PT90888B

PT90888B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo prostaglandinas

Info

Publication number: PT90888B
Application number: PT90888A
Authority: PT
Inventors: Anjaneyulu Seetharam Tadepalli; Walker Anderson Long; James Walker Crow; Kenneth Bruce Klein; Brendan Joseph Richard Whittle
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1988-06-17
Filing date: 1989-06-16
Publication date: 1994-12-30
Also published as: MY106300A; PT90888A; KR910000158A; EP0347243A1; EP0347243B1; HUT53524A; DE68904358T2; DE68904358D1; GR3006955T3; JPH0240325A; AU623147B2; ES2045437T3; DK299089A; CA1327524C; AU3652889A; DK299089D0; HU207220B; KR0158870B1

Description

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a prostaglandinas para utilização na profilaxia, tratamento, ou diagnóstico de hipertensão pulmonar· A sua utilização na preparação de medicamentos oara a profilaxia ou tratamento da hipertensão pulmonar e na preparação de auxiliares de diagnóstico para a identificação de pacientes com^PPK com vasooonstriçao pulmonar activa e os medicamentos e auxiliares de diagnóstico assim obtidos estão dentro do âmbito da invenção.

iOOO Ο &δΠ?.ϋ6

2eito O£ nos oulnces através o a cí:

oulmona _e mo oo ?e out

01351, ’eoor o ximenio

Is oeae na sua massagem ceio resto do coroo at:

ves do sistema circulatório. 0 fluxo sanmusneo em ambas as cir CUJ.0.ÇQ6S c Í£ÓUai 6ΏΊ CÍTCíÃri5C3.n0ã.cJ.S Π0 S ? H:S.S 3, L?6£ã_S*C6nCÍâ.

/W Z oue encontra na oircuiaçao pulmonar e g

C* íi θ ci co sí s t e na. ca . u and o ilmente muito menor ssistência ao fluxo

BAD ORIGINAL

sanguíneo pulmonar aumenta,a pressão sanguínec mar cr rara cu.alou.er fluxo particular, mste facto e designado como hiperten çao pulmonar. Geralmente, a hipertensão pulmonar é determinada pela observação de tensões acima da gama normal abrangendo a maioria das pessoas residindo na mesma altitude e trabalhando em actividadas semelhantes.

Na rnaior parte dos casos a hipertensão pulmonar é uma manifestação de um aumento óbvio ou explicável na resistência, tal como uma obstrução ao fluxo sanguíneo por embolia pulmonar, mau funcionamento das válvulas ou músculo do coração para movimentar o sangue após a sua passagem pelos pulmões, diminuição do calibre dos vasos pulmonares como resposta reflexa à hipoventilação e baixa oxigenação, ou uma incoerência da capacidade vascular e do fluxo sanguíneo essencial, tal como má circulação do sangue resultante de anormalidades congénitas ou remoção cirúrgica de tecido pulmonar. Esta hipertensão pulmonar é referida como hipertensão secundária.

ixistem alguns casos de hipertensão pulmonar em cus a causa do aumento da resistência : Listes casos sao designados como cases d: primária (PPH) ! S3.0 CljL.cigr±O causas da hipertensão pulmonar secundária, dade de uma etiologia variada, os casco de ainda inexplicável, hipertensão pa1mo nar e após exclusão das Apesar da pcssibilihipertensão pulmonar primaria tendem a compre nder um caracter reconhecível. Aprcximadamente 65 7- são mulheres e os adultos jovens sao os mais afectados, apesar de também ocorrer em crianças e pacientes aci ma des 50 anos. A esperança de vida após o diagnóstico é curta, ierca cie ç a u anos, emoora possam exisrir registos ac<

remissão =ponr anea ;o orevave .a us íonms .ada a. ns :ionais ao processo de aiarncstico.

e íneorora vel atrave.

raçao e a morte e muitas vezes subits tratamento com sucesso.

feralmente, contudo, c progresso síncooe e falha da parte direita do co amora, nao existe um

A patenre U.S. 4 306 O75 descreve novas benzidenc

BAD (JHiGINAL ircstarlcnainss oue nroc

21a:

ICiC:

:as.

