DE68904358T2

DE68904358T2 - Prostaglandinanaloge zur verwendung in der medizin.

Info

Publication number: DE68904358T2
Application number: DE8989306121T
Authority: DE
Inventors: James Walker Crow; Kenneth Bruce Klein; Walker Anderson Long; Anjaneyulu Seetharam Tadepalli; Brendan Joseph Richard Whittle
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: United Therapeutics Corp
Priority date: 1988-06-17
Filing date: 1989-06-16
Publication date: 1993-07-29
Anticipated expiration: 2009-06-17
Also published as: EP0347243B1; ES2045437T3; JPH0240325A; MY106300A; KR910000158A; PT90888B; DE68904358D1; AU623147B2; KR0158870B1; PT90888A; EP0347243A1; HU207220B; DK299089A; GR3006955T3; DK299089D0; CA1327524C; HUT53524A; AU3652889A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Prostaglandinen bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe oder zur Behandlung von Lungenhypertension.
Das gesamte Blut wird über den Lungenkreislauf durch die Lungen geführt. um unter anderem den Sauerstoff zu ergänzen, den das Blut bei der Hindurchführung durch den Rest des Körpers über den großen Kreislauf verbraucht. Der Durchsatz durch beide Kreisläufe ist bei normalen Umständen gleich jedoch ist der dem Blut im Lungenkreislauf entgegengesetzte Widerstand im allgemeinen wesentlich geringer als der des großen Kreislaufs. Wenn der Widerstand gegen den Lungenblutstrom zunimmt, ist der Druck im Kreislauf für jeden sonstigen Blutstrom größer. Dies wird als Lungenhypertension bezeichnet. Im allgemeinen ist die Lungenhypertension gegeben, wenn Drücke oberhalb des Normalbereichs, die bei der Mehrzahl der Menschen anzutreffen sind, die auf der gleichen Höhe wohnen und ähnliche Tätigkeiten verrichten, beobachtet werden.
In den meisten Fällen ist die Lungenhypertension das Ergebnis einer offensichtlichen oder erklärbaren Zunahme des Widerstands, wie einem Hindernis in dem Blutstrom durch Lungenembolie, eine Fehlfunktion der Herzklappen oder des Herzmuskels, der das Blut nach seinem Hindurchtreten durch die Lungen bewegt. eine Verminderung des Lungengefäßquerschnitts als Reflexantwort auf eine Hypoventilation und eine geringe Sauerstoffversorgung oder ein Fehlverhältnis von Gefäßkapazität und essentiellem Blutfluß, wie die Umleitung des Blutes bei angeborenen Abnormalitäten oder bei chirurgischer Entfernung von Lungengewebe. Eine solche Lungenhypertension wird als sekundäre Hypertension bezeichnet.
Es gibt einige Fälle von Lungenhypertension, bei der die Ursache des erhöhten Widerstands noch nicht erklärbar ist. Diese werden als Fälle von primärer Lungenhypertension (PPH) bezeichnet und dann diagnostiziert, wenn die Gründe der sekundären Lungenhypertension nicht vorliegen. Trotz der Möglichkeit einer unterschiedlichen Krankheitsursache scheinen die Fälle von primärer Lungenhypertension eine erkennbare Gemeinsamkeit zu besitzen. Etwa 65 % aller Patienten sind weiblich und junge Erwachsene werden am häufigsten befallen, wenngleich die Krankheit auch bei Kindern und Patienten über 50 aufgetreten ist. Die Lebenserwartung vom Zeitpunkt der Diagnose an ist kurz und beträgt etwa 3 bis 5 jahre, wenngleich gelegentliche Berichte einer spontanen Rückbildung und eines längeren Überlebens zu erwarten sind, unter Berücksichtigung der Art des Diagnoseverfahrens. Im allgemeinen ist jedoch der Verlauf unerbittlich und verläuft über eine Bewußtlosigkeit und ein Versagen des rechten Herzens, wobei der Tod in vielen Fällen plötzlich erfolgt. Bislang war keine erfolgreiche Behandlung bekannt.
In Circulation 66, 334 (1982) ist eine Untersuchung beschrieben zur Bewertung der Wirkung von Prostacyclin auf den Lungengefäßtonus bei PPH, wobei gezeigt werden konnte, daß Prostacyclin bei Patienten mit diesem Zustand den Herzausstoß erhöhen und den Lungenarteriendruck und -widerstand verringern kann.
