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DE3119017C2 - - Google Patents

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Publication number
DE3119017C2
DE3119017C2 DE3119017A DE3119017A DE3119017C2 DE 3119017 C2 DE3119017 C2 DE 3119017C2 DE 3119017 A DE3119017 A DE 3119017A DE 3119017 A DE3119017 A DE 3119017A DE 3119017 C2 DE3119017 C2 DE 3119017C2
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DE
Germany
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mixture
gel
inflammatory
water
Prior art date
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Expired
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DE3119017A
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English (en)
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DE3119017A1 (de
Inventor
Noda Chikushino Fukuoka Jp Kanji
Nakagawa Akira
Yamagata Tosu Saga Jp Tetsuya
Ide Fukuika Fukuoka Jp Hiroyuki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
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Publication date
Priority claimed from JP6506780A external-priority patent/JPS56161324A/ja
Priority claimed from JP6506680A external-priority patent/JPS56161323A/ja
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Publication of DE3119017A1 publication Critical patent/DE3119017A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3119017C2 publication Critical patent/DE3119017C2/de
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

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Description

Die Erfindung betrifft entzündungshemmende und analgetische Gel- Zusammensetzungen, welche Ketoprofen und/oder Flurbiprofen als Wirkstoff enthalten.
Ketoprofen und Flurbiprofen sind Phenylpropionsäure-Derivate der allgemeinen Formeln (I) und (II)
Die Verbindungen nach Formel (I) und (II) sind Arzneimittel vom Nichtsteroid-Typ mit einer entzündungshemmenden und analgetischen Wirkung und werden im allgemeinen insbesondere für die Heilung von chronischer rheumatischer Arthritis, deformierender Arthritis und Trauma zur Milderung der Schmerzen und Entzündung nach einer Operation und zur Heilung von Entzündungserkrankungen in verschiedenen Bereichen eingesetzt.
Herkömmliche entzündungshemmende, analgetische Arzneimittel vom Nichtsteroid-Typ wurden üblicherweise in Form von Kapseln und Tabletten durch orale Verabreichung gebraucht und zeigten klinisch ausgezeichnete Ergebnisse, während die wiederholte orale Verabreichung der genannten Arzneimittel das Problem von Nebenreaktionen aufwarf, wie beispielsweise gastrointestinale, hepatische und nephretische Beschwerden. In Versuchen, diese Nebenreaktionen zu verringern, wurde versucht, Suppositorien und andere Präparationen herzustellen, wobei im Ergebnis bislang keine zufriedenstellenden Darreichungsformen erhalten wurden.
Insbesondere die herkömmlichen entzündungshemmenden analgetischen Arzneimittel vom Nichtsteroid-Typ sind im allgemeinen als außerordentlich unterlegen bei der perkutanen Absorption bekannt. So wurden die meisten dieser Arzneimittel in einigen Fällen extern angewendet, zeigten jedoch keine zufriedenstellende perkutane Absorption in diesen Fällen.
Aus der japanischen Offenlegungsschrift 53-81 616 ist beispielsweise eine entzündungshemmende und analgetische Salbe, die Indomethacin enthält, bekannt. Diese Salbe wurde als ein Arzneimittel für die Behandlung von Entzündungskrankheiten entwickelt, um die Nebenreaktionen, wie gastrointestinale Beschwerden, durch externe und lokale Anwendung der Salbe zu verringern. Diese Salbe ist jedoch ebenfalls in ihrer perkutanen Absorption unterlegen aufgrund der unzureichenden Freisetzung des wirksamen Bestandteils von der Gel-Basis der Salbe und wirft somit klinisch viele Probleme in Bezug auf den Behandlungserfolg auf. Somit weist diese Salbe nicht die Eigenschaften auf, um die herkömmlichen Nachteile zu überwinden.
Die DE-OS 29 02 863 offenbart wäßrige Gele mit steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen.
