DE4336159A1 - Hochwirksame, den Wirkstoff schnell oder kontrolliert freisetzende Zubereitungsformen von Sulfonylharnstoffen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft hochwirksame, den Wirkstoff schnell oder kontrolliert freisetzende Zubereitungsformen von in Wasser schwer löslichen Sulfonylharnstoffderivaten sowie Verfahren zur Solubilisierung von in Wasser schwer lösli­ chen Sulfonylharnstoffderivaten.

Die Wirksamkeit eines Arzneistoffes hängt zu einem über­ wiegenden Teil von seiner Applikationsform ab. Generell gilt, daß für eine systemische Wirkung, der Arzneistoff entweder direkt in die Blutbahn injiziert oder in resor­ bierbarer Form appliziert werden muß. Unter Resorption ei­ nes Stoffes versteht man dessen Aufnahme in die Blutbahn oder das Lymphgefäßsystem, von wo aus die Verteilung in den Gesamtorganismus erfolgt. Resorptionsgeschwindigkeit und Resorptionsquote (Verhältnis von resorbierbarem Anteil zur applizierten Menge) hängen dabei von zahlreichen Fak­ toren ab. Entscheidend für die Wirksamkeit und Bioverfüg­ barkeit vieler peroral oder parenteral applizierter Arz­ neistoffe ist deren Löslichkeit in wäßrigem Milieu. Eine Gruppe von Arzneistoffen, deren Bioverfügbarkeit und damit Wirksamkeit stark von der Löslichkeit in wäßrigem Milieu abhängig ist, stellen die Sulfonylharnstoffderivate dar. Diese Substanzen werden gegenwärtig zur Blutzuckersenkung (Diabetes mellitus) verwendet.

Am Beispiel des bekanntesten Vertreters, dem Glibenclamid (INN) soll aufgezeigt werden, welchen Einfluß die Löslich­ keit auf den Wirkungseintritt, die Wirksamkeit und die hierzu notwendige Dosis hat.

Glibenclamid, im amerikanischen Sprachgebrauch auch als Glyburide bezeichnet, ist ein Sulfonylharnstoffderivat mit der chemischen IUPAC-Bezeichnung: N-4-2-(5-Chlor-2-meth­ oxybenzamido)-ethyl-phenylsulfonyl-N′-cyclohexylharnstoff. Das Molekulargewicht beträgt 494,02, der Schmelzpunkt liegt bei 172 bis 174°C (vergl. R. Gröning: Arzneistoff­ profile und Bioverfügbarkeitsdaten von Fertigarzneimit­ teln, Arzneistoffmonographie Glibenclamid, Deutscher Apo­ thekerverlag, Stuttgart, Seite 1 bis 7, 1987). Glibencla­ mid ist eine geruchlose, kristalline, weiße Substanz, die in Wasser und Ether praktisch unlöslich, in Alkohol und Chloroform nur mäßig löslich ist. Mit Alkalien bildet sie Salze, die jedoch im Vergleich zu Tolbutamid, einer eben­ falls blutzuckersenkenden Substanz, eine sehr begrenzte Löslichkeit in Wasser besitzen.

Aufgrund der physikalisch-chemischen Strukturverwandt­ schaft besitzen auch die anderen therapeutisch verwendeten Sulfonylharnstoffderivate, wie z. B. Glipizid, Glibornurid, Gliquidon, Glisoxepid und Glimeprid, alle ähnliche Lös­ lichkeitseigenschaften.

Die oben erwähnten Sulfonylharnstoffderivate werden in Ta­ gesdosen von 1-250 mg weltweit zur Behandlung der Zucker­ krankheit (Diabetes mellitus) eingesetzt. Bei der eintre­ tenden Blutzuckersenkung lassen sich zwei Mechanismen un­ terscheiden, nämlich ein pankreatischer und extrapankrea­ tischer Effekt (siehe Präparateinformation der Boehringer Mannheim GmbH und Hoechst AG, Frankfurt/ Main, 1984, zu Euglucon® N, Semi-Euglucon® N).

Die pankreatische Wirkung führt zu einer Verstärkung der Insulinsekretion durch eine erhöhte Ansprechbarkeit der Beta-Zellen des Pankreas auf Glucose.

Der extrapankreatische Effekt zeigt sich bei einer Insu­ linresistenz in einer Verstärkung der Insulinwirkung durch:

• - Erhöhung der Insulinempfindlichkeit und Insulinbindung des Zielgewebes:
• - direkte Wirkung auf die Insulinrezeptoren im Sinne einer Vermehrung.

