알데하이드(250g, 2.05M), 탄산칼륨(565g, 4.09M), 톨루엔(2.5L ), p-톨루엔 술폰산(39g, 0.21M)과 요오드(2g, 촉매)를, 기계교반기와 딘-스탁 응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. 메틸브로모아세테이트(314g, 2.05M)을 추가하고 물을 공비에 의해 제거하여 TLC로 반응을 지켜보면서 6~8시간 반응시켰다. 반응이 완결된 후, 물을 추가하고 수용액층을 톨루엔(2X500ml)으로 추출하여 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 식염수로 세척하고 진공상태에서 농축시켜 4-((카르보메톡시)메톡시)벤즈알데하이드를 오일성 물질로(385g, Y=97%, P=99%) 얻었다.
실시예-7
4-((카르보메톡시)메톡시)벤즈알데하이드의 제조
4-하이드록시벤즈알데하이드(250g, 2.05M), 탄산칼륨(565g, 4.09M), 톨루엔(2.5L ), p-톨루엔 술폰산(39g, 0.21M)과 요오드(2g, 촉매)를, 기계교반기와 딘-스탁 응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. 메틸클로로아세테이트(223g, 2.05M)을 추가하고 물을 공비에 의해 제거하여 TLC로 반응을 지켜보면서 6~8시간 반응시켰다. 반응이 완결된 후, 물을 추가하고 수용액층을 톨루엔(2X500ml)으로 추출하여 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 식염수로 세척하고 진공상태에서 농축시켜 4-((카르보메톡시)메톡시)벤즈알데하이드를 오일성 물질로(380g, Y=95%, P=99%) 얻었다.
실시예-8
5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 1-5에서 얻은 4-((카르보에톡시)메톡시)벤즈알데하이드(640g, 3.08M), 티아졸리딘-2,4-디온(360g, 3.08M), 피페리딘(45ml, 0.55M), 벤조산(45g, 0.37M) 및 톨루엔(3L)을 기계교반기와 딘-스탁응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. TLC로 반응을 지켜보면서 반응 혼합물을 6시간동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응물을 10℃로 냉각시켜 얻어진 고체를 여과하고, 톨루엔(2X250ml)으로 세척하여 80℃에서 1-2시간 건조시켜 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘 -2.4-디온(790g, Y=84%, P=98%)을 얻었다.
실시예-9
5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 1-5에서 얻은 4-((카르보에톡시)메톡시)벤즈알데하이드(640g, 3.08M), 티아졸리딘-2,4-디온(360g, 3.08M), 피페리딘(45ml, 0.55M), 벤조산(45g, 0.37M) 및 크실렌(3L)을 기계교반기와 딘-스탁 응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. TLC로 반응을 지켜보면서 반응 혼합물을 6시간동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응물을 10℃로 냉각시켜 얻어진 고체를 여과하고, 크실렌(2X250ml)으로 세척하여 80℃에서 1-2시간 건조시켜 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘 -2.4-디온(795g, Y=85%, P=98%)을 얻었다.
실시예-10
5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온의 단일 용기 제조
4-하이드록시벤즈알데하이드(250g, 2.05M), 탄산칼륨(565g, 4.09M), 톨루엔(2.5L ), p-톨루엔 술폰산(39g, 0.21M)과 요오드(2g, 촉매)를, 기계교반기와 딘-스탁 응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. 에틸브로모아세테이트(341g, 2.05M)을 추가하고 물을 공비에 의해 제거하여 TLC로 반응을 지켜보면서 6~8시간 반응시켰다. 반응이 완결된 후, 물을 추가하고 수용액층을 톨루엔(2X500ml)으로 추출하여 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 기계교반기와 딘-스탁 응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. 티아졸리딘-2,4-디온(239g, 2.05M), 피페리딘(30ml, 0.30M), 벤조산(30g, 0.20M)을 가하고 TLC로 반응을 지켜보면서 반응 혼합물을 6시간동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응물을 10℃로 냉각시켜 얻어진 고체를 여과하고, 톨루엔(2X250ml)으로 세척하여 80℃에서 1-2시간 건조시켜 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온(473g, Y=75%, P=98%)을 얻었다.
