DE2952959C2

DE2952959C2 - Verwendung eines Carbostyrilderivats zur Behandlung von Glaucoma

Info

Publication number: DE2952959C2
Application number: DE19792952959
Authority: DE
Inventors: Kazuyuki Tokushima Nakagawa; Yoichi Yabuuchi; Shiro Yoshizaki
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-07-14
Filing date: 1979-07-13
Publication date: 1986-08-28
Also published as: JPS5513241A; CH643143A5; SE8001981L; WO1980000215A1; EP0020765A1; NL7920004A; GB2039739A; GB2039739B; JPS611007B2; DE2952959T1; EP0020765A4; SE451070B

Description

worin R¹ und R² jeweils für geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3-Stellung und der 4-Stellung eine Einfachbindung oder Doppelbindung ist oder ein Säureadditionssalz davon zur Behandlung von Glaucoma.

25 30 35 40 45 50 55 60 65

Unter Glaucoma versteht man im allgemeinen die dauernde oder sich wiederholende Erhöhung des intraocularen Drucks, was zu einer funktionalen und später zu einer organischen Schädigung des Auges führt. Für die Behandlung dieser Krankheit ist es von Wichtigkeit, den erhöhten intraocularen Druck auf das normale Niveau zu reduzieren, um so die gesunde Sehfunktion aufrechtzuerhalten (vergl. dazu Masakichi Mikuni und Kazuo Iwata, »Glaucoma«, Kanehara Shuppan Co., Ltd., 1968).

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Mittel zur wirksamen Behandlung von Glaucoma zur Verfugung zu stellen.

Die Erfindung betrifft daher die Verwendung eines Carbostyrilderivats der Formel

OH R¹

CH-CHNHR²

worin R¹ und R² jeweils für geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen und die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3-Stellung und der4-Stellung eine Einfachbindung oder Doppelbindung ist oder ein Säureadditionssalz davon zur Behandlung von Glaucoma.

Die Reste R¹ und R² in der Formel sind insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl.

Die geeigneten Säureadditionssalze der Carbostyrilderivate der Formel sind üblicherweise die Additionssalze der pharmazeutisch verträglichen Säuren, z. B. die Salze der Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure und Weinsäure.

Besonders geeignete Beispiele der Wirkstoffe nach der Formel, die für die Behandlung von Glaucoma geeignet sind, sind wie folgt zusammengefaßt:

8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-carbostyril
8-Hydroxy-5-(l -hydroxy-2-tert.-butylaminopropyl)-carbostyril
8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-ethylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril
8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril

Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel sind bekannt. Die Herstellung dieser Verbindungen ist in der JP-Offenlegungsschrift Nr. 10 994/1978 beschrieben. Aus dieser Druckschrift ist bekannt, daß diese Carbostyrilderivate eine bronchodilatorische Wirksamkeit besitzen und zur Behandlung von Bronchialasthma einsetzbar sind.

Es ist gefunden worden, daß eine Gruppe der Carbostyrilderivate, die als Mittel für die Behandlung von Bronchialasthma bekannt sind, Verbindungen umfassen, die wirksam zur Behandlung von Glaucoma eingesetzt werden können, insbesondere zur Verringerung des intraocularen Drucks. Diese Wirksamkeit ist völlig überra-

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sehend, da sie in keinem Zusammenhang mit der Wirksamkeit dieser Verbindungen zur Behandlung von Bronchialasthma steht

Die erfmdungsgemäß einsetzbaren Verbindungen können in geeigneter Dosierung formuliert werden durch Vermischen eines Derivats der allgemeinen Formel oder eines Säureadditionssalzes davon mit einem für ophthalmiscbe Zubereitungen üblichen Trägermaterial. Die Mittel können in Form von verschiedenen üblichen Zubereitungen vorliegen, z. B. als Augensalben, Augenlösungen für die lokale Anwendung und als Tabletten, als Granulat und als Injektionslösungen für die allgemeine Anwendung. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel in Form der ophthalmischen Lösung verwendet

Obgleich die Dosis für die Verabreichung der Verbindungen der Formel nicht begrenzt ist, sollten die Verbindungen jedoch im allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 0,01 bis 0,5 mg, vorzugsweise 0,05 bis 0,1 mg, berechnet für den Wirkstoff der Mittel bei Erwachsenen verabreicht werden. Die Verbindungen werden vorzugsweise so verabreicht, daß die tägliche Dosis in zwei oder drei Teilen verabreicht wird. Der Gehalt des Wirkstoffs in den verabreichten Mitteln liegt vorzugsweise bei etwa 0,04 bis etwa 2 Gew.-%.