Aufgrund der guten Wirksamkeit und Verträglichkeit der Sulfonylharnstoffderivate besitzen diese Präparate heute die größte Bedeutung bei der oralen Behandlung der Zucker­ krankheit.

Es ist bekannt und in Untersuchungen belegt, daß zur Er­ zielung eines therapeutischen Effekts nicht nur die Wirk­ substanz, sondern auch deren pharmazeutisch-technologische Formulierung, auch als Galenik bezeichnet, von großer Be­ deutung ist (vergl. H. Blume et al.: Zur Bioverfügbarkeit und pharmakodynamischen Aktivität handelsüblicher Gliben­ clamid-Fertigarzneimittel,

• 1. Mitteilung: Bioequivalenzprüfung an gesunden Probanden unter oraler Kohlenhydratbelastung: Pharm. Ztg., 130, 1062-1069, 1985;
• 2. Mitteilung: Untersuchungen der glibenclamidinduzierten Veränderungen der Insulinkonzentration im Serum und der Blutglucosewerte an gesunden Probanden. Pharm. Ztg., 130, 1070-1078, 1985;
• 3. Mitteilung: Bioequivalenzprüfung an gesunden Probanden unter Dauerinfusion von Glucoselösung. Pharm. Ztg., 130, 2606-2610, 1985).

Aus diesen Untersuchungen geht hervor, daß Glibenclamid aufgrund seiner geringen Wasserlöslichkeit und Lösungsge­ schwindigkeit zu den biopharmazeutisch problematischen Arzneisubstanzen zählt. Die Wasserlöslichkeit ist zudem pH-abhängig, im sauren Bereich ist Glibenclamid praktisch wasserunlöslich.

Bekannt ist ebenfalls, daß die Lösungsgeschwindigkeit von der Teilchengröße bzw. von der Ausdehnung der Partikel­ oberfläche abhängt (vergl. H. Borchert et al.: Zur pharma­ zeutischen Qualität von Glibenclamid in Abhängigkeit von der Teilchengröße, Pharmazie, 31, 307-309, 1976). Bereits vor Jahren wurden deshalb Anstrengungen unternommen, die schlechte Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit zu ver­ bessern. Gefunden wurde, daß Zubereitungen mit mikroni­ siertem, d. h. feinstzerkleinertem Glibenclamid (mittlere Partikelgröße 5 µm) vor allem in Gegenwart von Tensiden eine verbesserte Wirkstofffreisetzung und Bioverfügbarkeit zeigten (R. Gröning ibid., H. Borchert et al., ibid.).

In der DE-OS 23 48 334 wird eine schnell resorbierbare Zu­ bereitungsform von Glibenclamid und ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Glibenclamid wurde durch Feinst­ vermahlung auf eine große, möglichst definierte Oberfläche oder durch feinstes Ausfällen aus organischen Lösungsmit­ teln in Dispergiermittel zu gut und schnell resorbierbaren Zubereitungen verarbeitet. Mit den in der DE-OS 23 48 334 aufgeführten Methoden wurden Feinstkristallisate mit einer Oberflächengröße von 3 bis 10 m² erhalten. Untersuchungen haben gezeigt, daß durch eine Oberflächenvergrößerung die Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit erhöht werden, wo­ durch auch die Bioverfügbarkeit verbessert wurde.

Mit einer Glibenclamid-Tablette (Semi-Euglucon® N) mit 1,75 mg Wirkstoffgehalt konnten dieselben Glibenclamid- Wirkstoffspiegel erzielt werden wie mit einer Tablette, die 2,5 mg Glibenclamid enthielt (Euglucon® 2,5). Hierbei bestanden keine Unterschiede bezüglich der maximalen Se­ rumkonzentrationen (c_max für beide Formulierungen ca. 100 ng/ml), während t_max (ca. 1 Stunde) etwa 1,5 Stunden frü­ her erreicht wurde als mit der alten Formulierung Semi- Euglucon® 2,5. Aus diesen Untersuchungen und aus verglei­ chenden Studien zur Austauschbarkeit von glibenclamidhal­ tigen Fertigarzneimitteln ist also ersichtlich, daß die Löslichkeit von Glibenclamid, bestimmt durch die Korn- bzw. Oberflächengröße, für die Bioverfügbarkeit und Wirk­ samkeit der verschiedenen Präparate von großer Bedeutung ist, und bestimmte Präparate zur Substitution nicht ge­ eignet sind (vergl. H. Blume et al.: Untersuchungen zur therapeutischen Relevanz und zur Chargenhomogenität gli­ benclamidhaltiger Fertigarzneimittel, Pharm. Ztg., 132, 2352-2362, 1987).

