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DE69905662T2 - Transdermale Zusammensetzung mit Glibenclamid und Benzylalkohol - Google Patents

Transdermale Zusammensetzung mit Glibenclamid und Benzylalkohol

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DE69905662T2
DE69905662T2 DE69905662T DE69905662T DE69905662T2 DE 69905662 T2 DE69905662 T2 DE 69905662T2 DE 69905662 T DE69905662 T DE 69905662T DE 69905662 T DE69905662 T DE 69905662T DE 69905662 T2 DE69905662 T2 DE 69905662T2
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Germany
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composition
glibenclamide
skin
external application
acid
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DE69905662T
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Toshiji Kanayama
Yuko Kiyota
Rakan Matsui
Masaya Nakashima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shiseido Co Ltd
Original Assignee
Shiseido Co Ltd
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Publication date
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Publication of DE69905662T2 publication Critical patent/DE69905662T2/de
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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Antidiabetes Zusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut und insbesondere eine Antidiabeteszusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut, die in derselben formuliertes Glibenclamid umfasst.
    • 2. Beschreibung des Standes der Technik
  • Glibenclamid ist ein normales hypoglykämisches Arzneimittel des Sulfonylharnstofftyps, das durch gemeinsame Forschung von Boehringer Mannheim und Hoechst 1966 entwickelt wurde und nun auf dem Gebiet der Arzneimittel in Form von Tabletten (Handelsname: Euglucon-Tabletten, die bei Yamanouchi Seiyaku K. K., Japan, erhältlich sind; Handelsname: Daonil, das bei Japan Hoechst erhältlich ist) im Handel erhältlich ist. Diese Tabletten, die als wirksamen Bestandteil in derselben formuliertes Glibenclamid enthalten, werden üblicherweise verwendet, da sie in einer kleinen Dosierung eine starke hypoglykämische Wirkung entfalten, was beispielsweise in Arzneim. Forsch. Band 19(8a), 1363-1368 (1969); Therapiewoche, Band 18, 11-20 (1968) beschrieben ist.
  • Indessen ist die Tablette, die als wirksamen Bestandteil in derselben formuliertes Glibenclamid enthält, ein starkes Arzneimittel, was beispielsweise im Beipackzettel für die Wirkungen von Euglucon-Tabletten (Yamanouchi Seiyaku K. K.) beschrieben ist, dass, da die Tabletten manchmal als Nebenwir kung eine deutliche und längere Hypoglykämie verursachen, auf den Dosierungszeitplan speziell geachtet werden sollte. Ferner ist, da die Zahl älterer Leute mit Diabetes mellitus derzeit zunimmt, wie beispielsweise in Sekkan Yakuji (Japan), Band 31, Nr. 4, 663-667 (1989) betont wurde, die Dosierung bei der Verabreichung des oralen hypoglykämischen Arzneimittels an ältere Personen besonders wichtig.
  • Um die Gefahr einer wie im vorhergehenden genannten Nebenwirkung zu vermindern, ist es günstig, dass, wenn die Tablette in Form eines perkutan absorbierbaren Mittels zur äußeren Behandlung der Haut (oder einer entsprechenden Salbe) hergestellt werden kann, die Applikationsmenge ohne weiteres eingestellt werden kann und ferner, auch wenn eine rasche hypoglykämische Wirkung erfolgt, das Mittel ohne weiteres beispielsweise ausgewaschen werden kann und daher die Gefahr vermieden werden kann. Als von den Tabletten zur oralen Verabreichung verschiedene Form des Arzneimittels ist ein Mittel zur äußeren Behandlung der Haut (beispielsweise eine Salbe) zur Applikation einschlägig bekannt (beispielsweise JP-A-4-18023, JP-A-3-86828). Wegen der im folgenden genannten Eigenschaften von Glibenclamid waren jedoch die früheren Mittel zur äußeren Behandlung der Haut zur Applikation im Hinblick auf Stabilität und perkutane Absorbierbarkeit nicht zufriedenstellend.