실시예-11
5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온의 단일 용기 제조
4-하이드록시벤즈알데하이드(250g, 2.05M), 탄산칼륨(565g, 4.09M), 크실렌(2.5L ), p-톨루엔 술폰산(39g, 0.21M)과 요오드(2g, 촉매)를, 기계교반기와 딘-스탁 응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. 에틸브로모아세테이트(341g, 2.05M)을 추가하고 물을 공비에 의해 제거하여 TLC로 반응을 지켜보면서 6~8시간 반응시켰다. 반응이 완결된 후, 물을 추가하고 수용액층을 톨루엔(2X500ml)으로 추출하여 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 기계교반기와 딘-스탁 응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. 티아졸리딘-2,4-디온(234g, 2.00M), 피페리딘(30ml, 0.30M), 벤조산(30g, 0.20M)을 가하고 TLC로 반응을 지켜보면서 반응 혼합물을 6시간동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응물을 10℃로 냉각시켜 얻어진 고체를 여과하고, 크실렌(2X250ml)으로 세척하여 80℃에서 1-2시간 건조시켜 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온(474g, Y=75%, P=98%)을 얻었다.
실시예-12
5-[4-[(카르보메톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 6 또는 7에서 얻은 4-((카르보메톡시)메톡시)벤즈알데하이드(500g,2.58M), 티아졸리딘-2,4-디온(302g, 2.58M), 피페리딘(38ml, 0.46M), 벤조산(38g, 0.31M) 및 톨루엔(3L)을 기계교반기와 딘-스탁 응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. TLC로 반응을 지켜보면서 반응 혼합물을 6시간동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응물을 10℃로 냉각시켜 얻어진 고체를 여과하고, 톨루엔(2X250ml)으로 세척하여 80℃에서 1-2시간 건조시켜 5-[4-[(카르보메톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온(645g, Y=85%, P=98%)을 얻었다.
실시예-13
5-[4-[(카르보메톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 6 또는 7에서 얻은 4-((카르보메톡시)메톡시)벤즈알데하이드(500g, 2.58M), 티아졸리딘-2,4-디온(302g, 2.58M), 피페리딘(38ml, 0.46M), 벤조산(38g, 0.31M) 및 크실렌(3L)을 기계교반기와 딘-스탁 응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. TLC로 반응을 지켜보면서 반응 혼합물을 6시간동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응물을 10℃로 냉각시켜 얻어진 고체를 여과하고, 크실렌(2X250ml)으로 세척하여 80℃에서 1-2시간 건조시켜 5-[4-[(카르보메톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온(645g, Y=85%, P=98%)을 얻었다
실시예-14
5-[4-[(카르보메톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온의 단일 용기 제조
4-하이드록시벤즈알데하이드(250g, 2.05M), 탄산칼륨(565g, 4.09M), 톨루엔(2.5L ), p-톨루엔 술폰산(39g, 0.21M)과 요오드(2g, 촉매)를, 기계교반기와딘-스탁 응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. 메틸클로로아세테이트(223g, 2.05M)을 추가하고 물을 공비에 의해 제거하여 TLC로 반응을 지켜보면서 6~8시간 반응시켰다. 반응이 완결된 후, 물을 추가하고 수용액층을 톨루엔(2X500ml)으로 추출하여 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 기계교반기와 딘-스탁 응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. 티아졸리딘-2,4-디온(234g, 2.00M), 피페리딘(30ml, 0.30M), 벤조산(30g, 0.20M)을 가하고 TLC로 반응을 지켜보면서 반응 혼합물을 6시간동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응물을 10℃로 냉각시켜 얻어진 고체를 여과하고, 톨루엔(2X250ml)으로 세척하여 80℃에서 1-2시간 건조시켜 5-[4-[(카르보메톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온(460g, Y=76%, P=98%)을 얻었다.
실시예-15
5-[4-[(카르보메톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온의 단일 용기 제조
4-하이드록시벤즈알데하이드(250g, 2.05M), 탄산칼륨(565g, 4.09M), 크실렌(2.5L ), p-톨루엔 술폰산(39g, 0.21M)과 요오드(2g, 촉매)를, 기계교반기와 딘-스탁 응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. 메틸클로로아세테이트(223g, 2.05M)을 추가하고 물을 공비에 의해 제거하여 TLC로 반응을 지켜보면서 6~8시간 반응시켰다. 반응이 완결된 후, 물을 추가하고 수용액층을 톨루엔(2X500ml)으로 추출하여 유기층을 분리하였다. 모아진 유기층을 기계교반기와 딘-스탁 응축기를 갖는, 5L 4구-둥근 플라스크에 넣었다. 티아졸리딘-2,4-디온(234g, 2.00M), 피페리딘(30ml, 0.30M), 벤조산(30g, 0.20M)을 가하고 TLC로 반응을 지켜보면서 반응 혼합물을 6시간동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응물을 10℃로 냉각시켜 얻어진 고체를 여과하고, 크실렌(2X250ml)으로 세척하여 80℃에서 1-2시간 건조시켜 5-[4-[(카르보메톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온(465g, Y=77%, P=98%)을 얻었다.