Es ist desweiteren bekannt, daß die Temperaturbelastung bei der Herstellung von Arzneiformen die Wirkstoffstabili­ tät zu beeinflussen vermag. In der DE-OS 23 55 743 sind Beispiele aufgeführt, die zeigen, daß die Verarbeitung von Glibenclamid bei erhöhten Temperaturen, z. B. durch Einar­ beitung in Schmelzen von höhermolekularen Polyethylengly­ kolen der Stabilität abträglich sind.

Nur wenige Handelspräparate, wie z. B. Euglucon® N Tablet­ ten besitzen in-vitro eine relativ schnelle Wirkstoffab­ gabe von Glibenclamid und demzufolge in-vivo eine hinrei­ chend rasche und gute Resorption bzw. Bioverfügbarkeit. Eine rasche Resorption des Wirkstoffs aus der Arzneiform bietet folgende Vorteile:

• 1. Aus Gründen der Einnahmementalität der Patienten kann die Arzneiform gleichzeitig mit der Nahrung verabreicht werden.
• 2. Der Wirkstoff steht, genau abgestimmt, bedarfs- und zeitgerecht in-vivo zur Verfügung, womit das Auftreten von erhöhten oder stark schwankenden Blutzuckerwerten verhin­ dert werden kann.
• 3. Hyperglykämien, bedingt durch Nahrungsaufnahme oder sonstige Einflüsse, können verhindert bzw. rasch normali­ siert werden.

Arzneiformen, die diesen Ansprüchen nach einer raschen Wirkstofffreisetzung nicht gerecht werden, bergen die Ge­ fahr von Hyperglykämien, wenn keine ausreichende Menge Wirkstoff, aufgrund unzureichender Löslichkeit bzw. Frei­ setzung, für die Resorption zur Verfügung steht. Voraus­ setzung für eine rasche Resorption ist jedoch, daß der Wirkstoffaus der Arzneiform möglichst in gelöster bzw. kolloidal gelöster oder molekulardispers verteilter Form für die Freisetzung zur Verfügung steht. Nur wenn diese Bedingungen erfüllt sind, kann der Wirkstoffrasch resor­ biert und damit wirksam werden.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zu­ grunde, ein Verfahren zur Verbesserung der Löslichkeit von schwerlöslichen Sulfonylharnstoffderivaten bereitzustel­ len. Ferner sollen wirksame, den Wirkstoff schnell oder kontrolliert freisetzende und somit gut resorbierbare Zu­ bereitungsformen von schwerlöslichen Sulfonylharnstoffde­ rivaten, wie z. B. Glibenclamid, Glipizid, etc., bereitge­ stellt werden.

Die schwerlöslichen Wirkstoffe sollen mit einem einfachen Verfahren und pharmakologisch und toxikologisch unbedenk­ lichen Hilfsstoffen möglichst molekulardispers in Lösung gebracht werden. Hierdurch soll der Wirkstoff feinstver­ teilt werden und infolge der großen Oberfläche eine gute Löslichkeit besitzen. Der molekulardispers verteilte Wirk­ stoff soll zur Oberflächenvergrößerung auf übliche pharma­ zeutische Trägermaterialien aufgezogen oder auch darin eingebettet werden, so daß eine Wirkstoff-Hilfsstoff-Le­ gierung erhalten wird.

Durch das molekulardisperse in Lösung bringen, können schwerlösliche Sulfonylharnstoffderivate schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert werden. Zur Vermeidung von Hyperglykämien steht der Wirkstoff somit im Bedarfsfalle oder im Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme (z. B. durch Kohlenhydratzufuhr) sofort zur Verfügung.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zube­ reitungsformen soll technisch einfach durchzuführen sein, keine aufwendigen Apparaturen benötigen und keine kompli­ zierten Verfahrensschritte aufweisen. Die Herstellung soll mit handelsüblichen Hilfsstoffen und einfachen Mitteln möglich sein. Darüberhinaus sollen durch das Herstellungs­ verfahren die Wirk- bzw. Hilfsstoffe in ihren chemisch­ physikalischen Eigenschaften nicht negativ beeinflußt wer­ den.