  • Das heißt, da Glibenclamid in den meisten Lösemittel nicht löslich ist, ist es sehr schwierig, ein Mittel zur äußeren Behandlung der Haut aus demselben herzustellen. Ferner ist zwar einschlägig bekannt, dass Glibenclamid in Dimethylsulfoxid löslich ist, doch ist es im Hinblick auf die Sicherheit in Form der Dimethylsulfoxidlösung nicht verwendbar. Daher ist ein Mittel zur äußeren Anwendung auf die Haut zwar gewünscht, doch wurde es aus praktischer Sicht bisher noch nicht entwickelt.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Aufgaben der vorliegenden Erfindung sind daher die Beseitigung der im vorhergehenden genannten Probleme des Standes der Technik und die Bereitstellung einer Antidiabeteszusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut, das den wirksamen Bestandteil, Glibenclamid, in gelöster Form formuliert enthält und hervorragende perkutane Absorption und Stabilität auf weist.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung ermittelten als Ergebnis intensiver Untersuchungen, dass Benzylalkohol eine hervorragende Löslichkeit für Glibenclamid aufweist und sowohl Benzylalkohol als auch Glibenclamid formuliert werden können, wobei die gewünschte Antidiabeteszusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut erhalten wird. Die Stabilität und Löslichkeit sind im allgemeinen nicht miteinander konsistent, und wenn die Löslichkeit erhöht ist, ist im allgemeinen oder häufig die Stabilität vermindert. Jedoch besitzt Benzylalkohol von den sonstigen verschiedenen Lösemitteln ein besonders hervorragendes Lösevermögen für Glibenclamid und es sorgt im Vergleich zur Verwendung der anderen Lösemittel für eine gute Stabilität. Daher wurde die vorliegende Erfindung auf der Grundlage dieser Erkenntnisse gemacht.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer Antidiabeteszusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut, die Glibenclamid und Benzylalkohol umfasst.
  • In der vorliegenden Erfindung ist die Zusammensetzung am stabilsten, wenn der pH-Wert derselben im Bereich von 8-10 liegt, und sie enthält vorzugsweise ein nichtionisches Netzmittel zur Verbesserung der Stabilität.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die vorliegende Erfindung wird aus der im folgenden angegebenen Beschreibung unter Bezug auf die beigefügten Zeichnungen besser verständlich, wobei:
  • Fig. 1 eine Zeichnung ist, die die pH-Abhängigkeit der Geschwindigkeitskonstante der Zersetzung von Glibenclamid in der Zubereitung, die in derselben formuliertes Glibenclamid enthält, angibt;
  • Fig. 2 eine Zeichnung ist, die ein Beispiel der Beziehung zwischen der kumulativen Eindringmenge und der Zeitdauer im In-vitro-Hauteindringtest der Ratte angibt; und
  • Fig. 3 eine Zeichnung ist, die die hypoglykämische Wirkung von einem Beispiel der Antidiabeteszusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt.
    • BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Als Form der Antidiabeteszusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Beispiel des Auftragungstyps oder Applikationstyps angegeben. Von diesen sind Beispiele für die Zusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut des Auftragungstyps eine Lotion, ein Gelee, eine Creme, eine milchige Lotion, eine Salbe und dergleichen. Beispiele für die Zusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut des Applikationstyps sind ein Pflaster, ein Breiumschlag, ein Auflegepräparat und dergleichen.
  • Das in der vorliegenden Erfindung verwendbare Glibenclamid ist, wie im vorhergehenden angegeben, in breitem Umfang einschlägig als Antidiabetesmittel bekannt und es wird in der Zusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut in einer Menge zweckmäßigerweise von 0,5-3,0 Gew.-%, vorzugsweise 1,0-2,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, formuliert. Wenn die formulierte Menge von Glibenclamid zu groß ist, tendiert die Stabilität der Zubereitungszusammensetzung zu einer Verringerung.
  • Die Menge des in der vorliegenden Zusammensetzung formulierten Benzylalkohols beträgt vorzugsweise 1,0 Gew.-% oder mehr, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Wenn die Benzylalkoholmenge geringer als 1,0 Gew.-% ist, tendiert die Löslichkeit von Glibenclamid dazu, unzureichend zu werden.
  • Die Antidiabeteszusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut gemäß der vorliegenden Erfindung enthält vorzugsweise Wasser und sie besitzt einen pH-Wert von zweckmäßigerweise 8-10, vorzugsweise 9-9,5, zum Zwecke der Verbesserung der thermischen Stabilität. Ferner ist, wenn eine basische Substanz, wie Triethanolamin, Triisopropanolamin u. dgl. in die vorliegende Zusammensetzung formuliert wird, die Löslichkeit des Glibenclamids weiter verbessert.