실시예-16
5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
물(2X250ml), 메탄올(2X150ml),및 에틸 아세테이트(2X100ml)로 라니 니켈을 세척한 후, 압력용기(2L)에 라니 니켈(60ml)을 넣었다. 실시예 8-11에서 얻은 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.33M)을 용기에 부하하고, 에틸 아세테이트(600ml)를 부가하였다. 400psi 수소압력과 50~60℃ 온도로 20-30시간 수소화를 시키고 HPLC로 반응을 관찰하였다. 반응이 종류된 후, 촉매를 여과시키고 여과액을 감압증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 고진공하에 두어 조생성물 형태의 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(95-97g, 수율: 94-96%, 순도 86-95%(HPLC))을 얻었다. 얻어진 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온을 뜨거운 메탄올(200ml)에 녹여 기계교반기와 액체 공급 깔때기를 갖는, 2L 3구-둥근 플라스크에 넣었다. 탈이온수(400ml)를 깔때기를 통해 30분에 걸쳐 격렬하게 교반하면서 적가하여 흰색 화합물의 침전을 생성시켰다. 30분간 더 교반하고, 다시 탈이온수(200ml)를 15분에 걸쳐 격렬하게 교반하면서 적가하여 생성물을 완전히 침전으로 생성시켰다. 1시간 더 교반하고, 물(200ml)를로 세척한 후 진공 건조시켜 순수한 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(85g, Y=85%, P=99%)을 얻었다.
실시예-17
5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 8-11에서 얻은 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.33M) 및 에틸 아세테이트(600ml)를 압력용기에 넣었다. 물(2X100mL), 메탄올(2X100ml), 및 에틸 아세테이트(1X100ml)로 미리 세척한 라니 니켈(60ml)을 에틸아세테이트(600ml)와 함께 용기에 넣었다. 400psi 수소압력과 실온에서 24시간 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고 여과액을 증발시키고 진공 건조시켜 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(98g, Y=97.3%, P=92%)을 얻었다.
실시예-18
5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 8-11에서 얻은 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.33M) 및 에틸 아세테이트(600ml)를 압력용기에 넣었다. 물(2X100mL), 메탄올(2X100ml), 및 에틸 아세테이트(1X100ml)로 미리 세척한 라니 니켈(60ml)을 에틸아세테이트(600ml)와 함께 용기에 넣었다. 200psi 수소압력과 실온에서 30시간 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고 여과액을 증발시키고 진공 건조시켜 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(100g, Y=97.35%, P=80%)을 얻었다.
실시예-19
5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 8-11에서 얻은 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.33M) 및 에틸 아세테이트(600ml)를 압력용기에 넣었다. 물(2X100mL), 메탄올(2X100ml), 및 에틸 아세테이트(1X100ml)로 미리 세척한 라니 니켈(60ml)을 에틸아세테이트(600ml)와 함께 용기에 넣었다. 100psi 수소압력과 실온에서 70시간 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고 여과액을 증발시키고 진공 건조시켜 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(100g, Y=99.35%, P=78%)을 얻었다.
실시예-20
5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 8-11에서 얻은 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온(40) 및 에틸 아세테이트(400ml)를 압력용기에 넣었다. 물(2X100mL), 메탄올(2X100ml), 및 에틸 아세테이트(1X100ml)로 미리 세척한 라니 니켈(32ml)을 에틸아세테이트(400ml)와 함께 용기에 넣었다. 400psi 수소압력과 50-60℃ 온도에서 11시간 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고 여과액을 증발시키고 진공 건조시켜 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(37g, Y=92%, P=80.17%)을 얻었다.
실시예-21
5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
기계교반기, 온도계 소켓, 응축기, 가스 스폰저가 있는 3L 4구-둥근 플라스크에 실시예 8-11에서 얻어진 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온(100g)과 에틸 아세테이트(600ml)를 넣었다. 물(2X150ml), 메탄올(2X150ml), 및 에틸 아세테이트(1X150ml)로 세척된 라니 니켈(100ml)을 에틸아세테이트(600ml)와 함께 용기에 넣었다. 수소가스를 상온에서 약 36시간 버블링시켰다. 촉매를 여과시키고 여과액을 증발 및 진공 건조하여 5-[4-[카보엑토실]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(100g, Y-99.35%, P=73%)을 얻었다.
