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DE69713271T2 - Verstärker der blutplättchenfunktionund verfahren zur behandlung der blut plättchenfunktionsstörung - Google Patents

Verstärker der blutplättchenfunktionund verfahren zur behandlung der blut plättchenfunktionsstörung

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Publication number
DE69713271T2
DE69713271T2 DE69713271T DE69713271T DE69713271T2 DE 69713271 T2 DE69713271 T2 DE 69713271T2 DE 69713271 T DE69713271 T DE 69713271T DE 69713271 T DE69713271 T DE 69713271T DE 69713271 T2 DE69713271 T2 DE 69713271T2
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DE
Germany
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carbon atoms
alkyl
phenyl
defined above
hydrogen
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DE69713271T
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DE69713271D1 (de
Inventor
Mitsuko Miyamoto
Atsushi Ohtake
Hisanori Wakita
Naohiro Yamada
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Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
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Publication date
Application filed by Toray Industries Inc filed Critical Toray Industries Inc
Publication of DE69713271D1 publication Critical patent/DE69713271D1/de
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Publication of DE69713271T2 publication Critical patent/DE69713271T2/de
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
    • A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines blutplättchenfunktionserhöhenden Agenses für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Thrombozytopathy, wobei das besagte Agens ein Prostagladin I&sub2; derivat ist.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Erkrankungen, die mit hämorrhagischer Diathese auf Grund einer Blutplättchenfunktionsabnahme auftreten, trotz dass die Blutplättchenzahl innerhalb eines normalen Spektrums ist, werden generisch als Thrombozytopathie bezeichnet. Solch eine Thrombozytopathie wird in eine angeborene und eine erworbene Thrombozytopathie eingeteilt. Die angeborene Thrombozytopathie wird darüber hinaus in Annormalien der Adhäsion, der Aggregation und der Freisetzung eingeteilt, basierend auf der Art der Annormalie.
  • Die erworbene Thrombozytopathie hat eine höhere Häufigkeit als die angeborene Thrombocytopathie, und tritt mit einer Vielzahl von Erkrankungen auf, wie chronischem Nierenversagen, Leberkrankungen und Blutfunktionsstörungen oder wird der extrakorporalen Zirkulation oder Medikamenten zugeschrieben. Darüber hinaus steigert die Verabreichung von irgendeinem der oben erwähnten Medikamente zu solch einer Erkrankung, die hämorrhagische Diathese aufzeigt, die hämorrhagische Diathese und ist deshalb gefährlich. Folglich ist die Prävention solcher Erkrankungen und der hämorrhagischen Diathese auf Grund der Verwendung von einem Medikament erforderlich.
  • Auf diese angeborene Blutplättchenannormalie in der Freisetzung und erworbenen Thrombozytopathie, werden DDAVP (1-Diamino 8-D- Argininvasopressin) und andere angewendet. Aber diese Medikamente können eine arterielle Thrombose und/oder Hyponaträmie als ungünstige Medikamentwirkungen induzieren. In einem Notfall kann eine Blutplättchentransfusion durchgeführt werden, aber diese Behandlung kann eine ernste, ungünstige Reaktion oder Nebeneffekt auf Grund der Produktion von Antikörpern gegen die Blutplättchen oder Lymphozyten herausfordern.
  • Inzwischen ist Prostagladin I&sub2; (PGI&sub2;, Prostacyclin, Verweis auf Nature, 1976; 268; 688) als eine Substanz bekannt, die eine starke Antiblutplättchenaktivität und telangiektatische Aktivität hat. Da diese Substanz eine instabile Exo-Enol- Struktur hat, ist sie sogar in einer neutralen, aquatischen Lösung extrem instabil und konvertiert in 6-oxo-PGF1α, das fast keine physiologische Aktivität (Bioaktivität) hat. Die Instabilität von PGI&sub2; ist merklich nachteilig, wenn beabsichtigt wird diese Verbindung als ein Medikament zu verwenden. Darüber ist es nachteilig, dass PGI&sub2; in vivo instabil und seine Aktivität nicht langandauernd ist. Als eine Verbindung in der diese Defekte merklich verbessert sind wird ein PGI&sub2;-Derivat, das ein Skelett hat, das durch die Konvertierung einer Exo-Enol-Hälfte erhalten wird, die PGI&sub2; als eine inter-m-Phenylenstruktur kennzeichnet, dass heißt ein 4,8-inter-m-Phenylenprostagladin I&sub2; derivat kennzeichnet, in der Patentbeschreibung der japanischen, geprüften Patentveröffentlichung No. 6-62599 und der gleichen beschrieben. Es war bereits bekannt, dass dieses PGI&sub2;-Derivat eine Antiblutplättchenaktivität, eine vasodilierende Aktivität, eine magensäureinhibierende Aktivität, eine bronchialmuskelrelaxierende Aktivität, eine Uteruskontraktionsaktivität und andere Aktivitäten hat. Seine blutplättchenfunktionserhöhende Aktivität ist jedoch noch nicht bekannt gewesen und seine Brauchbarkeit als ein blutplättchenfunktionserhöhendes Agens ist als erstes durch die vorliegenden Erfinder herausgefunden worden.