Die Mittel können hergestellt werden unter Verwendung des Carbostyrilderivats der Formel oder eines Säureadditionssalzes davon als Wirkstoff durch Abmischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten Trägermittel oder Bindemittel und Formulierung der Mischung, falls gewünscht, in die gewünschte Form der Dosierung. Wenn die Mitte! in Form von ophthalmischen Salben, ophthalmischen Lösungen oder Injektionslösungen formuliert werden, müssen diese außerdem noch sterilisiert werden. Geeignete Trägermaterialien für die Herstellung von ophthalmischen Salben sind z. B. emulgierfähige Trägermaterialien, wasserlösliche Trägermaterialien und suspendierbare Trägermaterialien, z. B. weiße Vaseline, gereinigtes Lanolin und flüssiges Paraffin. Ein geeignetes Verdünnungsmittel für die Herstellung von ophthaimischen Lösungen ist z. B. steriles, destilliertes

Die Mittel, die die Verbindung der Formel enthalten, können auch löslichkeitssteigernde Mittel, Puffersubstanzen, Antioxidantien und Konservierungsmittel enthalten. Geeignete löslichkeitssteigernde Mittel sind z. B.

Natriumcarboxymethylcellulose, Polyoxyethylenäther, z. B. Polyoxylauryläther und

Polyoxyethylenoleyläther, höhere Fettsäureester des Polyethylenglycols, z. B. Polyethylenglycolmonolaurat

und Polyethylenglycolmonooleat, Fettsäureester des Polyoxyethylens, z. B.

PolyoxyethylensorbitanmonolauratundPolyoxyethylensorbitanmonooleat.

Geeignete Stabilisatoren sind z. B.

Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Glycerin, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA).

Beispiele für geeignete Puffersubstanzen sind z. B.

Natriumhydrogenphosphat, Caliumhydrogenphosphat, Borsäure, Natriumborat, Zitronensäure, Natriumeitrat, Weinsäure und Natriumtatrat.

Geeignete Antioxidantien sind

z. B. Natriumbisulfit, Natriumthiosulfit und Ascorbinsäure.

Geeignete Konservierungsmittel sind z. B.

Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Phenylquecksilbersalz.Thimerosal, Phenethylalkohol, Methylparaben und Propylparaben.

Die Zubereitungen sollten, wenn sie in Form von ophthalmischen Lösungen verwendet werden, vorzugsweise isotonisch mit der Tränenflüssigkeit sein. Es können daher übliche Salze ggf. zu den erfindungsgemäßen Mitteln hinzugesetzt werden. Die ophthalmischen Lösungen werden vorzugsweise auf einen pH-Wert von etwa 5,5 bis 8,5, vorzugsweise 6,5 bis 7,5 eingestellt.

Die Zubereitungen bzw. Mittel können den Patienten in Abhängigkeit von der Herstellungsform in verschiedener Weise verabreicht werden. Die ophthalmischen Lösungen werden mittels einer geeigneten Vorrichtung in das Auge getropft oder gesprüht. Die opthalmischen Salben werden auf das Auge aufgebracht. Die in Form von Tabletten und Granulaten vorliegenden Mittel werden oral verabreicht, während die Injektionslösungen subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Der gewünschte therapeutische Effekt wird durch jede Verabreichungsform erreicht.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und medizinischen Wirkungstests näher erläutert.

Herstellungsbeispiel 1

8- Hydroxy-5-( 1 -hydroxy-2-isopropyl-

aminobutyl)-carbostyril-hydrochlorid 0,2 g

Benzalkoniumchlorid 0,01 g

, Na-dihydrogenphosphat 0,56 g

K-dihydrogenphosphat 0,8 g

destilliertes Wasser in geeigneter Menge

gesamt 100 ml

Die Bestandteile werden in destilliertem Wasser gelöst, die Lösung wird durch ein geeignetes Papierfilter filtriert und dann sterilisiert, um eine Zubereitung für die Behandlung von Glaucoma in Form einer ophthalmischen Lösung herzustellen.

Herstellungsbeispiel 2

8-Hydroxy-5-( 1 -hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril-

5 hydrochlorid 0,2 g

Benzalkoniumchlorid 0,01 g

Na-dihydrogenphosphat 0,56 g

K-dihydrogenphosphat 0,8 g

destilliertes Wasser in geeigneter Menge

ίο gesamt 100 ml

Die Bestandteile werden in destilliertem Wasser gelöst und dann wird die Lösung sterilisiert, indem sie durch ein geeignetes Filterpapier filtriert wird, um ein Mittel zur Behandlung von Glaucoma in Form einer ophthalmischen Lösung herzustellen.