실시예-22
5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 8-11에서 얻어진 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.33M), 마그네슘(95g, 3.96M), 메탄올(50ml)을 기계 교반기를 갖는 5L 둥근 플라스크에 넣고 상온에서 마그네슘이 반응을 시작하는 기간( 비등에 의해 확인 )인 10분동안 교반시켰다. 에탄올을 부가하고 HPLC로 반응을 지켜보면서 반응물을 20~25℃로 유지시켰다. 환원반응의 완결 후, 반응물의 온도를 5℃로 낮추고 진한 황산을 이용하여 pH를 2에 맞춘다음, 반응물을 TLC로 모니터링하면서 12시간동안 환류시켰다. 에스테르화가 완결된 후, 반응물의 온도를 상온으로 낮추고 마그네슘 염(~500g)을 여과시켰다. 여과액을 진공상태에서 농축시키고 잔여물질을 에틸아세테이트(250ml)에 용해시킨 후 석유 에테르(125ml)를 부가하여 상온에서 한 시간 교반하여 흰 고체 형태로 순수한 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온 침전을 얻었다(59g, Y=61%, P=97%).
실시예 23
5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 8-11에서 얻어진 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.33M), 마그네슘(95g, 3.96M), 메탄올(2L)를 기계 교반기를 갖는 5L 둥근 플라스크에 넣고 상온에서 마그네슘이 반응을 시작하는 기간( 비등에 의해 확인 )인 10분동안 교반시켰다. HPLC로 반응을 지켜보면서 반응물을 20~25℃로 유지시켰다. 환원반응과 에스테르 교환반응의 완결 후, 반응물의 온도를 5℃로 낮추고 진한 황산을 이용하여 pH를 2에 맞춘다음, 반응물을 TLC로 모니터링하면서 12시간동안 환류시켰다. 에스테르화가 완결된 후, 반응물의 온도를 상온으로 낮추고 마그네슘 염(~500g)을 여과시켰다. 여과액을 진공상태에서 농축시키고 잔여물질을 에틸아세테이트(250ml)에 용해시킨 후 석유 에테르(125ml)를 부가하여 상온에서 한 시간 교반하여 흰 고체 형태로 순수한 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온 침전을 얻었다(60g, Y=62%, P=97%).
실시예-24
5-[4-[(카르보메톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 12-15에서 얻어진 5-[4-[(카르보메톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.34M), 마그네슘(95g, 3.96M), 메탄올(2L)를 기계 교반기를 갖는 5L 둥근 플라스크에 넣 상온에서 마그네슘이 반응을 시작하는 기간( 비등에 의해 확인 )인 10분동안 교반시켰다. HPLC로 반응을 지켜보면서 반응물을 20~25℃로 유지시켰다. 환원반응의 완결 후, 반응물의 온도를 5℃로 낮추고 진한 황산을 이용하여 pH를 2에 맞춘다음, 반응물을 TLC로 모니터링하면서 12시간동안 환류시켰다. 에스테르화가 완결된 후, 반응물의 온도를 상온으로 낮추고 마그네슘 염(~500g)을 여과시켰다. 여과액을 진공상태에서 농축시키고 잔여물질을 에틸아세테이트(250ml)에 용해시킨 후 석유 에테르(125ml)를 부가하여 상온에서 한 시간 교반하여 흰 고체 형태로 순수한 5-[4-[(카르보메톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온 침전을 얻었다(60g, Y=60%, P=97%).
실시예-25
5-[4-[(카르복시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 16-22에 따라 얻어진 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온 (135g, 0.44M)과 물(540ml, 4 배 w/v)을 기계교반기가 달린 5L 둥근 플라스크에 넣었다. 수산화나트륨 수용액(물 135ml에 37g의 수산화나트륨)을 20~25℃에서 5~10분간에 걸쳐 천천히 넣었다. TLC로 모니터링하면서 2~3시간 더 실온에서 교반을 게속하였다. 반응이 끝나면, 진한 염산을 사용하여 반응물의 pH를 2로 맞추어주고(온도가 40~45℃ 상승) 실온을 유지시켰다. 반응물의 온도를 10~15℃로 낮추어주고 얻어지는 고체를 여과시키고 온도 60~70C, 1~2mmHg의 진공에서 건조시켜 5-[4-[(카복실)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온을 얻었다.(121g, Y=99%, P=99.2%)
실시예-26
5-[4-[(카르복시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 8-11에 따라 얻어진 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.33M)과 마그네슘(95g, 3.96M), 메탄올(2L)을 기계교반기가 달린 5L 둥근 플라스크에 넣고 비등을 확인하면서 마그네슘이 반응을 시작하는 동안 상온에서 10분동안 교반하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하면서 20-25℃에서 12시간동안 유지시켰다. 환원과 에스테르화 교환반응이 끝난 후, 물(2L)를 반응물에 부가하여 TLC로 모니터링하면서 12시간을 더 실온에서 교반하였다. 가수분해가 끝난 후, 반응물을 pH 2로 산성화시키고 에틸아세테이트(3X200ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 진공상태에서 농축시켰다. 석유 에테르(125ml)를 부가하고 상온에서 1시간동안 교반하여 순수한 5-[4-[(카복실)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온을 하얀 고체로써 얻었다(60g, Y=66%, P=97%).