Überraschend wurde festgestellt, daß die benötigte Menge Polyethylenglykol unter Bezugnahme auf die Beispiele 1 und 2 in der DE-OS 23 55 743 um das bis zu 10fache erniedrigt werden kann, wenn man die Sulfonylharnstoffderivate in ei­ nem Alkohol, einem oder mehreren Polyol(en) und/oder in Zuckeralkoholen, die zuvor in Wasser oder Alkohol-Wasser- Gemischen aufgelöst wurden, suspendiert und das Gemisch nachfolgend mit 0,5 bis 2 Mol, vorzugsweise 1 Mol, Alkali­ hydroxid oder Ammoniak versetzt.

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ermöglicht also nicht nur eine Reduktion der erforderlichen Hilfsstoff­ menge, sondern stellt auch gleichzeitig ein wirkstoff- und hilfsstoffschonendes, einfaches Verfahren zur Lösung der schwerlöslichen Sulfonylharnstoffderivate dar.

Gegenstand der Erfindung sind hochwirksame, den Wirkstoff schnell oder kontrolliert freisetzende Zubereitungsformen von Sulfonylharnstoffderivaten, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie ein oder mehrere Sulfonylharnstoffderivat(e) als Wirkstoff(e), ein oder mehrere Polyol(e) ausgenommen Polyethylenglykol und/oder einen oder mehrere Zuckeralko­ hol(e), zuvor gelöst in Wasser oder Alkohol-Wasser-Gemi­ schen, eine alkalisch reagierende Substanz und gegebenen­ falls geeignete pharmazeutisch verträgliche Hilfs- oder Aromastoffe und gegebenenfalls weitere pharmazeutisch wirksame Stoffe enthalten.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Her­ stellung einer hochwirksamen, den Wirkstoff schnell oder kontrolliert freisetzenden Zubereitungsform von Sulfonyl­ harnstoffderivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein oder mehrere Sulfonylharnstoffderivat(e) als Wirk­ stoff(e), gegebenenfalls nach vorheriger Benetzung mit ei­ nem Alkohol, in einem Alkohol oder einem oder mehreren Polyol(en) ausgenommen Polyethylenglykol und/oder einem oder mehreren Zuckeralkohol(en), gelöst in Wasser oder ei­ nem Alkohol-Wasser-Gemisch, suspendiert, mit einer alka­ lisch reagierenden Substanz versetzt und gegebenenfalls weitere geeignete pharmazeutisch verträgliche Hilfs- und Aromastoffe und gegebenenfalls weitere pharmazeutisch wirksame Stoffe zusetzt, bis eine feste oder flüssige Zubereitungsform erhalten wird.

Bevorzugt enthalten die Zubereitungsformen in Bezug auf einen Teil Wirkstoff 1 bis 1000 Teile Propylenglykol, Gly­ cerin, Hexylenglykol oder Gemische davon und/oder 1 bis 500 Teile Zuckeralkohole, gelöst in 2 bis 2000 Teilen Was­ ser oder Alkohol-Wasser-Gemischen sowie 0,5 bis zu 2 Mol, bevorzugt 1 Mol, alkalisch reagierender Substanz sowie ge­ gebenenfalls 0,01 bis 1000 Teile pharmazeutisch verträgli­ che Hilfs- und Aromastoffe.

Bevorzugt wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren 1 Teil schwerlösliches Sulfonylharnstoffderivat in 3 bis 1000 Teilen Ethanol oder Polyolen wie Propylenglykol etc. oder Zuckeralkoholen, die zuvor in Wasser oder Wasser-Ethanol- Gemischen gelöst wurden, suspendiert, mit 0,5 bis 2 Mol, vorzugsweise etwa 1 Mol, einer alkalisch reagierenden Sub­ stanz sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch ver­ träglichen Hilfs- und Aromastoffen so vermischt, daß eine flüssige oder feste Zubereitungsform erhalten wird.

Die Sulfonylharnstoffderivate können beliebige Sulfonyl­ harnstoffderivate sein. Sie sind bevorzugt Glibenclamid (Glyburid), Glipizid, Glimeprid, Gliquidon, Glisoxepid, Glibornurid, Glicalzid, Glisentid, Glisolamid, Glybuzol, Glyclopyramid und Glyclamid.

Als Polyole können pharmazeutisch verträgliche nicht to­ xische Produkte, wie z. B. Glycerin, Propylenglykol, Hexylenglykol oder Gemische davon, sowie Zuckeralkohole, wie z. B. Sorbit, Mannit, Xylit, Isomalt oder Gemische da­ von gelöst in Wasser oder Alkohol-Wasser-Gemischen einge­ setzt werden. Die Zuckeralkohole werden bevorzugt in einer Konzentration von 10% bis 70% in Wasser oder Ethanol-Was­ ser-Gemischen gelöst.