  • Außerdem gibt es chemisch stabile PGI&sub2;-Derivate, die modifizierte Skelette haben, die durch Konvertierung der Struktur zu einer Carbacyclinstruktur oder einer Isocarbacyclinstruktur erhalten werden. Es wurde jedoch noch nicht berichtet, dass diese PGI&sub2;-Derivate die Blutplättchenfunktion in der Anwesenheit eines Thromboxan A&sub2; (nachstehend als "TXA&sub2;" bezeichnet) antagonisten intensivieren oder steigern, obgleich sie Antiblutplättchenaktivitäten haben. Folglich ist es noch nicht bekannt gewesen, dass sie blutplättchenfunktionserhöhende Aktivitäten vorzeigen ohne die Intermediation der TXA&sub2;- Rezeptoren.
  • Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein blutplättchenfunktionserhöhendes Agens bereitzustellen, dass nicht von sich aus die Blutplättchenaggregation induziert aber die Funktion der Blutplättchen ausreichend steigert, und eine therapeutische Methode gegen Thrombozytopatie.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist ein blutplättchenfunktionserhöhendes Agens, umfassend als einen aktiven Bestandteil ein Prostagladin I&sub2; derivat, und eine therapeutische Methode gegen Thrombozytopathie unter Verwendung desselben.
    • Die besten Ausführungsformen der Erfindung
  • Die Prostagladin I&sub2; derivate, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind Carbacyclin, Isocarbacyclin oder meta-Phenylenform-Prostagladin I&sub2; derivate. Vorzugsweise wird ein meta-Phenylenform-Prostagladin I&sub2; derivat verwendet und besonders vorzugsweise ein 4,8-inter-m-Prostagladinderivat, das die folgende allgemeine Formel (I) hat (nachstehend als "das vorliegende Prostagladin I&sub2; derivat" bezeichnet) oder es wird sein pharmakologisch akzeptables Salz eingesetzt.
  • [wobei R¹ ist,
  • (A) COOR²
  • wobei R² ist
  • 1) ein Wasserstoff oder ein pharmakologisch akzeptables Kation,
  • 2) ein geradkettiges Alkyl, das 1 bis 12 Kohlenstoffatome hat oder ein verzweigtes Alkyl, das 3 bis 14 Kohlenstoffatome hat,
  • 3) -Z-R³ worbei Z eine balance bond ist oder ein gradkettiges oder verzweigtes Alkylen ist, dargestellt durch CtH2t, wobei t eine ganze Zahl von 1 bis 6 repräsentiert, R³ ein Cycloalkyl ist, das 3 bis 12 Kohlenstoffatome hat, oder ein substituiertes Cycloalkyl ist, das 3 bis 12 Kohlenstofftome hat, das mit 1 bis 3 Substituenten R&sup4; substituiert ist, wobei R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat,
  • 4) -(CH&sub2;CH&sub2;O)nCH&sub3; wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
  • 5) -Z-Ar¹ wobei Z die selbe Bedeutung hat wie oben definiert, Ar¹ ein Phenyl, α-Naphthyl, β-Naphthyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4- Pyridyl, α-Furyl, β-Furyl, α-Thienyl, β- Thienyl oder ein substituiertes Phenyl ist (wobei der Substituent wenigstens ein Chlor, Brom, Fluor, Jod, Trifluoromethyl, ein Alkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ein Nitro, Cyano, Methoxy, Phenyl, Phenoxy, p-Acetamidbenzamid, - CH=NH-C(=O)-NH&sub2;, -NH-C(=O)-Ph, -NH-C(=O)-CH&sub3; oder -NH-C(=O)-NH&sub2; ist),
  • 6) -CtH2tCOOR&sup4; wobei CtH2t und R&sup4; die selben Bedeutungen wie oben definiert haben,
  • 7) -CtH2tN(R&sup4;)&sub2; worin CtH2t und R&sup4; die selben Bedeutungen wie oben definiert haben,
  • 8) -CH(R&sup5;)-C(=O)-R&sup6; wobei R&sup5; ein Wasserstoff oder ein Benzoyl ist und R&sup6; ein Phenyl, p-Bromophenyl, p-Chlorophenyl, p-Biphenyl, p-Nitrophenyl, p-Benzamidphenyl oder 2-Naphthyl ist,
  • 9) CpH2p-W-R&sup7; wobei W ein -CH=CH-, -CH=CR&sup7;- oder ein -C C- ist, R&sup7; ein Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Aralkyl ist, das jeweils 1 bis 30 Kohlenstoffatome hat, p eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist oder,
  • 10) -CH(CH&sub2;OR&sup8;)&sub2; worbei R&sup8; ein Alkyl oder Acyl ist, das jeweils 1 bis 30 Kohlenstoffatome hat,
  • (B) -CH&sub2;OH