hsrr comrcsto

d. O L 11 , ^Λ tem rolicacao util como i incic:

es‘ às prostaglan similares leram também já descritas (Progrsss in Medicinal Ohemistry, 21, 237 (1934); Circulaticn, 72, 1219 (1935))· Até agora nao conhecemos quanqleu referência em que se possam utilizar as benzideno ou sem benzideno prostaglandinas diferentes da prostaciclina e PG-Ξ-^ na profilaxia, tratamento, ou diagnóstico da hipertensão pulmonar.

foi agora identificada una classe de prostaglandinas compreendendo benzidenos e nao benzidenos conhecidos que se verificou inesperadamente ser adequada para utilização na profilaxia,' tratamento e diagnóstico da hipertensão pulmonar.

Os compostos da invenção podem também ser utilizados na profilaxia e no tratamento da doença de Raynaud.

a mentes anti-u icermos e anti iinas que nao contem benzideno com propriedade:

ó termo hipertensão ruimonar e aqui utilizado i hipertensão pulmonar primária e a secundária tal como normalnente é entendida pelos clínicos (vide surra).

cara inclui:

Os nacientes com FP1 om vaconsrrisao rui activí mo nrsiccnados candidatos ademar

U TO cral de longa duraç Oi.esr c'd, iç9 rara r -· d u z i re m a rs i s t é n c proporciona un auxiliar de ção dos candidates adecuad 1 s;. ma a u r s o ao.

: eram a e ccl., :o cc':: vascai^auadores (1936)). A capacidade dos compostos da invenção vascular mi.sonar nesses paciente .agnóstico átii rara, a identificacara uma tero.oia vasouilatora de :e inversão rsrc r:a bad original

X

OH (I) em qu.e

-W- é escolhido de entre

(CHo).

(CH_?).

em que a é 0 ou 1, U é hidrogénio ou halogénio e 2 é

-COgH em cue h é um inteiro de 1 a 3 e V é oxigénio cu metileno,

X é hidrogénio, metilo, halogéneo, ciano, ou -C=OH, í é oxigénio, metileno, -n=, ou -K(Ar)- em que Ar é um grupo fc nilo opcionalmente substituído,

R é -<?Π₉) t-R em que ΡΛ é hidrogénio cu metilo, ou R é ciclchexilo, ou R é -CH(CH₅)CH₂ChCG:-^, p^x é hidrogénio ou metilo, e as linhas a tracejado representes independentemente duplas ligações opcionais, e dos seus sais e derivados de ácido fisiologicamente aceitáve na preparaçao de um medicamento para a prcfilaxj ou mento da hipertensão nulmonar.

termo derivado de acido' designar ésteres de alciuilo CL - e amidar eçui ufilisado para icluindo amidas em que o asoto e cpcronalmente substituído por um ou mais grupos alquilo C-^.

BAD ORiGINAL L_______________J

Um outro asoectc do. presente invenção proporciona a utilização de um composto coe a formula (I), ou de um seu sal ou derivado de ácido fisiologicamente aceitável, na preparação de um auxiliar de diagnóstico para a identificação de pacientes ccm PPH com. vasconstrição pulmonar activa.'Os medicamentos e auxiliares de diagnóstico obtidos pela utilização da invenção, que oodem ser administrados quando se identifica a hipertensão pulmonar primária ou secundária, estão também dentro do âmbito da invenção.

Os compostos preferidos com a fórmula (I) com propriedades antihipertensivas pulmonares particularmente dese. jáveis incluem aoueles em que

- ^nr,H_n0 e metileno

Ο Ό

R é -(0H_n).-R“ em mis R⁴ ó hidrogénio, maro gemo eus sais o derivados de ácido íisiolovicavcrte aceitáveis

urtlGlNAL

.............

ο

OH OH (A) (3) e os seus sais e derivados de ácidos fisiológicamente aceitáveis.