  • In der vorliegenden Erfindung kann die Stabilität durch die Verwendung eines nichtionischen Netzmittels verbessert werden. Beispiele für ein derartiges nichtionisches Netzmittel sind Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen-hydrierte-Rizinusöle, Polyethylenglykolfettsäureester, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenglycerinfettsäureester, Glycerinfettsäureester, Polyoxyethylenalkylphenylether und dergleichen. Diese nichtionischen Netzmittel können allein oder in einem Gemisch derselben verwendet werden. Von diesen Netzmitteln ist die Verwendung von Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern bevorzugt, da eine Weißtrübung bei niedriger Temperatur nicht erfolgt und die Stabilität weiter verbessert ist.
  • Die bevorzugte Menge des in der Zusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut der vorliegenden Erfindung formulierten nichtionischen Netzmittels beträgt zweckmäßigerweise 1,1,0-5,0 Gew.-%, vorzugsweise 2,0-3,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung.
  • Die Antidiabeteszusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut gemäß der vorliegenden Erfindung kann optional andere bekannte Komponenten für Arzneimittelzusammensetzungen enthalten, sofern die Aufgaben der vorliegenden Erfindung erreicht werden können. Beispiele für diese Komponenten sind Kohlenwasserstoffe, wie Paraffinöl, Squalan, Vaseline; Öle und Fette, wie Macadamianussöl, Lanolin; Wachse, wie Jojobaöl, Carnaubawachs, Candelillawachs; Silicone, wie Dimethhylpolysiloxan, Methylphenylsiloxan; höhere Alkohole, wie Caprylalkohol, Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Cholesterin; höhere Fettsäuren, wie Caprinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Behensäure, Linolsäure; Feuchthaltemittel, wie Polyethylenglykol, Propylenglykol, Dipropylenglykol, Glycerin, 1,3-Butylenglykol, Xylit, Sorbit, Multit, Chondroitinschwefelsäure, Hyaluronsäure, Mucoitinschwefelsäure, Caronsäure, Atherocollcigen, Cholesteryl-12-2- hydroxystearat, Natriumlactat, Gallensäureester, dl-Pyrrolidoncarbonsäuresalze, kurzkettiges lösliches Kollagen, Glycerin(EO)-PO-Additionsprodukte, Rosa roxburghii-Extrakte, Achillea milleifolium-Extrakte, Meliloti herba-Extrakte; niedere Alkohole, wie Ethanol; Antioxidationsmittel, wie Butylhydroxytoluol, Tocopherol, Ficin; antibiotische Mittel, wie Benzoesäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, p-Oxybenzoesäurealkylester, Hexachlorophen; Aminosäuren, wie Glycin, Alaninin, Valin, Leucin, Threonin, Phenylalanin, Tyrosin, Asparaginsäsäure, Asparagin, Glutamin, Taurin, Arginin, Histidin und Alkä-kalimetallsalze und Hydrochloride derselben; organische Säureren, wie Glutathion, Citronensäure, Apfelsäure, Weinsäure, Milclichsäure; Vitamine, wie beispielsweise Vitamin A und die Deriva te derselben, die B-Vitamine, wie Vitamin-B6-hydrochlorid, Vitam-B6-tripalmitat, Vitamin-B12, Vitamin C, wie Ascorbinsäure, Ascorbinsäuresulfatester (-salze), Ascorbinsäuredipalmitat, die E-Vitamine, wie α-Tocopherol, β-Tocopherol, Vitamin-E-acetat, die D-Vitamine, Vitamin H, Pantothensaure, Pantethin; verschiedene Arzneimittel oder Mittel, wie Nicotinsäureamid, Allantoin, Glycyrrhizinsäure (-salz), Glycyrrhetinsäure, Hinokitiol, Bisabold, Eucalypton, Thymol, Inosit, Saponine, wie Bupleurum-Wurzelsaponin, Ginsengsaponin, Luffa cylindrica-Saponin, Pantothenylethylether, Tranexamsäure, Arbutin, Cepharanthin, Placentaextrakte; natürliche Extrakte mit organischen Lösemitteln, Alkoholen, Polyolen, Wasser, wässrigem Alkohol von Rumex crispus, Saphora flavescens, Nuphar japonicum, Orange, Salvia officinalis, Achillea alpina, Maiva sylvestris Swertia japonica, Honodoensis, Equisetum arvens, Luffa cylindrica, Aesculus hippocastanum, Arnica montana, Lilie, Artemisia princeps, Paeonia lactiflora, Aloe, Gardenia jasminoides, Chamaecyparis pisifera; kationische Netzmittel, wie Stearyltrimethylamoniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Laurylaminoxid; anionische Netzmittel, wie Natriumpalmitat, Natriumlaurat, Kaliumlaurat, Natriumlaurylsulfat, Triethanolaminalkylsulfat, Acylmethyllaurinsalze; ein amphoteres Netzmittel; Neutralisationsmittel; Sequestrierungsmittel, Pulverkomponenten, Farbstoffe; Aromatisierungsmittel; UV-Absorptionsmittel; und dergleichen.
    • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Alle Mengen in den Beispielen sind in Form von Gew.-% angegeben.
    • (1) Ermittlung der Löslichkeit
  • Unter Verwendung der verschiedenen in Tabelle 1 angegebenen Lösemittel wurden die Löslichkeiten von Glibenclamid bei 25ºC bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. TABELLE 1
  • Aus Tabelle 1 ist klar, dass Glibenclamid in Benzylalkohol gute Löslichkeit aufweist.
    • Beispiel 1
  • (1) Polyvinylpyrrolidon 1,0 Gew.-%
  • (2) Natriumsulfit 0,1
  • (3) Glibenclamid 0,05-2,0
  • (4) Benzylalkohol 3,0
  • (5) Triethanolamin 3,0
  • (6) Polyoxyethylen (20)-sorbitan-monooleat 1,0
  • (7) Ethanol 36,0
  • (8) gereinigtes Wasser Rest
  • pH-Wert 8,39-9,82
    • Zubereitung
  • Die Komponente (8) wurde zu den Komponenten (1) und (2) gegeben und das Gemisch wurde unter Mischen gelöst (d. h. die wässrige Phase). Auf der anderen Seite wurden die Komponenten (3), (4) und (5) gemischt und die Komponente (6) wurde darin durch Erhitzen auf 60ºC gelöst, wonach die Komponente (77) zugegeben wurde (d. h. die Ethanolphase). Die wässrige Phase und die Ethanolphase wurden unter Solubilisieren gemischt.
    • (1) Stabilisierungstest
  • Eine Lotionzubereitung mit einem Glibenclamidgehalt von 11,0 Gew.-% in Beispiel 1 wurde einen Monat bei 50ºC stehengeelassen. Die Retentionsrate des Glibenclamids betrug 95,9%.
    • (2) Test der pH-Abhängigkeit der Wärmestabilität
  • Wenn der Gehalt des formulierten Glibenclamids erhöht wird, wird der pH-Wert vermindert und die Stabilität vermindert. Daher wurden die Testproben der Zusammensetzung gemäß der Formulierung in Beispiel 1 zubereitet und nach 1-monatigem Stehenlassen der Proben bei 50ºC wurden die Geschwindigkeitskonstanten der Zersetzung von Glibenclamid bestimmt, um die pH-Abhängigkeit der Wärmestabilität zu bewerten. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 angegeben. Aus den in Fig. 1 gezeigten Ergebnissen ist klar, dass der pH-Wert von 9-9,5 die beste Wärmestabilität ergibt.
    • (3) In-vitro-Eindringtest für die Haut von Ratten
  • Für Probenzusammensetzungen, die Glibenclamid mit einem GSehalt von 0,5 Gew.-% (d. h. 0,5% GC-1), 1,0 Gew.-% (d. h. 11% GC-1) und 2,0 Gew.-% (d. h. 2% GC-1) in den Zusammensetzuungen von Beispiel 1 formuliert enthielten, wurde ein In-vitro- Eindringexperiment unter Verwendung der abgezogenen Haut von Ratten nach dem folgenden Verfahren durchgeführt.
  • Vergleichskontrollproben mit einer Lösung mit 0,5 Gew.-% Glibenclamid (0,5% DMFA-Lösung) und einer Lösung mit 2,0 Gew.-% Glibenclamid (2% DMFA-Lösung) wurden gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch Dimethylformamid (DMFA) anstelle von Benzylalkohol als Lösemittel verwendet wurde, und dem gleichen Versuch unterzogen.
    • (i) Testverfahren
  • Vom glatt rasierten Bauch männlicher Wistar-Ratten (7 Wochen alt) wurden Hautproben erhalten und unter Kühlung gelagert. Bei Beginn des Versuchs wurden Bindegewebe u. dgl. der abgezogenen Haut mit Schabern in physiologischer Kochsalzlösung entfernt und es folgte die Befestigung an einer Franz- Diffusionszelle (Pemeationsfläche = 3,4 cm²). Auf der Akzeptorseite wurden etwa 11 ml 50 mmol/l isotonischer Phosphatpuffer (pH-Wert = 7,4) zugegeben und mit einer Rühr vorrichtung bei 37ºC gerührt. Auf der anderen Seite wurden auf der Donorseite 5 ml der einzelnen obigen Proben zugegeben. Das Experiment wurde durch Verschließen der oberen Seite mit Paraffin durchgeführt. Die Probennahme wurde durchgeführt, indem genau 1 ml einer Probe im Laufe der Zeit entnommen wurde. Zu der Probe wurde die gleiche Menge von 50 mmol/l isotonischem Phosphatpuffer (pH-Wert = 7,4), der bei 37ºC aufbewahrt wurde, gegeben. Die Bestimmung wurde bis 24 h durchgeführt. Die quantitative Bestimmung wurde mittels HPLC (d. h. Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) durchgeführt.
    • (ii) Ergebnis
  • Die Ergebnisse sind in Fig. 2 gezeigt. Die Durchdringungsmenge der Zusammensetzung durch die Haut ist mit Zunahme der Konzentration von Glibenclamid erhöht. Ferner zeigt die Zusammensetzung von Beispiel 1 gemäß der vorliegenden Erfindung im Vergleich zur Kontroll-DMFA-Lösung eine rasche Durchdrin- gungsgeschwindigkeit im Fließgewicht, während die Verzögerungszeit bzw. Nachlauf Zeit der vorliegenden Verbindung langer als die der Kontroll-DMFA-Lösung ist. Aus diesen Ergebnissen ist klar, dass die Verteilung der vorliegenden Zusammensetzung klar höher als die der Kontroll-DMFA-Lösung ist. Daher kann gemäß der Formulierung der vorliegenden Erfindung die Verteilung auf der Haut bzw. in der Haut verbessert werden und daher kann die gewünschte Antidiabeteszusammensetzung zur äußeren Anwendung auf der Haut mit einer guten Hautdurchdringung und hervorragender perkutanen Absorption erhalten werden.
    • Vergleichsbeispiel 1
  • Lotionzusammensetzung wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, wobei jedoch das Glibenclamid in der 1,0 Gew.-% Glibenclamid enthaltenden Lotionzusammensetzung durch gereinigtes Wasser ersetzt wurde.
  • Die hypoglykämischen Wirkungen der Lotionzusammensetzungen von Beispiel 1 (Glibenclamid: 1,0 Gew.-%) und Vergleichsbeispiel 1 (kein Glibenclamid) wurden wie folgt getestet.
    • (i) Testtier
  • Männliche Wistarratten (7 Wochen alt, etwa 200 g Gewicht)
    • (ii) Probengruppe und Zahl der Tiere
  • Beispiel 1: 1 Gruppe · 7 Ratten Vergleichsbeispiel: 1 Gruppe · 7 Ratten
    • (iii) Verfahren
  • Ein Tag vor dem Test wurde das Körpergewicht des Tiers gewogen und danach wurde der Rücken unter Etherbetäubung mit einer Haarschneidemaschine geschoren. Die Ratten wurden über Nacht fasten gelassen. Die Blutentnahme wurde durch Entnehmen des durch ein Kapillarröhrchen nach einer Verletzung (oder einem Einschneiden) der kaudalen Vene herausfließenden Bluts genommen. Die Applikationsmenge der zu testenden Probenzusammensetzung betrug 50 ul pro 100 g Körpergewicht und die Probenzusammensetzung wurde gleichförmig und vollständig auf die zuvor rasierte Haut des Rückens mit einer Spatel auf getragen. 20 ul Blutserum wurde durch Stehenlassen des Probenbluts bei Raumtemperatur wäh rend 20 min und anschließende Zentrifugentrennung (3000 Umin&supmin;¹, 4ºC, 20 min) gewonnen. Das auf diese Weise erhaltene Blutserum wurde bis zur quantitativen Bestimmung des Blutglucosespiegels bei 20ºC gehalten. Die quantitative Bestimmung des Blutglucosespiegels wurde gemäß einer enzymatischen Koloriemetrie (Sino- Test, Sino Test Co., Ltd.) durchgeführt.
    • (iv) Ergebnis
  • Die Ergebnisse sind in Fig. 3 gezeigt. Aus Fig. 3 ist klar, dass die Lotionzusammensetzung von Beispiel 1 eine deutliche hypoglykämische Wirkung 2 h nach der Applikation zeigt und diese Wirkung erreichte einen Spitzenwert zwischen 3 h und 7 h nach der Applikation und sie verschwand 24 h nach der Applikation. Die Vergleichslotion zeigte die hypoglykämische Wirkung nicht.
    • Beispiel 2
  • (1) Glibenclamid 1,0 Gew.-%
  • (2) Benzylalkohol 3,0
  • (3) Triethanolamin 4,0
  • (4) Polyethylenglykol 400 9,0
  • (5) Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonooleat 2,0
  • (6) Ethanol 28,0
  • (7) Carboxyvinylpolymer 1,0
  • (8) Natriumsulfit 0,1
  • (9) Gereinigtes Wasser Rest
    • Zubereitung
  • Die Komponenten (1), (3) und (5) wurden zu der Komponente (2) gegeben und das Gemisch wurde durch Erhitzen auf 60ºC gelöst und anschließend wurden die Komponenten (4) und (6) zugegeben und anschließend vermischt, wobei eine Ethanolphase herge stellt wurde. Die Komponenten (7) bis (9) wurden durch Mischen gelöst, wobei eine wässrige Phase hergestellt wurde. Danach wurde die Ethanolphase unter Rühren zu der wässrigen Phase gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch sorgfältig vermischt, wobei eine Geleezubereitung erhalten wurde.
    • (1) Stabilitätstest
  • Die Retentionsrate des Glibenclamids in Beispiel 2 (d. h. 1 gew.-%ige Geleezubereitung) nach 1-monatigem Stehenlassen bei 50ºC betrug 94,1%.
    • Beispiel 3
  • (1) Glibenclamid 2,0 Gew.-%
  • (2) Cetylalkohol 2,0
  • (3) Stearylalkohol 1,0
  • (4) Behensäure 1,5
  • (5) Weiße Vaseline 3,0
  • (6) Paraffinöl 7,0
  • (7) Benzylalkohol 5,0
  • (8) Triethanolamin 3,0
  • (9) Polyoxyethylen-hydriertes-Rizinussöl 60 2,0
  • (10) Monostearinsäureglycerin 3,0
  • (11) Konz. Glycerin 3,0
  • (12) 1,3-Butylenglykol 5,0
  • (13) Gereinigtes Wasser Rest
    • Zubereitung
  • Die Komponenten (1)-(10) wurden gemischt und bei 80ºC gelöst, wobei eine Ölphase erhalten wurde. Nach dem Lösen der Komponenten (11)-(13) durch Mischen wurde das Gemisch auf 70ºC erhitzt und die Ölphase wurde zugegeben und emulgiert.
  • Die entstandene Emulsion wurde unter Rühren gekühlt, wobei eine Cremezubereitung erhalten wurde.
    • Beispiel 4
  • (1) Glibenclamid 2,0 Gew.-%
  • (2) Cetylalkohol 1,0
  • (3) Stearinsäure 1,0
  • (4) Hydriertes Öl 2,0
  • (5) Paraffinöl 7,0
  • (6) Benzylalkohol 5,0
  • (7) Triethanolamin 3,0
  • (8) Polyoxyethylen-hydriertes-Rizinussöl 60 2,0
  • (9) Monostearinsäureglycerin 3,0
  • (10) Konz. Glycerin 3,0
  • (11) 1,3-Butylenglykol 5,0
  • (12) Carboxyvinylpolymer 0,2
  • (13) Gereinigtes Wasser Rest
    • Zubereitung
  • Die Komponenten (1)-(9) wurden gemischt und bei 80ºC gelöst, wobei eine Ölphase erhalten wurde. Nach dem Mischen und Lösen der Komponenten (10)-(13) wurde das Gemisch auf 70ºC erhitzt und danach mit der Ölphase versetzt, wobei eine Emulsion erhalten wurde. Die entstandene Emulsion wurde unter Rühren gekühlt, wobei eine milchige Lotion erhalten wurde.