Die US-PS 40 06 218 offenbart antimikrobiell wirksame Gele mit anesthetischen Wirkstoffen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine verbesserte entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine Gel-Zusammensetzung der eingangs genannten Art gelöst, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie bezogen auf die gesamte Zubereitung,
  • a) 0,5 bis 5 Gew.-% "Ketoprofen" und/oder "Fluorbiprofen" als Wirkstoff,
  • b) jeweils bis zu 40 Gew.-% Glykol, bis zu 60 Gew.-% niederen Alkohol oder bis zu 55 Gew.-% Wasser als Gelbasis und
  • c) 0,5 bis 5 Gew.-% eines Gelbildners aus der Gruppe Carboxyvinyl- Polymere, Hydroxylethyl-, Methyl- oder Carboxymethylcellulose sowie Alginsäure-Propylenglykolester enthält.
Diese Gel-Zusammensetzung ist in ihrer perkutanen Absorption und ihrer entzündungshemmenden Wirkung im Vergleich mit anderen ähnlichen Arzneimitteln, wie beispielsweise dem genannten indomethacinhaltigen Gel, ausgzeichnet. Ferner ist das Indomethacin vom pharmazeutischen Gesichtspunkt nachteilig, da es gegenüber Alkalien instabil ist, unterlegen in der Löslichkeit in der Gel-Basis und zur Kristallisation neigt. Es wurde gefunden, daß Ketoprofen und Fluorbiprofen jeweils ausgezeichnet in ihrer Stabilität und Löslichkeit in der Gel-Basis gemäß der Erfindung sind, und es wurde ferner gefunden, daß die erfindungsgemäße Gel-Zusammensetzung sich bei ihrer Verwendung ausgezeichnet anfühlt.
Die erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen können durch Vermischen der entsprechenden Mengen an (1) Ketoprofen und/oder Flurbiprofen, (2) einem Glykol, einem niederen Alkohol, Wasser oder einem Gemisch aus niederem Alkohol oder Wasser, (3) dem Gelbildner und gegebenenfalls (4) einem Solubilisierungsmittel und/oder einem nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel und nachfolgender Gelierung gebildet werden. Zusätzlich kann ein Neutralisierungsmittel geeigneterweise in Abhängigkeit von der Art des verwendeten gelbildenden Mittels eingebracht werden.
Erfindungsgemäß vorzugsweise verwendete Glykole umfassen Propylenglykol und Butylenglykol, und erfindungsgemäß bevorzugt eingesetzte niedere Alkohole umfassen Ethanol und Isopropanol. Die niederen Alkohole werden üblicherweise zusammen mit Wasser in einem Gemisch eingesetzt, oder sie werden in einigen Fällen überhaupt nicht verwendet, wenn andere bestimmte Bestandteile verwendet werden, obwohl Wasser in diesen Fällen allein verwendet wird. Erfindungsgemäß werden Glykol, niederer Alkohol und Wasser in Mengen von bis zu 40 Gew.-% Glykol, bis zu 60 Gew.-% niederer Alkohol und bis zu 55 Gew.-% Wasser eingesetzt.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Gelbildner umfassen Carboxylvinyl-Polymere, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Alginsäure-Propylenglykolester. Ihre Endkonzentration liegt im Bereich von 0,5 bis 5 Gew.-%.
Ferner umfassen die organischen Amine, die zur Neutralisierung der Caroxyvinyl-Polymere eingesetzt werden können, vorzugsweise Triäthanolamin und Diisopropanolamin. Diese Neutralisierungsmittel werden vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 1 Gew.-% eingesetzt. Ihre eingesetzte Menge kann derart kontrolliert werden, daß das Gelierungsmittel annähernd neutral gehalten wird, d. h. bei einem pH-Wert von 5,5 bis 6,5.
Die Solubilisierungsmittel umfassen vorzugsweise Propylencarbonat, Diethylsebacat und Diisopropyladipat. Sie werden vorzugsweise in derartigen Mengen eingesetzt, daß sie Ketoprofen und/oder Flurbiprofen in Lösung bringen.
Die erfindungsgemäß verwendeten nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel umfassen vorzugsweise Sesquioleinsäure-sorbitan, Trioleinsäure-sorbitan, Monooleinsäure-sorbitan, Monostearinsäure- sorbitan, Monolaurinsäure-sorbitan, Monostearinsäsure-polyethylenglykol, Monooleinsäure-polyoxyethylensorbitan, Monolaurinsäure- polyoxyethylensorbitan, Polyoxyethylen-nonylphenylether, Polyoxyethylencetylether, Polyoxyethylenlaurylether und deren Gemische.