Outros compostos da invenção nue apresentam actividade anti-hioertensiva oulmonar incluem:

9-Oesoxi-2 ’, 9-metano-3-ora-'+, 5,6-trinor-ô,7~(l¹,5 ’-interfenileno)-prostaglandina

9-Desoxi-i¹,9-metano-3-ora-4,5,o-trinor-3,7-(1^!,3^f-interf enil eno) -15-ciciohexiprosta glandina 1/

9-Desori-2 *,9-metano-3-cxa-4,5,b-trinor-5, 7- (1¹,3’-interfenileno)-20-rnetilprústaglandina í/

Carbaciolina (ba-carba-PGl₀)

5,ó-Dihidroprostaciclina 9-3esoxi-53,9u-eooriorostamlandina Ih 9-Desoxi-9c<, 6-r.itriloprostagl.andina (51) - 5-Ora-6a-carbaprostaglandina I (53)-5-31uoro-6a-carbaprostaglandina

9-Desoxi-5,9-metano-i , 5-didehidroprostaglandina (52.93) -9-Cioro-6a-carbaprostaglandina I₉ (52.93) -9-Ciano-6a-carbaprostaglandina

ΒΛΟ ORIGINAL

(l5S,16RS)-9-Besoxi-2 ', 9a-metano-l6-metil —a-oxa-18,18,19,19-tetradesidro-4,5,6-trinor-õ,7-(l’,3’-interf enileno)prostaglandira. F^ (52,9R)-9-2tinil-6a-carbaprostaglandina I₂ (5Z, 9R,l6RS)-9-Btinil-l6-metil-18,18,19,19-tetradesidro-oa-carbaprostaglandina I₂ (11*) -6a-(5-Metiltiofenil)-6,7,8,9-tetradesidro-6a-azaprostaglandina 1^ éster metílico éter 11-metílico

A presente invenção inclui sais não fisiologicamente^aceitáveis dos compostos com a fórmula (l) que podem ser utilizados na preparação dos compostos farmacologicamente activos da invenção. Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos com a fórmula (I) incluem sais derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos bem como de bases. Os sais adequados derivados de ácidos incluem, por exemplo, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionatoj digluconato, dodecilsufato, etanossulfonato, fumarato, glucohepta noato, gliceroiosfato, hemissulfato, heptanoato, ha ridrato, bromidrato, iodidratt a-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulíato, 5-fenilpropionato picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, tcsilato, e undecanoato.

Os sais de base incluem sais metais alcalinos tais como sais de sódio e metais alcalino-terrosos tais como sais de sais obtidos com bases orgânicas tais como 1-metil-D-glucamira, e sais obtidos com ami de amónio, sais de de potássio, sais de cálcio e de magnésio, diciolokexilamino o noacimos mais como asinina lisma por exemple,

Gs sais ae amomo quartenano fazendo reaair com halocenetos podem-se formar, de alquilo inferiop

Lmú ORIGINAL

tais como cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo, e de butilo, com sulfatos de dialquilo, com halogenetos de cadeia longa, tais como cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo, e estearilo, e com halogenetos de aralquilo, tais como brometos de benzilo e de fenetilo.

A quantidade de um composto com a fórmula (I), ou de um sal ou um seu derivado de ácido farmacologicamente aceitável que se pretenda utilizar no tratamento ou como auxiliar de diagnóstico de acordo com a invenção para obter o efeito desejado dependerá de vários factores, particularmente da aplicação específica, da natureza do composto particular utilizado, dó modo de administração, e da condição do paciente. C-eralmente, pensa-se que uma dose diária para a profilaxia ou tratamento da hipertensão pulmonar está na gama de 25 μ& a 250 mg, tipicamente de 0,5 μξ, a 2,5 mg, por dia e per quilograma de peso corpóreo. Por exemplo, uma dose intravenosa pode estar na gama de 0,5 /ig a 1,5 mg/kg/dia, que pode ser convenientemente administrada como uma infusão de 0,5 ng a 1,0 /ig por quilograma por minuto. Cs fluidos de infusão adequados para este fim podem con ter, por exemplo, de 10 ng a 10 μν; por mililitro.

As ampolas para injecção podem conter, per exemple, de 0,1 ^.g a 1,0 mg e a dose unitária oralmente administrável dessas formulações, tais como comprimidos ou cápsulas, pedem conter, por exemplo, de 0,1 a 100 mg, tipicamente de 1 a 50 mg. Para fins de diagnóstico, pode ser administrada, uma única dose unitária» Ko caso dos sais fisiolcgicamente aceitáveis, cs cesos indicados acima referem-se ao ceso do ias do ccmmosto cti vo ;o e, o iao derivado de um composto com c. formula (I).