실시예-27
5-[4-[(카르복시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 23-24에 따라 얻어진 5-[4-[(카르보메톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온 (135g, 0.46M)과 물(540ml, 4 배 w/v)을 기계교반기가 달린 5L 둥근 플라스크에 넣었다. 수산화나트륨 수용액(물 135ml에 37g의 수산화나트륨)을 20~25℃에서 5~10분간에 걸쳐 천천히 넣었다. TLC로 모니터링하면서 2~3시간 더 실온에서 교반을 게속하였다. 반응이 끝나면, 진한 염산을 사용하여 반응물의 pH를 2로 맞추어주고(온도가 40~45℃ 상승) 실온을 유지시켰다. 반응물의 온도를 10~15℃로 낮추어주고 얻어지는 고체를 여과시키고 온도 60~70C, 1~2mmHg의 진공에서 건조시켜 5-[4-[(카복실)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온을 얻었다.(121g, Y=99%, P=99.2%)
실시예-28
5-[4-[(카르복시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 12-15에 따라 얻어진 5-[4-[(카르보메톡시)메톡시]벤질리딘]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.34M)과 마그네슘(95g, 3.96M), 메탄올(2L)을 기계교반기가 달린 5L 둥근 플라스크에 넣고 비등을 확인하면서 마그네슘이 반응을 시작하는 동안 상온에서 10분동안 교반하였다. 반응을 HPLC로 모니터링하면서 20-25℃에서 12시간동안 유지시켰다. 환원과 에스테르화 교환반응이 끝난 후, 물(2L)를 반응물에 부가하여 TLC로 모니터링하면서 12시간을 더 실온에서 교반하였다. 가수분해가 끝난 후, 반응물을 pH 2로 산성화시키고 에틸아세테이트(3X200ml)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 진공상태에서 농축시켰다. 석유 에테르(125ml)를 부가하고 상온에서 1시간동안 교반하여 순수한 5-[4-[(카복실)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온을 하얀 고체로써 얻었다(62g, Y=65%, P=97%).
실시예-29
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 25-28에 에 따라 얻어진 5-[4-[(카르복시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.356M)과 N-메틸 안트라닐아미드(58.7g, 0.391M), p-톨루엔 술폰산 (~200mg)을 기계교반기, 오일용기, 딘-스탁 응축기가 달린 5L 둥근 플라스크에 넣었다. 반응 물질을 TLC로 모니터링하면서 12~15시간동안 가열하여 환류시켰다(내부온도 150~155℃, 오일용기 온도 170~180℃). 반응이 끝난 후, 반응 물질을 80℃까지 냉각 시키고 적하 깔대기를 이용하여 메탄올(700ml)을 천천히 부었다. 반응물을 실온에서 교반하여 얻어진 고체를 여과시키고 메탄올(150ml)로 세척한 다음100~120℃에서 한 시간동안 건조시켜 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온을 흰색 고체로서 얻었다(100g, Y=71%, P=98%).
실시예-30
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 25-28에 에 따라 얻어진 5-[4-[(카르복시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.356M)과 N-메틸 안트라닐아미드(58.7g, 0.391M), 크실렌(100ml) 및 p-톨루엔 술폰산(~200mg)을 기계교반기, 오일용기, 딘-스탁 응축기가 달린 5L 둥근 플라스크에 넣었다. 반응 물질을 TLC로 모니터링하면서 12~15시간동안 가열하여 환류시켰다(내부온도 150~155℃, 오일용기 온도 170~180℃). 반응이 끝난 후, 반응 물질을 80℃까지 냉각 시키고 적하 깔대기를 이용하여 메탄올(700ml)을 천천히 부었다. 반응물을 실온에서 교반하여 얻어진 고체를 여과시키고 메탄올(150ml)로 세척한 다음 100~120℃에서 한 시간동안 건조시켜 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온을 흰색 고체로서 얻었다(95g, Y=68%, P=98%).