Die alkalisch reagierende Substanz kann jede beliebige pharmazeutisch verträgliche und toxikologisch unbedenk­ liche alkalisch reagierende Substanz sein, wie Alkali- bzw. Erdalkalihydroxide oder Ammoniak, die mit Sulfonyl­ harnstoffen Salze bilden können. Sie wird bevorzugt in ei­ ner Menge von 0,5 bis 2 Mol, mehr bevorzugt etwa 1 Mol, bezogen auf das Sulfonylharnstoffderivat, eingesetzt.

Die Zubereitungen können weiterhin pharmazeutisch verträg­ liche und toxikologisch unbedenkliche Hilfs- und Aroma­ stoffe enthalten, wie sie üblicherweise in festen oder flüssigen Darreichungsformen eingesetzt werden. Darunter sind übliche Excipientien, wie Lactose, Stärke, mikrokri­ stalline Cellulose, Croscarmelose, Calciumcarbonat, Calci­ umdiphosphat, Pluronic-Polyole, Celluloseether, Alginsäu­ rederivate, Eudragit, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid, Farbstoffe, Zuckeraustauschstoffe, Konservierungsstoffe, Puffersubstanzen, Isotonisierungszusätze, oberflächenak­ tive Verbindungen, Aromastoffe, Zäpfchenmassen, etc., al­ lein oder im Gemisch, zu erwähnen. Ferner kann die Zube­ reitung als Aromastoffe Zuckeraustauschstoffe, wie Fruc­ tose, Saccharin, Aspartam, etc., sowie Konservierungs­ stoffe, wie z. B. Para-Hydroxybenzoesäureester, Benzylalko­ hole, Sorbinsäure oder Salze davon in einer Konzentration von 0,1 bis 2 Gew.-% der Formulierung enthalten. Ferner können der Zubereitungsform noch weitere pharmazeutisch wirksame Stoffe zugesetzt werden. Dies sind bevorzugt weitere blutzuckersenkende Medikamente, wie z. B. α-Gluco­ sidase-Inhibitoren, wie z. B. Acarbose, Miglitol oder Al­ dose-Reductase-lnhibitoren, wie z. B. Alrestatin-Natrium oder Voglibase. Dabei können diese weiteren Wirkstoffe entweder getrennt von oder zusammen mit den Sulfonylharn­ stoffen formuliert werden.

Die Zubereitungsformen können in flüssiger, fester oder halbfester Form vorliegen. Flüssige Darreichungsformen sind z. B. Lösungen zur oralen (Säfte, Tropfen), nasalen (Nasentropfen, Nasensprays) oder parenteralen (Injektion oder Infusion) Applikation. Feste und halbfeste Darrei­ chungsformen können beispielsweise ein Granulat (Trocken­ saft, Sachets), Tabletten, Kapseln, Pellets, Filmtablet­ ten, Dragees und Zäpfchen sein. Die Arzneiformen können hierbei so formuliert werden, daß der gesamte Wirkstoff entweder innerhalb kürzester Zeit oder zeitkontrolliert freigesetzt wird.

Flüssige Darreichungsformen, wie z. B. Tropflösungen sind bislang für die Therapie als Handelsprodukte nicht erhält­ lich. Die Tropflösung erlaubt eine individuelle, dem Krankheitszustand und der Nahrungszufuhr angepaßte Dosie­ rung. Aufgrund der Tatsache, daß in der erfindungsgemäßen Zubereitung der Wirkstoffmolekulardispers gelöst vor­ liegt, steht er für die Resorption direkt zur Verfügung und erlaubt dadurch eine rasche Resorption und optimale Bioverfügbarkeit.