Pa preparaçao de um medicamento ou de um auxiliar de diagnóstico de acorde cem a invenção, de ora em diante referido como uma formulação, os compostos com a fórmula (I) e os seus sais e derivados de ácido fisioldgicamente ••'acoitáveis são tipicamente misturados com, inter aliaç um ou mais veículos e/cu excipientes. Estes úlyimos devem obviamente ser aceitáveis

BAD ORIGINAL ¹

no sentido de serem compatíveis con qualquer outro ingrediente presente na formulação e nao devem ser prejudiciais ao paciente 0 veículo pode ser um sólido ou um líquido, ou ambos, e é preferivelmente formulado com o composto como formulação de dose unitária, por exemplo, um comprimido, que pode conter de 0,05 % a 95 7° em peso do composto activo. Podem incorporar-se nas formulações da invenção um ou mais compostos com a fórmula .(I) e/ou os seus sais óu derivados de ácido fisiologicamente aceitáveis, que podem ser preparados por qualquer das trcnicas farmacêuticas bem conhecidas consistindo essencialmente na mistura dos componentes.

Para além dos compostos com a fórmula (I), podem estar presentes outras substâncias farmacologicamente activas nos medicamentos da presente invenção. Por exemplo, os compostos da invenção podem estar presentes combinados com um activador do plasmir.ogénio de tecidos, uma substância conhecida por dissolver a rede de fibrina de coágulos de sangue que encontrou utilidade no tratamento de problemas trobóticos (ver, por-exemplc, The New Sngland Journal of Medicine, 512(14), 952, (1985))

As formulações da invenção incluem as que sac adequadas para administração oral, rectal, tópica, bucal (por exemplo sublingual, parentérica (por exemplo subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa) e trasdérmica, apesar d a via mais adequada em qualquer caso depender da natureza e da severidade das condições a serem tratadas e da natureza do composto particular ccm a fórmula (I), ou do seu sal ou derivado de acido fisioloffi camente aoei fel oral oodem ser ιό:

formulações adequadas para a administraçao nsentadas em unidades discretas, tais come :

Uni psulas, hóstias, pastilhas, ou comprimidos, uma quantidade predeterminada de um composto com a fórmula ou de um seu sal ou derivado de ácido fisiologicamente aceitável; como pó ou grânulos; como solução ou suspensão'num líquido aquoso ou não aquoso; ou como emulsão de óleo em água ou de

Π υ ΘΠύ.0 / - 9 j^GH/G/NAL agua em oleo. Tais formulações podem ser preparadas por ou quer processo farmacológico adequado que inclua a fase do se associar o composto activo e um veiculo adeouado (que pode conter um ou mais ingredientes acessórios). Geralmente, as formulações da invenção são preparadas misturando uniformente e infimamente o composto activo com um veículo líquido ou sólido finamente dividido, ou ambos, e em seguida, se neoes ScL2?ó_Oj COXI— formar-se a mistura resultante. Por exemplo,· pode-se preparar um comprimido prensando ou moldando um pó ou grânulos contendo o composto activo, opcionalmente com'um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem .ser preparados por compressão, numa máquina adequada, comprimirido o composto numa forma de fluida?, tal como pó ou grânulos apcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte, e/ou agentes Ιεηειοactivos/dispersantes₀ Os comprimidos moldados podem ser preparados moldando numa máquina adequada o composto em pó humedecido com um ligante líquido inerte.

(sublingual) órmuli (l), *bβ aceita v&j»

As formulações adequadas para administraçao-bucal incluem pastilhas compreendendo um compcsto com a cu um seu sal ou derivado de ácido fisiologicamennuma base com sabor agradável, geralmente sacarose e numa acácia ou tragacanto; e pastilhas compreendendo o composto base inerte tal comc gelatina e glicerina ou sacarose e acac a„

As

Ociãícà 50 ΓιíXiãí 533750 5 m.ul ações aquosas ou a s um seu sal vel, formulações 7 ,Τί Θ 0 3 37θ0ΘΌΧ037 β narcnterica comoreende esterilizadas de um composto o ou derivado de ácido fisiolegi que são preferivelmente isotín. ri 05535· .05553 x OX^mii x5Ç 0 G 3 GciO

5 X 31 3 o r a d 5 5 x também exectuar ροζ u x ú.0. l m X G -x o radas misturando o composto com agua ou tornando a selueão esterilizada resultan .ntravenosamente.