실시예-31
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 23 또는 24에 따라 얻어진 5-[4-[(카르보메톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.34M)과 N-메틸 안트라닐아미드(58.7g, 0.39M),와 p-톨루엔술폰산 (~200mg)을 기계교반기, 오일용기, 딘-스탁 응축기가 달린 5L 둥근 플라스크에 넣었다. 반응 물질을 TLC로 모니터링하면서 45~55시간 동안 가열하여 환류시켰다(내부온도 150~155℃, 오일용기 온도 170~180℃). 반응이 끝난 후, 반응 물질을 80℃까지 냉각 시키고 적하 깔대기를 이용하여 메탄올(700ml)을 천천히 부었다. 반응물을 실온에서 교반하여 얻어진 고체를 여과시키고 메탄올(150ml)로 세척한 다음 100~120℃에서 한 시간동안 건조시켜 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온을 흰색 고체로서 얻었다(95g, Y=68%, P=98%).
실시예-32
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 23 또는 24에 따라 얻어진 5-[4-[(카르보메톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.34M)과 N-메틸 안트라닐아미드(58.7g, 0.39M), 크실렌(100ml)와 p-톨루엔술폰산(~200mg)을 기계교반기, 오일용기, 딘-스탁 응축기가 달린 5L 둥근 플라스크에 넣었다. 반응 물질을 TLC로 모니터링하면서 45~55시간 동안 가열하여 환류시켰다(내부온도 150~155℃, 오일용기 온도 170~180℃). 반응이 끝난 후, 반응 물질을 80℃까지 냉각 시키고 적하 깔대기를 이용하여 메탄올(700ml)을 천천히 부었다. 반응물을 실온에서 교반하여 얻어진 고체를 여과시키고 메탄올(150ml)로 세척한 다음 100~120℃에서 한 시간동안 건조시켜 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온을 흰색 고체로서 얻었다(66g, Y=49%, P=98%).
실시예-33
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 16 내지 22에 따라 얻어진 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.32M)과 N-메틸 안트라닐아미드(58.7g, 0.39M)와 p-톨루엔술폰산 (~200mg)을 기계교반기, 오일용기, 딘-스탁 응축기가 달린 5L 둥근 플라스크에 넣었다. 반응 물질을 TLC로 모니터링하면서 45~55시간 동안 가열하여 환류시켰다(내부온도 150~155℃, 오일용기 온도 170~180℃). 반응이 끝난 후, 반응 물질을 80℃까지 냉각 시키고 적하 깔대기를 이용하여 메탄올(700ml)을 천천히 부었다. 반응물을 실온에서 교반하여 얻어진 고체를 여과시키고 메탄올(150ml)로 세척한 다음 100~120℃에서 한 시간동안 건조시켜 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온을 흰색 고체로서 얻었다(68g, Y=53%, P=98%).
실시예-34
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 16 내지 22에 따라 얻어진 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.32M)과 N-메틸 안트라닐아미드(58.7g, 0.39M),크실렌(100ml)와 p-톨루엔술폰산(~200mg)을 기계교반기, 오일용기, 딘-스탁 응축기가 달린 5L 둥근 플라스크에 넣었다. 반응 물질을 TLC로 모니터링하면서 45~55시간 동안 가열하여 환류시켰다(내부온도 150~155℃, 오일용기 온도 170~180℃). 반응이 끝난 후, 반응 물질을 80℃까지 냉각 시키고 적하 깔대기를 이용하여 메탄올(700ml)을 천천히 부었다. 반응물을 실온에서 교반하여 얻어진 고체를 여과시키고 메탄올(150ml)로 세척한 다음 100~120℃에서 한 시간동안 건조시켜 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온을 흰색 고체로서 얻었다(62g, Y=48%, P=98%).
실시예-35
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 16 내지 22에 따라 얻어진 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.32M)과 N-메틸 안트라닐아미드(58.7g, 0.39M)와 p-톨루엔술폰산 (~200mg)을 기계교반기, 오일용기, 딘-스탁 응축기가 달린 5L 둥근 플라스크에 넣었다. 반응 물질을 TLC로 모니터링하면서 10~15시간 동안 가열하여 환류시켰다(내부온도 150~155℃, 오일용기 온도 170~180℃). 반응이 끝난 후, 반응 물질을 80℃까지 냉각 시키고 적하 깔대기를 이용하여 메탄올(700ml)을 천천히 부었다. 반응물을 실온에서 교반하여 얻어진 고체를 여과시키고 메탄올(150ml)로 세척한 다음 100~120℃에서 한 시간동안 건조시켜 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온을 흰색 고체로서 얻었다(29g, Y=23%,P=98%).