Der jeweils verwendete Alkohol ist bevorzugt Ethanol in 94 bis 96%iger pharmazeutischer Qualität und Reinheit gemäß den Anforderungen des Arzneibuchs. Gegebenenfalls können auch 90%iger oder 70%iger Ethanol verwendet werden, d. h. z. B. Gemische aus 90 Teilen Ethanol und 10 Teilen Wasser. Je nach der Löslichkeit des verwendeten Sulfonylharnstoff­ derivats kann es zweckmäßig sein, den Wirkstoff zur besse­ ren Benetzung zuerst in einem Alkohol, bevorzugt Ethanol, zu dispergieren und danach mit dem Zuckeralkohol, der zu­ vor in Wasser oder einem Alkohol-Wasser-Gemisch, bevorzugt einem Ethanol-Wasser-Gemisch, gelöst wurde, zu suspendie­ ren. Es können auch andere Alkohole als Ethanol verwendet werden, z. B. Methanol oder Isopropanol, gegebenenfalls in Verdünnung mit Wasser. Aufgrund der physiologischen Unver­ träglichkeit muß jedoch sichergestellt werden, daß diese Alkohole im Laufe des Herstellungsverfahrens gänzlich ent­ fernt werden können. Ethanol ist toxikologisch unbedenk­ lich und wird deshalb bevorzugt verwendet, weil er - im Gegensatz zu den anderen Alkoholen - auch im Endprodukt enthalten sein kann.

Blume et al. (Ph. Ztg. 132, 39, 2352/101-2362/111, 1987) belegten in vergleichenden in-vitro/in-vivo Untersuchun­ gen, daß die Bioverfügbarkeit und Wirkung direkt von der Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes abhängt und der Wirkstoff um so rascher verfügbar ist, je schneller er in­ vitro freigesetzt wird. Bei 3 Chargen des generischen Prä­ parates Glykolande N mit in-vitro Dissolutionsraten von weniger als 80% innerhalb von 30 min streuten die pharma­ kokinetischen Parameter für t_max von 2,3 bis 3,3 h und für c_max von 120 bis 133 ng/ml×h. Blume et al. publizierten 1992 in der Pharmazeutischen Zeitung Nr. 40, 137. Jahrgang Untersuchungen zur pharmazeutischen Qualität glibenclamid­ haltiger Fertigarzneimittel von in Deutschland handelsüb­ lichen 3,5 mg Präparaten im Vergleich zu den in anderen EG-Mitgliedstaaten verfügbaren Produkten. Aus den in-vitro Dissolutionskurven der verschiedenen Präparate geht her­ vor, daß nur sehr wenige Präparate eine hinreichende in­ vitro Wirkstofffreisetzung aufweisen.

Beispielsweise erfolgte aus Glibenclamid-Tabletten, die entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden, im in-vitro Dissolutionstest (Paddle-Apparatur ge­ mäß USP XXII, 75 Umdrehungen pro Minute, Puffer pH 7,4, UV-Messung bei 227 nm) eine 100%ige Freisetzung des Wirk­ stoffes innerhalb von 5 bis 15 min, wie den beigefügten Abbildungen entnommen werden kann. In einer pharmakokine­ tischen Untersuchung an 12 Freiwilligen erhielt man eine c_max von 189 ng/ml, t_max von 1,7 h und eine AUC von 635 ng×h/ml. Die gleichzeitig ermittelte Senkung der Blutglu­ cose beweist, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren eine sehr gute Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit erzielt werden kann.

Die Erfindung wird anhand der beigefügten Figuren näher erläutert. Darin zeigt

Fig. 1 eine Kurve zur in-vitro Dissolution von verschie­ denen Glibenclamid-Präparaten gemäß der Pharmazeutischen Zeitung a.a.O.;

Fig. 2 die erfindungsgemäße Glibenclamid-Formulierung im Vergleich zu Euglucon N.

Nachstehend wird das erfindungsgemäße Herstellungsverfah­ ren näher erläutert.

Das Verfahren zur Herstellung flüssiger Darreichungsformen ist einfach. Das schwerlösliche Sulfonylharnstoffderivat, wie z. B. Glibenclamid, wird in einem Rührkessel in 4 bis 1000 Teilen Propylenglykol, Hexylenglykol oder Zuckeralko­ holen, zuvor gelöst in Wasser oder einem Ethanol-Wasser- Gemisch unter Rühren, suspendiert und solange mit alka­ lisch reagierender Substanz, wie z. B. 0,1 molarer Am­ moniaklösung oder Natronlauge versetzt, bis eine homogene Lösung erhalten wird. Diese Lösung kann dann gegebenen­ falls mit weiteren geeigneten Hilfsstoffen, wie z. B. Was­ ser, Süß-, Aroma- und Konservierungsstoffen, gemischt wer­ den und dann als flüssige pharmazeutische Darreichungsform (z. B. als Tropflösung oder Saft) therapeutisch zur Blut­ zuckersenkung verwendet werden.