- XIJ Θ 0 Ç 5 0 55 0 05 u 5 iX Θ 3 j d Θ C uLcLCicl S .temiente for

m. a _ormula agente aceitácas com oraunreferivelmente administracao se nossa intramuscular, ou inço nv en i o nt e me nt e p r e p aUuútampão de glicina e .te isotónica com o san

BAP ORIGINAL

conteadmigue. As formulações infectáveis de acordo cora a invenção rac geralmente de 0,1 a 5 v>/~f do composto a.ctivo e são nistradas numa taxa de 0,1 rnl/min/kg.

As formulações adequadas para administração rectal são preferivelmente apresentadas em supositórios de dosagem unitária. Elas podem ser preparadas misturando um composto com a fórmula (I), ou um seu sal ou derivado de ácido fisiologicamente aceitável, com um ou mais veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, e conformando em seguida a mistura resultante.

As formulações adequadas para aplicaçao tópica para a pele têm preferivelmente a forma'de um unguento, creme, loção, pomada, pulverização, aerossol, ou óleo. Os veículos que se podem utilizar incluem'vaselina, lanolina, polietilenoglicóis, álcoois, e combinações de dois ou mais deles. 0 composto activo está geralraente presente numa concentração de 0,1 a 15 Jó p/p, por exemplo, àe 0,5 a 2/> p/p. . As formulações para administração podem ser administradas por iontoforese (ver, por exemplo, Rharmaceutical Research 5.(6), 513, (1986)) e tomam tipicamente a forma de uma solução aquosa opcionalmente tamponada de um ccmoosto com a fórmula (I) ou de um seu sal ou derivado de ácido. As formulações adequadas compreendem um tampão de citrato ou bis/tris (pi 6) ou etanol/água e contêm 0,1 a 0,2 I-I de ingrediente activo.

Os compostos da presente invenção sao convenientemente preparados pelos mesmos processos ou análogos aos d descritos na Patente U.S. 1 506 075·

Para uma melhor compreensão da invenção, os seguintes Exemplos são apresentados como ilustra.ção. ,

EIEIPPIOS

BAD ORIGINAL __________-J i

Os efeitos da 9-desoxi-2’,9-metano-3-oxa-4,5,o-trinor-3,7-(1', '-mterf enileno)-13,14-dihidro-prostaglandina 7-^ (Exemplo 1) e (5Z,9S)-9-metil~6a-carbaprcstaglandina I₂ (Exemple 2) foram monitorados em modelos experimentais de hipertensão pulmonar.

Em ambos os Exemplos, utilizou.-se o modelo de preparação de pe: to aberto de um gato anestesiado (anestésico: cloralose e uretano).

Exemplo 1

Uma série de soluçoes tampão de glicina (pH 10,5) do composto de ensaio foi sucessivamente administrada em cada um de quatro animais por infusão i.v. em doses equivalentes a 100 ng, 300 ng 1 p.g, e 3 P-g/kg/min. Eez-se a infusão de cada solução durante um período de 20 minutos, sendo induzida a hipoxia no animal durante os últimos 5 minutos de infusão por ventilação com 10% de oxigénio em azoto. Observou-se um período de recuperação de 15 minutos entre as sucessivas infusões. Após cirurgia, deixou-se o animal estabilizar durante 30 minutos, após o que se efectuarara duas acçães hipéxicas de 5 minutos separadas de 15 minutos de que se tomou a média para se obterem as respostas nrl;

hinoxicas de controlo. 15 minutos apos a segu icc ao' hirox ?a de controlo, o animal começou a receber o composto de ensaio. As respostas hipéxicas de controlo médias foram comparadas com as obtidas durante a infusão do composto de ensaio.

Controlaram-se os parâmetros seguintes durante o decurso de cada experiência:· pressão arterial sistémica (IGAP), pressão pulmonar arterial (PA?) e venosa (P7P), e dados cardíacos (CG, caudal de sangue acrtico). A partir dos valores odti-dos, calcularam-se a resistência eme Cl - CG/oeso coroarea em hg) monar (PÁP/CI).

sistémica vascular (PAP/CI em e a resistência vascular rul,;e o composto ds ensaio reduzia o aumento de pressão arterial pulmonar e a resistência vascular pulmonar induzidas pela hiocxia de um modorelacionada com a dose sem adectar aOreoiavelraente o lunoionasento cardíaco ou

BAD 0RIG1NALJ

ritmo cardíaco. Para doses mais elevadas, o composto de ensaio reduaia.a pressão arterial sistémica e a resistência vascular sistémica. Assim a vasoconstrição pulmonar induzida nela hipoxia pode ser reduzida sem perturbar a hemodinâmica. sistémica ajustando adequadamente a dose. A vasoconstrição induzida pela hipoxia nao voltava ao seu valor de controle antes de 15 minutos do fim da infusão final indicando uma acção de duração relativamente longa para o composto.

Exemplo 2

Uma série de soluções tampão de gLicina (pH 10,5) do composto de ensaio foi sucessivamente administrada a cada um de cinco animais por infusão i.v» em doses equivalentes a 300 ng, 1 ^ug, jug, 10 ug e 30 ug/Kg/min. Eoi administrada por infusão cada solução num período de 20 minutos, sendo a hipoxia induzida no animal durante os últimos 5 minutos da infusão por ventilação com 10 0 de oxigénio em azoto. Observou-se um período de recuperação de 15 minutos entre as sucessivas infusões. Apés cirur gia_# o animal foi deixado estabilizar durante 30 minutos,apés o sue foram administradas duas acções hipéxicas de 5 minutos separadas por 15 minutos fazendo-se a média paro, se obterem as respostas de controlo hipéxicas. 15 minutos apés a segunda administração hipéxica de controlo, o animal começou a receber o ccmnosto de ensaio. As rescostas hicoxics ie controlo medias iurante a miusao ao !0ED0 sto ae ensaio.

Controlaram-se os seguintes parâmetros durante o decurso de cada experiência: pressão arterial sistémica (líAP), (PAP) e venosa. (PVP), e dados car(CC, caudal de sangue aórtico). A partir dos valores obfcram calculadas a resistência vascular sistémica (iiAP/ resistência vascular pulmonar (PÁP/CI).

pressões pulmonares artéria'

- f aiacc;

ricos ,/πτ / X j

Verificou-se que o composto dê ensaio reduzia o aumento da pressão arterial pulmonar e da resistência vascular pulmonar induzidas pela hipoxia num modo relacionado com a dos sem afectar apreciavelmente o funcionamento cardíaco e o ritmo

BAD ORIGINAL

cardíaco. Para doses mais elevadas, o composto de ensaio reduzia a pressão arterial sistémica e a resistência vascular sisté mica. Assim, a vasoconstrição pulmonar induzida pela hiporia podia ser reduzida sem perturbar a hemodinâmica sistémica por ajustamento adequado da dosagem. A vasoconstrição induzida pela hipoxia não voltava ao seu valor do controle antes de 15 minutos do fim da infusão final indicando uma acção relativamente longa do composto.

Claims

Processo para a preparação de uma composição far macêutica sob a forma de um líquido para infusão caracterizado por se incorporarem como ingrediente activo 10 ng a 10 p.g por mililitro, de um composto com a fórmula (I) é -K=)

14 bad original.

em cue a é 0 ou 1, U ε hidrogénio ou halogéneo e
2 é -V(CH_o)g-COpH em que b é um. inteiro de 1 a 3 e V ê oxigénio ou metileno, X é hidrogénio, metilo, halogéneo, ciano, ou -C-CH,

Y é oxigénio, metileno, -N-, ou -K(Ar)- em que Ar é um grupo fenilo opcionalmente substituído,

R é em que R e hidrogénio ou metilo, ou R é ciclohexilo, ou R é -CH(CH^)CH2C=CCH^, r! é hidrogénio ou metilo, e as linhas a tracejado representam independentemente duplas liZ f gaçoes opcionais, e dos seus sais e derivados de acido fisiologicamente aceitáveis, em associação com ura ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

- 25 Processo de accrdo com a reivindicação 1, caracterisado por -W- ser

0H₂\

Y ser metileno, h ser -(CH?),CH_X e R ser hidrogénio.