Ketoprofen und Flurbiprofen, welche als Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen dienen, werden in einer Menge von 0,5 bis 5 Gew.-% eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Ketoprofen oder Flurbiprofen enthaltenen Gel-Zusammensetzungen können beispielhaft durch (A) Quellen eines Gelierungsmittels mit Wasser, (B) Auflösen von Ketoprofen und/oder Flurbiprofen mit einem Solubilisierungsmittel, Lösen des Materials gemäß Schritt (B) in einem Gemisch eines Glykols und eines niederen Alkohols, Zugabe des Materials gemäß Schritt (B), welches so weiter gelöst ist, zum Material gemäß Schritt (A), wodurch ein Gemisch gebildet wird, Eingeben eines Amins in das Gemisch und nachfolgendes Stehenlassen des Gemisches zum Gelieren, erhalten werden. Die erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen können auch in den Fällen erhalten werden, in denen das zuvor genannte Verfahren beispielsweise hinsichtlich der Reihenfolge der Zugabe der einzelnen Bestandteile etwas geändert ist.
Die so erhaltenen erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen sind für eine lange Lagerungszeit stabil und zeigen ausgezeichnete entzündungshemmende und analgetische Wirkungen, wenn sie auf die Haut aufgetragen werden, wie durch die nachfolgenden Beispiele bewiesen wird.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Alle Angaben von Teilen beziehen sich auf Gewichtsteile, sofern nicht anderes erwähnt wird.
Beispiel 1
Eineinhalb (1,5) Teile Carboxyvinyl-Pulver wurden in 20 Teilen Wasser gequollen. Getrennt davon wurden 10 Teile Propylencarbonat mit 35 Teilen Propylenglykol vermischt, wobei sich ein Gemisch ergab, in welchem 1 Teil Ketoprofen gelöst wurde. Sodann wurden 2 Teile Hydroxypropylcellulose in 20 Teilen Ethanol gelöst, wobei sich eine Lösung ergab, die zu dem gequollenen Carboxyvinyl- Polymer gegeben und bewegt wurde, bis das gequollene Polymer gründlich hydratisiert war. Das so hydratisierte Polymer wurde mit der erwähnten Lösung von Ketoprofen in einem Gemisch von Propylencarbonat und Propylenglykol vermischt, in eine wäßrige Lösung von 0,2 Teilen Ethanolamin in 8,5 Teilen Wasser eingegeben und sodann gründlich bewegt, bis das ganze Gemisch homogen war, wodurch eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten wurde.
Beispiel 2
Zwei Teile Carboxyvinyl-Polymer wurden in 20 Teilen Wasser gequollen. Getrennt davon wurden 15 Teile Propylencarbonat mit 20 Teilen Propylenglykol vermischt und ergaben ein Gemisch, in welchem 3 Teile Ketoprofen gelöst wurden. Sodann wurden 2 Teile Hydroxypropylcellulose in 30 Teilen Ethanol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde dem erwähnten gequollenen Carboxyvinyl- Pulver zugesetzt und bewegt, bis das Polymer völlig hydratisiert worden war. Das gesamte bewegte Gemisch wurde in die genannte Lösung von Ketoprofen in einem Gemisch von Propylencarbonat und Propylenglykol eingegeben, mit einer Lösung von 0,2 Teilen Triethanolamin in 7,8 Teilen Wasser versetzt und gründlich bewegt, bis das gesamte Gemisch homogen war, wodurch eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten wurde.