실시예-36
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 16 내지 22에 따라 얻어진 5-[4-[(카르보에톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.32M)과 N-메틸 안트라닐아미드(58.7g, 0.39M), 크실렌(100ml)와 p-톨루엔술폰산 (~200mg)을 기계교반기, 오일용기, 딘-스탁 응축기가 달린 5L 둥근 플라스크에 넣었다. 반응 물질을 TLC로 모니터링하면서 10~15시간 동안 가열하여 환류시켰다(내부온도 150~155℃, 오일용기 온도 170~180℃). 반응이 끝난 후, 반응 물질을 80℃까지 냉각 시키고 적하 깔대기를 이용하여 메탄올(700ml)을 천천히 부었다. 반응물을 실온에서 교반하여 얻어진 고체를 여과시키고 메탄올(150ml)로 세척한 다음 100~120℃에서 한 시간동안 건조시켜 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온을 흰색 고체로서 얻었다(298g, Y=23%, P=98%).
실시예-37
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 23 또는 24에 따라 얻어진 5-[4-[(카르보메톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.34M)과 N-메틸 안트라닐아미드(58.7g, 0.391M), p-톨루엔 술폰산(~200mg)을 기계교반기, 오일용기, 딘-스탁 응축기가 달린 5L 둥근 플라스크에 넣었다. 반응 물질을 TLC로 모니터링하면서 10~15시간동안 가열하여 환류시켰다(내부온도 150~155℃, 오일용기 온도 170~180℃). 반응이 끝난 후, 반응 물질을 80℃까지 냉각 시키고 적하 깔대기를 이용하여 메탄올(700ml)을 천천히 부었다. 반응물을 실온에서 교반하여 얻어진 고체를 여과시키고 메탄올(150ml)로 세척한 다음 100~120℃에서 한 시간동안 건조시켜 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온을 흰색 고체로서 얻었다(28g, Y=23%, P=98%).
실시예-38
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조
실시예 23 또는 24에 따라 얻어진 5-[4-[(카르보메톡시)메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.34M)과 N-메틸 안트라닐아미드(58.7g, 0.391M), 크실렌(100ml)와 p-톨루엔 술폰산(~200mg)을 기계교반기, 오일용기, 딘-스탁 응축기가 달린 5L 둥근 플라스크에 넣었다. 반응 물질을 TLC로 모니터링하면서 10~15시간동안 가열하여 환류시켰다(내부온도 150~155℃, 오일용기 온도 170~180℃). 반응이 끝난 후, 반응 물질을 80℃까지 냉각 시키고 적하 깔대기를 이용하여 메탄올(700ml)을 천천히 부었다. 반응물을 실온에서 교반하여 얻어진 고체를 여과시키고 메탄올(150ml)로 세척한 다음 100~120℃에서 한 시간동안 건조시켜 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온을 흰색 고체로서 얻었다(28g, Y=23%, P=98%).
실시예-39
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온 칼륨염의 제조
실시예 29-38에 따라 얻어진 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.25M)을 80-90℃에서 1리터의 크실렌과 메탄올의 1:1 혼합물에 녹이고 탈색용 탄소(20g)으로 처리하여 여과하였다. 여과액에 수산화 칼륨 용액(메탄올 200ml에 15.6g의 수산화 칼륨을 용해시킨 용액)을 60-70℃에서 5-10분에 걸쳐 부가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 교체를 여과하고 메탄올(300ml)로 세척하여 120℃에서 한 시간동안 건조시켜 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 칼륨 염을 흰색 고체로서 얻었다(98g, Y=89%, P=99.5%).
실시예-40
5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온 칼륨염의 제조
실시예 29-38에 따라 얻어진 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온(100g, 0.25M)을 80-90℃에서 1리터의 크실렌과 메탄올의 1:1 혼합물에 녹이고 탈색용 탄소(20g)으로 처리하여 여과하였다. 여과액에 포타슘 t-부톡사이드 용액(메탄올 200ml에 31.56g의 포타슘 t-부톡사이드를 용해시킨 용액)을 60-70℃에서 5-10분에 걸쳐 부가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 교체를 여과하고 메탄올(300ml)로 세척하여 120℃에서 한 시간동안 건조시켜 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3.4-디하이드로퀴나졸린-2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 칼륨 염을 흰색 고체로서 얻었다(100g, Y=91%, P=99.6%).
본 발명의 장점은 다음과 같다:
·공정이 간단하고 경제적이다.
·복합 용매 시스템을 단일 용매 시스템으로 바꾸었다.