  • (C) -C(=O)N(R&sup9;)&sub2; wobei R&sup9; ein Wasserstoff ist, ein geradkettiges Alkyl ist, das 1 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ein verzweigtes Alkyl ist, das 3 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkyl ist, das 3 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkylen ist, das 4 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Phenyl ist, ein substituiertes Phenyl ist (wobei der Substituent die selbe Bedeutung hat wie oben unter Punkt (A) 5) definiert), ein Aralkyl ist, das 7 bis 12 Kohlenstoffatome hat, oder -SO&sub2;R¹&sup0; ist, wobei R¹&sup0; ein Alkyl ist, das 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkyl ist, das 3 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ein Phenyl ist, ein substituiertes Phenyl ist (wobei der Substituent die selbe Bedeutung hat wie oben unter Punkt (A) 5) definiert) oder ein Aralkyl ist, das 7 bis 12 Kohlenstoffatome hat, und zwei Substituenten R&sup9; können die selben oder unterschiedlich sein, vorausgesetzt dass wenn einer - SO&sub2;R¹&sup0; ist, der andere nicht -SO&sub2;R¹&sup0; ist, oder
  • (D) -CH&sub2;OTHP (wobei THP eine Tetrahydropyranylgruppe ist);
  • A ist,
  • 1) -(CH&sub2;)m
  • 2) -CH=CH-CH&sub2;-
  • 3) -CH&sub2;-CH=CH-
  • 4) -CH&sub2;-O-CH&sub2;-
  • 5) -CH=CH-
  • 6) -O-CH&sub2;- oder
  • 7) -C C-
  • wobei m eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, Y ein Wasserstoff, ein Alkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome, ein Chlor, Brom, Fluor, Formyl, Methoxy oder Nitro ist;
  • B ist,
  • - X-C(R¹¹)(R¹²)OR¹³ wobei R¹¹ ein Wasserstoff oder ein Alkyl ist, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, R¹³ ein Wasserstoff, ein Acyl, das 1 bis 14 Kohlenstoffatome hat, ein Aroyl, das 6 bis 15 Kohlenstoffatome hat, ein Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1- Ethoxyethyl oder ein t-Butyl ist;
  • X ist,
  • 1) -CH&sub2;-CH&sub2;-
  • 2) -CH=CH-
  • 3) -C C-,
  • R¹² ist,
  • 1) ein geradkettiges Alkyl, das 1 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ein verzweigtes Alkyl, das 3 bis 14 Kohlenstoffatome hat, oder
  • 2) -Z-Ar² wobei Z die selbe Bedeutung hat wie oben definiert, Ar² ein Phenyl, ein α- Naphthyl, ein β-Naphthyl oder ein substituiertes Phenyl ist, das wenigstens mit einem Chlor, Brom, Fluor, Jod, Trifluoromethyl, einem Alkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, einem Nitro, Cyano, Methoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, oder
  • 3) -CtH2tOR¹&sup4; wobei CtH2t die selbe Bedeutung wie oben definiert hat, R¹&sup4; ein geradkettiges Alkyl ist, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein verzweigtes Alkyl ist, das 3 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Phenyl ist, ein Phenyl ist, das wenigstens substituiert ist mit einem Chlor, Brom, Fluor, Jod, Trifluoromethyl, einem Alkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, einem Nitro, Cyano, Methoxy, Phenyl oder Phenoxy, einem Cyclopentyl, Cyclohexyl oder einem Cyclopentyl oder Cyclohexyl, jeweils substituiert mit einem bis vier geradkettigen Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome haben, oder
  • 4) -Z-R³ wobei Z und R³ die selben Bedeutungen wie oben definiert haben, oder
  • 5) -CtH2t-CH=C(R¹&sup5;)R¹&sup6; wobei CtH2t die selbe Bedeutung hat wie oben definiert, R¹&sup5; beziehungsweise R¹&sup6; einen Wasserstoff, ein Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl repräsentieren, oder
  • 6) -CuH2u-C C-R¹&sup7; wobei u eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, CuC2u ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen repräsentiert, R¹&sup7; ein geradkettiges Alkyl ist, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat,
  • E ist ein Wasserstoff, oder -OR¹&sup8; worin R¹&sup8; ein Acyl, das 1 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ein Aroyl, das 7 bis 15 Kohlenstoffatome hat, oder R² ist (wobei R² die selbe Bedeutung hat wie oben definiert),
  • und diese allgemeine Formel eine d-Form, eine l-Form oder eine dl-Form repräsentiert].