Beispiel 3(Wirkungstest)

Ein Tropfen (etwa 25 μΐ) der opthalmischen Lösung gemäß dem Herstellungsbeispiel 1 wird zweimal pro Tag, und zwar morgens und abends über den Zeitraum von 3 Tagen in jedes der Augen von drei männlichen Patienten, die an Glaucoma mit offenem Winkelzugang erkrankt waren, gegeben. Der intraoculare Druck des Auges wurde in derZeit von 10 Uhr vormittags bis 11 Uhr vormittags mit einem Goldmann Applanations-Tonometer gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt

Tabelle 1

—

Patient Intraocularer Druck (mbar)

vor der 1 Tag später

Verabreichung

30 A linkes Auge 42,08 28,39

rechtes Auge 33,67 23,17

B linkes Auge 51,67 31,63

rechtes Auge 47,12 28,55

35 C linkes Auge 31,35 24,84

rechtes Auge 34,81 23,87

Die Ergebnisse der Tabelle 1 zeigen, daß die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen eine sehr große Verringerung des intraocularen Drucks bei den Patienten, die an Glaucoma erkrankt waren, bewirken und damit einen außerordentlichen therapeutischen Effekt aufweisen.

Die ophthalmische Lösung nach dem Herstellungsbeispiel 2 wurde in der gleichen Weise wie oben angegeben |i auf ihre Wirksamkeit untersucht. Die Lösung bewirkt im wesentlichen den gleichen Effekt hinsichtlich der

Verringerung des intraocularen Drucks.

45 Beispiel 4(Wirkungstest)

Männliche Ratten vom neuseeländischen Albinostamm mit einem Gewicht von 1,8 bis 2,5 kg wurden für die Untersuchung der Wirksamkeit der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen verwendet. Der intraokulare Druck wurde mit einem Alconpneumatiktonometer ohne lokale Anästhesie gemessen, wobei das Tier in einem

50 zylinderförmigen Rattenbehälter gehalten wurde.

Die jeweilige Testsubstanz wurde in physiologischer Kochsalzlösung in einer Konzentration von 1 W/V°/o gelöst und die so hergestellte Lösung wurde dann auf einen pH-Wert von 6,5 bis 7,0 mit 0,01 η wäßriger Natronlauge eingestellt. Die Lösung wurde in eines der Augen der Tiere in einer Menge von 100 μ! eingetropft, nachdem der intraokulare Druck des Auges gemessen worden war. Danach wurde das Augenlid für 1 min verschlossen gehalten, um ein Austropfen der Lösung zu verhindern. Die Wirksamkeit der Testsubstanz wurde bestimmt durch Messung des intraokularen Drucks, und zwar innerhalb einer Zeit von 30 min und innerhalb 1 h nach dem Eintropfen der Lösung in das Auge. Als Vergleichswert wurde der intraokulare Druck des Auges vor dem Eintropfen der Lösung verwendet. Des weiteren wurden 100 ml einer physiologischen Salzlösung, die keine Testsubstanz enthielt, als Kontrollversuch gefahren. Die Ergebnisse des Versuches sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengefaßt. Es wurden folgende erfindungsgemäße Substanzen eingesetzt:

Verbindung a:

8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril-hydrochlorid

65 Verbindung b:

8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-ethylarninobutyl)-3,4-dihydrocarbostyril

2 Tage später	3 Tage später
17,90 19,62	24,71 20,84
32,61 31,09	28,29 27,51
19,62 20,93	21,77 19,48

Ai , . 1,1,

Verbindung c:

8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-tert.-butylaminopropyl)-carbostyril

Tabelle 2

Erfindungsgemäße Verbindung	Tier	Intraokularer Druck (mbar) vor dem 30 min nach dem Eintropfen Eintropfen	27,93 23,94 21,28 22,61 22,61 23,67	1 h nach dem Eintropfen
a	1 2 3 4 5 Durchschnittswert	30,59 27,93 25,27 25,27 26,6 27,13	22,61 22,61 22,61	26,6 23,94 21,28 21,28 22,61 23,14
b	1 2 Durchschnittswert	23,94 25,27 24,60	23,94 27,93 25,93	21,28 21,28 21,28
C	1 2 Durchschnittswert	26,6 29,26 27,93	23,94 26,6 25,27

Claims

10

15 20

Patentanspruch:
Verwendung eines Carbostyrilderivats der Formel

OH R¹
CH-CHNHR²