- 3a Processo terisado por 0 composto tano-3-oxa-4,5,ó-trinorpro.stanglandina , (5Z, ou um seu sal ou Gemeu de acordo com a reivindicação 2, carac com a formula (I) ser 9-2oocxi~2^!y Q-me
3,7- (1', 3 ’-interfenileno)-13,14-d.ihidro 9S) —9-metil-5a-carbaprcstaglandina 1_?,

0 ce acrao iisiclcgrcamcnre aceitaveas.

/1 “T

c.

Processo de acordo com a reivindicação 1, Cciracterisado nor se obter nomeadamente um. comorimido contendo

BAD ORIGINAL

L -rfl u,Cy^· a 95;-» e® peso do ingrediente activc.

_ ca _ >

Processo de acordo cos a reivindicação 1, caracterizado por se obter nomeadamente uma formulação injectável contendo C,l$ a 5$ p/v do ingrediente activo.

- 6* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizajdo por se obter nomeadamente uma formulação para aplicação tópica contendo 0,1$ a 15$ p/p do ingrediente activo.

- 7§ PU (Π

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracrizado per se obter nomeadamente uma formulação para aplicao transdórmica contendo O,lm a 0,2K do ingrediente activo em associação com um tampão de citrato ou bis/tris (pH 6), ou etanol/águ.a.

SAD ORlGlNAV na e escolhido de entre (dh-2 ) 2 (quando Y é -K=) em que a é 0 ou 1, ^TJ é hidrogénio ou halogéneo e Z é -VCCíIg)^-CO2H em que b e um inteiro entre 1 e > e V e oxigénio ou metileno,

X é hidrogénio, metilo, halogéneo, ciano ou -C=CH,

Y é oxigénio, metileno, -N=, ou -h(Ar)- em que Ar é um grupo fe nilo opcicnalmonte substituído,

R e em que R e hidrogénio ou metilo, ou R é ciclohexilo, cu R é -CK(CH₅)CH₂C=C3Y₅« r! é hidrogénio cu metilo, e as linhas a tracejado renresentam indenendentemente duolas liderivados do acido e sais fisiologicamente aceitáveis.

íoruo oco a . remncic;

υgr— oo.u0 por s & c- / o ià e ;< c i Ό i e r t e morar adicionalm.ent

V' l..t vlOCnUCi.

uC L<. .L or vais veiouxc:

;avol· o u/ r.· A. a_ /a cd. al G .a r o o g ό s o c* c ao o r r o o c ^r π a r g g a. _ a_ .n ^z -i / — \ por Γ. 0 G O . G 0 S o 0 G Ο V _ C G? Γ. .0. _L 3. J_ j sor POr cu PC o bad original

L ser metileno

R ser -(CH₂)₄CK₃; e _O1

R ser nraromenro.

- 11- Processo de acordo com a reivindicação 10 caracterizado por o composto com a fórmula (I) ser 9-desóxi-2 ’, 9-metano-3-oxa-4,5,6-trinor-5,7-(1’,3 ',-interfenileno)-13,14-dihidroprostaglandina , (5Z,9S)-9-metil-6a-carbaprostaglancina I₂, ou um sal ou derivado de ácido fisiologicamente aceitável de qualquer deles.

- 129 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1, 10 ou 11 caracterizado por o medicamento ou o auxiliar de diagnóstico obtido ser adaptado para administração intraveno sa ou administração por iontoforese transdérmica.

“X» <-« - ’ ? /- «ΧΊ J— x-, r- c ? c L ti i ι υ ar.cs orrmanrcos anresenoaao Outubro de 1930, sob os n?s. mente.

reivindica as pricridad em 17 de Juxiho de 1933 ·_. -i A : x ο η - 2 □ n .1 ί p r?

l c — or .· iG | . , - , s dos nee em 14 de esrectiva.uisboa, 16 de Junho de 1989

0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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A invenção refere-se a um p sc ?a a oreparaçao de uma composição farmacêutica sob a forma de um liquido para infusão cue compreende incorporar-se como ingrediente activo 10 ng a 10 ^m por mililitro de um composto com a fórmula (I)