·환원에 비싼 Pd/C대신 비교적 저렴한 라니 니켈 또는 마그네슘/탄소수 1-4의 알코올을 사용하였다.
·N-메틸 안트라닐아미드와 축합하기 전에 산의 활성화가 필요없다. 반응이 수분에 민감하므로 직접 축합이 더욱 용이해졌다.
·칼륨 염 형성에 위험하고 비싼 포타슘 t-부톡사이드 대신 수산화 칼륨을 사용할 수 있다.
Claims (29)
- 하기의 (a) 내지 (d) 단계를 포함하는 식(1)의 5-[4-[[3-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로퀴나졸린 -2-일]메톡시]벤질]티아졸리딘-2.4-디온의 제조방법:(1)(a) R이 (C1-C4)알킬 그룹인 식(2')의 화합물을 환원하고,(2')0~60℃의 범위에서 황산을 이용한 재에스테르화로 R이 상기 (C1-C4)알킬인 화합물 (3')을 얻는 단계,(3')b) 식(3')의 화합물을 가수분해하여 식(4)의 산을 얻는 단계,(4)(c) 산을 예비활성화시키는 일 없이 식(4)의 산을 식(7)의 N-메틸 안트라닐아미드로 직접 축합하여 식(1)의 화합물을 얻는 단계와,(7)(d) 식(1)의 화합물을 약제학적으로 수용가능한 염으로 전환시키는 단계.
- 제 1 항에 있어서, R이 (C1-C4)알킬 그룹인 상기 식(3')의 화합물은 상기 식(7)의 N-메틸 안트라닐아미드와 직접 축합되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 환원은 라니 니켈을 사용하여 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 환원은 8 내지 70시간 동안 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 환원은 대기압 내지 600psi의 압력하에서 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 환원은 15-70℃의 온도에서 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 환원된 조생성물의 정제는 1-4 탄소원자를 포함하는 저급 알코올을 사용하고 물을 사용하여 침전시킴으로써 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 환원 단계(a)는 Mg/(1 내지 4 탄소원자를 갖는 알코올)을 사용하여 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 환원 단계(a)는 1 내지 4 탄소원자를 갖는 알코올 중에서 4 내지 12당량의 Mg를 사용하여 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 반응 온도는 15-70℃인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 반응시간은 2 내지 15시간인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 모든 마그네슘 염은 침전되어 여과에 의해 제거되므로 유출물 문제가 없는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 축합 단계(c)의 반응시간은 6 내지 20시간인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 반응시간은 5 내지 30시간인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 단계(d)의 약제학적으로 수용가능한 염은식(1)의 화합물을 용매 존재하에 메탄올 중의 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 또는 포타슘 t-부톡사이드와 반응시켜 식(1)의 화합물의 칼륨염으로 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 메탄올 중의 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 또는 포타슘 t-부톡사이드의 부가는 60-70℃의 온도에서 행해지는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 메탄올 중의 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 또는 포타슘 t-부톡사이드의 부가 후 실온으로 냉각되어 실온에서 1시간동안 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 사용된 용매는 크실렌/메탄올의 1:1 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 하기의 (a) 및 (b) 단계를 포함하는 식(2')의 화합물의 제조방법:(2')(a) 식(10)의 p-하이드록시벤즈알데하이드를,(10)Hal이 불소,염소,브롬,요오드와 같은 할로겐이고 R이 (C1-C4)알킬 그룹인 식(11)의 화합물과 방향족 탄화수소 용매, 염기, 알킬 술폰산 또는 아릴 술폰산, 및 요오드 존재하에 반응시켜,(11)식 (12)의 화합물을 얻는 단계, 와(12)(b) R이 (C1-C4)알킬 그룹인 식(12)의 화합물을 식(13)의 티아졸리딘-2,4-디온과,(13)용매 존재하에 또는 용매없이 촉매를 사용하여 반응시켜 식(2')의 화합물을 얻는 단계.
- 제 19 항에 있어서, 방향족 탄화수소 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 사용되는 염기는 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼슘과 같은 알칼리나 알칼리토금속의 탄산염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 사용되는 알킬 술폰산, 또는 아릴 술폰산은 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 프로판 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 벤젠 술폰산, 또는 p-니트로벤젠 술폰산으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 단계(a)의 반응시간은 3 내지 10시간인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 단계(b)의 반응시간은 6 내지 8시간인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 단계(b)에 사용되는 용매는 톨루엔 또는 크실렌인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 단계(b)에 사용되는 촉매는 벤조산 및 피페리딘인 것을 특징으로 하는 방법.
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