  • Beispiele für das pharmakologisch akzeptable Salz der zuvor genannten Formel schließen ein Natriumsalze, Kaliumsalze und Alkalimetallsalze, Kalziumsalze, Magnesiumsalze und andere Erdalkalimetallsalze, Methylaminsalze, Dimethylaminsalze, Trimethylaminsalze, Methylpiperidinsalze, Ethanolaminsalze, Diethanolaminsalze, Triethanolaniinsalze, Lysinsalze und andere Aminsalze, Ammoniumsalze oder die Salze basischer Aminosäuren und der gleichen.
  • Das vorliegende Prostagladin I&sub2; derivat kann beispielsweise mittels dem Prozess, der in der japanischen, geprüften Patentveröffentlichung No. 6-62599 beschrieben wird, vorbereitet werden.
  • Von dem vorliegenden Prostagladin I&sub2; derivaten haben die vorliegenden Erfinder auch effektive Derivate gefunden wie antihypersensitive Medikamente, ischämische Enzephalopathiemedikamente, therapeutische Medikamente gegen den myokardialen Infarkt, therapeutische Medikamente gegen Angina Pektoris, therapeutische Medikamente gegen TIA (transient cerebral ischemic attak = transienter zerebraler ischämischer Anfall), therapeutische Medikamente gegen periphere Kreislaufstörungen, antiarteriosklerotische Medikamente, antithrombodsche Medikamente, antiulcere Medikamente und intraokulare Druckdepressiva (japanische, geprüfte Patentveröffentlichung No. 6-62599 oder japanische, geprüfte Patentanmeldung No. 7-295789).
  • Diese Veröffentlichungen scheitern jedoch darauf hinzuweisen, das diese Derivate einen steigernden Effekt auf die Blutplättchenfunktion haben. Es ist folglich noch nicht bekannt gewesen, dass diese vorliegenden Prostagladin I&sub2; derivate blutplättchenfunktionserhöhende Aktivitäten haben, und deren Nützlichkeit als blutplättchenfunktionserhöhende Agenzien wurde als erstes von den vorliegenden Erfindern herausgefunden.
  • Es wurde bereits herausgefunden, dass die vorliegenden Prostagladin I&sub2; derivate inhibitorische Aktivitäten auf die Blutplättchenaggregation haben, dass heißt sie entfalten durch die Reduzierung der Funktion und der hämostatischen Eigenschaften der Blutplättchen eine antithrombische Aktivität (japanische, geprüfte Patentveröffentlichung No. 6-62599). Die vorliegenden Erfinder fanden jedoch, dass die vorliegenden Prostagladin I&sub2; derivate die Blutplättchenfunktion steigern, dass sie die Aggreagation von Blutplättchen intensivieren und dass sie die Aggregation von Blutplättchen steigern und die hämostatischen Eigenschaften erhöhen. Die Erfinder fanden folglich heraus, dass die Derivate entgegengesetzte Aktivitäten zu den bekannten pharmakologischen Aktivitäten haben. Die vorliegenden Erfindung ist auf der Grundlage der obigen Befunde verwirklicht worden.
  • Das vorliegenden Prostagladin I&sub2; derivat steigert die Blutplättchenaggregation, induziert durch einen anderen Stimulus ohne von sich aus die Blutplättchenaggragation zu induzieren. Als der andere Stimulus kann genannt werden ADP, Arachidonsäure, Collagen, TXA&sub2;, Serotonin, Epinephrin, Scherbelastungen und der gleichen oder Mischungen dieser Stimuli. Darüber hinaus ist das vorliegenden Prostagladin I&sub2; Derivat dadurch gekennzeichnet, dass es physiologisch Antiblutplättchenmedikamenten entgegen wirkt. Diese Wirkungen können durch die Reduzierung der zyklischen AMP- (nachstehend als "cAMP" bezeichnet) Konzentrationen in Blutplättchen erreicht werden.
  • Die cAMP-Konzentration in Blutplättchen wird gewöhnlich auf einem konstanten Level gehalten, um dadurch die Blutplättchenfunktion zu bewahren. Eine erhöhte cAMP-Konzentration inhibiert die Blutplättchenfunktion und drückt folglich eine Antiblutplättchenaktivität aus. Während das vorliegende Frostagladin I&sub1; derivat jedoch die cAMP-Konzentrationen in Blutplättchen erniedrigt, steigert es die Blutplättchenfunktion mit dem Entgegenwirken "der Blutplättchenfunktionen oder der Inhibierung der Blutplättchenfunktionen."
  • Wie oben beschrieben ist das vorliegende Prostagladin I&sub2; derivat nützlich für die Therapie bei angeborener Thrombozytopathie, Speicherpoolerkrankungen, Cyclooxygenasedefizienz, TXA&sub2;-Synthasedefizienz, TXA&sub2;-Rezeptorannormalie, Kalziumionophorerefraktärie und andere Annormalien in der Freisetzung, und erworbene Thrombozytopathie, induziert durch chronisches Nierenversagen, Lebererkrankungen, Blutfunktionsstörungen, durch die extrakorporale Zirkulation oder durch ein Medikament.
  • Zur Verabreichung kann das blutplättchenfunktionserhöhende Agens der vorliegenden Erfindung mit irgendeinem der Excipienten, Stabilisatoren oder anderen versetzt werden, die gewöhnlich zur Formulierung von pharmazeutischen Präparationen verwendet werden. Beispiele solcher Excipienten schließen ein tierische Öle, pflanzliche Öle, Paraffin, Gummi Arabicum oder Stärken, Laktose, Saccharose, Glukose, Dextrin, Mannitol und andere Saccharide, Kalziumcarbonat, Kalziumsulfat und andere Salze von anorganischen Säuren, Natriumzitrat, Natriumlaktat, Magnesiumstearat und andere Salze organischer Säuren, Methylzellulose, Gelatine, Poly(ethylenglykol), Poly(vinylalkohol), Poly(vinylpyrrolidon), Hydroxyethylzellulose und andere wasserlösliche Polymere, Ethanol, Glycerin, Propylenglykol, Sorbitol und andere Alkohole, Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenfettsäureester, Glycerinfettsäureester und andere oberflächen-aktive Substanzen.
  • Das blutplättchenfunktionserhöhende Agens der vorliegenden Erfindung kann in einer Vielzahl von Dosierungsformen verwendet werden, die in der Praxis Salben, Cremen, Gele und andere Halbfeststoffe einschließen. Es kann ebenso als eine intravenöse Injektion eingesetzt werden. Zusätzlich können von den Derivaten der vorliegenden Erfindung die meta-Phenylenform-Prostagladin I&sub2; derivate oral verabreicht werden und sie können folglich in Tabletten, Pulver, Granula, Pillen, Kapseln und andere Dosierungsformen formuliert werden.
  • Die Dosis des blutplättchenfunktionserhöhenden Agenses entsprechend der vorliegenden Erfindung kann 0,02 bis 10 mg, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg, pro Erwachsenem einmalig oder in einigen Raten sein, wobei es von dem Symptom, dem Alter, dem Staus der Blutplättchenfunktionserniedrigung eines Patienten mit Thrombozytopathie, der zu behandeln ist, der Dosierungsform und der gleichen abhängt. Entsprechend einer solchen Therapie kann Thrombozytopathie behandelt werden.
    • [BEISPIELE]
  • Die vorliegende wird darüber hinaus im Detail mit Bezug auf Beispiele beschrieben, die aber nicht bedeuten sollen, dass Ausmaß der Erfindung zu limitieren.
    • BEISPIEL 1 Wirkung auf die Blutplättchenaggregation (1):
  • Eine Blutprobe, genommen von einem gesunden Subjekt, wurde zentrifugiert, um dadurch blutplättchenreiches Plasma (platelet rich plasma = PRP) und blutplättchenarmes Plasma (platelet poor plasma = PPP) zu trennen.
  • SQ-29548 (Verweis auf Prostagladins, 1985; 29; 785), ein TXA&sub2;-Antagonist, wurde zu dem PRP dazugegeben und 1 Minute später wurde dazu ein Testmedikament zugegeben, das die folgende Struktur hat (nachstehend als "Verbindung 1" bezeichnet). Das Experiment wurde an einer Gruppe, die drei Proben umfasste, durchgeführt. Die Testergebnisse sind in Tabelle 1 fortgesetzt. Verbindung 1
  • Wie aus den Ergebnissen ersichtlich ist hat Verbindung 1 in der Anwesenheit von SQ-29548 nicht die Bluplättchenaggregation induziert.
    • Tabelle 1 Verbindung 1 (uM) Zahl der Aggregationsinduktion
  • 0,1 0
  • 1 0
  • 10 0
    • BEISPIEL 2 Wirkung auf die Blutplättchenaggregation (2):
  • Eine Blutprobe, genommen von einem gesunden Subjekt, wurde zentrifugiert, um dadurch blutplättchenreiches Plasma (platelet rich plasma = PRP) und blutplättchenarmes Plasma (platelet poor plasma = PPP) zu trennen.
  • SQ-29548, ein TXA&sub2;-Antagonist, wurde zu dem PRP dazugegeben und 1 Minute später wurde die Blutplättchenaggreagation durch ADP induziert und dazu wurde unverzüglich nach der Induktion die Verbindung 1 zugegeben. Die Experimente wurden an einer Gruppe, die drei Proben umfasste, durchgeführt. Die Testergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt (*: P < 0,05, paired t-Test).
  • Wie aus den Ergebnissen offensichtlich ist steigerte die Verbindung 1 die Aggregation der Blutplättchen.
    • Tabelle 2 Verbindung 1 (uM) Blutplättchenaggregationsrate (%)
  • 0,1 52,0 ± 2,5
  • 1 61,3 ± 2,9*
  • 10 70,0 ± 3,0
    • BEISPIEL 3 Antagonistische Wirkung auf die Inhibition der Blutplättchenaggregation
  • Eine Blutprobe, genommen von einem gesunden Subjekt, wurde zentrifugiert, um dadurch blutplättchenreiches Plasma (platelet rich plasma = PRP) und blutplättchenarmes Plasma (platelet poor plasma = PPP) zu trennen. Zu dem PRP SQ-29548 zugegeben, ein TXA&sub2;-Antagonist, und dann wurde dazu die Verbindung 1 zugegeben. 1 Minute später wurde Beraprost sodium (BPS), ein Prostacyclinderivat, oder Prostagladin D&sub2; (PGD&sub2;) zu dem PRP zugegeben und eine Minute danach wurde die Aggregation durch ADP induziert. Die 50% inhibitorische Konzentration (IC&sub5;&sub0;) von BPS und PGD&sub2; wurde dann aus den Ergebnissen errechnet. Das Experiment wurde an einer Gruppe, die sich aus drei Proben zusammensetzt, durchgeführt. Die Ergebnisse werden in den Tabellen 3 und 4 fortgesetzt (*: P < 0,05, paired t-Test).
  • Wie aus diesen Ergebnissen offensichtlich ist wirkt Verbindung 1 physiologisch der inhibitorischen Wirkung von BPS und PGD&sub2; auf die Blutplättchenaggregation entgegen.
    • Tabelle 3 Verbindung 1 (uM) IC&sub5;&sub0; von BPS (nM)
  • 0,1 7,99 ± 1,4
  • 1 21,1 ± 4,7
  • 10 36,7 ± 7,4*
    • Tabelle 4 Verbindung 1 (uM) IC&sub5;&sub0; von PGD&sub2; (nM)
  • 0,1 38,8 ± 2,5
  • 1 71,2 ± 8,2
  • 10 194 ± 28*
    • BEISPIEL 4
  • Eine Blutprobe, genommen von einem gesunden Subjekt, wurde zentrifugiert, um dadurch blutplättchenreiches Plasma (platelet rich plasma = PRP) anzutrennen. Zu dem PRP wurde SQ-29548 zugegeben, ein TXA&sub2;-Antagonist, und dann wurde dazu die Verbindung 1 zugegeben. 1 Minute später wurde BPS (100 nM) zu dem PRP zugegeben und die Reaktion wurde dann durch 5% TCA gestoppt. Danach wurde das cAMP-Konzentration aus den Blutplättchen extrahiert und die cAMP wurde mit einem EIA Kit (BIOTRAK cAMP EIA SYSTEM, Amersham) bestimmt. Das Experiment wurde an einer Gruppe ausgeführt, die sich aus 5 Fällen zusammensetzte. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt (*: P < 0,05, paired t-Test).
  • Die Verbindung 1 inhibierte die cAMP-Produktion des BPS in Blutplättchen, wie es aus den Testergebnissen ersichtlich ist.
    • Tabelle 5 Verbindung 1 (uM) zyklisches AMP (x Basallevel)
  • 0 8,46 ± 1,8
  • 0,1 6,45 ± 1,4*
  • 1 3,98 ± 0,9*
    • BEISPIEL 5 Wirkung auf die Blutplättchenaggregation (3):
  • Eine Blutprobe, genommen von einem gesunden Subjekt, wurde zentrifugiert, um dadurch blutplättchenreiches Plasma (platelet rich plasma = PRP) und blutplättchenarmes Plasma (platelet poor plasma = PPP) zu trennen. Zu dem PRP wurde SQ-29548, ein TXA&sub2;-Antagonist, zugegeben und 1 Minute später wurde die Blutplättchenaggreagation durch ADP induziert und unverzüglich nach der Induktion wurde eine der Verbindungen 2 bis 4, die die folgenden Strukturformeln haben, zu dem PRP zugegeben. Das Experiment wurde an einer Gruppe, die drei Subjekte umfasste, durchgeführt. Die Testergebnisse sind in Tabelle 6 fortgesetzt (*: P < 0,05, paired t-Test). Wie aus den Ergebnissen offensichtlich ist steigerten die Verbindungen 2 bis 4 die Aggregation der Blutplättchen.
    • Tabelle 6 Verbindung 1 Blutplättchenaggregationsrate (%)
  • Kontrolle 38 ± 4,9
  • Verbindung 2 45 ± 6,1*
  • Verbindung 3 43 ± 5,3*
  • Verbindung 4 54 ± 4,1
  • Die Verbindungen 2 bis beziehungsweise 4 wurden in einer Konzentration innerhalb des Spektrums von 0,1 bis 10 uM verwendet.
    • Industrielle Anwendbarkeit
  • Das blutplättchenfunktionserhöhende Agens der vorliegenden Erfindung induziert nicht von sich aus die Blutplättchenaggregation und hat eine hervorragende aktivierende Wirkung auf Blutplättchen und ist deshalb in hohem Maße als ein blutplättchenfunktionserhöhendes Agens nützlich.

Claims (10)

1. Verwendung eines Carbacyclin-, Isocarbacyclin- oder eines meta- Phenylenform-Prostagladin I&sub2; derivats für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Thrombozytopathie, wobei das besagte meta-Phenylenform- Prostagladin I&sub2; derivat eine Verbindung ist, die durch die folgende allgemeine Formel (I) gezeigt ist
[wobei R¹ ist,
(A) COOR²
wobei R² ist
1) ein Wasserstoff oder ein pharmakologisch akzeptables Kation,
2) ein geradkettiges Alkyl, das 1 bis 12 Kohlenstoffatome hat oder ein verzweigtes Alkyl, das 3 bis 14 Kohlenstoffatome hat,
3) -Z-R³ worbei Z eine balance bond ist oder ein gradkettiges oder verzweigtes Alkylen ist, dargestellt durch CtH2t, wobei t eine ganze Zahl von 1 bis 6 repräsentiert, R³ ein Cycloalkyl ist, das 3 bis 12 Kohlenstoffatome hat, oder ein substituiertes Cycloalkyl ist, das 3 bis 12 Kohlenstofftome hat, das mit 1 bis 3 Substituenten R&sup4; substituiert ist, wobei R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome hat,
4) -(CH&sub2;CH&sub2;O)nCH&sub3; wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist,
5) -Z-Ar¹ wobei Z die selbe Bedeutung hat wie oben definiert, Ar¹ ein Phenyl, &alpha;-Naphthyl, &beta;-Naphthyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, &alpha;-Furyl, &beta;-Furyl, &alpha;-Thienyl, &beta;- Thienyl oder ein substituiertes Phenyl ist (wobei der Substituent wenigstens ein Chlor, Brom, Fluor, Jod, Trifluoromethyl, ein Alkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, ein Nitro, Cyano, Methoxy, Phenyl, Phenoxy, p-Acetamidbenzamid, - CH=NH-C(=O)-NH&sub2;, -NH-C(=O)-Ph, -NH-C(=O)-CH&sub3; oder -NH-C(=O)-NH&sub2; ist),
6) -CtH2tCOOR&sup4; wobei CtH2t und R&sup4; die selben Bedeutungen wie oben definiert haben,
7) -CtH2tN(R&sup4;)&sub2; worin CtH2t und R&sup4; die selben Bedeutungen wie oben definiert haben,
8) CH(R&sup5;)-C(=O)-R&sup6; wobei R&sup5; ein Wasserstoff oder ein Benzoyl ist und R&sup6; ein Phenyl, p-Bromophenyl, p-Chlorophenyl, p-Biphenyl, p-Nitrophenyl, p-Benzamidphenyl oder 2-Naphthyl ist,
9) CpH2p-W-R&sup7; wobei W ein -CH=CH-, -CH=CR&sup7;- oder ein -C C- ist, R&sup7; ein Wasserstoff oder ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Aralkyl ist, das jeweils 1 bis 30 Kohlenstoffatome hat, p eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist oder,
10) -CH(CH&sub2;OR&sup8;)&sub2; worbei R&sup8; ein Alkyl oder Acyl ist, das jeweils 1 bis 30 Kohlenstoffatome hat,
(B) -CH&sub2;OH
(C) -C(=O)N(R&sup9;)&sub2; wobei R&sup9; ein Wasserstoff ist, ein geradkettiges Alkyl ist, das 1 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ein verzweigtes Alkyl ist, das 3 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkyl ist, das 3 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkylalkylen ist, das 4 bis 13 Kohlenstoffatome hat, ein Phenyl ist, ein substituiertes Phenyl ist (wobei der Substituent die selbe Bedeutung hat wie oben unter Punkt (A) 5) definiert), ein Aralkyl ist, das 7 bis 12 Kohlenstoffatome hat, oder -SO&sub2;R¹&sup0; ist, wobei R¹&sup0; ein Alkyl ist, das 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, ein Cycloalkyl ist, das 3 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ein Phenyl ist, ein substituiertes Phenyl ist (wobei der Substituent die selbe Bedeutung hat wie oben unter Punkt (A) 5) definiert) oder ein Aralkyl ist, das 7 bis 12 Kohlenstoffatome hat, und zwei Substituenten R&sup9; können die selben oder unterschiedlich sein, vorausgesetzt dass wenn einer - SO&sub2;R¹&sup0; ist, der andere nicht -SO&sub2;R¹&sup0; ist, oder
(D) -CH&sub2;OTHP (wobei THP eine Tetrahydropyranylgruppe ist);
A ist,
1) -(CH&sub2;)m
2) -CH=CH-CH&sub2;-
3) -CH&sub2;-CH=CH-
4) -CH&sub2;-O-CH&sub2;-
5) -CH=CH-
6) -O-CH&sub2;- oder
7) -C C-