Zur Herstellung fester Darreichungsformen wird eine unver­ dünnte Wirkstofflösung auf Tablettierhilfsstoffe, wie z. B. Stärke, Lactose, Mannit, mikrokristalline Cellulose oder Sprengmittel, in einem handelsüblichen Mischkessel oder Wirbelschichtgranulator aufgezogen. Überschüssiger Alko­ hol, Ammoniak oder auch Wasser können anschließend im Trockenschrank entfernt werden.

Bevorzugt ist es, die Lösung feinstverteilt auf pharmazeu­ tisch gebräuchliche Hilfsstoffe, wie z. B. Mannit, Lactose, Stärke, mikrokristalline Cellulose oder Sprengmittel, Dis­ persionsmittel oder Gemische davon aufzuziehen. Mit einem solchen Vorgehen wird der Wirkstoff quasi molekulardispers bzw. als Wirkstofflegierung auf einer großen Oberfläche verteilt.

Das erfindungsgemäß molekulardispers verteilte, als feste Lösung aufgezogene Glibenclamid ist so fein dispergiert und so gut benetztbar, daß eine weitere Steigerung der Lö­ sungsgeschwindigkeit theoretisch nicht mehr möglich sein sollte. Der Wirkstoff geht sofort mit dem Tablettenzerfall molekulardispers in Lösung, wie anhand von in-vitro Frei­ setzungsuntersuchungen mit Glibenclamid-haltigen Tabletten gezeigt werden konnte. Nach dem Noyes-Whitney-Gesetz ist die Lösungsgeschwindigkeit umso schneller, je größer die benetzbare Oberfläche der zu lösenden Partikel ist.

Die erfindungsgemäß verwendeten Sulfonylharnstoffderivate werden üblicherweise in Tagesdosen von 1 bis 250 mg in Ab­ hängigkeit von dem eingesetzten Sulfonylharnstoffderivat verabreicht. Diese Dosis kann zu Einfach- oder Mehrfachdo­ sen, ausgehend von den erfindungsgemäß gelösten Sulfonyl­ harnstoffderivaten, nach einem dem Fachmann bekannten Ver­ fahren formuliert werden. Die genau zu verabreichende Do­ sis kann von dem behandelnden Arzt je nach der Schwere des zu behandelnden Zustands und dem Patienten eingestellt werden.

Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele nä­ her erläutert.

Beispiel 1

3,5 g Glibenclamid werden in 700 g Propylenglykol unter Rühren suspendiert und mit 7,1 g 0,1N Natronlauge ver­ setzt.

Beispiel 2

4,5 g Glipizid werden unter Rühren in 80 g Hexylenglykol und 20 g 70%iger wäßriger Sorbitlösung gemischt und so­ lange mit 0,1N Ammoniak versetzt, bis eine Lösung erhalten wird.

Beispiel 3

1 g Glimeprid wird in 200 g Propylenglykol und 50 g 20%iger wäßriger Xylitlösung gerührt und solange mit 0,1N Kalilauge versetzt, bis eine Lösung erhalten wird.

Beispiel 4

8 g Glisoxepid werden in 1000 g Propylenglykol gemischt und solange mit 0,05N Natronlauge versetzt, bis eine Lö­ sung erhalten wird.

Beispiel 5

10 g Glipizid werden in 80 g Ethanol und 35 g 70%iger Sor­ bitlösung suspendiert und solange mit 0,1N Ammoniaklösung versetzt, bis eine Lösung erhalten wird. Diese wird auf 360 g Lactose aufgezogen. Nach dem Trocknen und Sieben wird ein Granulat erhalten. Dies kann anschließend mit 100 g einer Tablettierhilfsstoffmischung versetzt und zu Ta­ bletten verpreßt werden.

Beispiel 6

10 g Glibornurid werden in 60 g 80%igem Isopropanol sus­ pendiert, mit 100 g Sorbitlösung 70% vermischt und solange mit 0,1N Ammoniaklösung versetzt, bis eine Lösung erhalten wird. Diese wird dann auf eine Mischung aus 50 g mikrokri­ stalliner Cellulose, 350 g Lactose und 50 g Maisstärke aufgezogen und nach dem Sieben und Trocknen unter Zugabe von 50 g Sprengmittel und jeweils 1% Magnesiumstearat und Siliciumdioxid verpreßt.