    • Beispiel 5
  • (1) Glibenclamid 1,0 Gew.-%
  • (2) Weiße Vaseline 40,0
  • (3) Cetylalkohol 20,0
  • (4) Sesquioleinsäuresorbitan 5,0
  • (5) Benzylalkohol 3,0
  • (6) Triethanolamin 2,0
  • (7) Gereinigtes Wasser Rest
    • Zubereitung
  • Die Komponenten (1)-(6) wurden gemischt und bei 80ºC gelöst und danach mit der Komponente (7) versetzt und vermischt. Das Gemisch wurde unter Rühren gekühlt, wobei eine Salbe erhalten wurde.
    • Beispiel 6
  • (1) Glibenclamid 2,0 g
  • (2) Benzylalkohol 5,0
  • (3) Triethanolamin 3,0
  • (4) Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonooleat 1,0
  • (5) Acrylpolymer 15,0
  • (6) Triethylacetat 11,0
  • (7) Aceton 160,0
  • (8) Citronensäure 0,3
  • (9) Gereinigtes Wasser q. s.
  • Eine wässrige Phase, die durch Lösen der Komponente (8) in der Komponente (9) erhalten wurde, wurde mit einer organischen Phase, die durch Lösen der Komponenten (1)-(7) unter Mischen erhalten wurde, vermischt. Das Gemisch wurde auf einem Vliesgewebe derart entwickelt, dass das Glibenclamid mit einer Bedeckungsrate von 12 mg/cm² aufgetragen wurde, wobei anschließend 2 h lang bei 60ºC getrocknet wurde. Auf diese Weise wurde eine Auflagenzubereitung erhalten.
  • Wie im vorhergehenden erklärt, kann die Antidiabeteszusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut wirksam den Blutglucosespiegel im Körper durch Auftragen oder Applizieren derselben auf die Haut verringern und auch eine hervorragende Stabilität aufweisen. Da die Antidiabetes Zusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut gemäß der vorliegenden Erfindung in Form einer Auftragung oder Applikation auf die Haut ist, kann die Menge der Applikation problemlos eingestellt werden und, selbst wenn der Blutglucosespiegel zu vermindert ist, das weitere Eindringen in den Körper durch unmittelbares Abwischen oder Abwaschen des aufgetragenen Teils oder Ablösen der Zubereitung problemlos verhindert, werden.

Claims (9)

1. Antidiabeteszusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut, das Glibenclamid und 1,0 Gew.-% oder mehr Benzylalkohol, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung umfasst.
2. Antidiabeteszusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut nach Anspruch 1, wobei der pH-Bereich der Zusammensetzung 8-10 ist.
3. Antidiabeteszusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut nach Anspruch 1, die ferner ein nichtionisches Netzmittel umfasst.
4. Antidiabeteszusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut nach Anspruch 3, wobei das nichtionische Netzmittel ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester ist
5. Antidiabeteszusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Zusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut in der Form einer Auftragung bzw. für eine Auftragung ist.
6. Antidiabeteszusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut nach Anspruch 1 bis 4, wobei die Zusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut in der Form für eine Applikation ist.
7. Antidiabeteszusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut nach Anspruch 3, wobei die Menge des nichtionischen Netzmittels 1,0 bis 5,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung beträgt.
8. Antidiabeteszusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut nach Anspruch 7, wobei die Menge des nichtionischen Netzmittels 2,0 bis 3,0 Gew.-% beträgt.
9. Verwendung von Glibenclamid und Benzylalkohol zur Herstellung einer Zusammensetzung zur äußeren Anwendung auf die Haut zur Behandlung von Diabetes, wobei die Zusammensetzung 1,0 Gew.-% oder mehr Benzylalkohol umfasst.
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