wobei m eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, Y ein Wasserstoff, ein Alkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome, ein Chlor, Brom, Fluor, Formyl, Methoxy oder Nitro ist;
B ist,
- X-C(R¹¹)(R¹²)OR¹³ wobei R¹¹ ein Wasserstoff oder ein Alkyl ist, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, R¹³ ein Wasserstoff, ein Acyl, das 1 bis 14 Kohlenstoffatome hat, ein Aroyl, das 6 bis 15 Kohlenstoffatome hat, ein Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1- Ethoxyethyl oder ein t-Butyl ist;
X ist,
1) -CH&sub2;-CH&sub2;-
2) -CH=CH-
3) -C C-,
R¹² ist,
1) ein geradkettiges Alkyl, das 1 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ein verzweigtes Alkyl, das 3 bis 14 Kohlenstoffatome hat, oder
2) -Z-Ar² wobei Z die selbe Bedeutung hat wie oben definiert; Ar² ein Phenyl, ein &alpha;- Naphthyl, ein &beta;-Naphthyl oder ein substituiertes Phenyl ist, das wenigstens mit einem Chlor, Brom, Fluor, Jod, Trifluoromethyl, einem Alkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, einem Nitro, Cyano, Methoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, oder
3) -CtH2tOR¹&sup4; wobei CtH2t die selbe Bedeutung wie oben definiert hat, R¹&sup4; ein geradkettiges Alkyl ist, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein verzweigtes Alkyl ist, das 3 bis 6 Kohlenstoffatome hat, ein Phenyl ist, ein Phenyl ist, das wenigstens substituiert ist mit einem Chlor, Brom, Fluor, Jod, Trifluoromethyl, einem Alkyl, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat, einem Nitro, Cyano, Methoxy, Phenyl oder Phenoxy, einem Cyclopentyl, Cyclohexyl oder einem Cyclopentyl oder Cyclohexyl, jeweils substituiert mit einem bis vier geradkettigen Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome haben, oder
4) -Z-R³ wobei Z und R³ die selben Bedeutungen wie oben definiert haben, oder
5) -CtH2tCH=C(R¹&sup5;)R¹&sup6; wobei CtH2t die selbe Bedeutung hat wie oben definiert, R¹&sup5; beziehungsweise R¹&sup6; einen Wasserstoff, ein Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl repräsentieren, oder
6) -CuH2u-C C-R¹&sup7; wobei u eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, CuC2u ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylen repräsentiert, R¹&sup7; ein geradkettiges Alkyl ist, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat,
E ist ein Wasserstoff, oder -OR¹&sup8; worin R¹&sup8; ein Acyl, das 1 bis 12 Kohlenstoffatome hat, ein Aroyl, das 7 bis 15 Kohlenstoffatome hat, oder R² ist (wobei R² die selbe Bedeutung hat wie oben definiert),
und diese allgemeine Formel eine d-Form, eine l-Form oder eine dl-Form repräsentiert].
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das besagte meta-Phenylenform- Prostagladin I&sub2; derivat die Blutplättchenaggregation steigert, wobei die Blutplättchenaggregation durch einen anderen Stimulus induziert wird, ohne das die Blutplättchenaggregation von diesem selbst aus induziert wird.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das besagte meta-Phenylenform- Prostagladin I&sub2; derivat physiologisch einem Antiblutplättchenmedikament entgegen wirkt.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das besagte meta-Phenylenform- Prostagladin 12 derivat die Erhöhung der zyklischen AMP-Konzentration in Blutplättchen inhibiert.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wodurch eine Annormalie in der Freisetzung bei angeborener Thrombozytopathie oder einer erworbenen Thrombozytopathie behandelt wird.
6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die besagte Annormalie in der Freisetzung eine Storagepoolerkrankung, eine Cyclooxygenasedefizienz, ein Thromboxan A&sub2; synthasedefizienz, eine Thromboxan A&sub2; rezeptorannormalie oder eine Kalziumionophorerefraktärie ist.
7. Verwendung nach Anspruch 5, worin die besagte erworbene Thrombozytopathie durch chronisches Nierenversagen, eine Lebererkrankung, eine Blutfunktionsstörung, durch extrakorporale Zirkulation oder durch ein Medikament induziert wird.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JPH0662599B1 (de) * 1987-10-16 1994-08-17 Toray Industries
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