Beispiel 3
Eineinhalb (1,5) Teile des gleichen Carboxyvinyl-Polymers, welches in Beispiel 1 verwendet wurde, wurden in 20 Teilen Wasser gequollen. Getrennt davon wurden 10 Teile Propylencarbonat und 35 Teile Propylenglykol vermischt, um ein Gemisch zu bilden, in welchem 0,5 Teile Ketoprofen gelöst wurden. Sodann wurden 1,5 Teile Hydroxypropylcellulose in 25 Teilen Wasser gelöst, und die erhaltene Lösung wurde dem erwähnten gequollenen Carboxyvinyl-Polymer zugesetzt und bewegt, bis das Polymer völlig hydratisiert worden war. Das gesamte bewegte Gemisch wurde mit der genannten Lösung aus Ketoprofen in einem Gemisch von Propylencarbonat und Propylenglykol vermischt, mit einer wäßrigen Lösung von 0,5 Teilen Diisopropanolamin in 6,3 Teilen Wasser versetzt und sodann gründlich bewegt, bis das gesamte Gemisch homogen war. Dadurch wurde eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten.
Beispiel 4
Zweieinhalb (2,5) Teile des gleichen Carboxyvinyl-Polymers, welches in Beispiel 1 verwendet wurde, wurden in 20 Teilen Wasser gequollen. Getrennt davon wurden 15 Teile Propylencarbonat, 10 Teile Propylenglykol und 20 Teile Ethanol vermischt, wodurch sich ein Gemisch bildete, in welchem 5 Teile Ketoprofen gelöst wurden. Sodann wurden 2 Teile Hydroxypropylcellulose in 20 Teilen Ethanol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde dem genannten aufgequollenen Carboxyvinyl-Polymer zugesetzt und nachfolgend bewegt, bis das Polymer völlig hydratisiert worden war. Das gesamte bewegte Gemisch wurde mit der genannten Lösung von Ketoprofen in dem Gemisch von Propylencarbonat, Propylenglykol und Ethanol versetzt, ferner mit einer wäßrigen Lösung von 0,3 Teilen Triethanolamin in 5,2 Teilen Wasser versetzt und sodann bewegt, bis das gesamte Gemisch homogen war. Dadurch wurde eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten.
Beispiel 5
Eineinhalb (1,5) Teile Carboxyvinyl-Polymer wurden in 20 Teilen Wasser gequollen. Getrennt davon wurden 10 Teile Propylencarbonat und 35 Teile Propylenglykol vermischt, um ein Gemisch zu bilden, in welchem 1 Teil Flurbiprofen gelöst wurde. Sodann wurden 2 Teile Hydroxypropylcellulose in 20 Teilen Ethanol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde mit dem genannten aufgequollenen Carboxyvinyl- Polymer versetzt und sodann bewegt, bis das Polymer völlig hydratisiert worden war. Das gesamte, derart bewegte Gemisch wurde sodann mit der genannten Lösung von Flurbiprofen in dem Gemisch von Propylencarbonat und Propylenglykol versetzt, ferner mit einer wäßrigen Lösung von 0,2 Teilen Triethanolamin in 8,5 Teilen Wasser versetzt und sodann kräftig bewegt, bis das gesamte Gemisch homogen war. Dadurch wurde eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten.
Beispiel 6
Zwei Teile Carboxyvinyl-Polymer wurden in 20 Teilen Wasser gequollen. Getrennt davon wurden 15 Teile Propylencarbonat und 20 Teile Propylenglykol vermischt, um ein Gemisch zu bilden, in welchem 3 Teile Flurbiprofen gelöst wurden. Sodann wurden 2 Teile Hydroxypropylcellulose in 30 Teilen Ethanol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde zu dem gequollenen Carboxyvinyl-Polymer gegeben und bewegt, bis das Polymer völlig hydratisiert worden war. Die gesamte bewegte Lösung wurde mit der genannten Lösung von Flurbiprofen in dem Gemich von Propylencarbonat und Propylenglykol versetzt, ferner mit einer wäßrigen Lösung von 0,2 Teilen Triethanolamin in 7,8 Teilen Wasser versetzt und sodann kräftig bewegt, bis die gesamte Mischung homogen war. Dadurch wurde eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten.
Beispiel 7
Eineinhalb (1,5) Teile des gleichen Carboxyvinyl-Polymers, welches in Beispiel 1 verwendet wurde, wurden in 20 Teilen Wasser gequollen. Getrennt davon wurden 10 Teile Propylencarbonat und 35 Teile Propylenglykol miteinander gemischt und bildeten ein Gemisch, in welchem 0,5 Teile Flurbiprofen gelöst wurden. Sodann wurden 1,5 Teile Hydroxypropylencellulose in 25 Teilen Wasser gelöst und bildeten eine Lösung, welche dem gequollenen Carboxyvinyl- Polymer zugesetzt wurde und gerührt wurde, bis das Polymer völlig hydratisiert worden war. Das gesamte, so bewegte Gemisch wurde mit der genannten Lösung von Flurbiprofen in dem Gemisch von Propylencarbonat und Propylenglykol versetzt, ferner mit einer wäßrigen Lösung von 0,5 Teilen Diisopropanolamin in 6,3 Teilen Wasser versetzt und sodann kräftig bewegt, bis das gesamte Gemisch homogen war. Dadurch wurde eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten.
Beispiel 8
Zweieinhalb (2,5) Teile des gleichen Carboxyvinyl-Polymers, welches in Beispiel 1 verwendet wurde, wurden in 20 Teilen Wasser gequollen. Getrennt davon wurden 15 Teile Propylen, 10 Teile Propylenglykol und 20 Teile Ethanol miteinander vermischt und bildeten ein Gemisch, in welchem 5 Teile Flurbiprofen gelöst wurden. Sodann wurden 2 Teile Hydroxypropylcellulose in 20 Teilen Ethanol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde dem genannten aufgequollenen Carboxyvinyl-Polymer zugesetzt und bewegt, bis das Polymer völlig hydratisiert worden war. Das gesamte, derart bewegte Gemisch wurde mit der genannten Lösung von Flurbiprofen in dem Gemisch von Propylencarbonat, Propylenglykol und Ethanol versetzt, ferner mit einer wäßrigen Lösung von 0,3 Teilen Triethanolamin in 5,2 Teilen Wasser versetzt und nachfolgend kräftig bewegt, bis das gesamte Gemisch homogen war. Dadurch wurde eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten.
Das nachfolgende Vergleichsbeispiel beschreibt eine herkömmliche Gel-Zusammensetzung zum Vergleich mit der erfindungsgemäßen Gel- Zusammensetzung in der folgenden perkutanen Absorption und pharmakologischen Versuchen.
Vergleichsbeispiel
Eineinhalb (1,5) Teile des gleichen Carboxyvinyl-Polymers, welches im Beispiel 1 verwendet wurde, wurden in 20 Teilen Wasser gequollen. Getrennt davon wurden 10 Teile Propylencarbonat und 35 Teile Propylenglykol miteinander gemischt und bildeten ein Gemisch, in welchem 1 Teil Indomethacin gelöst wurde. Danach wurde die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 1 verfolgt, und es wurde eine entzündungshemmende und analgetische Gel-Zusammensetzung erhalten.
Die perkutanen Effekte und die entzündungshemmenden Wirksamkeiten der erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen werden durch die folgenden pharmakologischen Versuche substantiiert.
Experiment 1 Versuche zur perkutanen Absorption
Versuchspersonen waren fünf gesunde männliche Erwachsene. Bei jedem Erwachsenen wurde die Haut auf der Innenseite seines Unterarms durch Aufbringen eines Klebebandes auf die Haut gekennzeichnet, um 8 Hautteile mit den jeweiligen Flächenabmessungen von 1,4 cm×1,4 cm zu erhalten, die entsprechend durch das Klebeband markiert wurden. Dann wurden Mikrospritzen mit Gel- Zusammensetzungen, welche 1% Ketoprofen, Flurbiprofen und Indomethacin in der gleichen Gel-Basis enthielten, nach dem Verfahren von Lindsay, C., et al. gefüllt. Zwanzig µl (190 µg als Arzneimittel oder wirksamer Bestandteil) jeder Gel-Zusammensetzung wurden extern auf den Hautbereich aufgetragen und sodann direkt durch ein Klebeband fixiert. Die Klebebänder wurden Null und 4 h nach der Auftragung abgezogen und in 25 ml fassende Kolben eingegeben. Die auf den Hautbereichen verbleibenden