Beispiel 7

5 g Glibenclamid werden in 50 g Ethanol und 50 g Karion F (70%ige Sorbitlösung) suspendiert und solange mit 0,1N Na­ tronlauge versetzt, bis eine Lösung erhalten wird. Diese wird auf eine Mischung aus 315 g Lactose und 50 g Mais­ stärke, 20 g mikrokristalliner Cellulose und 72 g Acarbose aufgezogen, gesiebt und granuliert. Nach Vermischen mit jeweils 0,5% Siliciumdioxid und Magnesiumstearat werden jeweils 350 mg Pulvermischung in Hartgelatinekapseln abge­ füllt.

Claims (13)

1. Hochwirksame, den Wirkstoff schnell oder kontrolliert freisetzende Zubereitungsform von Sulfonylharnstoffderiva­ ten, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Sulfonylharnstoffderivat(e) als Wirkstoff(e), ein oder mehrere Polyol(e) ausgenommen Polyethylenglykol und/oder einen oder mehrere Zuckeralkohol(e), zuvor gelöst in Wasser oder Alkohol-Wasser-Gemischen, eine alkalisch reagierende Substanz und gegebenenfalls geeignete pharma­ zeutisch verträgliche Hilfs- und Aromastoffe und gegebe­ nenfalls weitere pharmazeutisch wirksame Stoffe enthält.

2. Zubereitungsform nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß sie 1 bis 1000 Teile Poly­ ol(e), 1 bis 500 Teile Zuckeralkohole, gelöst in 2 bis 2000 Teilen Wasser oder Alkohol-Wasser-Gemischen, 0,5 bis 2 Mol einer alkalisch reagierenden Substanz, 0,01 bis 1000 Teile pharmazeutisch verträgliche Hilfs- und Aromastoffe, bezogen auf 1 Teil Arzneistoff, enthält.

3. Zubereitungsform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Sulfonylharn­ stoffderivat Glibenclamid (Glyburid), Glipizid, Glimeprid, Gliquidon, Glisoxepid, Glibornurid, Glicalzid, Glisentid, Glisolamid, Glybuzol, Glyclopyramid oder Glyclamid ent­ hält.

4. Zubereitungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Zucker­ alkohol eine 70%ige Sorbitlösung oder Glykole enthält.

5. Zubereitungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form ei­ ner flüssigen Darreichungsform vorliegt.

6. Zubereitungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form ei­ ner festen Lösung bzw. Legierung vorliegt.

7. Verfahren zur Herstellung einer hochwirksamen, den Wirkstoff schnell oder kontrolliert freisetzenden Zuberei­ tungsform von Sulfonylharnstoffderivaten, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man ein oder mehrere Sulfo­ nylharnstoffderivat(e) als Wirkstoff(e), gegebenenfalls nach vorheriger Benetzung mit einem Alkohol, in einem oder mehreren Polyol(en) ausgenommen Polyethylenglykol und/oder einem oder mehreren Zuckeralkohol(en), die zuvor in Wasser oder einem Alkohol-Wasser-Gemisch gelöst wurden, suspen­ diert, mit einer alkalisch reagierenden Substanz versetzt und gegebenenfalls weitere geeignete pharmazeutisch ver­ trägliche Hilfs- und Aromastoffe und gegebenenfalls wei­ tere pharmazeutisch wirksame Stoffe zusetzt, bis eine fe­ ste oder flüssige Zubereitungsform erhalten wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man 1 Teil Wirkstoff in 1 bis 1000 Teilen Polyol(e), und 1 bis 500 Teilen Zuckeralkoholen ge­ löst in 2 bis 2000 Teilen Wasser oder Alkohol-Wasser-Gemi­ schen suspendiert und 0,5 bis 2 Mol einer alkalisch rea­ gierenden Substanz zusetzt und gegebenenfalls mit weiteren geeigneten pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Aroma­ stoffen so vermischt, daß eine flüssige oder feste Zube­ reitungsform erhalten wird.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Sulfonylharnstoffderivat Glibenclamid (Glyburid), Glipizid, Glimeprid, Gliquidon, Glisoxepid, Glibornurid, Glicalzid, Glisentid, Glisolamid, Glybuzol, Glyclopyramid oder Glyclamid ist.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Zuckeralkohol eine 70%ige Sorbitlösung oder Glykole verwendet wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß eine flüssige Zuberei­ tung hergestellt wird.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine feste Lösung bzw. Legierung hergestellt wird.

13. Verwendung einer schnell resorbierbaren Zubereitungs­ form von Sulfonylharnstoffderivaten nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 gegebenenfalls zusammen mit weiteren pharmazeutisch wirksamen Stoffen zur Behandlung der Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus).