JP3046346B2 - 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （１）産業上の利用分野 本発明は人又は動物の皮膚又は粘膜に塗布又は貼付し
て使用される、いわゆる、軟膏剤（軟膏、ヒドロゲル、
ジェリー又はクリーム）、貼付剤（成型パップ剤、テー
プ剤又はプラスター剤）、粘着性包帯（粘着性包帯、絆
創膏、傷絆創膏、サージカルテープ、テーピング材、サ
ポーター）等の外用剤の基剤又は補助剤（機能的に言え
ば、親水性ゲル、粘着剤、増粘剤あるいは賦型剤等）と
して適した（共）重合体に関し、更に詳しくは、Ｎ−ビ
ニルアセトアミドの重合体又は共重合体もしくはその架
橋体を必須成分とする人又は動物の外用剤用の基剤又は
補助剤並びにこれを含有する外用剤製剤に関する。

（２）従来の技術 現在人又は動物の疾病の治療又は予防あるいは健康、
体力維持等の目的で使用されている種々の薬効成分の中
には、作用の持続性が短いために１日３〜４回の投薬、
施用を必要とするものが数多くある。これらは優れた治
療効果を有しながらも、患者側の服薬の煩雑さや服薬忘
れ、投薬側の手間や時間的負担という問題ばかりでな
く、薬効成分の過剰投与により副作用や薬害を引き起こ
すこともしばしば知られている。

このような問題を解決するための手段として、薬効成
分を軟膏剤，パップ剤，テープ剤等の外用剤に配合し、
皮膚から吸収させて持続的な治療効果を得ようという試
みが従来から数多く行われている。

これらの中で、軟膏剤は消炎・鎮痛あるいは各種皮膚
疾患等の局所性疾患や狭心症の様な全身性疾患の治療に
使用されており、経口剤に見られるような全身的な副作
用を回避し、患者での治療効果を得る方法として繁用さ
れている。

従来軟膏剤の基剤としては、植物油、豚油、ワセリン
等の油性基剤及びマクロゴール等の水溶性基剤が使用さ
れてきたが、前者では皮膚へのべたつき、塗布面の油
感、臭気あるいは水溶性薬効成分の配合が制約される等
の問題点があり、また後者では薬効成分の吸収性が悪
く、十分な治療効果が得られない等の問題点があった。

この問題点を解決するために、近年、ポリアクリル
酸、デンプン、トラガントガム、アルギン酸、セルロー
ス誘導体等の水溶性高分子を配合したヒドロゲル基剤が
用いられて来ており、特に、水とポリアクリル酸、アル
コール類、アミン類を配合した含水ゲル基剤は、薬効成
分の吸水性に優れ、インドメタシン、ケトプロフェン等
の消炎・鎮痛剤やフルオノシロノンアセトニド等の副腎
皮質ホルモン等の治療効果改善に使用されている。（例
えば、Chem.Pharm.Bull.,29,2338（1981）、特開昭58−
83621等） しかしながら、ポリアクリル酸の塩類はアニオン性の
ポリマーであるため、塩基性の薬効成分と複合体を形成
して薬効成分の皮膚への吸収性を低下させたり、また、
難水溶性の薬効成分ではその成分が液相中に分散懸濁さ
れた状態であるため、薬効成分の基剤への溶解性に乏し
く、吸収性が低いという問題点があった。また、薬効成
分の中には塩の形をとるものも多いが、塩を添加した場
合にはポリアクリル酸の増粘性が著しく低下するため、
塩の形をとる薬効成分の配合は実用上は極めて困難であ
った（例えば、特開昭62−123112）。さらに、ポリカル
ボン酸のアルカリ金属塩はエタノール、プロピレングリ
コール等のアルコール類との親和性に乏しく、アルコー
ル類を配合する場合にはこれらをジイソプロパノールア
ミン等の有機アミンで中和する必要があり、ゲルのレオ
ロジー特性を均一にするには熟練を要し、工程上も複雑
にならざるを得なかった（例えば、特開昭61−27521
6）。

一方、プラスター剤は投薬量が正確であると同時に、
裏打ち材による密封効果、ならびに通常数10μｍの薄い
粘着剤層中に高濃度の薬効成分を配合できることから、
薬効成分の吸収性に優れ、これまでにニトログリセリン
や硝酸イソソルビド等の全身的な心臓疾患の治療薬に使
用されている。また、外科領域においても、人体表面へ
のガーゼ、ギプス等の被着物の固定や、サポーター、テ
ーピング等の外傷の防止、皮膚の保護あるいは外傷部位
の補強等に、絆創膏、傷絆創膏、サージカルテープ等、
種々の粘着性包帯が使用されている。

しかしながら、これら治療用プラスター剤あるいは外
科用粘着性包帯は、ほとんどがアクリル酸アルキルエス
テル系共重合体やスチレン−イソプレン共重合体、シリ
コン系共重合体等の難水溶性高分子を基剤に用いてお
り、皮膚の密封作用や強粘着による物理的な角質剥離、
あるいは基剤成分アレルギーにより、皮膚のむれや刺激
を生じやすいという重大な問題点がある。（例えば、フ
ァルマシア,7（１）,24（1971）,Br.J.Dermatol.,112,4
61（1985）,J.Invest.Drematol.,71,378（1978）等） 治療用プラスター剤あるいは粘着性包帯の皮膚刺激性
を緩和するための手段として、本発明者らの知る限り以
下の方法が提案されている。

１）裏打ち材の水蒸気透過性を高めて、皮膚のむれかぶ
れを防止する方法。（例えば、特開昭54−70340、61−2
10026等） ２）粘着剤層を多孔質化したり、セルロース誘導体等の
水溶性高分子物質を添加して粘着剤層の水蒸気透過性を
高め、皮膚のむれかぶれを防止する方法。（例えば、特
開昭49−97058、59−232553等） ３）エーテル基を有するアクリル系共重合体、（メタ）
アクリルアミド共重合体、スチレン−イソプレンブロッ
ク共重合体とゼラチンの混合物、ポリオキシアルキレン
変性オルガノシロキサン、−OH、−NCO基を含むブタジ
エン重合体、シリコン系共重合体等の、親水性を高めた
粘着剤を使用する方法。（例えば、特開昭57−85318、5
9−42314、61−187867、62−155855、62−263275、63−
46163、63−66277、特開平１−85267、１−99563等） ４）粘着剤ポリマーを微細粒子化して粘着剤を低下させ
る方法。（例えば、特開昭61−234865等） ５）裏打ち材の伸縮性を高めて、伸縮時の機械的刺激を
低下する方法。（例えば、特開昭60−75062等） ６）粘着剤層中の低分子量成分をアルコールで抽出する
方法。（例えば、特開昭52−75062） ７）紫根、黄柏、南天、甘草等の植物抽出エキス、グリ
チルレチン酸等の植物抽出成分、ジフェンヒドラミン等
の抗ヒスタミン剤を配合して皮膚刺激を緩和させる方
法。（例えば、特開昭56−156153、60−69016等） しかしながら、これらの方法を用いた場合でも、皮膚
刺激を十分に低下させることは困難であった。加えて、
薬効成分の吸収性が高いとされている治療用プラスター
剤においても、塩の形の水溶性の薬効成分を高濃度に溶
解することは困難であり、特定の薬効成分を除いては、
全身的な疾患の治療に効果が得られる程に経皮吸収させ
ることは難しかった。

一方、従来より関節炎、筋肉痛等の治療に使用されて
きたパップ剤の基剤は、前記のアクリル酸アルキルエス
テル系、ゴム系あるいはシリコン系の粘着剤と比較して
皮膚への刺激性がきわめて低いことが知られている。こ
れは、パップ剤の粘着力がテープ剤と比較して非常に弱
く、皮膚角質の機械的剥離を生じにくいということと、
さらにはパップ剤等の保水性を有する基剤では、皮膚か
ら蒸散する水分と外界の水蒸気との間に平衡状態が成立
し、皮膚のむれかぶれを防止するためと考えられてい
る。（例えば、J.Pharm.Pharmacol.,41,152（1989）
等） このような観点から、アクリル酸アルキルエステル系
粘着剤中にポリアクリル酸のアルカリ金属塩等の水溶性
高分子及び水を配合する方法や、ポリアクリル酸及びそ
のアルカリ金属塩、グリセリン等の湿潤剤及び水を成分
とする含水ゲル基剤を用いる方法が提案されている。
（例えば、特開昭60−123416、60−99180、61−25791
9、63−238017等） しかしながら、前者の方法は、本発明者らの経験によ
れば、含水基剤として機能させる量のポリアクリル酸の
アルカリ金属塩を配合した場合、著しい粘着力の低下を
きたし貼付時の接着不良を生じる恐れがある。加えて、
本来相溶性のない非水溶性の粘着剤中に水溶性高分子を
配合するため、粘着剤層を塗工する際に相分離を生じ易
く、成形性や作業効率が悪くなるという問題点がある。

また、従来のポリアクリル酸ナトリウムに代表される
ポリカルボン酸のアルカリ金属塩を増粘剤とするパップ
剤では、これらの増粘剤がアニオン性のポリマーである
ため、前記のヒドロゲル軟膏の場合と同様に塩基性の薬
効成分と複合体を形成して吸収性を低下させたり、塩の
添加により増粘性が著しく低下する問題点があった。加
えて、これらの増粘剤はそのほとんどがエタノール，プ
ロピレングリコール等のアルコール類との親和性に乏し
く、難水溶性の薬効成分を高濃度に配合することが困難
であった。

さらには、皮膚への十分な接着性を得るためには通常
約1mm以上の基剤厚みを必要とし、その結果、異物感や
可動部の運動障害、あるいは指先や関節等の可動部位に
対する接着不良を生じるばかりでなく、薬効成分を高濃
度に配合することが困難なため、全身的な疾患に効果を
得るほどに薬効成分を吸収させることは不可能であっ
た。

このように、薬効成分の配合性、吸収性、粘着性、皮
膚刺激性の何れをも満足する治療用あるいは外科用の外
用剤基剤は、本発明者らの知る限り得られていない。

一方、従来よりエタノール，イソプロパノール，プロ
ピレングリコール，グリセリン等のアルコール類が、薬
効成分の皮膚への溶解性や皮膚の保湿性を高めることに
より、薬効成分の経皮吸収性を高めることが知られてい
る。（例えば、J.Pharm.Sci.,78,402（1989）,Pharm T
ech Japan,12,130（1988）等） また、エタノール、イソプロパノールは皮膚表面の殺
菌，消毒作用があり、これらを粘着剤中に配合できれ
ば、細菌増殖による皮膚刺激の防止ならびに傷口の殺
菌、消毒に効果が期待される。さらに、ヒドロゲル軟膏
やパップ剤等の含水基剤では、カビや細菌の増殖を防ぐ
ために、パラオキシ安息香酸プロピル等の防腐剤を添加
する必要があるが、プロピレングリコール、ベンジルア
ルコールは防腐作用を有し、グリセリン、1,3−ブチレ
ングリコールはエタノールの皮膚刺激を緩和する作用が
ある。（例えば、今日の皮膚外用剤,47（1981）等） しかしながら、従来の水溶性ポリマーは本発明の目的
とする外用剤基剤を得るためには幾つかの問題点があっ
た。即ち、前記の如くポリカルボン酸のアルカリ金属塩
はアルコール類との親和性に乏しい。水及びアルコール
類に可溶なポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、
ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポ
リエチレングリコール等が知られているが、これらは何
れもポリアクリル酸と比較して分子量が低く、貼付剤と
して使用する場合に、いわゆる「糊残り」を生じない程
度に粘着剤層の凝集性を高めることは困難であった。ま
た、ポリアクリルアミド等は比較的分子量が高いが、人
体への安全性の点で問題がある。

一方、プラスター基剤は製造において加熱，乾燥工程
を含むため低沸点溶媒の添加は難しく、また溶媒を多量
に添加すると粘着剤の凝集力が低下するために事実上ア
ルコール類の添加は不可能であった。

このように、アルコール類親和性が高く、かつ本発明
の目的とする外用剤基剤の効果を発揮できるポリマー
は、本発明者らの知る限り未だ得られていない。

（３）発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、上記従来技術の問題点が改良され
て、皮膚への十分な接着性を示すと同時に、水溶性及び
難水溶性の幅広い範囲の薬効成分の経皮吸収性を高め、
かつ皮膚への刺激が少ない人又は動物用の外用剤用の基
剤又は補助剤を提供することにある。

（４）課題を解決するための手段 本発明者らは、従来の外用剤基剤の問題点を解決しえ
る方法について鋭意研究を重ねた結果、Ｎ−ビニルアセ
トアミドの重合体又は共重合体もしくはその架橋体を用
いることにより、上記に目的を達成できることを見いだ
し、本発明を完成するに至った。以下、本発明について
さらに詳しく説明する。

すなわち本発明は、Ｎ−ビニルアセトアミドの重合体
またはＮ−ビニルアセトアミド50モル％以上の共重合体
もしくはその架橋体を必須成分とする水および／または
アルコールの溶液からなる人または動物の外用剤用基材
又は補助剤に係る発明である。

本発明に従えば、人又は動物の外用剤用基剤又は補助
剤において、該組成物が下記の一般式（Ｖ）〜（VII）
で表される繰り返し単位からなる重合体又はランダム共
重合体であって［ι;50〜100モル％、m,n;各々０〜50モ
ル％（但し、ｍ＋n;0〜50モル％）］、更に好ましく
は、これらの0.2％水溶液のブルックフィールド型粘度
計で測定した粘度が5cps（30℃、20rpm）以上であるＮ
−ビニルアセトアミドの重合体又は共重合体を必須成分
とする組成物が望ましい。

［式中、R¹はＨ、CH₃、C₆H₅、又はCOOM（ＭはＨ又はア
ルカリ金属を示す）を、R²はＨ、CH₃、COOM（Ｍは前
述）を、ＸはCOOM、SO₃M、OPO₃M₂（Ｍは前述）を示す。
また、R¹およびＸがCOOMのとき、（II）式は環状の酸無
水物構造であってもよい。

R³、R⁴はそれぞれ独立にＨ、炭素数が１〜４のアルキ
ル基、又はCOOM（ＭはＨ又はアルカリ金属を示す）を示
し、Ａは下記（ア）〜（ウ） −R⁵− （ア） で表される構造を示し（但しR⁵は炭素数１〜10の直鎖又
は分岐アルキレン鎖を示す）、ＸはCOOM、SO₃M、OPO₃M₂
（Ｍは前述）を示す。

R⁶,R⁷はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数が１〜４
のアルキル基を示し、Ｙは水素原子、炭素数１〜10の直
鎖又は分岐アルキル基又はアルケニル基、水素原子がハ
ロゲン原子で置換されたメチル基、炭素数１〜４のヒド
ロキシアルキル基、−CH₂NR⁸R⁹（但しR⁸R⁹はそれぞれ独
立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基又はアルケ
ニル基を示す）、ハロゲン原子、シアノ基、CH₂OCOR¹⁰
（但しR¹⁰は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基又
はアルケニル基を示す）、COCH₃、COOR¹¹（但しR¹¹は炭
素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシ
アルキル基を示す）、COOR¹²NR₂ ¹³（但しR¹²は炭素数２
〜３のアルキレン鎖を、R¹³は炭素数１〜４のアルキル
基を示す）及びその四級塩、COO（CH₂CH₂O）_nR¹⁴（但し
R¹⁴はメチル基、エチル基を、ｎは１〜30の整数を示
す）、CONR¹⁵R¹⁶（但しR¹⁵、R¹⁶はそれぞれ独立に水素
原子又は炭素数１〜４のアルキル基又はアルケニル基、
又はCH₂OHを示す）、CONH−R¹²−NR₂ ¹³（R¹²、R¹³は前
述）及びその四級塩、NR¹⁷R¹⁸（但しR¹⁷、R¹⁸はそれぞ
れ独立に炭素数１〜４のアルキル基を示す）、OR¹⁹（但
しR¹⁹は炭素数１〜４のアルキル基又はアルケニル基を
示す）、OCOR²⁰（但しR²⁰は炭素数１〜６のアルキル基
又はハロゲンで置換されたメチル基を示す）、フェニル
基、あるいは炭素数１〜４のアルキル基又はハロゲン原
子で１〜５個、又は、アミノ基、ジメチルアミノ基、又
はヒドロキシ基で１〜３個核置換されたフェニル基、下
記一般式（エ） （式中、R²¹は炭素数３〜７のアルキレン鎖を示す）で
表される環状アミド、又は下記一般式（オ） （式中、R²²は水素原子、メチル基、フェニル基を示
し、R²³は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基又は
フェニル基を示す）で表されるアミドを示す。］ 以下に本発明の（共）重合体の構造単位について更に
具体的に述べる。上記繰返し単位（Ｖ）〜（VII）にお
いて、下記の一般式（II） で表わされる構造単位は、下記のモノマーを共重合させ
ることにより導入される。即ち、ＸがCOOM（ＭはＨ又は
アルカリ金属を示す）の場合、アクリル酸、メタクリル
酸、クロトン酸、マレイン酸、フマル酸、シトラコン
酸、ケイ皮酸及びこれらの塩類が挙げられ、R¹およびＸ
がCOOMであって（II）式が環状の酸無水物構造である場
合、無水マレイン酸等が挙げられる。

また、下記一般式（III） で表わされる構造単位は、下記のモノマーを共重合させ
ることにより導入される。

即ち、Ａが下記（ア） −R⁵− （ア） （但しR⁵は炭素数１〜10の直鎖又は分岐アルキレン鎖を
示す）で表される構造の時、ＸがCOOM（ＭはＨ又はアル
カリ金属を示す）の例としてイタコン酸、アコニット
酸、３−ブテノン酸、４−ペンテン酸、ω−ウンデセン
酸及びそれらの塩類が、ＸがSO₃M、（Ｍは前述）の例と
してアリルスルホン酸、メタリルスルホン酸、及びそれ
らの塩類が、OPO₃M₂（Ｍは前述）の例としてアリルリン
酸及びその塩等が挙げられる。

また、Ａが下記（イ） で表される構造の時、ＸがCOOM（ＭはＨ又はアルアリ金
属を示す）の例としてカルボキシエチルアクリレート及
びその塩が、ＸがOPO₃M₂（Ｍは前述）の例として２−ア
クリロイルエチルリン酸、３−アクリロイルプロピルリ
ン酸,4−アクリロイルブチルリン酸、６−アクリロイル
ヘキシルリン酸、８−アクリロイルオクチルリン酸、２
−メタクリロイルエチルリン酸、３−メタクリロイルプ
ロピルリン酸,4−メタクリロイルブチルリン酸、６−メ
タクリロイルヘキシルリン酸、８−メタクリロイルオク
チルリン酸及びそれらの塩類等が挙げられる。

また、Ａが下記（ウ） で表される構造の時、ＸがCOOM（ＭはＨ又はアルカリ金
属を示す）の例としてＮ−メタクリル−α−アミノ酸類
及びその塩類が、ＸがSO₃M（Ｍは前述）の例として２−
アクリルアミド−ｎ−ブタンスルホン酸、２−アクリル
アミド−ｎ−プロパンスルホン酸、２−アクリルアミド
−ｎ−ヘキサンスルホン酸、２−アクリルアミド−ｎ−
オクタンスルホン酸、２−アクリルアミド−2,4,4,−ト
リメチルペンタンスルホン酸、２−アクリルアミド−１
−メチルプロパンスルホン酸、２−アクリルアミド−２
−メチルプロパンスルホン酸、３−アクリルアミド−３
−メチルブタンスルホン酸及びそれらの塩類等が挙げら
れる。

また、下記一般式（IV） で表わされる構造単位は、下記のモノマーを共重合させ
ることにより導入される。即ち、Ｙが炭素数１〜10の直
鎖又は分岐アルキル基又はアルケニル基の場合、１−ペ
ンテン、２−ペンテン、４−メチル−１−ペンテン、１
−ヘキセン、３−メチル−１−ヘキセン、４−メチル−
１−ヘキセン、5,5−ジメチル−１−ヘキセン等のα−
オレフィン類が挙げられ、Ｙが水素原子がハロゲン原子
で置換されたメチル基の場合、塩化アリル、フッ化アリ
ル、臭化アリル、塩化メタリル、臭化メタリル、クロチ
ルクロライド等が、Ｙが炭素数１〜４のヒドロキシアル
キル基の場合、アリルアルコール、メタクリルアルコー
ル、クロチルアルコール等が、Ｙが−CH₂NR⁸R⁹（但しR⁸
R⁹はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキ
ル基又はアルケニル基を示す）の場合、モノアリルアミ
ン、メタリルアミン、N,N−ジメチルアリルアミン、N,N
−ジエチルアリルアミン、ジメタリルアミン、Ｎ−エチ
ルジアリルアミン、Ｎ−エチルジアリルアミン、N,N−
ジメチル−N,N−ジアリルアミン及びその四級塩等が挙
げられる。

また、Ｙがハロゲン原子の場合、塩化ビニル、フッ化
ビニル、臭化ビニル等が、Ｙがシアノ基の場合、アクリ
ロニトリル、メタクリロニトリル等が挙げられ、ＹがCH
₂OCOR¹⁰（但しR¹⁰は水素原子又は炭素数１〜５のアルキ
ル基又はアルケニル基を示す）の場合、酢酸アリル、プ
ロピオン酸アリル、アリルブチレート、アクリル酸アリ
ル、メタクリル酸アリル、メタクリル酸クロチル、３−
ブテノン酸アリル、３−ブテノン酸メタリル、３−ブテ
ノン酸クロチル、クロトン酸アリル、クロトン酸クロチ
ル、アリル−４−ペンテノエート等のアリルエステル類
が、ＹがCOCH₃の場合、メチルビニルケトン、メチルイ
ソプロペニルケトン、メチルプロペニルケトン等が、Ｙ
がCOOR¹¹（但しR¹¹は炭素数１〜４のアルキル基又は炭
素数１〜３のヒドロキシアルキル基を示す）の場合、ア
クリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ｎ−プ
ロピル、アクリル酸イソプロピル、アクリル酸ｎ−ブチ
ル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ｔ−ブチル、ア
クリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロ
ピル、アクリル酸ヒドロキシブチル、メタクリル酸メチ
ル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ｎ−プロピル、
メタクリル酸イソプロピル、メタクリル酸ｎ−ブチル、
メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸ｔ−ブチル、メ
タクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシ
プロピル、メタクリル酸ヒドロキシブチル、クロトン酸
メチル、クロトン酸エチル、クロトン酸ｔ−ブチル等が
挙げられる。

また、ＹがCOOR¹²NR₂R¹³（但しR¹²は炭素数２〜３の
アルキレン鎖を、R¹³は炭素数１〜４のアルキル基を示
す）及びその四級塩の場合、ジメチルアミノエチルアク
リレート、ジエチルアミノエチルアクリレート、ジメチ
ルアミノエチルメタクリレート、ジエチルアミノエチル
メタクリレート及びそれらの四級塩等が挙げられ、Ｙが
COO（CH₂CH₂O）_nR¹⁴（但しR¹⁴はメチル基、エチル基
を、ｎは１〜30の整数を示す）の場合、ジエチレングリ
コールエトキシアクリレート、２−エトキシエチルアク
リレート、メトキシポリエチレングリコール＃200メタ
クリレート、メトキシポリエチレングリコール＃400メ
タクリレート、メトキシポリエチレングリコール＃1000
メタクリレート等が挙げられる。

また、ＹがCONR¹⁵R¹⁶（但しR¹⁵、R¹⁶はそれぞれ独立
に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基又はアルケニ
ル基、又はCH₂OHを示す）の場合、アクリルアミド、メ
タクリルアミド、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ−エチ
ルアクリルアミド、Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミド、
Ｎ−ｉ−プロピルアクリルアミド、Ｎ−ｎ−ブチルアク
リルアミド、Ｎ−ｉ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−ｔ−
ブチルアクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミ
ド、Ｎ−アリルアクリルアミド、Ｎ−メチルメタクリル
アミド、Ｎ−エチルメタクリルアミド、Ｎ−ｎ−プロピ
ルメタクリルアミド、Ｎ−ｉ−プロピルメタクリルアミ
ド、Ｎ−ｎ−ブチルメタクリルアミド、Ｎ−ｉ−ブチル
メタクリルアミド、Ｎ−ｔ−ブチルメタクリルアミド、
Ｎ−メチロールメタクリルアミド、Ｎ−アリルメタクリ
ルアミド、N,N−ジメチルアクリルアミド、N,N−ジエチ
ルアクリルアミド、N,N−ジイソプロピルアクリルアミ
ド、N,N−ジ−ｎ−ブチルアクリルアミド、等が挙げら
れ、ＹがCONH−R¹²−NR₂ ¹³（R¹²、R¹³は前述）及びその
四級塩の場合、N,N−ジメチルアミノエチルアクリルア
ミド、N,N−ジメチルアミノエチルメタクリルアミドN,N
−ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、N,N−ジメ
チルアミノプロピルメタクリルアミド等が、ＹがNR¹⁷R
¹⁸（但しR¹⁷、R¹⁸はそれぞれ独立に炭素数１〜４のアル
キル基を示す）の場合、Ｎ−ビニル−N,N−ジメチルア
ミン、Ｎ−ビニル−Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミン等
が、ＹがOR¹⁹（但しR¹⁹は炭素数１〜４のアルキル基又
はアルケニル基を示す）の場合、メチルビニルエーテ
ル、エチルビニルエーテル、ｎ−プロピルビニルエーテ
ル、ｉ−プロピルビニルエーテル、ｎ−ブチルビニルエ
ーテル、ｉ−ブチルビニルエーテル、ｔ−ブチルビニル
エーテル、ジビニルエーテル等が挙げられる。

また、ＹがOCOR²⁰（但しR²⁰は炭素数１〜６のアルキ
ル基又はハロゲンで置換されたメチル基を示す）の場
合、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、ト
リメチル酢酸、トリフルオロ酢酸等が、Ｙフェニル基、
あるいは炭素数１〜４のアルキル基又はハロゲン原子で
１〜５個又はアミノ基、ジメチルアミノ基、又はヒドロ
キシ基で１〜３個核置換されたフェニル基の場合、スチ
レン、ｏ−（あるいはｍ−,p−）メチルスチレン、2,4
−（あるいは2,5−、2,6−、3,5−）ジメチルスチレ
ン、2,4,5−（あるいは2,4,6−）トリメチルスチレン、
ペンタメチルスチレン、ｏ−（あるいはｍ−,p−）エチ
ルスチレン、2,4−（あるいは2,5−、2,6−、3,5−）ジ
エチルスチレン、2,4,5−トリエチルスチレン、2,3,4,5
−テトラエチルスチレン、ペンタエチルスチレン、ｏ−
（あるいはｍ−,p−）ｎ−ブチルスチレン、ｏ−（ある
いはｍ−,p−）アリルスチレン、ｏ−（あるいはｍ−,p
−）塩化スチレン、ｏ−（あるいはｍ−,p−）臭化スチ
レン、ｏ−（あるいはｍ−,p−）フッ化スチレン、2,3
−（あるいは2,4−、2,5−、2,6−、3,5−）ジクロロス
チレン、ｏ−（あるいはｍ−,p−）メトキシスチレン、
2,3−（あるいは2,4−、2,5−、2,6−、3,5−）ジメト
キシスチレン、2,3,4−トリメトキシスチレン、ｏ−
（あるいはｍ−,p−）ヒドロキシスチレン、2,5−ジヒ
ドロキシスチレン、ｏ−（あるいはｍ−,p−）アミノス
チレン、ｏ−（あるいはｍ−,p−）N,N−ジメチルアミ
ノスチレン、α−メチルスチレン、α−エチルスチレ
ン、α−ｎ−プロピルスチレン、β−メチルスチレン、
β−エチルスチレン、β−ｉ−プロピルスチレン、β−
ｎ−ブチルスチレン等が挙げられる。

また、Ｙが下記一般式（エ） （式中、R²¹は炭素数３〜７のアルキレン鎖を示す）で
表される環状アミドの場合、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ
−ビニル−３−メチルピロリドン、Ｎ−ビニル−５−メ
チルピロリドン、Ｎ−ビニル−3,3,5−トリメチルピロ
リドン、Ｎ−ビニルピペリドン、Ｎ−ビニルカプロラク
タム、Ｎ−ビニルカプリルラクタム等が、Ｙが下記一般
式（オ） （式中、R²²は水素原子、メチル基、フェニル基を示
し、R²³は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基又は
フェニル基を示す）で表されるアミドの場合、Ｎ−ビニ
ルホルムアミド、Ｎ−ビニルプロピオン酸アミド、Ｎ−
ビニル安息香酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−ビニル安息香
酸アミド、Ｎ−フェニル−Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ
−フェニル−Ｎ−ビニル安息香酸アミド等が挙げられ
る。

以下に上記一般式（Ｖ）〜（VIII）で示した繰り返し
単位を有する（共）重合体を具体的に例示する。ここで
「部分あるいは完全中和物」とは、共重合体中のカルボ
ン酸、スルホン酸、リン酸等の酸性官能基中の水素イオ
ンの一部又は全部がナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属等の
陽イオンで置き換えられた化合物を示す。

まず一般式（Ｖ）の例としては、ポリ（Ｎ−ビニルア
セトアミド）、Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリル酸共
重合体及びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルア
セトアミド／メタクリル酸共重合体及びその部分あるい
は完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／クロトン酸共
重合体及びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルア
セトアミド／マレイン酸共重合体及びその部分あるいは
完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／フマル酸共重合
体及びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセト
アミド／シトラコン酸共重合体及びその部分あるいは完
全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／ケイ皮酸共重合体
及びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトア
ミド／無水マレイン酸共重合体及びその部分あるいは完
全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／イタコン酸共重合
体及びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセト
アミド／アコニット酸共重合体及びその部分あるいは完
全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド/3−ブテノン酸共重
合体及びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセ
トアミド/4−ペンテン酸共重合体及びその部分あるいは
完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／アリルスルホン
酸及びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセト
アミド／メタリルスルホン酸共重合体及びその部分ある
いは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／アリルリン
酸共重合体及びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニ
ルアセトアミド／カルボキシエチルアクリレート共重合
体及びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセト
アミド/2−アクロイルエチルリン酸共重合体及びその部
分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド/3−ア
クロイルプロピルリン酸共重合体及びその部分あるいは
完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド/8−メタクリロイ
ルオクチルリン酸共重合体及びその部分あるいは完全中
和物、Ｎ−ビニルアセトアミド/2−アクリルアミド−ｎ
−プロパンスルホン酸共重合体及びその部分あるいは完
全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド/2−アクリルアミド
−ｎ−オクタンスルホン酸共重合体及びその部分あるい
は完全中和物、２−アクリルアミド−２−メチルプロパ
ンスルホン酸共重合体及びその部分あるいは完全中和
物、Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリル酸／イタコン酸
共重合体及びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニル
アセトアミド／メタクリル酸／アコニット酸共重合体及
びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミ
ド／アクリル酸/3−ブテノン酸共重合体及びその部分あ
るいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／メタクリ
ル酸/4−ペンテン酸共重合体及びその部分あるいは完全
中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリル酸／アリル
スルホン酸共重合体及びその部分あるいは完全中和物、
Ｎ−ビニルアセトアミド／マレイン酸／アリルリン酸共
重合体及びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルア
セトアミド／フマル酸／カルボキシエチルアクリレート
共重合体及びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニル
アセトアミド／メタクリル酸/2−アクリロイルエチルリ
ン酸共重合体及びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビ
ニルアセトアミド／メタクリル酸/3−アクリロイルプロ
ピルリン酸共重合体及びその部分あるいは完全中和物、
Ｎ−ビニルアセトアミド／フマル酸/2−アクリルアミド
−ｎ−プロパンスルホン酸共重合体及びその部分あるい
は完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／ケイ皮酸/2−
アクリルアミド−ｎ−オクタンスルホン酸共重合体及び
その部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド
／アクリル酸/2−アクリルアミド−２−メチルプロパン
スルホン酸共重合体及びその部分あるいは完全中和物等
が挙げられる。

また、一般式（VI）の例としては、Ｎ−ビニルアセト
アミド／プロピレン共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド
/1−ペンテン共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド／塩化
アリル共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド／アリルアル
コール共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド／メタリルア
ミン共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド/N,N−ジエチル
アリルアミン共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド／塩化
ビニル共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリロニ
トリル共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド／酢酸アリル
共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド／メチルビニルケト
ン共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリル酸メチ
ル共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド／メタクリル酸エ
チル共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリル酸ｔ
−ブチル共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド／メタクリ
ル酸ヒドロキシエチル共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミ
ド／メタクリル酸ヒドロキシプロピル共重合体、Ｎ−ビ
ニルアセトアミド／クロトン酸エチル共重合体、Ｎ−ビ
ニルアセトアミド／ジメチルアミノエチルアクリレート
共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド／ジエチレングリコ
ールエトキシアクリレート、Ｎ−ビニルアセトアミド／
メトキシポリエチレングリコール＃1000メタクリレート
共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリルアミド共
重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド/N−メチルアクリルア
ミド共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド/N−メチロール
アクリルアミド共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド/N,N
−ジエチルアクリルアミド共重合体、Ｎ−ビニルアセト
アミド/N,N−ジメチルアミノエチルメタクリルアミド共
重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド/N−ビニル−N,N−ジ
メチルアミン共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド／メチ
ルビニルエーテル共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド／
酢酸ビニル共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド／スチレ
ン共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド/p−メチルスチレ
ン共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド/p−ヒドロキシス
チレン共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド/p−アミノス
チレン共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド/N−ビニルピ
ロリドン共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド/N−ビニル
プロピオン酸アミド共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド
/N−フェニル−Ｎ−ビニルアセトアミド共重合体、Ｎ−
ビニルアセトアミド／アクリル酸／アリルアルコール共
重合体及びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルア
セトアミド／マレイン酸／メタリルアミン共重合体及び
その部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド
／アクリル酸/N,N−ジメチルアリルアミン共重合体及び
その部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド
／アクリル酸／アクリロニトリル共重合体及びその部分
あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／メタク
リル酸／酢酸アリル共重合体及びその部分あるいは完全
中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／クロトン酸／メチル
ビニルケトン共重合体及びその部分あるいは完全中和
物、Ｎ−ビニルアセトアミド／マレイン酸／メタクリル
酸ｔ−ブチル共重合体及びその部分あるいは完全中和
物、Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリル酸／メタクリル
酸ヒドロキシエチル共重合体及びその部分あるいは完全
中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリル酸／メタク
リル酸ヒドロキシプロピル共重合体及びその部分あるい
は完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリル酸／
ジエチルアミノエチルメタクリレート共重合体及びその
部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／フ
マル酸／ジエチレングリコールエトキシアクリレート共
重合体及びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルア
セトアミド／アクリル酸／メトキシポリエチレングリコ
ール＃1000メタクリレート共重合体及びその部分あるい
は完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリル酸／
アクリルアミド共重合体及びその部分あるいは完全中和
物、Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリル酸/N−メチロー
ルアクリルアミド共重合体及びその部分あるいは完全中
和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／メタクリル酸/N,N−ジ
エチルアクリルアミド共重合体及びその部分あるいは完
全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／マレイン酸/N,N−
ジメチルアミノエチルメタクリルアミド共重合体及びそ
の部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／
フマル酸/N−ビニル−N,N−ジメチルアミン共重合体及
びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミ
ド／メタクリル酸／メチルビニルエーテル共重合体及び
その部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド
／アクリル酸／酢酸ビニル共重合体及びその部分あるい
は完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／メタクリル酸
／スチレン共重合体及びその部分あるいは完全中和物、
Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリル酸/N−ビニルピロリ
ドン共重合体及びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビ
ニルアセトアミド／クロトン酸/N−ビニルプロピオン酸
アミド共重合体及びその部分あるいは完全中和物、等が
挙げられる。

更に、一般式（VII）の例としては、Ｎ−ビニルアセ
トアミド／イタコン酸／アリルアルコール共重合体及び
その部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド
／アコニット酸/N,N−ジメチルアリルアミン共重合体及
びその部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミ
ド/3−ブテノン酸／アクリロニトリル共重合体及びその
部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／ア
リルスルホン酸／酢酸アリル共重合体及びその部分ある
いは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／アリルリン
酸／メチルビニルケトン共重合体及びその部分あるいは
完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／イタコン酸／ア
クリル酸メチル共重合体及びその部分あるいは完全中和
物、Ｎ−ビニルアセトアミド／イタコン酸／メタクリル
酸ヒドロキシエチル共重合体及びその部分あるいは完全
中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド/3−ブテノン酸／メタ
クリル酸ヒドロキシプロピル共重合体及びその部分ある
いは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド/4−ペンテン
酸／ジエチルアミノエチルメタクリレート共重合体及び
その部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド
/2−アクリロイルエチルリン酸／ジエチレングリコール
エトキシアクリレート共重合体及びその部分あるいは完
全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド/2−アクリルアミド
−２−メチルプロパンスルホン酸／メトキシポリエチレ
ングリコール＃1000メタクリレート共重合体及びその部
分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／イタ
コン酸/N−メチロールアクリルアミド共重合体及びその
部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド/2−
アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸/N,N−
ジメチルアミノエチルメタクリルアミド共重合体及びそ
の部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／
アコニット酸／メチルビニルエーテル共重合体及びその
部分あるいは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／ア
リルスルホン酸／酢酸ビニル共重合体及びその部分ある
いは完全中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド／アリルリン
酸／スチレン共重合体及びその部分あるいは完全中和
物、Ｎ−ビニルアセトアミド／イタコン酸/N−ビニルピ
ロリドン共重合体及びその部分あるいは完全中和物、Ｎ
−ビニルアセトアミド/2−アクリルアミド−２−メチル
プロパンスルホン酸/N−ビニルプロピオン酸アミド共重
合体及びその部分あるいは完全中和物等が挙げられる。

本発明の外用剤用基剤又は補助剤は、特に軟膏剤、貼
付剤又は粘着性包帯に好適に使用できるが、軟膏剤に用
いる場合には、皮膚へのべたつきを抑えるために共重合
体を架橋することが望ましく、貼付剤あるいは粘着性包
帯に用いる場合は、凝集力を高めていわゆる皮膚の糊残
りを防ぐために、共重合体を架橋する必要がある。本発
明に従えば、上記の一般式（Ｖ）〜（VII）で表わされ
る繰り返し単位からなる重合体又は共重合体を、該重合
体を生成する重合反応時に架橋剤共存下で重合を行い架
橋剤と共重合させるか、あるいは重合反応の後に多官能
性化合物もしくは多価金属イオン等との公知の架橋反応
を行わせることにより架橋化共重合体を得ることができ
る。

例えば、重合反応時に２個以上の不飽和基を有する化
合物、具体的例示としては、エチレングリコールジ（メ
タ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）ア
クリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリ
レート、1,4−ブタンジオールジアクリレート、1,3−ブ
タンジオールジアクリレート、1,6−ヘキサンジオール
ジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレー
ト、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレー
ト、N,N′−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ−アリル
アクリルアミド、アリル（メタ）アクリレート、クロチ
ルメタクリレート、（メタ）アリルビニルアセテート、
クロチルビニルアセテート、アリルクロトネート、クロ
チルクロトネート、アリル−４−ペンテノエート、ジメ
タリルアミン、Ｎ−メチルジアリルアミン、Ｎ−エチル
ジアリルアミン、ｏ（あるいはｍ、ｐ）−ジビニルベン
ゼン、1,2,4（あるいは1,3,5）−トリビニルベンゼン、
ｐ−アリルスチレン、N,N′−メチレンビス−Ｎ−ビニ
ルアセトアミド、N,N′−エチレンビス−Ｎ−ビニルア
セトアミド、N,N′−プロピレンビス−Ｎ−ビニルアセ
トアミド、N,N′−ブチレンビス−Ｎ−ビニルアセトア
ミド、N,N′−デシレンビス−Ｎ−ビニルアセトアミ
ド、N,N′−３−オキサペンチレンビス−Ｎ−ビニルア
セトアミド、N,N′−3,6−ジオキサオクチレンビス−Ｎ
−ビニルアセトアミド、N,N′−ｐ−キシリレンビス−
Ｎ−ビニルアセトアミド、N,N′−ジアセチル−N,N′−
ジビニル−1,4−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン
等を共重合させ、下記の一般式（VIII）で示した架橋点
の何れかを有するランダム架橋体を得る方法が挙げられ
る［なお、簡略化のために以下の式において は架橋性官能基を除いたポリマー鎖部分を、Ｒは炭素数
１〜10の直鎖又は分岐アルキル基あるいはポリエチレン
グリコール鎖を、Mⁿ⁺は多価金属イオンを示す］ これら架橋性モノマーの重合時の仕込量としては、モ
ノマー仕込量全体の1/100〜1/100,000モル比、好ましく
は1/200〜1/50,000モル比である。1/100,000モル比未満
では架橋化の効果が得られず、また1/100モル比を越え
ると架橋体のアルコール親和性の低下や製剤調製時の成
型不良、あるいは製剤からの薬効成分の放出性が低下す
るため好ましくない。

一方、製剤調製時の架橋方法としては、放射線や光、
パーオキサイドによる架橋反応や、共重合体中の水酸基
あるいはヒドロキシアルキル基、カルボキシル基、スル
ホン酸基、リン酸基、アミノカルボニル基、モノもしく
はジ低級アルキルアミノカルボニル基、アミノ基、モノ
もしくはジ低級アルキルアミノ基等の反応性基を用いた
架橋反応が挙げられる。

水酸基、ヒドロキシアルキル基を用いた架橋反応とし
ては、前記構造単位（IV）として（メタ）アクリル酸ヒ
ドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピ
ル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシブチル、Ｎ−メチロ
ールアクリルアミド、（メタ）アリルアルコール、クロ
チルアルコール、ヒドロキシメチルビニルケトン、ｏ
（あるいはｍ、ｐ）−ヒドロキシスチレン、2,5−ジヒ
ドロキシスチレン等を含む共重合体を、ホルムアルデヒ
ド、グリオキザル、テレフタルアルデヒド等のアルデヒ
ド類を用い、例えばホルムアルデヒドにより式（IX）で
示した架橋点を有するランダム架橋体を得る方法や、 N,N′−ジメチロール尿素、N,N′−ジメチロールメラミ
ン、N,N′−ジメチロールエチレン尿素等のＮ−メチロ
ール化合物を用い、例えばN,N′−ジメチロールエチレ
ン尿素により式（Ｘ）で示した架橋点を有するランダム
架橋体を得る方法、 シュウ酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、イタコン酸、
フマル酸、マレイン酸、グルタル酸、アジピン酸等のジ
カルボン酸類を用い、例えばフマル酸により式（XI）の
架橋点を有するランダム架橋体を得る方法、 エピクロルヒドリンにより式（XII）の架橋点を有する
ランダム架橋体を得る方法、 ホウ酸により式（XIII）の架橋点を有するランダム架橋
体を得る方法等が挙げられる。

カルボキシル基を用いた架橋反応としては、前記構造
単位（II）及び（III）として、（メタ）アクリル酸、
クロトン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、シトラ
コン酸、イタコン酸、アコニン酸、ビニル酢酸、アリル
酢酸、ω−ウンデセン酸、カルボキシエチルアクリレー
ト、Ｎ−メタリル−α−アミノ酸、ケイ皮酸及びその塩
類等を含む共重合体を、エチレンジアミン、Ｎ−メチル
エチレンジアミン、N,N′−ジメチルエチレンジアミ
ン、N,N′−ジエチルエチレンジアミン、N,N′−ジプロ
ピルエチレンジアミン、N,N′−ジブチルエチレンジア
ミン、ｐ−フェニレンジアミン、p,p′−ジアミノジフ
ェニルメタン等のジアミン類を用い、例えばエチレンジ
アミンにより式（XIV）に示す架橋点を有するランダム
架橋体を得る方法や、 エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチ
レングリコール、テトラエチレングリコール等のジオー
ル類を用い、例えばエチレングリコールにより式（XV）
の架橋点を有するランダム架橋体を得る方法、 エチレングリコールジグリシジルエーテル、1,1−ビス
（４−グリシジルオキシフェニル）エタン、ジグリシジ
ルテレフタレート等のビスエポキシド類を用いて、例え
ばエチレングリコールジグリシジルエーテルにより式
（XVI）の架橋点を有するランダム架橋体を得る方法、 メチレンジイソシアナート、エチレンジイソシアナー
ト、トリメチレンジイソシアナート、１−メチルエチレ
ンジイソシアナート、テトラメチレンジイソシアナー
ト、ｐ−フェニレンジイソシアナート、p,p′−ジフェ
ニルメタンジイソシアナート等のジイソシアナート類を
用いて、例えばメチレンジイソシアナートにより式（XV
II）の架橋点を有する架橋体を得る方法等が挙げられ
る。

また、カルボキシル基以外に、前記構造単位（II）及
び（III）としてアリルスルホン酸、メタリルスルホン
酸、２−アクリルアミドプロパンスルホン酸、２−アク
リルアミド−ｎ−ブタンスルホン酸、２−アクリルアミ
ド−ｎ−ヘキサンスルホン酸、２−アクリルアミド−ｎ
−オクタンスルホン酸、２−アクリルアミド−2,4,4−
トリメチルペンタンスルホン酸、２−アクリルアミド−
１−メチルプロポンスルホン酸、３−アクリルアミド−
３−メチルブタンスルホン酸、２−アクリルアミド−２
−メチルプロパンスルホン酸、及びその塩類等のスルホ
ン酸基を含む共重合体、あるいはアリルリン酸、２−ア
クリロイルエチルリン酸、３−アクリロイルプロピルリ
ン酸、４−アクリロイルブチルリン酸、６−アクリロイ
ルヘキシルリン酸、８−アクリロイルオクチルリン酸、
２−メタクリロイルエチルリン酸、３−メタクリロイル
プロピルリン酸、４−メタクリロイルブチルリン酸、６
−メタクリロイルヘキシルリン酸、８−メタクリロイル
オクチルリン酸及びその塩類等のリン酸基等のアニオン
性基を含む共重合体においては、多価金属化合物により
一般式（XVIII）で示す架橋点を有するイオン架橋体を
得る方法や、 あるいは一例としてＮ−ビニルアセトアミド／アクリル
酸共重合体の場合、式（XIX）で示すようなビニルピロ
リドン/N,N−ジメチルアミノエチルメタクリレート共重
合体のジエチルスルホン酸塩等のカチオン性（共）重合
体とのイオン架橋を用いることが出来る。

［j,k,ι,mは正の整数（但し、ｊ＋ｋ＝100モル％、ι;
50〜99モル％、m;1〜５モル％）］ 更に、前記構造単位（III）として、アクリルアミ
ド、メタクリルアミド等のアミノカルボニル基を含む共
重合体や、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ−エチルアク
リルアミド、Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミド、Ｎ−is
o−プロピルアクリルアミド、Ｎ−ｎ−ブチルアクリル
アミド、Ｎ−iso−ブチルアクリルアミド、Ｎ−tert−
ブチルアクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミ
ド、Ｎ−メチルメタクリルアミド、Ｎ−エチルメタクリ
ルアミド、Ｎ−ｔ−ブチルメタクリルアミド、Ｎ−アリ
ルアクリルアミド、N,N′−メチレンビスアクリルアミ
ド、Ｎ−アクロイルアクリルアミド等のモノ低級アルキ
ルアミノカルボニル基を含む共重合体、N,N−ジメチル
アクリルアミド、N,N−ジエチルアクリルアミド、N,N−
ジ−iso−プロピルアクリルアミド、N,N−ジ−ｎ−ブチ
ルアクリルアミド、N,N−ジメチルアミノプロピルアク
リルアミド、N,N−ジメチルアミノプロピルメタクリル
アミド等のジ低級アルキルアミノカルボニル基を含む共
重合体、モノアリルアミン、メタリルアミン、N,N−ジ
メチルアリルアミン、N,N−ジエチルアリルアミン、ジ
メタリルアミン、Ｎ−メチルアリルアミン、Ｎ−エチル
アリルアミン等のアミノ基又はモノもしくはジ低級アル
キルアミノ基を含む共重合体、あるいはアクリル酸ジメ
チルアミノエチル、アクリル酸ジエチルアミノエチル、
メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジエ
チルアミノエチル等の（メタ）アクリル酸ジアルキルア
ミノエチルエステル類を含む共重合体の場合は、一例と
してＮ−ビニルアセトアミド/N,N−ジメチルアミノエチ
ルメタクリレート共重合体の場合、式（XX）に示すよう
にポリアクリル酸ナトリウム等のアニオン性（共）重合
体とのイオン架橋を用いることが出来る。

［ｋ、ι、ｍは正の整数（但しｋ＝100モル％、ι;50〜
99モル％、m;1〜50モル％）］ 特に従来パップ剤に汎用されてきた一般式（XVIII）
で示す金属架橋を本発明の共重合体に適用する場合、多
価金属化合物としては、アルミニウム、カルシウム、マ
グネシウム、亜鉛等の無機酸塩、有機酸塩、塩化物、水
酸化物、酸化物等が挙げられ、中でもアルミニウム化合
物、特に乳酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、硫酸
アルミニウム、硫酸アルミニウムカリウム、硫酸アルミ
ニウムアンモニウム、アルミニウムグリシネート等を好
適に使用することが出来る。

これら製剤調製時に行う架橋反応の場合、架橋化剤の
添加量は、共重合体全体の５〜20モル％が架橋する量が
好ましく、この範囲未満では十分な凝集力が得られず、
逆にこの範囲を越えると部分的なゲル化を生じるため成
型性が悪化し好ましくない。

本発明の外用剤用基剤又は補助剤の特性はＮ−ビニル
アセトアミドが主モノマーとして共重合されていること
による。従って上記（Ｖ）〜（VII）の繰り返し単位に
おいて、（II）〜（IV）の構造単位の占める割合が50モ
ル％を越えると、アルコール類への親和性が低下した
り、製剤の成型性が不良であったり、粘着性が低下する
など、本発明による効果が失われる。また本発明の外用
剤用基剤又は補助剤を貼付剤又は粘着性包帯として用い
る場合、（Ｖ）〜（VIII）の繰り返し単位において（I
I）及び（III）の構造単位の占める割合が１モル％未満
であると、製剤調製時の架橋反応が進行しないため所望
の機械的強度を持った組成物が得られない。一方、これ
らの構造単位が50モル％を越えると、塩基性薬効成分と
の相互作用が強まり、製剤からの薬効成分の放出性が低
下するため好ましくない。さらに、上記共重合体の0.2
％水溶液のブルックフィールド型粘度計で測定した粘度
（30℃,20rpm）が5cps未満である場合も、軟膏剤の液だ
れや貼付剤、粘着性包帯の成型性の悪化を招き好ましく
ない。

Ｎ−ビニルカルボン酸アミドの重合体を外用剤組成物
の基剤として用いた例は、本発明者らの知る限りエチレ
ンとの油溶性共重合体を軟膏剤の乳化基剤として使用す
る例が提案されている例があるのみである（例えば特公
昭43−305）。

しかしながら、そこに記載されている共重合体組成中
のＮ−ビニルカルボン酸アミドの割合は５〜40重量％
（Ｎ−ビニルアセトアミドの場合、1.7〜18モル％）
と、本来非水溶性のポリエチレンに若干の乳化性を付加
する程度のものであり、本発明者らの言う水溶性共重合
体とは物性的に全く異なるものである。更には、薬効成
分の吸収性に対するポリマー組成の影響等については何
等具体的提示はない。このＮ−ビニルカルボン酸アミド
の重合体、特にポリ（Ｎ−ビニルアセトアミド）は、ノ
ニオン性で容易に高分子量のものが得られ、また該重合
体自信がエタノール、プロピレングリコール等のアルコ
ール性溶剤に容易に溶解するという特徴を有している。
そのため、皮膚への粘着性、保水性、弾力性に富み、皮
膚への刺激性が少なく、水溶性及び難水溶性の薬効成分
を高濃度に配合可能で、かつ薬効成分の吸収性に優れた
外用剤基剤組成物が提供される。また、本発明で使用さ
れるＮ−ビニルカルボン酸アミドの重合体は、従来公知
の方法によって容易に入手可能である（例えばJ.Am.Che
m.Soc.,98,5996（1976），特開昭59−33312等）。更
に、Ｎ−ビニルアセトアミド以外のＮ−ビニルカルボン
酸アミド、例えばＮ−ビニルホルムアミドを主構成モノ
マーとする（共）重合体を用いても類似の効果は認めら
れるものも、本発明の（共）重合体程には得られない。

本発明において使用される重合体又は共重合体あるい
はその架橋体を製造する方法としては、従来公知のいか
なる方法でもよく、例えば水あるいは水とメタノール、
エタノール、その他の有機溶剤との混合液を溶媒とし
て、アゾビスイソブチロニトリル、2,2′−アゾビス−
２−アミジノプロパン塩酸塩等のアゾ系化合物、過硫酸
塩と有機アミンとを組み合わせたいわゆるレドックス系
開始剤のラジカル重合開始剤を用いて重合させることが
できるが、好ましくは水を溶媒として水溶性のアゾ系化
合物を開始剤として重合するのが望ましい。また、場合
によっては、単量体水溶液を有機溶媒中に分散させたW/
O型の逆相懸濁重合や、沈澱重合等によって重合体を得
ることもできる。重合開始温度は用いる開始剤の種類に
よっても異なるが、通常は０〜100℃、好ましくは０〜5
0℃の範囲である。反応は空気中又は窒素ガス、アルゴ
ンガス等の不活性雰囲気下のいずれで行ってもよいが、
窒素ガス雰囲気下で行うことが好ましい。反応生成物
は、アセトン等の水溶性溶媒を用いた沈澱操作や、溶媒
の蒸発操作によって固化し、用途に供される。

次に本発明の（共）重合体を用いた外用剤製剤につい
て説明する。まず本発明においては、基剤組成物の粘着
性、保水性、薬効成分の溶解性を高め、さらに薬効成分
の経皮吸収性を高める目的で、前記共重合体とともに水
及びアルコールが配合される。本発明で使用するアルコ
ールとしては、エタノール、ｎ−プロパノール、iso−
プロパノール、ｎ−ブタノール、iso−ブタノール、sec
−ブタノール、tert−ブタノール、ペンタノール−１、
ペンタノール−２、ペンタノール−３、２−メチルブタ
ノール−１、２−メチルブタノール−２、２−メチルブ
タノール−３、２−メチルブタノール−４、ジメチルプ
ロパノール、ヘキサノール−１、ヘキサノール−２、ヘ
プタノール−１、ヘプタノール−２、オクタノール−
１、オクタノール−２、２−エチルヘキサノール−１、
４−エチルヘキサノール−４、ノナノール−１、ノナノ
ール−２、ノナノール−３、デカノール−１、デカノー
ル−２、ウンデカノール−１、ウンデカノール−２、ド
デカノール−１、ドデカノール−２、トリデカノール−
１、トリデカノール−２、テトラデカノール−１、テト
ラデカノール−２、ペンタデカノール−１、ペンタデカ
ノール−２、ヘキサデカノール−１、ヘキサデカノール
−２、２−ヘキシルデカノール−１、ヘプタデカノール
−１、ヘプタデカノール−２、オクタデカノール−１、
オクラデカノール−２、iso−ステアリルアルコール、
ノナデカノール−１、ノナデカノール−２、エイコサノ
ール−１、エイコサノール−２、２−オクチルドデカノ
ール−１、ヘンエイコサノール、ドコサノール、トリコ
サノール、テトラコサノール、ペンタコサノール、ヘキ
サコサノール、ヘプタコサノール、オクタコサノール、
ノナコサノール、トリアコンタノール、ヘントリアコン
タノール、ドトリアコンタノール等の飽和１価アルコー
ル、10−ウンデセノール、11−ドデセノール、12−トリ
デセノール−１、オレイルアルコール、エライジルアル
コール、リノレイルアルコール、リノレニルアルコール
等の不飽和１価アルコール、エチレングリコール、ジエ
チレングリコール、トリエチレングリコール、エチレン
グリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモ
ノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエ
ーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポ
リエチレングリコール＃300、ポリエチレングリコール
＃400、ポリエチレングリコール＃1500、ポリエチレン
グリコール＃4000、ポリエチレングリコール＃6000、プ
ロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、1,3
−ブチレンブリコール、グリセリン、バチルアルコー
ル、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトー
ル等の多価アルコール、及びフェノール、ベンジルアル
コール、レゾルシン、フェニルエチルアルコール、フェ
ニルプロピルアルコール、シクロヘキサノール、ｐ−メ
チルシクロヘキサノール、ｐ−tert−ブチルシクロヘキ
サノール、シクロノナノール、シクロデカノール、シク
ロウンデカノール、シクロドデカノール、シクロトリデ
カノール、シクロテトラデカノール、シクロペンタデカ
ノール、シクロヘキサデカノール、シクロヘプタデカノ
ール、シクロオクタデカノール、シクロノナデカノー
ル、シクロエイコサノール等の芳香族あるいは環状アル
コールの少なくとも１種が挙げられ、特に、医薬品ある
いは化粧品添加剤として使用されている、エタノール、
イソプロパノール、ドデカノール−１、ヘキサデカノー
ル−１、オクタデカノール−１、オレイルアルコール、
２−ヘキシルデカノール−１、iso−ステアリルアルコ
ール、２−オクチルドデカノール−１、プロピレングリ
コール、1,3−ブチレングリコール、グリセリン、エチ
レングリコールモノブチルエーテル、ポリエチレングリ
コール（＃300、＃400、＃1500、＃4000、＃6000）、ソ
ルビトール、マンニトール、ベンジルアルコール等及び
これらの組合せを好適に使用することができる。

次に本発明において使用される薬効成分は、外用剤組
成物を皮膚に塗布あるいは貼付した際に、該薬効成分が
経皮的に体内に吸収されるものであれば特に制限はな
く、例えば、プロプラノロール、ピンドロール、ブフェ
トロール、ブプラノロール、カルテオロール、ブクモロ
ール、チモロール、アロチノロール、インデノロール、
ベフノロール、アテノロール、ナドロール、アプリンジ
ン、アルプレノロール、ペンブトロール等の抗不整脈
剤、アルサーオキシロン、シロシンゴピン、レシナミ
ン、レセルピン、ジヒドロエルゴトキシン、インダパミ
ド、ヒドララジン、グアンファシン、プラゾシン、ブナ
ゾシン、クロニジン、ブニトロロール、カプトプリル、
グアナベンズ、トリパミド、エナラプリル、グアネチジ
ン、ベタニジン、ペンブトロール、等の血圧降下剤、エ
タフェノン、オキシフェドリン、ジルチアゼム、トリメ
タジジン、ジピリダモール、プレニラミン、モルシドミ
ン、ニフェジピン、ベラパミル、ニコランジル、四硝酸
ペンタエリスリトール、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビ
ド、ニトログリセリン等の冠血管拡張剤、イソクスプリ
ン、バメタン、トラゾリン等の末梢血管拡張剤、アルプ
ロスタジル、ニカルジピン、フルナリジン、イフェンプ
ロジル、ビンポセチン、ブロビンカミン、イデベノン等
の脳循環改善剤、エチレフリン、ノルフェネフリン、ユ
ビデカレノン、ジゴキシン、プロスシラリジン等の強心
剤、ベンドロフルメチルアジド、ポリチアジド、トリク
ロルメチアジド、メチクロチアジド、チクロペンチアジ
ド、ベンツチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、
エチアジド、ペンフルチジド、スピロノラクトン、エタ
クリン酸、キネサゾン、ブメタニド、クロレキソロン、
トリパミド、、アミロリド、ピレタニド等の利尿剤、ブ
ロムヘキシン、アンブロキソール等の去痰剤、コデイ
ン、ジヒドロコデイン、ペンプロペリン、ジメモルファ
ン、クロペラスチン、オキセラジン、ノスカピン等の中
枢性鎮該剤、エフェドリン、イソプロテレノール、テル
ブタリン、サルブタモール、トリメトキノール、クロル
プレナリン、オルシプレナリン、ヘキソプレナリン、ビ
トルテロール、プロカテロール、ツロブテロール、ピル
ブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、クレ
ンブテロール、マブテロール等の気管支拡張剤、クロモ
グリク酸、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド
等の抗アレルギー剤、イプラトロピウム等の抗コリン
剤、ジフェンヒドラミン、ジフェテロール、カルビノキ
サミン、クロルフェニラミン、プロメタジン、メキタジ
ン、アリメマジン、イソチペンジル、トリプロリジン、
メブヒドロリン、クレミゾール、ジメチンデン、シプロ
ヘプタジン、ホモクロルシクリジン、ジフェニルピラリ
ン、クレマスチン等の抗ヒスタミン剤、トリフルプロマ
ジン、レボメプロマジン、プロクロルペラジン、トリフ
ロペラジン、チオプロペラジン、プロペリシアジン、チ
オリダジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、クロル
プロチキセン、チオチキセン、フルペンチキソール、チ
ミペロン、クロカプラミン、ピモジド、ハロペリドー
ル、ブロムペリドール等の向精神病剤、アモキサピン、
ミアンセリン、マプロチリン、サフラジン、メチルフェ
ニデート、ピブラドロール等の抗欝剤、クロルジアゼポ
キシド、ジアゼパム、オキサゼパム、ブロマゼパム、ロ
ラゼパム、クロラゼプ酸、クロキサゾラム、オキサゾラ
ム、フルジアゼパム、プラゼパム、フルタゾラム、メキ
サゾラム、アルプラゾラム、クロチアゼパム、エチゾラ
ム等の抗不安剤、エスタゾラム、フルラゼパム、トリア
ゾラム、ニトラゼパム、ニメタゼパム、ハロキサゾラ
ム、フルニトラゼパム、ペルラピン等の催眠・鎮静剤、
メタンフェタミン、ベメグリド、ストリキニーネ等の興
奮・覚醒剤、ニトラゼパム、クロナゼパム、フェノバル
ビタール等の抗癲癇剤、パンクロニウム、プリジノー
ル、アフロクアロン、バクロフェン等の骨格筋弛緩剤、
カルプロニウム、ベタネコール、ネオスチグミン、アン
ベノニウム、ジスチグミン、エドロホニウム、γ−オリ
ザノール等の自律神経用剤、ビペリデン、トリヘキシフ
ェニジル、ピロヘプチン、マザチコール等の抗パーキン
ソン剤、メクリジン、チエチルペラジン、ベタヒスチン
等の鎮うん剤、アトロピン、メチルアトロピン、ブトロ
ピウム、メチルアニソトロピン、ブチルスコポラミン、
Ｎ−メチルスコポラミン、メチルベナクチジウム、バレ
タメート、ジポニウム、プロパンテリン、エチルピペタ
ナート、メペンゾラート、チメピジウム、オキサピウ
ム、トロスピウム、ジサイクロミン、ピペタナート、オ
キシフェンサイクロミン、エトミドリン、メチキセン、
チキジウム等の鎮痙剤、メトクロプラミド、ドンペリド
ン等の制吐剤、グリベンクラミド、ブホルミン、グリク
ラジド、インシュリン等の抗糖尿病剤、アミノ安息香酸
エチル、テトラカイン、プロカイン、ジブカイン、オキ
シブプロカイン、パラブチルアミノ安息香酸ジエチルア
ミノエチル、リドカイン、ブピバカイン、メピバカイ
ン、プロピトカイン、オキセタゼイン、ケタミン等の麻
酔剤、アセトアミノフェン、フェナセチン、メフェナム
酸、フルフェナム酸、アスピリン、サリチル酸、サリチ
ル酸メチル、サリチル酸コリン、サリチルアミド、サリ
チロサリチル酸、アミノピリン、アンチピリン、オキフ
ェンブタゾン、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾ
ン、スルピリン、アルクロフェナック、アンフェナク、
オキサプロジン、イブプロフェン、イブプロフェンピコ
ノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロ
フェン、フェンブフェン、ジクロフェナック、チノリジ
ン、ベンジタミン、メピリゾール、チアラミド、ペリソ
キサール、インドメタシン、レフェタミン、トルメチ
ン、ジメトチアジン、メチアジン酸、プロチジン酸、ク
リダナク、スリンダク、プラノプロフェン、ピロキシカ
ム、フェプラゾン、フェンチアザク、トルフェナム酸、
アセメタシン、ジフルニサル、チアプロフェン酸等の抗
炎症剤、ペンタゾシン、フェンタニル、ブフレノルフィ
ン、ブトルファノール、モルヒネ、エチルモルヒネ、コ
デイン、ジヒドロコデイン、ペチジン等の鎮痛剤、エピ
ネフリン、ノルエピネフリン、酢酸コルチゾン、ヒドロ
コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチ
ゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、トリアムシ
ノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロ
ンジアセテート、フルオシノロンアセトニド、デキサメ
タゾン、デキサメタゾンリン酸、酢酸デキサメタゾン、
酢酸パラメタゾン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾ
ン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾ
ン、プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロン、酢酸プ
レドニゾロン、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレ
ドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、メチルプレド
ニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチル
プレドニゾロン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノニ
ド、フルオロメソロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、
フルドロキシコルチド、酪酸クロベタゾン、吉草酸ジフ
ルコルトロン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフ
ロラゾン、アムシノニド、ハルシノニド等の副腎皮質ホ
ルモン剤、テストステロン、プロピオン酸テストステロ
ン、エナント酸テストステロン、メチルテストステロ
ン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノ
ロン等の男性ホルモン剤、エストラジオール、安息香酸
エストラジオール、ジプロピオン酸エストラジオール、
吉草酸エストラジオール、ジピオン酸エストラジオー
ル、エチニルエストラジオール、メストラノール、エス
トリオール、トリプロピオン酸エストリオール、安息香
酸エストリオール、ヘキセストロール、ヘキセストロー
ルジリン酸、プロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプ
ロゲステロン、プレグナンジオール、ジドロゲステロ
ン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸クロルマジノ
ン、ジメチルステロン、ノルエチステロン、アリルエス
トレノール、カプロン酸ゲストノロン、オキセンドロン
等の卵胞・黄体ホルモン剤、メスタノロン、酢酸メテノ
ロン、エナント酸メテノロン、オキシメトロン、エチル
ナンドロール、スタノゾロール、フラボサール、オキサ
ンドロロン等の蛋白同化ステロイド剤、エルゴメトリ
ン、メチルエルゴメトリン、ジノプロスト、トリコマイ
シン、ナイスタチン、ピマリジン、エストリオール、ク
ロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、アムホ
テリシンＢ、チニダゾール、クロラムフェニコール、メ
トロニダゾール等の泌尿・生殖器・肛門用剤、ポビドン
ヨード、エタクリジン、クロルヘキシジン等の外皮用殺
菌消毒剤、マフェニド、スルファジアジン、スルフイソ
ミジン、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾー
ル、アシクロビル、オクロキサシン等の化学療法剤、エ
リスロマイシン、シソマイシン、オキシテトラサイクリ
ン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、フシジ
ン酸、ミカマイシン、カナマイシン、ベカナイシン、ゲ
ンタマイシン、フラジオマイシン、トブラマイシン、ミ
クロノマイシン、ジベカシン、セファレキシン、フォス
フォマイシン、スルベニシリン、トリコマイシン、バリ
オチン、シッカニン、ナイスタチン等の抗生物質、ベン
ダザック、グアヤアズレン、グリチルレチン酸、アルミ
ニウムクロロヒドロキシアラントイネート、ブフェキサ
マック、デキストラン硫酸、クロタミトン、フルフェナ
ム酸ブチル、タンニン酸、ウンデシレン酸、トルナフテ
ート、トルシクラート、チオコナゾール、フェニルヨー
ドウンデシノエート、クロトリマゾール、ハロプロジ
ン、ピロールエトリン、エキサラミド、ミコナゾール、
エコナゾール、イソコナゾール、クロコナゾール、オキ
シコナゾール、スルコナゾール、ヒトキチオール、メト
キサレン、トリオキシサレン等の外皮疾患治療剤、レチ
ノール、酢酸レチノール、エトレチナート、エルゴカル
シフェロール、カルシトリオール、ジヒドロタキステロ
ール、アルファカルシドール、チアミン、チアミンピロ
リン酸、プロスチルアミン、フルスルチアミン、オクト
チアミン、リボフラビン、リン酸リボフラビン、酪酸リ
ボフラビン、ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リ
ン酸ピリドキサミン、ニコチン酸、ニコチンアミド、パ
ントテン酸、パンテノール、パンテチン、葉酸、シアノ
コバラミン、コバマミド、酢酸ヒドロキソコバラミン、
メコバラミン、ビオチン、アスコルビン酸、アスコルビ
ン酸リン酸、アスコルビン酸硫酸、酢酸トコフェロー
ル、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロー
ル、メナテトレノン、フィトナジオン等のビタミン剤、
ヘレニエン、ピロカルピン、フィゾスチグミン、ジスチ
グミン、アトロピン、フェニレフリン、トロピカミド、
カタリン等の眼科用剤、カルバゾクロム、カルバゾクロ
ムスルホン酸、ε−アミノカプロン酸、アルギン酸、プ
ロタミン、トラネキサム酸、エタンシラート等の止血
剤、ヘパリン、ワルファリン、チクロピジン等の血液凝
固阻止剤、チオクト酸アミド、グリチルリチン等の肝臓
疾患治療剤、コルヒチン等の痛風治療剤、トリプシン、
キモトリプシン、ブロメライン等の酵素製剤、メルファ
ラン、チオテパ、カルボコン、ピポブロマン、インプロ
スルファン、シタラビン、５−FU、テガフール、メトト
レキサート、ビンブラスチン、ビンクリスチン、マイト
マイシンＣ、クロモマイシンA3、ブレオマイシン、ドキ
ソルビシン、ペプロマイシン、アクラルビシン、プロピ
オン酸ドロモスタノロン、メピチオスタン、エピチオス
タノール、タモキシフェン、シスプラチン等の抗悪性腫
瘍剤、インフルエンザワクチン、百日咳ワクチン、破傷
風トキソイド、日本脳炎ワクチン、麻疹ワクチン、BCG
ワクチン、ポリオワクチン、狂犬病ワクチン、風疹ワク
チン、おたふく風邪ワクチン、インターフェロン等の生
物学的製剤、ジメフリン等の呼吸促進剤、アネトールト
リチオン、トレピブトン等の利胆剤、デスモプレシン、
バソプレシン、オキシトシン等の脳下垂体ホルモン剤、
リオチロニン、レポチロキシン、チアマゾール等の甲状
腺・抗甲状腺ホルモン剤、カルシトニン、シクロスポリ
ン等の代謝性医薬品、アジドチミジン等の自己免疫疾患
治療剤及びこれらの薬理学的に許容される塩類（塩酸
塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、乳酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスル
ホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カ
ルシウム塩、亜鉛塩等の金属塩）が挙げられ、これらの
薬物は１種あるいは必要に応じて２種以上の組み合わせ
で使用することができる。

さらには、本発明により得られる外用剤組成物からの
薬効成分の吸収を促進する目的で、サリチル酸、尿素、
ジメチルスルホキサイド、、ｎ−デシルメチルスルホキ
サイド、Ｎ−ドデシルアザシクロヘプタンー２ーオン、
Ｎ−メチルー２ーピロリドン、ポリオキシエチレン
（９）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ラ
ウリルエーテルリン酸ナトリウム等の従来公知の吸収助
剤や、温感を与える目的でι−メントール、カプサイシ
ン等の助剤を１種以上配合することが出来る。また、ゼ
ラチン、カオリン、ベントナイト、ポリビニルピロリド
ン、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリ
マー、ポリビニルアルコール等、従来パップ剤の成型性
や保水性を付与する目的で使用されている添加剤を、本
発明の効果を妨げない範囲で加えることも任意である。

その他従来公知の吸収助剤として、N,N−ジメチルア
セトアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチ
ル−ｍ−トルアミド等のジアルキルアミド類、Ｎ−オク
チルアザシクロヘプタンー２ーオン、Ｎ−デシルアザシ
クロヘプタンー２ーオン、Ｎーゲラニルアザシクロヘプ
タンー２ーオン、Ｎーファルネシルアザシクロヘプタン
ー２ーオン、Ｎーゲラニルゲラニルアザシクロヘプタン
ー２ーオン、Ｎー（3,7ージメチルオクチル）アザシク
ロヘプタンー２ーオン、Ｎー（3,7,11ートリメチルドデ
シル）アザシクロヘプタンー２ーオン等のアザシクロヘ
プタノン誘導体、Ｎーゲラニルアザシクロヘキサンー２
ーオン、Ｎーゲラニルゲラニルアザシクロヘキサンー２
ーオン等のアザシクロヘキサノン誘導体、Ｎーゲラニル
アザシクロペンタンー2,5ージオン、Ｎーファルネシル
アザシクロペンタンー２ーオン等のアザシクロペンタノ
ン誘導体、２ーピロリドン、Ｎーエチルー２ーピロリド
ン、Ｎーヘキシルー２ーピロリドン、Ｎーラウリルー２
ーピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルー２ーピロリド
ン、Ｎ−シクロヘキシルー２ーピロリドン、Ｎ−ジメチ
ルアミノプロピルー２ーピロリドン、５ーメチルー２ー
ピロリドン、1,5ージメチルー２ーピロリドン、２ーピ
ロリドンー５ーカルボン酸、２ーピロリドンー４ーカル
ボン酸、Ｎーメチルー２ーピロリドンー４ーカルボン
酸、Ｎーヘキシルー２ーピロリドンー４ーカルボン酸等
のピロリドン誘導体、酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ネオ
ペンタン酸、カプロン酸、ヘプタン酸、ネオヘプタン
酸、カプリル酸、ネオノナン酸、カプリン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソ
ステアリン酸等の飽和脂肪酸、パルミトオレイン酸、パ
ルミトエライジン酸、オレイン酸、エライジン酸、ワク
セン酸、リノール酸、リノールエライジン酸、リノレン
酸、リノレイン酸等の不飽和脂肪酸、N,N−ジメチルア
ミノ酢酸ヘキシルエステル、N,N−ジメチルアミノ酢酸
オクチルエステル、N,N−ジメチルアミノ酢酸デシルエ
ステル、N,N−ジメチルアミノ酢酸ラウリルエステル、
N,N−ジメチルアミノ酢酸ミリチルエステル等のN,N−ジ
アルキルアミノ酢酸アルキルエステル類、サリチル酸、
サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、サリチル酸
ベンジル等のサリチル酸誘導体、酢酸エチル、カプリル
酸メチル、カプリル酸プロピル、カプリン酸エチル、ラ
ウリン酸プロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミ
チン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸
ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸オレイ
ル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸オクチルドデシ
ル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、
乳酸ミリスチル、フタル酸ジエチル、酢酸ラノリン、モ
ノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸
プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピペングリコ
ール、アジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸エステル
類、チオグリコール酸カルシウム、フォスファチジルコ
リン、ニコチン酸ベンジル、グリチルレチン酸モノヘミ
フタレート、βーシクロデキストリン、ヒドロキシプロ
ピルーβーシクロデキストリン等が挙げられる。

非イオン性界面活性剤としては、例えば、ソルビタン
モノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビ
タンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソ
ルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート
等のソルビタン脂肪酸エステル、グリセリルモノステア
レート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノオ
レエート等のグリセリン脂肪酸エステル、デカグリルモ
ノラウレート、デカグリルモノミリステート、デカグリ
ルモノステアレート、デカグリルジステアレート、デカ
グリルトリステアレート、デカグリルペンタステアレー
ト、デカグリルヘプタステアレート、デカグリルデカス
テアレート、デカグリルモノオレエート、デカグリルジ
オレエート、デカグリルトリオレエート、デカグリルペ
ンタオレエート、デカグリルヘプタオレエート、デカグ
リルデカオレエート等のポリグリセリン脂肪酸エステ
ル、ペンタエリスリトールステアレート等のペンタエル
スリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（６）
ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン
（６）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン
（20）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン
（20）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレ
ン（20）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチ
レン（20）ソルビタンモノオレエート等のポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン
（６）ソルビットヘキサステアレート、ポリオキシエチ
レン（６）ソルビットテトラオレエート、ポリオキシエ
チレン（30）ソルビットテトラオレエート、ポリオキシ
エチレン（40）ソルビットテトラオレエート、ポリオキ
シエチレン（60）ソルビットテトラオレエート、ポリオ
キシエチレン（６）ソルビットモノラウレート等のポリ
オキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレン（５）グリセリルモノステアレート、ポリオキ
シエチレン（15）グリセリルモノステアレート等のポリ
オキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレン（10）モノラウレート、ポリオキシエチレン
（１）モノステアレート、ポリオキシエチレン（２）モ
ノステアレート、ポリオキシエチレン（４）モノステア
レート、ポリオキシエチレン（10）モノステアレート、
ポリオキシエチレン（25）モノステアレート、ポリオキ
シエチレン（40）モノステアレート、ポリオキシエチレ
ン（45）モノステアレート、ポリオキシエチレン（55）
モノステアレート、ポリオキシエチレン（２）モノオレ
エート、ポリオキシエチレン（６）モノオレエート、ポ
リオキシエチレン（10）モノオレエート、エチレングリ
コールモノステアレート等のポリエチレングリコール脂
肪酸エステル、ポリオキシエチレン（２）ラウリルエー
テル、ポリオキシエチレン（4.2）ラウリルエーテル、
ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル、ポリオキ
シエチレン（21）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレ
ン（25）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）
セチルエーテル、ポリオキシエチレン（７）セチルエー
テル、ポリオキシエチレン（10）セチルエーテル、ポリ
オキシエチレン（20）セチルエーテル、ポリオキシエチ
レン（40）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）
ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ステア
リルエーテル、ポリオキシエチレン（40）ステアリルエ
ーテル、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、
ポリオキシエチレン（７）オレイルエーテル、ポリオキ
シエチレン（10）オレイルエーテル、ポリオキシエチレ
ン（50）オレイルエーテル等のポリオキシエチレンアル
キルエーテル、ポリオキシエチレン（１）ポリオキシプ
ロピレン（４）セチルエーテル、ポリオキシエチレン
（10）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル、ポ
リオキシエチレン（20）ポリオキシプロピレン（４）セ
チルエーテル、ポリオキシエチレン（１）ポリオキシプ
ロピレン（８）セチルエーテル等のポリオキシエチレン
ポリオキシプロリレンアルキルエーテル、ポリオキシエ
チレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチ
レン（５）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレ
ン（10）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
（20）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
（３）オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
（10）オクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン
（30）ノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレン
アルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（５）
硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（10）硬化ヒマシ
油、ポリオキシエチレン（30）硬化ヒマシ油、ポリオキ
シエチレン（50）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン
（60）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（100）硬化
ヒマシ油等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオ
キシエチレン（６）ソルビットミツロウ、ポリオキシエ
チレン（20）ソルビットミツロウ等のポリオキシエチレ
ンミツロウ誘導体、ポリオキシエチレン（10）ラノリ
ン、ポリオキシエチレン（30）ラノリン、ポリオキシエ
チレン（５）ラノリンアルコール、ポリオキシエチレン
（20）ラノリンアルコール、ポリオキシエチレン（40）
ラノリンアルコール等のポリオキシエチレンラノリン誘
導体、ポリオキシエチレン（４）ステアリン酸アミド、
ポリオキシエチレン（15）ステアリン酸アミド等のポリ
オキシエチレン脂肪酸アミド等、アニオン性界面活性
剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ト
リエタノールアミン、セチル硫酸ナトリウム等のアルキ
ル硫酸塩、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル
硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエ
ーテル硫酸トリエタノールアミン等のポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル硫酸塩、ラウロイルサルコシンナト
リウム等のＮ−アシルアミノ酸塩、ポリオキシエチレン
（４）ラウリルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシ
エチレン（10）ラウリルエーテルリン酸ナトリウム、ポ
リオキシエチレン（５）セチルエーテルリン酸ナトリウ
ム、ポリオキシエチレン（８）オレイルエーテルリン酸
ナトリウム等のポリオキシエチレンアルキルエーテルリ
ン酸塩等、カチオン性界面活性剤、例えば、塩化ベンザ
ルコニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニ
ウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ジ
ステアリルジメチルアンモニウム等、両性界面活性剤、
例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−ア
ルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチル
イミダゾリウムベタイン等、が知られている。

更に、本発明の貼付剤において使用される支持材には
特に制限はなく、従来使用されている任意の物質を使用
できるが、好ましい例を表示すれば、軟質塩化ビニルフ
ィルム、ポリエチレン系フィルム、エチレン共重合体フ
ィルム、ポリエステル系フィルム、ポリウレタン系フィ
ルム、ポリビニルアルコール系フィルム、ポリプロピレ
ン系フィルム等の可塑性を有し、かつ薬効成分非透過性
のプラスチックフィルム、さらには綿布や不織布及びこ
れらとプラスチックフィルムとの積層体を用いることが
できる。また、基剤組成物と支持材との投錨性を上げる
ために、５〜40μｍの厚みで下塗剤層を設けることが出
来る。下塗剤層としては、支持材と基剤組成物との接着
性を向上させるものであれば特に制限はなく、例えばエ
チレン−酢酸ビニル共重合体やアクリル系又はゴム系の
感圧性接着剤などを例示することが出来る。

本発明の（共）重合体を外用剤に配合する場合、軟膏
剤ではＮ−ビニルアセトアミドの重合体又は共重合体も
しくはその架橋体0.5〜10重量部、好ましくは１〜５重
量部、水及び／又はアルコール90〜99.5重量部、好まし
くは95〜99重量部の範囲から選ばれる。（共）重合体も
しくはその架橋体の配合量が0.5重量部未満では塗布時
の液だれが生じ、逆に10重量部を越えると粘性が高すぎ
るため展延性が悪化し好ましくない。また、貼付剤ある
いは粘着性包帯では、Ｎ−ビニルアセトアミドの重合体
又は共重合体もしくはその架橋体2.5〜33重量部、好ま
しくは５〜25重量部、水及び／又はアルコール67〜97.5
重量部、好ましくは95〜75重量部の範囲から選ばれる。
（共）重合体もしくはその架橋体の配合量が2.5重量部
未満では機械的強度の低下を招き、33重量部を越えると
（共）重合体もしくはその架橋体の溶媒への溶解性が悪
化したり粘着性が低下するため好ましくない。水及び／
又はアルコールの配合量全体における水：アルコールの
比率は、配合する薬効成分の水／アルコールに対する溶
解度及び投薬量もしくは薬効成分の製剤からの吸収性か
ら任意に設定し得る。

薬効成分の配合量は、目的とする治療及び／又は投薬
効果によって異なるが、Ｎ−ビニルアセトアミドの重合
体又は共重合体もしくはその架橋体と水及び／又はアル
コールの合計量100重量部に対して、軟膏剤では0.001〜
10重量部、貼付剤では0.01〜30重量部の割合で配合され
る。これらの範囲未満では、製剤中の薬効成分の濃度が
低すぎて十分な吸収性が得られず、逆にこれらの範囲を
越えると薬効成分が析出して均一性、吸収性が悪化した
り、薬効成分が可塑的作用をもたらすため、軟膏剤の展
延性や貼付剤の成型性が不良となるため好ましくない。

吸収助剤は製剤組成物全体の0.1〜５重量％の範囲で
加えられる。この範囲を下回ると所望の吸収促進効果が
得られず、逆にこの範囲を越えると皮膚刺激の問題を生
じるので好ましくない。

また、本発明の外用剤組成物は、従来公知の方法にて
製造することができる。例えば前記共重合体を水及びア
ルコール類の混合溶媒に溶解し、これに目的に応じて薬
効成分、架橋化剤、及び必要に応じて吸収助剤、その他
の添加剤を配合して撹拌する。更に貼付剤又は粘着性包
帯の場合は、この混合物を支持材もしくは剥離体上に1m
m〜4mmの厚みで展延したのち、溶剤の一部を乾燥蒸発さ
せ、剥離体もしくは支持材と貼り合わせるか、あるいは
上記混合物を支持材もしくは剥離体上に0.1〜0.5mmの厚
みで展延したのち剥離体あるいは支持材と貼り合わせれ
ばよい。

また、溶媒中で分解しやすい薬効成分を配合する場合
は、例えば水／エタノール等の共沸溶媒で混合物を調製
したのち、溶媒を完全に蒸発させて組成物を作成し、使
用時に溶媒を添加することも可能である。

（５）作用 本発明の外用剤組成物は、基剤中にＮ−ビニルアセト
アミドの（共）重合体を用い、さらに水及びアルコール
を溶剤として使用することにより、 （１） 皮膚から蒸散する水分と外界の水蒸気との間に
平衡状態が成立して皮膚のむれかぶれを防ぐ。

（２） 粘着力が従来のアクリル酸アルキルエステル系
あるいはゴム系粘着剤より弱いため、皮膚角質の機械的
剥離を防ぐ。

（３） 粘着力が従来のポリアクリル酸ナトリウムを増
粘剤とするパップ剤より強いため、基剤厚みを薄くでき
る。

（４） 水及びアルコール類の混合溶剤を用いるため、
水溶性ならびに脂溶性の幅広い薬効成分を高濃度に配合
できる。

（５） 共重合体中のアニオン性基が少ないため、ポリ
アクリル酸ナトリウムに見られるような塩基性薬効成分
との複合体形成が殆どなく、薬効成分の放出性に優れ
る。

（６） アルコール類が薬効成分の皮膚への移行性を高
める。

（７） 水が皮膚角質層を膨潤させ、薬効成分に対する
皮膚の拡散抵抗を下げる。

ことにより、十分な粘着力を有しながらも皮膚刺激性が
低く、かつ水溶性，難水溶性の薬効成分の吸収性に優
れ、治療用及び外科用の外用剤基剤として好適に使用し
得るものと考えられる。

なお、本発明の（共）重合体を液状塗布剤あるいはエ
アゾル剤等の皮膚外用剤、もしくは皮膚以外の外用製剤
（口腔、鼻、眼、直腸、膣粘膜適用製剤等）に応用し、
前記の特長を利用することが容易に類推可能であること
は言うまでもない。

（６）実施例 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明の技術範囲を以下の内容に限定するものでな
いことは言うまでもない。

１）（共）重合体の製造例 実施例１〜20,比較例１〜３ １リットルの４つ口セパラブルフラスコに攪拌棒、温
度計及び窒素導入管を装着し、これに表１に示す原料単
量体混合物100gを280gの脱イオン水に溶解した水溶液を
仕込んだ。窒素ガスを導入して溶存酸素を追い出したの
ち30℃に昇温し、重合開始剤として2,2′−アゾビス−
２−アミジノプロパン二塩酸塩の５％水溶液を20g添加
し、内温を30℃に制御しながら10時間重合させた。得ら
れた重合体をアセトン／水の混合液にあけて脱水したの
ち真空乾燥を行い乾燥ポリマーを得た。

乾燥ポリマー1gを蒸留水に溶解して500mlとし（0.2％
水溶液）、30℃に加温した後、ブルックフィールド型粘
度計を用いて20rpmの回転数で粘度を測定した。粘度の
測定結果は表１に示した。なお、表１に示す記号は次の
通りである。

NVA;N−ビニルアセトアミド AA−Na;アクリル酸ナトリウム AA;アクリル酸 AN;アクリロニトリル HPMA;ヒドロキシプロピルメタクリレート HEMA;ヒドロキシエチルメタクリレート Ｎ−MAM;N−メチロールアクリルアミド DAM;ジメチルアミノエチルメタクリレート MA;マレイン酸 FA;フマル酸 AMPS;2−アクリルアミド−２−メチルプロ パンスルホン酸 Ｍ−23G;メトキシポリエチレングリコール ＃1000メタクリレート MBAM;N,N′−メチレンビスアクリルアミド 比較例４ ２リットルの４つ口セパラブルフラスコに攪拌棒、温
度計、モノマー滴下ロート、及び窒素導入管を装着し、
これに酢酸エチル200gを仕込み、水温加熱でリフラック
ス状態とした。別にアクリル酸−２−エチルヘキシル，
酢酸ビニル，アクリル酸（80:15:5モル比）の合計量500
g、及び重量開始剤アゾビスイソブチロニトリル5gを酢
酸エチル150に溶解した。この溶液をモノマー滴下ロー
トよりフラスコ内に滴下し、窒素気流中で攪拌しながら
８時間重合させたのち、酢酸エチルで固形分濃度を50重
量％に調整してポリマー溶液を得た（共重合体ロット番
号;C4）。

２）貼付剤組成物の調製 実施例21〜37及び実施例46〜52 表２に示したロット番号の共重合体0.25g及び所定量
の薬効成分（DZH;ジルチアゼム塩酸塩、DZF;ジルチアゼ
ムフリー体、NPH;ニカルジピン塩酸塩、PZH;プラゾシン
塩酸塩、NC;ニコランジル、SMS;サルブタモール硫酸
塩、TP;チミペロン、TZ;トリアゾラム、MP;メトクロプ
ラミド）を25mlのエタノール／水混合溶媒（5:5〜9:1重
量比）に室温で攪拌溶解した。これに乳酸アルミニウム
44mg及びポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリ
ン酸ナトリウム30mgをプロピレングリコール1gに分散さ
せて添加し、均一になるまで混合した。この混合液を厚
み50μｍのポリエチレンフィルム上に外寸７×10cm、厚
み約2mmで展延したのち、40℃で４時間乾燥し、PETフィ
ルムと貼り合わせて本発明の貼付剤組成物を得た。粘着
剤層の厚みは約0.2mmであった。

実施例38〜45 蒸留水3.7gに乳酸44mgを混和し、これに表２に示した
ロット番号の共重合体0.25gを室温で攪拌溶解した。別
に所定量の薬効成分（KPN;ケトプロフェンナトリウム
塩、KPF;ケトプロフェンフリー体）をプロピレングリコ
ール1gに溶解たのち、水酸化アルミニウム23mgを分散さ
せ、共重合体溶液に添加して均一になるまで練合した。
この練合物を厚み50μｍのポリエチレンフィルム上に外
寸７×10cm、厚み約0.5mmで展延したのち、PETフィルム
と貼り合わせて本発明の貼付剤組成物を得た。

比較例5,6及び比較例12〜14 比較例１〜３で調製した共重合体を用い、表２の処方
に従って実施例21と同様の方法で貼付剤組成物を得た。

比較例９ 比較例１で調製した共重合体を用い、表２の処方に従
って実施例43と同様の方法で貼付剤組成物を得た。

比較例７ 60℃に加温したグリセリン4.2gにポリアクリル酸ナト
リウム1.2g及び水酸化アルミニウム0.2gを加えて約１時
間攪拌し分散させた。これに塩酸ジルチアゼム90mg及び
ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテルリン酸ナト
リウム30mgをプロピレングリコール／水混合溶媒（1:1
重量比）2gに溶解させて添加し、攪拌混合した。50℃以
下に冷却したのち、別に蒸留水4.2gにカルボキシビニル
ポリマー（カーボポール934）0.2gを膨潤させた液を加
え、均一になるまで練合した。この練合物を厚み50μｍ
のポリエチレンフィルム上に外寸７×10cm、厚み約1mm
で展延したのち、PETフィルムと貼り合わせてパップ状
の組成物を得た。

比較例8,10 比較例４で得た共重合体溶液40gに、塩酸ジルチアゼ
ム9gあるいはケトプロフェン3gを酢酸エチル3gに懸濁あ
るいは溶解させて加え、攪拌した。この液をシリコン処
理PETフィルム上に120μｍの厚みで塗布し、100℃で３
分間乾燥したのち、厚み50μｍのポリエチレンフィルム
と貼り合わせてプラスター状の組成物を得た。粘着剤層
の厚みは約40μｍであった。

比較例11 本発明の貼付剤に替えて、ケトプロフェンを含有する
市販パップ剤（外寸10×14cm）を用いた。

３）軟膏状組成物の調製 実施例53〜63 表３に示したロット番号の（共）重合体0.3gをプロピ
レングリコール／エタノール／水の混合溶媒（1:1:2.7
重量比）4.7gに室温で攪拌溶解した。この溶液に所定量
の薬効成分をエタノール／水混合溶媒（1:1重量比）4g
に溶解して加え、全体が均一になるまで攪拌して本発明
の軟膏状組成物を得た。

比較例15,16,18 比較例1,2で調製した共重合体を用い、表３の処方に
従って実施例53と同様の方法で軟膏状組成物を得た。

比較例17,19 ジイソプロパノールアミン50mgを蒸留水4.55gに溶解
し、これにカルボキシビニルポリマー（カーボポール93
4）0.2gを加えて室温で攪拌し膨潤させた。これに表３
の処方に従って所定量の薬効成分及びヒドロキシプロピ
ルセルロール0.2gをエタノール／水混合溶媒（1:1重量
比）4gに室温で溶解して加え、全体が均一になるまで攪
拌して軟膏状組成物を得た。

４）（共）重合体のアルコール類溶解性 評価例１ 実施例１及び実施例20並びに比較例２で調製した
（共）重合体0.5gを表４に示した添加濃度（１又は10重
量％）となるように各種溶媒（Gly;グリセリン、EtOH;
エタノール、PG;プロピレングリコール、BG;1,3−ブチ
レングリコール）に加え、40℃で48時間加温したのち室
温に放冷し、外観を観察した。

次に、実施例１〜20及び比較例1,3で調製した（共）
重合体0.5gにエタノール／水（1:1重量比）4.5gを加
え、40℃で48時間加温したのち室温に放冷し、外観を観
察した。（共）重合体が未溶解の場合は溶媒５〜10gを
順次追加して加温操作を繰り返し、外観観察により溶解
度を求めた。なお、（共）重合体濃度の下限は0.1％と
した。

その結果、表４に示すようにＮ−ビニルアセトアミド
とアクリル酸（ナトリウム）の（共）重合体において、
Ｎ−ビニルアセトアミドの重合体（実施例20）及びＮ−
ビニルアセトアミドを90モル％含有する共重合体（実施
例１）は、５モル％含有の共重合体（比較例２）と比較
してアルコール類及びアルコール類／水の混合溶媒に対
する溶解性が極めて高いことが確認された。

同様に表５に示すようにＮ−ビニルアセトアミドを50
モル％以上含む（共）重合体（実施例１〜４及び実施例
20）や、メチレンビスアクリルアミドで部分的に前架橋
した共重合体（実施例17〜19）、更には80〜90モル％の
Ｎ−ビニルアセトアミドと種々の共重合成分との２元あ
るいは３元共重合体（実施例５〜16）においても、Ｎ−
ビニルアセトアミドが30モル％の共重合体（比較例１）
及びポリアクリル酸ナトリウム（比較例３）と比較し
て、エタノール／水混合溶媒（1:1重量比）に対する溶
解度が著しく高く、本発明の（共）重合体が従来の外用
剤基剤に汎用されてきたポリアクリル酸ナトリウム等と
比較してアルコール類親和性に優れていることが確認さ
れた。

５）塩基性薬効成分との複合体形成 評価例２ 組成の異なるＮ−ビニルアセトアミド／アクリル酸ナ
トリウム共重合体（実施例１〜4,比較例１）及びポリア
クリル酸ナトリウム（比較例３）の各々0.25gを蒸留水1
9.75gに室温で攪拌溶解した。塩基性薬効成分の一例と
して塩酸ジルチアゼム0.5gを蒸留水2.0gに溶解し、この
水溶液を共重合体水溶液に攪拌下で加え、外観変化を観
察した。

その結果、表６に示すようにポリアクリル酸ナトリウ
ム（比較例３）及びＮ−ビニルアセトアミドが30モル％
の共重合体（比較例１）では、共重合体中のカルボキシ
ル基とジルチアゼムの複合体形成によると思われる白濁
及び凝集反応が観察された。一方、Ｎ−ビニルアセトア
ミドが50モル％以上の共重合体（実施例１〜４）では、
アクリル酸ナトリウムの割合が減少するに従い外観変化
の程度が低下した。従って、本発明の共重合体がポリア
クリル酸ナトリウムと比較して塩基性薬効成分との相互
作用が少ないことが示された。

評価例３ 実施例21〜29,33,35〜37で調製した貼付剤組成物、比
較例７で調製したパップ剤、比較例11で用いた市販パッ
プ剤、及び比較例８で調製したプラスター剤につき、成
型性，粘着力を測定した。

成型性は指触による粘着剤層のべたつき、及び下記の
プローブタック試験での凝集破壊の有無から判定した。
粘着剤はプローブタック試験及びヒト皮膚への貼付試験
で評価した。プローブタック試験は被着体としてステン
レスプローブを用い、プローブの移動速度が10mm/sec、
接触時間1secの条件で、接着面から引き剥される応力を
測定した。ヒト皮膚への貼付試験は、前腕部皮膚に３×
7cm寸法のサンプルを６時間貼付し、貼付中の接着性を
評価した。

その結果、表７に示すように、成型性は何れのサンプ
ルにおいても良好であった。粘着力については、パップ
剤（比較例7,11）ではプローブタック力を殆ど示さず、
皮膚への接着性も不良であった。また、プラスター剤
（比較例８）は最も高いタック力を示し、皮膚から剥離
する際に痛みを生じ、粘着面への表皮剥離が観察され
た。一方、本発明の貼付剤組成物（実施例21〜29,33,35
〜37）はパップ剤，プラスター剤の中間のタック力を示
し、貼付中の剥れもなく剥離時の刺激を認められなかっ
た。

７）軟膏剤の外観，使用感 評価例４ 実施例53〜59及び比較例15〜17で調製した軟膏状組成
物の外観ならびに各々0.2gをヒトの前腕部に塗布した場
合の使用感（展延性，粘着性）を評価した。

その結果、表８に示すように、アクリル酸ナトリウム
を70,95モル％含む共重合体を用いた組成物（比較例15,
16）及びカルボキシビニルポリマーを用いた組成物（比
較例17）では、重合体溶液に塩酸ジルチアゼム溶液を加
えた瞬間に白色の懸濁物あるいは凝集物を生じた。これ
らは放置後に液相の分離が見られ、皮膚への使用感も劣
っていた。この凝集反応は評価例２の結果と同様に、重
合体中のカルボキシル基とジルチアゼムとの複合体形成
によるものと考えられる。

一方、本発明の組成物（実施例53〜59）では、実施例
54で若干の白色化が見られたものの、凝集反応はなく均
一な組成物が得られた。これらの皮膚への使用感は何れ
も良好であり、水洗による除去も容易であった。

８）貼付剤組成物からの薬効成分の放出性 評価例５ 実施例21〜49,及び比較例5,6,9で調製した貼付剤組成
物、比較例7,12〜14で調製したパップ剤、比較例11で用
いた市販パップ剤、ならびに比較例8,10で調製したプラ
スター剤からの薬効成分の放出性を測定した。

日局溶出試験器のパドルに円筒型のプラスチック容器
を装着し、これに７×5cmのサンプルを粘着面を外側に
して両面テープで固定した。これを37℃に保温した50mM
リン酸緩衝液（pH5.5）１リットルを溶出液とし、50rpm
の回転数で回転させて薬効成分を放出させた。所定の時
刻に溶出液1mlを採取し、45μｍのメンブレンフィルタ
ーで濾過したのち、分光光度計にて254nmの吸光度を測
定し、既知濃度の薬効成分と吸光度引から放出量を求め
た。この放出量から、24時間後の最終放出量に対して50
％の薬効成分が放出されるのに要する時間（50％放出時
間）及び組成物中の薬効成分配合量に対する最終放出量
の割合（放出率）を計算した。

その結果を表９に示す。塩基性薬効成分であるジルチ
アゼムの場合、本発明の貼付剤組成物（実施例21〜37）
では、水溶性の塩酸塩及び難水溶性のフリー体の何れも
が溶解状態で配合可能であると同時に、用いた共重合体
の組成によらず50％放出時間はおよそ0.3〜0.5時間であ
り、放出率も良好であった。一方、アクリル酸ナトリウ
ムの割合が70,95モル％の共重合体を用いた組成物（比
較例5,6）及びポリアクリル酸ナトリウムを用いたパッ
プ剤（比較例７）では、アクリル酸の配合量の増加に伴
って放出時間の延長と放出率の低下が認められ、パップ
剤では放出時間が約10倍に延長し、放出率は約1/2に低
下した。同様の結果は、他の塩基性薬効成分であるニカ
ルジピン塩酸塩，プラゾシン塩酸塩，サルブタモール硫
酸塩を用いた場合（実施例46〜49及び比較例12〜14）で
も認められた。

プラスター剤（比較例８）との間には放出時間，放出
率とも差が見られなかった。

従って評価例２の結果と併せると、共重合体中のカル
ボン酸と塩基性薬効成分との相互作用が放出性を低下さ
せると考えられ、アニオン性基の少ない本発明の組成物
は塩基性薬効成分の放出性に優れていることが確認され
た。

一方、酸性の薬効成分であるケトプロフェンでも、本
発明の組成物（実施例38〜45）は水溶性のナトリウム
塩，難水溶性のフリー体とも溶解状態で配合可能である
が、薬効成分の放出性に関しては、アクリル酸ナトリウ
ムを70モル％含む共重合体を用いた場合（比較例９）、
市販パップ剤（比較例11）及びプラスター剤（比較例1
0）とも殆ど差が見られなかった。

９）ウサギでの薬効成分の吸収性 評価例６ 実施例21〜24,43〜45及び比較例５で調製した貼付剤
組成物、比較例７で調製したパップ剤、比較例11で用い
た市販パップ剤、比較例8,10で調製したプラスター剤、
ならびに実施例53,54,60及び比較例17,19で調製した軟
膏状組成物のウサギにおける薬効成分の吸収姓を評価し
た。

試験前日に電気バリカンと脱毛クリームで除毛したウ
サギの背部皮膚に、７×10cm寸法の貼付剤組成物又は1g
の軟膏状組成物を貼付あるいは塗布し、ガーゼ及び粘着
性伸縮包帯で胴部を覆い固定した。所定の時刻に耳介静
脈より血液2.5mlを採取し、遠心分離で血漿を得た。

血漿中のジルチアゼムの分析は以下の方法で行った。
血漿0.5mlに内部標準物質（５μg/mlベラパミル水溶
液）50mlを添加し、ｔ−ブチルメチルエーテル5mlで分
配したのち遠心分離でエーテル相を分取した。これに0.
1N硫酸0.2mlを加えて逆抽出を行い高速液体クロマトグ
ラフィーにて薬効成分濃度を測定した。

血漿中のケトプロフェンの分析は以下の方法で行っ
た。血漿0.5mlに内部標準物質（100μg/mlフルルビプロ
フェン水溶液）50μｌ、0.5N塩酸0.2ml及び塩化ナトリ
ウム100mgを加え、酢酸エチル3mlで分配したのち遠心分
離で酢酸エチル相を分取した。この分配操作を３回行
い、得られた酢酸エチル9mlを45℃で減圧留去したの
ち、残さにメタノール0.5mlを加えて溶解し、高速液体
クロマトグラフィーで薬効成分濃度を測定した。

結果を表10に示す。水溶性の薬効成分であるジルチア
ゼム塩酸塩及び難水溶性のケトプロフェンの何れにおい
ても、本発明による貼付剤組成物（実施例21〜24,43〜4
5）の吸収性はパップ剤（比較例7,11）と比較して明ら
かに優れており、従来吸収性が高いとされてきたプラス
ター剤（比較例8,10）と同程度であることが確認され
た。同様に軟膏状組成物においても、本発明による組成
物（実施例53,54,60）はカルボキシビニルポリマーを用
いた組成物（比較例17,19）と比較して吸収性の優れて
いることが示された。これらの効果は、評価例２及び５
で示したように、本発明の（共）重合体と塩基性薬効成
分との相互作用が少なく組成物からの薬効成分の放出性
に優れていること、貼付剤の厚みがパップ剤より薄く薬
効成分をより高濃度に配合できること、及びアルコール
類による吸収促進効果を利用できることによると考えら
れる。

（７）発明の効果 以上の評価結果より、本発明による外用剤基剤組成物
は皮膚への十分な接着力を有するとともに、皮膚への刺
激性を緩和し、水溶性及び難水溶性の幅広い薬効成分の
吸収性を高め、外用剤用の基剤又は補助剤として優れた
特性を有することが明かとなった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願平2−62234 (32)優先日 平成２年３月12日(1990．3．12) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 丸茂 国臣 大分県大分市大字中の洲２ 昭和電工株 式会社大分研究所内 (72)発明者 相沢 利行 大分県大分市大字中の洲２ 昭和電工株 式会社大分研究所内 (72)発明者 今村 州男 東京都港区芝大門１―13―９ 昭和電工 株式会社内 (72)発明者 杉田 修一 東京都港区芝大門１―13―９ 昭和電工 株式会社内 (72)発明者 神林 和雄 東京都大田区多摩川２―24―25 昭和電 工株式会社生化学研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 47/32 A61K 9/06 A61K 9/70 A61L 15/58

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｎ−ビニルアセトアミドの重合体又はＮ−
   ビニルアセトアミド50モル％以上の共重合体もしくはそ
   の架橋体を必須成分とする水および／またはアルコール
   の溶液からなる人又は勤物の外用剤用基剤又は補助剤。
2. 【請求項２】下記式（Ｉ）で表される繰り返し単位50〜
   〜100モル％及び一般式（II）〜一般式（IV）で表され
   る繰り返し単位の少なくとも１種類が０〜50モル％含ま
   れた構造を有するＮ−ビニルアセトアミドの重合体又は
   共重合体を必須成分とする水および／またはアルコール
   の溶液からなる特許請求の範囲第１項に記載の人又は動
   物の外用剤用基剤又は補助剤。 ［式中、R¹はＨ、CH₃C₆H₅、又はCOOM（ＭはＨ又はアル
   カリ金属を示す）を、R²はＨ、CH₃、COOM（Ｍは前述）
   を、ＸはCOOM、SO₃M、OPO₃M₂（Ｍは前述）を示す。ま
   た、R¹およびＸがCOOMのとき、（II）式は環状の酸無水
   物構造であってもよい。］ ［式中、R³、R⁴はそれぞれ独立にＨ、炭素数が１〜４の
   アルキル基、又はCOOM（ＭはＨ又はアルカリ金属を示
   す）を示し、Ａは下記（ア）〜（ウ） −R⁵− （ア） で表される構造を示し（但しR⁵は炭素数１〜10の直鎖又
   は分岐アルキレン鎖を示す）、ＸはCOOM、SO₃M、OPO₃M₂
   （Ｍは前述）を示す。］ ［式中、R⁶、R⁷はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数が
   １〜４のアルキル基を示し、Ｙは炭素数１〜10の直鎖又
   は分岐アルキル基又はアルケニル基、水素原子がハロゲ
   ン原子で置換されたメチル基、炭素数１〜４のヒドロキ
   シアルキル基、−CH₂NR⁸R⁹（但しR⁸、R⁹はそれぞれ独立
   ４水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基又はアルケニ
   ル基を示す）、ハロゲン原子、シアノ基、CH₂OCOR
   ¹⁰（但しR¹⁰は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基
   又はアルケニル基を示す）、COCH₃、COOR¹¹（但しR¹¹は
   炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキ
   シアルキル基を示す）、COOR¹²NR₂ ¹³（但しR¹²は炭素数
   ２〜３のアルキレン鎖を、R¹³は炭素数１〜４のアルキ
   ル基を示す）及びその四級塩、COO（CH₂CH₂O）nR¹⁴（但
   しR¹⁴はメチル基、エチル基を、ｎは１〜30の整数を示
   す）、CONR¹⁵R¹⁶（但しR¹⁵、R¹⁶はそれぞれ独立に水素
   原子又は炭素数１〜４のアルキル基又はアルケニル基、
   又はCH₂OHを示す）、CONH−R¹²−NR₂ ¹³（R¹²、R¹³は前
   述）及びその四級塩、NR¹⁷R¹⁸（但しR¹⁷、R¹⁸はそれぞ
   れ独立に炭素数１〜４のアルキル基を示す）、OR¹⁹（但
   しR¹⁹は炭素数１〜４のアルキル基又はアルケニル基を
   示す）、OCOR²⁰（但しR²⁰ば炭素数１〜６のアルキル基
   又はハロゲンで置換されたメチル基を示す）、フェニル
   基、あるいは炭素数１〜４のアルキル基又はハロゲン原
   子で１〜５個、又は、アミノ基、ジメチルアミノ基、又
   はヒドロキシ基で１〜３個核置換されたフェニル基、下
   記一般式（エ） （式中、R²¹は炭素数３〜７のアルキレン鎖を示す）で
   表される環状アミド、又は下記一般式（オ） （式中、R²²は水素原子、メチル基、フェニル基を示
   し、R²³は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基又は
   フェニル基を示す）で表されるアミドを示す。］
3. 【請求項３】特許請求の範囲第２項記載の（共）重合体
   において、当該重合体が生成する重合反応時に架橋剤共
   存下で重合を行なうことで架橋剤と共重合することによ
   って、あるいは重合反応の後に多官能性化合物もしくは
   多価金属イオン等の公知の方法によって架橋された構造
   を有する架橋化重合体を必須成分とする水および／また
   はアルコールの溶液からなる特許請求の範囲第１項また
   は第２項に記載の人又は動物の外用剤用基剤又は補助
   剤。
4. 【請求項４】Ｎ−ビニルアセトアミドの重合体またはＮ
   −ビニルアセトアミド50モル％以上の共重合体もしくは
   その架橋体の0.2％水溶液のブルックフィールド型粘度
   計で測定した粘度が5cps（30℃、20rpm）以上である特
   許請求の範囲第１項〜３項のいずれか１項に記載の外用
   剤用基材または補助剤。
5. 【請求項５】外用剤用基材または補助剤が、軟膏剤、貼
   付剤又は粘着性包帯の基剤又は補助剤の少なくとも一種
   である特許請求の範囲第１項〜３項のいずれか１項に記
   載の外用剤用基剤又は補助剤。
6. 【請求項６】Ｎ−ビニルアセトアミドの重合体又はＮ−
   ビニルアセトアミド50モル％以上の共重合体もしくはそ
   の架橋体0.5〜10重量部を水及び／又はアルコール90〜9
   9.5重量部に溶解した溶液に対し、これらの合計量100重
   量部に薬効成分0.001〜10重量部を均一に混合してなる
   軟膏剤。
7. 【請求項７】Ｎ−ビニルアセトアミドの重合体又はＮ−
   ビニルアセトアミド50モル％以上の共重合体もしくはそ
   の架橋体2.5〜33重量部、を水及び／又はアルコール順6
   7〜97.5重量部に溶解した溶液に対し、これらの合計量1
   00重量部に薬効成分0.01〜30重量部を均一に混合して支
   持材に保持し、必要に応じて更に表面保護材にて覆われ
   てなる貼付剤。
8. 【請求項８】Ｎ−ビニルアセトアミドの重合体又はＮ−
   ビニルアセトアミド50モル％以上の共重合体もしくはそ
   の架橋体2.5〜33重量部を水及び／又はアルコール類67
   〜97.5重量部を均一に溶解し、該溶液を支持材に保持
   し、必要に応じて更に表面保護材にて覆われてなる粘着
   性包帯。