In Progress in Medicinal Chemistry 21, 237 (1984) findet sich ein Bericht über das klinische Potential von Prostacyclin-Analoga, in dem angegeben ist, daß 9-Deoxy-9α-6-nitrilo-PGF&sub1;, ebenso wie Prostacyclin. bei Lämmern sowohl unter hypoxischen als auch normoxischen Bedingungen eine lungengefäßerweiternde Wirkung ausübt und während der Hypoxie das Lungenkreislauf/Körperkreislauf-Widerstandsverhältnis verringert. Es ist angegeben, daß es um etwa den Faktor 5 bis 17 weniger wirksam ist als Prostacyclin.
Die US-Patentschrift 4 306075 beschreibt neue Benzinden-prostaglandine, welche verschiedenartige pharmakologische Effekte verursachen, wie eine lnhibierung der Blutplättchenaggregation, eine Verminderung der Magensekretion und eine Bronchodilatation. Es ist angegeben. daß diese Verbindungen zur Behandlung von Thrombosen, Geschwüren und Asthma eingesetzt werden können. Es sind Nicht-Benzinden-prostaglandine mit ähnlichen Eigenschaften ebenfalls beschrieben worden (Progress in Medicinal Chemistry 21, 237 (1984); Circulation 72, 1219 (1985)). Es ist jedoch bislang keine Veröffentlichung bekannt geworden, daß Benzinden- oder Nicht-Benzinden-prostaglandine außer Prostacyclin, 9-Deoxy-9α-6-nitrilo-PGF&sub1; und PGE&sub1; in geeigneter Weise bei der Prophylaxe, der Behandlung oder der Diagnose von Lungenhypertension verwendet werden könnten.
Es wurde nunmehr eine Klasse von Prostaglandinen gefunden, die bekannte Benzindene und Nicht-Benzindene umfaßt und die überraschenderweise geeignet sind zur Verwendung bei der Prophylaxe, Behandlung und Diagnose der Lungenhypertension. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch bei der Prophylaxe und Behandlung der Raynaud'schen Krankheit verwendet werden.
Der hierin verwendete Begriff "Lungenhypertension" umfaßt sowohl primäre als auch sekundäre Lungenhypertension, wie sie üblicherweise von Klinikern verstanden wird (siehe oben).
PPH-Patienten (d. h. Patienten mit primärer Lungenhypertension), die eine aktive Lungengefäßverengung aufweisen, sind geeignete Kandidaten für eine Langzeitbehandlung mit oralen vasodilatatorischen Mitteln (R. J. Lambert et al., Chest 89, 4595 (1986)). Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, den Lungengefäßwiderstand bei solchen Patienten zu verringern, stellt ein nützliches Diagnosehilfsmittel zur Identifizierung geeigneter Kandidaten für eine Langzeit-Gefäßerweiterungstherapie dar.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
in der
-W- ausgewählt ist aus (wenn Y -N= bedeutet)
worin a 0 oder 1, U Wasserstoff oder Halogen und Z -V(CH&sub2;)b- CO&sub2;H darstellen, worin b eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und V Sauerstoff oder Methylen darstellen;
X Wasserstoff, Methyl, Halogen, Cyano oder -C CH;
Y Sauerstoff, Methylen, -N= oder -N(Ar)-, worin Ar eine gegebenenfalls in der meta- Stellung durch eine Methylthiogruppe substituierte Phenylgruppe darstellt;
R-(CH&sub2;)&sub5;R&sub2;, worin R&sub2; Wasserstoff oder Methyl oder R Cyclohexyl oder R -CH(CH&sub3;)CH&sub2;C CCH&sub3; darstellt;
R¹ Wasserstoff oder Methyl; und
die gestrichelten Linien unabhängig voneinander gegenbenenfalls vorhandene Doppelbindungen bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Verbindung der Formel (I) nicht 6,9-Epoxy-11,15-dihydroxy-prosta-5,13-diensäure oder 9-Deoxy-9α- 6-nitrilo-PGF&sub1; ist;
sowie die physiologisch annehmbaren Salze und Säurederivate davon, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Lungenhypertension.
Der Begriff "Säurederivat", wie er hierin verwendet wird, umfaßt C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester und Amide einschließlich Amide, bei denen der Stickstoff gegebenenfalls durch eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung von Biovorläufern oder "Pro-Wirkstoffen" der oben definierten Verbindungen, d. h. Verbindungen, die in vivo in Verbindungen der Formel (I) oder physiologisch aktive Derivate davon umgewandelt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Säurederivats davon bei der Herstellung eines Diagnosehilfsmittels zur Identifizierung von PPH-Patienten mit aktiver Lungengefäßverengung. Die durch die erfindungsgemäße Verwendung erhaltenen Arzneimittel und Diagnosehilfsmittel, die dann verabreicht werden können, wenn eine primäre oder sekundäre Lungenhypertension indiziert ist, gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) mit besonders wünschenswerten Anti-Lungenhypertensionseigenschaften sind jene, worin
Y Methylen;
R(CH&sub2;)&sub5;R², worin R² Wasserstoff darstellt; und
R¹ Wasserstoff bedeuten,
und deren physiologisch annehmbare Salze und Säurederivate.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) mit außergewöhnlichen Anti-Lungenhypertensionseigenschaften sind 9-Deoxy-2',9α-methano-3- oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin F&sub1; (A) und (5Z,9S)-9-Methyl-6a-carbaprostaglandin I&sub2; (B), welche die folgenden Strukturen besitzen:
und deren physiologisch annehmbare Salze und Säurederivate.
Weitere Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine Anti-Lungenhypertensions-Wirkung entfalten, schließen ein:
9-Deoxy-2',9-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-prostaglandin F&sub1;,
9-Deoxy-2',9α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-15-cyclohexylprostaglandin F&sub1;,
9-Deoxy-2',9-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-20-methylprostaglandin F&sub1;,
Carbacyclin (6a-Carba-PGI&sub2;),
5,6-Dihydroprostacyclin,
9-Deoxy-5R,9α-epoxyprostaglandin F1α,
(6R)-5-Oxa-6a-carbaprostaglandin I&sub1;,
(5E)-5-Fluor-6a-carbaprostaglandin I&sub2;,
9-Deoxy-5,9-methano-4,5-didehydro-prostaglandin F1α,
(5Z,9R)-9-Chlor-6a-carbaprostaglandin I&sub2;,
(5Z,9R)-9-Cyano-6a-carbaprostaglandin I&sub2;,
(15S,16RS)-9-Deoxy-2',9α-methano-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-prostaglandin F&sub1;,
(5Z,9R)-9-Ethinyl-6a-carbaprostaglandin 12,
(5Z,9R,16RS)-9-Ethinyl-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin I&sub2;,
(11 )-6a-(3-Methylthiophenyl)-6,7,8,9-tetradehydro-6a-azaprostaglandin I&sub1;- methylester-11-methylether.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf nicht-physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I), die bei der Herstellung der pharmakoIogisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Die physiologisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Salze ein, die von organischen und anorganischen Säuren als auch von Basen abgeleitet sind. Geeignete, von Säuren abgeleitete Salze schließen beispielsweise ein Acetate, Adipate, Alginate, Aspartate, Benzoate, Benzolsulfonate, Bisulphate, Butyrate, Citrate, Campherate, Camphersulfonate, Cyclopentanpro. pionate, Digluconate, Dodecylsulphate, Ethansulfonate, Fumarate, Glucoheptanoate, Glycerophosphate. Hemisulfate, Heptanoate, Hexanoate, Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, 2-Hydroxyethansulfonate, Lactate. Maleate, Methansulfonate, 2-Naphthalinsulfonate, Nicotinate, Oxalate, Palmoate, Pectinate, Persulfate, 3-Phenylpropionate, Pikrate, Pivalate, Propionate, Succinate, Tartrate, Thiocyanate, Tosylate und Undecanoate.
Von Basen abgeleitete Salze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie jene von Natrium und Kalium. Erdalkalimetallsalze, wie jene von Calcium und Magnesium, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin und N- Methyl-D-glucamin, und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin, ein.
Quartäre Ammoniumsalze können beispielsweise durch Reaktion mit Niedrigalkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, mit Dialkylsulfaten, mit langkettigen Halogeniden, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, mit Aralkylhalogeniden, wie Benzyl- und Phenethylbromiden hergestellt werden.
Die Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Säurederivats davon, die dazu erforderlich ist, in einem erfindungsgemäß en Arzneimittel oder Diagnosehilfsmittel den gewünschten Effekt zu erzielen, hängt von einer Reihe von Faktoren ab, insbesondere dem spezifischen Anwendungszweck, der Art der besonderen verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsweg und dem Zustand des Patienten. Im allgemeinen wird eine tägliche Dosis für die Prophylaxe oder Behandlung der Lungenhypertension im Bereich von 25 ug bis 250 mg, typischerweise im Bereich von 0,5 ug bis 2,5 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht liegen. Beispielsweise kann eine intravenös zu verabreichende Dosis im Bereich von 0,5 ug bis 1.5 mg/kg/Tag liegen und kann bequem in Form einer Infusion von 0,5 ng bis 1,0 ug pro kg pro Minute verabreicht werden. Die für diesen Zweck geeigneten Infusionsflüssigkeiten können beispielsweise 10 ng bis 10 ug pro ml enthalten. Ampullen für Injektionszwecke können beispielsweise 0,1 ug bis 1,0 mg enthalten, während oral verabreichte Einheitsdosisformulierungen, wie Tabletten oder Kapseln, beispielsweise 0,1 bis 100 mg, typischerweise 1 bis 50 mg, enthalten können. Für Diagnosezwecke kann eine einzige Einheitsdosisformulierung verabreicht werden. Im Fall von physiologisch annehmbaren Salzen beziehen sich die oben angegebenen Gewichte auf das Gewicht des Ions der wirksamen Verbindung. d. h. das von der Verbindung der Formel (I) abgeleitete Ion.
Bei der Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels oder Diagnosehilfsmittels, die nachfolgend als "Formulierung" bezeichnet werden, werden die Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch annehmbare Salze und Säurederivate typischerweise unter anderem mit einem oder mehreren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln vermischt. Diese letzteren Materialien müssen natürlich annehmbar sein in dem Sinn, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich sind und keinen nachteiligen Einfluß auf den Patienten ausüben. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder auch beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung in Form einer Einheitsdosisformulierung formuliert, beispielsweise in Form einer Tablette, die 0,05 bis 95 Gew. -% des Wirkstoffs enthalten kann. Man kann eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und/oder deren physiologisch annehmbare Salze oder Säurederivate in die erfindungsgemäßen Formulierungen einarbeiten, welche mit Hilfe irgendeiner in der Pharmazie gut bekannten Methode hergestellt werden können, die im wesentlichen das Vermischen der Bestandteile umfassen.
Neben den Verbindungen der Formel (I) können in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln auch andere pharmakologisch wirksame Substanzen enthalten sein. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Gewebeplasminogenaktivator vorhanden sein, einer Substanz, von der bekannt ist, daß sie das Fibrin-Netzwerk von Blutklumpen löst und die bei der Behandlung von thrombotischen Störungen eingesetzt wird (beispielsweise The New England Journal of Medicine, 312(14), 932 (1985)).
Die erfindungsgemäßen Formulierungen umfassen jene, die für die orale, rektale, topische, bukkale (beispielsweise sublinguale), parenterale (beispielsweise subcutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) und transdermale Verabreichung geeignet sind, wenngleich der geeignetste Verabreichungsweg in jedem Fall von der Art und der Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der besonderen Verbindung der Formel (I) oder des physiologisch annehmbaren Salzes oder Säurederivats davon, welche für diesen Fall eingesetzt wird, abhängt.
Die für die orale Verabreichung geeigneten Formulierungen können in Form von diskreten Einheiten vorliegen, beispielsweise Kapseln, Cachets, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Säurederivats davon enthalten; in Form eines Pulvers oder eines Granulats; in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeit; oder in Form einer Öl-in-Wasser- oder einer Wasser- in- Öl-Emulsion. Solche Formulierungen können mit Hilfe irgendwelcher geeigneter pharmakologischer Methoden hergestellt werden, welche den Schritt umfassen, die aktive Verbindung und einen geeigneten Träger (der einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthalten kann) zusammenzufügen. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäß en Formulierungen dadurch hergestellt, daß man die aktive Verbindung mit einem Träger in flüssiger oder feinverteilter fester oder in beiden Formen innig vermischt und dann, erforderlichenfalls. die erhaltene Mischung formt. Beispielsweise kann man eine Tablette dadurch herstellen, daß man ein Pulver oder ein Granulat, welches den Wirkstoff enthält, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen verpreßt oder formt. Gepreßte Tabletten kann man dadurch herstellen, daß man die Verbindung in freifließender Form, beispielsweise in Form eines Pulvers oder eines Granulats, welches man gegebenenfalls mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel und/oder einem oder mehreren ob erflächenaktiven/Dispergiermittel(n) vermischt hat, in einer geeigneten Vorrichtung preßt. Geformte Tabletten kann man dadurch herstellen, daß man die mit einem inerten flüssigen Bindemittel befeuchtete pulverförmige Verbindung in einer geeigneten Vorrichtung formt.
Die für die bukkale (sublinguale) Verabreichung geeigneten Formulierungen umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Säurederivat davon, in einer aromatisierten Grundlage, die im allgemeinen Saccharose und Akazia oder Tragant umfaßt; sowie Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Grundlage, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazia enthalten.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, umfassen üblicherweise sterile wäßrige Präparate einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Säurederivats davon, welche Präparate vorzugsweise mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers isotonisch sind. Diese Präparate werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch durch subcutane, intramuskuläre oder intradermale Injektion erfolgen kann. Solche Präparate können bequemerweise dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung mit Wasser oder einem Glycin-Puffer vermischt, die erhaltene Lösung sterilisiert und bezüglich des Blutes isotonisch einstellt. Die erfindungsgemäßen injizierbaren Formulierungen enthalten im allgemeinen 0,1 bis 5% (Gew.-/Vol.) der wirksamen Verbindung und werden in einer Dosis von 0,1 ml/min/kg verabreicht.
Die für die rektale Verabreichung geeigneten Formulierungen liegen vorzugsweise in Form von Einheitsdosis-Suppositorien vor. Diese können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Säurederivat davon mit einem oder mehreren üblichen festen Trägermaterialien, beispielsweise Kakaobutter, vermischt und dann die erhaltene Mischung formt.
Die für die topische Anwendung auf der Haut geeigneten Formulierungen liegen vorzugsweise in Form einer Salbe, einer Creme, einer Lotion, einer Paste, eines Gels, eines Sprühpräparats, eines Aerosols oder eines Öls vor. Die zu verwendenden Träger schließen Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen aus zwei oder mehreren Produkten dieser Art ein. Die aktive Verbindung ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0.1 bis 15 % (Gew.-/Gew.-), beispielsweis in einer Konzentration von 0,5 bis 2 % (Gew.-/Gew.-) vorhanden.
Formulierungen für die transdermale Verabreichung können durch Iontophorese verabreicht werden (siehe beispielsweise Pharmaceutical Research 3(6), 318 (1986)) und liegen typischerweise in Form einer gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Lösung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Säurederivats davon vor. Geeignete Formulierungen umfassen einen Citrat- oder Bis/Tris-Puffer (pH 6) oder eine Ethanol/Wasser-Mischung und enthalten 0,1 bis 0.2M des aktiven Bestandteils.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise mit Hilfe von Verfahrensweisen hergestellt, die gleich oder analog jenen sind, die in der US-Patentschrift 4 306 075 beschrieben sind.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung und dem besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung.

Beispiele

Die Wirkung von 9-Deoxy-2',9-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydro-prostaglandin F&sub1; (Beispiel 1) und (5Z,9S)-9-Methyl-6a-carbaprostaglandin 12 (Beispiel 2) wurde an Lungenhypertensions-Experimentalmodellen untersucht. Bei beiden Beispielen handelt es sich bei dem verwendeten Modell um eine betäubte Katze mit geöffnetem Brustkorb (Anästheticum: Chloralose und Urethan).

Beispiel 1

Es wurde eine Reihe von Glycin-Pufferlösungen (pH 10,5) der zu untersuchenden Verbindung nacheinander durch intravenöse Infusion in Dosierungen, die 100 ng, 300 ng, 1ug und 3 ug/kg/min entsprechen, anjeweils vier Tiere verabreicht. Jede Lösung wurde im Verlaufe von 20 Minuten infundiert, wobei während der letzten 5 Minuten der Infusion durch Ventilieren mit 10% Sauerstoff in Stickstoff eine Hypoxie in den Tieren ausgelöst wurde. Zwischen aufeinanderfolgenden Infusionen wurde eine 15-minütige "Erholungsdauer" beobachtet. Nach der Operation ließ man die Tiere sich während 30 Minuten stabilisieren, wonach zwei 5-minütige hypoxische Expositionen mit einem Abstand von 15 Minuten ausgelöst wurden, die gemittelt wurden, um die hypoxische Kontrollexposition zu ermitteln. 15 Minuten nach der zweiten hypoxischen Kontrollexposition wurde begonnen, dem Tier die zu untersuchende Verbindung zu verabreichen. Die gemittelten hypoxischen Kontrollexpositionen wurden mit jenen verglichen, die während der Infusion der zu untersuchenden Verbindungen erhalten wurden.
Die folgenden Parameter wurden während des Verlaufs eines jeden Experiments überwacht: systemischer Arteriendruck (MAP), Lungenarteriendruck (PAP) undvenöser Druck (PVP) und Herzdurchsatz (CO, Aortablutfluß). Aus den erhaltenen Werten wurden der systemische Gefäßwiderstand (MAP/CI, worin CI = CO/Körpergewicht in kg) und der Lungengefäßwiderstand (PAP/CI) berechnet.
Es hat sich gezeigt. daß die untersuchte Verbindung die durch Hypoxie induzierte Zunahme des Lungenarteriendrucks und des Lungengefäßwiderstands in dosisabhängiger Weise vermindert, ohne in merklicher Weise den Herzdurchsatz oder die Herzfrequenz zu beeinflussen. Bei höheren Dosierungen reduziert die untersuchte Verbindung den SystemischenArteriendruck und den systemischen Gefäßwiderstand. Somit konnte die durch die Hypoxie induzierte Lungengefäßverengung durch entsprechende Einstellung der Dosis gemildert werden, ohne die systemische Blutdynamik zu stören. Die durch die Hypoxie induzierte Gefäßverengung ging innerhalb von 15 Minuten nach Beendigung der letzten Infusion nicht auf den Kontrollwert zurück, was eine relativ lange Wirkungsdauer der Verbindung erkennen läßt.

Beispiel 2

Es wurde eine Reihe von Glycin-Pufferlösungen (pH 10,5) der zu untersuchenden Verbindung mit Erfolg durch intravenöse Infusion in Dosierungen entsprechend 300 ng, 1 ug, 3 ug, 10 ug und 30 ug/kg/min anjeweils fünf Tiere verabreicht. Jede Lösung wurde im Verlaufe von 20 Minuten infundiert, wobei eine Hypoxie während der letzten 5 Minuten der Infusion durch Beatmen des Tieres mit 10% Sauerstoff in Stickstoff induziert wurde. Zwischen aufeinanderfolgenden Infusionen wurde eine 15-minütige "Erholungsperiode" beobachtet. Nach der Operation ließ man die Tiere sich während 30 Minuten stabilisieren, wonach zwei 5-minütige hypoxische Expositionen mit einem Abstand von 15 Minuten ausgelöst wurden, die gemittelt wurden, um die hypoxische Kontrollexposition zu ermitteln. 15 Minuten nach der zweiten hypoxischen Kontrollexposition wurde begonnen, dem Tier die zu untersuchende Verbindung zu verabreichen. Die gemittelten hypoxischen Kontrollexpositionen wurden mit jenen verglichen, die während der Infusion der zu untersuchenden Verbindungen erhalten wurden.
Die folgenden Parameter wurden während des Verlaufs einesjeden Experiments überwacht: systemischer Arteriendruck (MAP), Lungenarteriendruck (PAP) und venöser Druck (PVP) und Herzdurchsatz (CO, Aortablutfluß). Aus den erhaltenen Werten wurden der systemische Gefäßwiderstand (MAP/CI, worin CI = CO/Körpergewicht in kg) und der Lungengefäßwiderstand (PAP/CI) berechnet.
Es hat sich gezeigt, daß die untersuchte Verbindung die durch Hypoxie induzierte Zunahme des Lungenarteriendrucks und des Lungengefäßwiderstands in dosisabhängiger Weise vermindert, ohne in merklich er Weise den Herzdurchsatz oder die Herzfrequenz zu beeinflussen. Bei höheren Dosierungen reduziert die untersuchte Verbindung den systemischen Arteriendruck und den systemischen Gefäßwiderstand. Somit konnte die durch die Hypoxie induzierte Lungengefäßverengung durch entsprechende Einstellung der Dosis gemildert werden, ohne die systemische Blutdynamikzu stören. Die durch die Hypoxie induzierte Gefäßverengung ging innerhalb von 15 Minuten nach Beendigung der letzten Infusion nicht auf den Kontrollwert zurück, was eine relativ lange Wirkungsdauer der Verbindung erkennen läßt.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)

in der

-W- ausgewählt ist aus (wenn Y -N= bedeutet)

worin a 0 oder 1, U Wasserstoff oder Halogen und Z-V(CH&sub2;)b-CO&sub2;H darstellen, worin b eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und V Sauerstoff oder Methylen darstellen;

X Wasserstoff, Methyl, Halogen, Cyano oder -C CH;

Y Sauerstoff, Methylen, -N= oder -N(Ar)-, worin Ar eine gegebenenfalls in der meta-Stellung durch eine Methylthiogruppe substituierte Phenylgruppe darstellt;

R -(CH&sub2;)&sub5;R², worin R² Wasserstoff oder Methyl oder R Cyclohexyl oder R -CH(CH&sub3;)CH&sub2;C CCH&sub3; darstellt;

R¹ Wasserstoff oder Methyl und

die gestrichelten Linien unabhängig voneinander gegenbenenfalls vorhandene Doppelbindungen bedeuten, mit der Maßgabe. daß die Verbindung der Formel (I) nicht 6,9-Epoxy-11,15-dihydroxy-prosta-5,13-diensäure oder 9-Deoxy-9α- 6-nitrilo-PGF&sub1; ist;

und deren physiologisch annehmbare Salze und Säurederivate davon, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe oder Behandlung von Lungenhypertension.

2. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)

in der

-W- ausgewählt ist aus (wenn Y -N= bedeutet)

worin a 0 oder 1, U Wasserstoff oder Halogen und Z -V(CH&sub2;)b-CO&sub2;H darstellen, 1in der b eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 und V Sauerstoff oder Methylen darstellt;

X Wasserstoff, Methyl, Halogen, Cyano oder -C CH;

Y Sauerstoff, Methylen, -N= oder -N(Ar)-, worinAr eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls in der meta-Stellung durch eine Methylthiogruppe substituiert ist, darstellt;

R-(CH&sub2;)&sub5;R², in der R² Wasserstoffoder Methyl darstellt, oder R Cyclohexyl oder R -CH(CH&sub3;)CH2C CCH&sub3;;

R¹ Wasserstoff oder Methyl und

die gestrichelten Linien unabhängig voneinander gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen bedeuten; mit der Maßgabe, daß die Verbindung der Formel (I) nicht 6,9-Epoxy-11,15-dihydroxy-prosta-5,13-diensäure oder 9-Deoxy-9α- 6-nitrilo-PGF&sub1; ist;

und deren physiologisch annehmbare Salze und Säurederivate

zur Herstellung eines Diagnosehilfsmittels zur Identifizierung von PPH-Patienten (an primärer Lungenhypertension leidenden Patienten), die eine aktive Lungengefäßverengung aufweisen.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 dargestellt ist, worin

Y Methylen;

R -(CH&sub2;)&sub4;CH&sub3;; und

R&sub1; Wasserstoff bedeuten.

4. Verwendung nach Anspruch 3, worin die Verbindung der Formel (I) 9-Deoxy-2',9-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin-F&sub1;, (5Z,9S)-9-Methyl-6a-carbaprostaglandin-I&sub2; oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Säurederivat einer dieser Verbindungen ist.