Gel-Zusammensetzungen wurden jeweils rückgewonnen, indem ein Trichter gegen die Hautbereiche gepreßt wurde, eine kleine Menge Methanol vom Fuß des Trichters auf die Hautpartien gegossen wurde, um die verbliebene Gel-Zusammensetzung abzuwaschen. Dieser Waschvorgang wurde einige Male wiederholt, um die gesamte Menge der verbleibenden Zusamensetzung in einer Methanol-Lösung rückzugewinnen. In diesem Falle wurde Methanol in einer derartigen Menge verwendet, daß die so rückgewonnene Methanol-Lösung 25 ml betrug. Zur Bestimmung, von Ketoprofen und Flurbiprofen wurden 2 ml ihrer jeweiligen Methanol-Lösungen mit 2 ml Methanol verdünnt, und die Absorption wurde bei einer Wellenlänge von 225 nm und 246 nm unter Verwendung eines Doppelstrahl-Spektrophotometers gemessen. Andererseits wurden zur Bestimmung von Indomethacin 25 ml von dessen rückgewonnener Methanol-Lösung ohne Verdünnung bezüglich der Absorption bei einer Wellenlänge von 320 nm gemessen. Die quantitative Bestimmung wurde aus einer quantitativen Prüfkurve, die aus den Absorptionen für Lösungen der Arzneimittel mit verschiedenen bekannten Konzentrationen hergestellt worden war, vorgenommen.
Das perkutane Absorptions-Verhältnis wurde nach der folgenden Formel bestimmt:
Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengestellt.
Untersuchte Gel-Zusammensetzung
Menge des nach 4 h im Anschluß an die Verabreichung absorbierten Arzneimittels
Gel-Zusammensetzung nach Beispiel 1
(enthält 1% Ketoprofen) 48,3±3,4
Gel-Zusammensetzung nach Beispiel 5 @ (enthält 1% Flurbiprofen) 49,2±5,5
Gel-Zusammensetzung gemäß Vergleichsbeispiel @ (enthält 1% Indomethacin) 11,5±3,6
Die vorstehend angegebenen Werte sind Mittelwerte und Standardabweichungen für die fünf Testpersonen.
Experiment 2 Lokale entzündungshemmende Aktivität gegenüber Carrageenin-induzierten dorsalen Hautödemen bei Ratten
Männliche Ratten vom Wistar-Stamm, welche 90 bis 110 g wogen (4 Wochen alt), wurden mit einem Enthaarungsmittel enthaart und über Nacht zur Verwendung in dem Experiment stehengelassen. Dann wurden 0,1 ml/Seite einer physiologischen Salzlösung mit 1% Carrageenin (Picnin A) hypodermal in eine Seite der dorsalen Haut der Ratten injiziert, während 0,1 ml/Seite einer physiologischen Salzlösung (ohne Carrageenin) intradermal in die andere dorsale Seite davon injiziert wurden. Die Seiten waren symmetrisch zueinander ausgerichtet relativ zum Rückgrat der Ratten. Kurz nach der Injizierung der Carrageenin-enthaltenden Lösung wurde ein Klebepflaster (Heftpflaster) mit 100 mg des zu untersuchenden Arzneimittels auf jede der Seiten aufgetragen, an welcher die Carrageenin-enthaltende Lösung injiziert worden war.
Das Klebepflaster war ein Pflaster der Art "Small size". Zweieinhalb (2,5) h später wurden 0,5 ml/100 g (Körpergewicht) einer physiologischen Salzlösung mit 1% Pontamin-Himmelblau (PSB) intravenös in den Schwanz der Ratten injiziert, worauf nach 30 min die so injizierten Ratten durch Aderlaß getötet wurden. Die Haut der toten Ratten wurde abgezogen und umgehend einer Messung der Dicke an der mit Carrageenin injizierten Stelle mittels eines Meßuhrdicke-Meßgerätes (Druck 40 g) unterworfen. Die Schwellverhältnisse (%) an den Ödem-Teilen der Haut wurden folgendermaßen berechnet:
Ferner wurde der Farbstoff-Blutaustrittsbereich durch Multiplikation des längeren Durchmessers mit dem kürzeren Durchmesser in dem Farbstoff-Blutaustrittsbereich der Haut berechnet. Weiterhin wurde das Pontamin-Himmelblau nach dem Verfahren von Harada et al. (M. Harada, M. Takeuchi, T. Fukao & K. Katagiri, J. Pharm. Pharmacol., 23, 218, 1971) extrahiert und sodann bezüglich der Menge des austretenden Farbstoffes unter Verwendung eines Spektrophotometers gemessen.
Die Testergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.
Tabelle 2
Experiment 3 Lokale entzündungshemmende Aktivität gegenüber Fraktur- Ödemen an den Hinterpfoten-Bereichen von Ratten
Männliche Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Gewicht von etwa 130 g (fünf Wochen alt) wurden als Testtiere verwendet.
Einhundert (100) mg der Gel-Zusammensetzungen gemäß Tabelle 3 wurden sorgfältig in die linken Hinterpfoten der Ratten eingerieben und die Pfotenteile, auf welche die Zusammensetzung aufgebracht worden war, wurden mit einer Saran-Wickel umwickelt (Film aus Polyvinyliden-Harz), um zu verhindern, daß die Ratten an der aufgetragenen Gel-Zussammensetzung leckten. Zusätzlich wurde ein Wegwerfbecher auf den Kopf der Ratten gesetzt und mit einem Gummiband festgehalten, um den Kopf von dem Becher zu umschließen, damit ein Ablecken des aufgebrachten Arzneimittels verhindert wurde. 3 h später wurden die Ratten leicht mit Äther betäubt, und sodann wurden die mit dem Test-Arzneimittel versehenen Pfotenbereiche zwischen einer Kocher-Zange gehalten und einer quer verlaufenden linearen Fraktur am Metatarsal-Knochen unterworfen. Kurz danach wurden 100 mg der Gel-Zusammensetzung erneut auf den genannten Pfotenbereich aufgetragen und sodann in der zuvor beschriebenen Art behandelt. 3 Stunden nach der Fraktur wurden Messungen wie nachfolgend beschrieben durchgeführt.
Die Volumina der Pfotenbereiche vor der Fraktur und 3 h danach wurden nach dem Verfahren von Fujihira (Fujihira, E.: Applied Pharmacol., 5, 119, 1971) gemessen, und die Schwellverhältnisse (%) wurden gemäß der nachstehenden Gleichung berechnet.
Die Testergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Tabelle 3
Mittels der vorstehend erwähnten pharmakologischen Experimente wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzungen ausgezeichnet in ihrer perkutanen Absorption und medizinischen Wirksamkeit sind.

Claims (3)

1. Entzündungshemmende und analgetische Gelzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie, bezogen auf die gesamte Zubereitung,
  • a) 0,5 bis 5 Gew.-% "Ketoprofen" und/oder "Fluorbiprofen" als Wirkstoff,
  • b) jeweils bis zu 40 Gew.-% Glykol, bis zu 60 Gew.-% niederen Alkohol oder bis zu 55 Gew.-% Wasser als Gelbasis und
  • c) 0,5 bis 5 Gew.-% eines Gelbildners aus der Gruppe Carboxyvinyl- Polymere, Hydroxylethyl-, Methyl- oder Carboxymethylcellulose sowie Alginsäure-Propylenglykolester enthält.
2. Gel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine zur Auflösung der Wirkstoffe ausreichende Menge eines Solubilisierungsmittels und/oder ein nicht-ionisches, oberflächenaktives Mittel enthält.
3. Gel nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert mittels Neutralisierungsmittel in einer Menge von 0,1 bis 1 Gew.-% annähernd im neutralen Bereich zwischen 5,5 bis 6,5 eingestellt ist.
DE19813119017 1980-05-14 1981-05-13 Entzuendungshemmende und analgetische gel-zusammensetzungen Granted DE3119017A1 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6506780A JPS56161324A (en) 1980-05-14 1980-05-14 Anti-inflammatory and pain-killing gel
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ID=26406206

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Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19813119017 Granted DE3119017A1 (de) 1980-05-14 1981-05-13 Entzuendungshemmende und analgetische gel-zusammensetzungen

Country Status (4)

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DE (1) DE3119017A1 (de)
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