DE60306133T2

DE60306133T2 - Verbindung eines antithrombotischen mittels mit aspirin und dessen verwendung zur behandlung von atherothrombotischen erkrankungen

Info

Publication number: DE60306133T2
Application number: DE60306133T
Authority: DE
Inventors: Tony Verbeuren; Gilbert Lavielle; Bernard Cimetiere; Marie-Odile Vallez
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2002-04-05
Filing date: 2003-04-04
Publication date: 2007-01-04
Anticipated expiration: 2023-04-05
Also published as: WO2003084525A1; EP1496884B1; AU2003246774A1; HK1076034A1; PT1496884E; EA006978B1; EA200401293A1; CN1646111A; PL371620A1; MA27114A1; JP2005528376A; DE60306133D1; US20050143354A1; GEP20074101B; CA2480697A1; UA79457C2; US7618955B2; KR100645143B1; DK1496884T3; AU2003246774B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Kombination aus einem antithrombotischen Mittel und Aspirin und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Kombination aus einem Antagonisten von TP-Rezeptoren und Aspirin.
Thromboxan A₂ (TXA₂) ist ein instabiles Stoffwechselprodukt der Arachidonsäure, welches bei der Pathogenese einer Vielzahl von Störungen der Blutzirkulation beteiligt ist. Thromboxan A₂ ist ein starker Aktivator der Blutplättchen und gleichzeitig ein starkes gefäßverengendes Mittel, welches proliferative und pro-adhäsive Zellwirkungen entfaltet.
TXA₂ und andere Stoffwechselprodukte der Arachidonsäure, wie Endoperoxid (PGH₂), die HETE und die Isoprostane üben ihre Wirkung über gemeinsame Rezeptoren aus, die als TP-Rezeptoren bezeichnet werden.
In jüngerer Zeit wurde eine Reihe von Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, Kreislaufstörungen vorzubeugen, die eine Folge sind der übermäßigen Produktion von Thromboxan A₂. Als Antagonisten dieser Art haben sich die in dem Patent EP 648 741 und in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8 (1998), 1381–1386 beschriebenen als starke und selektive Antagonisten der TP-Rezeptoren erwiesen, die auf oralem Wege wirksam sind und eine lange Wirkungsdauer entfalten.
Insbesondere hat sich die Verbindung (A) der Formel (I), die insbesondere in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8 (1998), 1375–1380 beschrieben worden ist:
in Form des Racemats oder des reinen optischen Isomeren sowie seiner pharmazeu tisch annehmbaren Salze als starkes antithrombotisches Mittel erwiesen.
Diese Verbindung inhibiert in selektiver Weise die durch eine Aktivierung der TP-Rezeptoren induzierte Blutplättchenaggregation. Diese Verbindung entfaltet andererseits nach der Verabreichung auf oralem Wege antiatherosklerotische Wirkungen.
Wir haben nunmehr festgestellt, daß die Kombination der Verbindung A mit Aspirin in überraschender Weise eine synergistische Steigerung der antithrombotischen Wirkung ermöglicht.
Es wurde bereits in der Literatur beschrieben, daß bestimmte Kombinationen von gegen die Plättchenaggregation wirkenden Mitteln, wie Dipyramidol und Aspirin, additive Effekte ergeben und daß diese Kombination sich als interessant erwiesen hat für die Vorbeugung von Gehirngefäßvorfällen bzw. Schlaganfällen.
Es wurden bereits in der Literatur andere Kombinationen von gegen die Plättchenaggregation gerichteten Mitteln mit Aspirin beschrieben. Diese antiaggregierenden Mittel, die auf die Plättchenaggregationswege einwirken (wie die purinergischen Wege, ADP), die sich von jenen der Wirkung von Aspirin unterscheiden, welches auf den Stoffwechsel der Arachidonsäure einwirkt, hätten erwarten lassen, daß man additive Effekte der Wirkung dieser Verbindungen erzielen würde.
Die Kombination der vorliegenden Erfindung ist ihrerseits vollständig verschieden. So wirken sowohl die Verbindung A als auch Aspirin beide auf den Stoffwechsel der Arachidonsäure ein: so wirkt die erste Verbindung durch irreversible Inhibierung der Cyclo-oxygenasen, welche die Arachidonsäure in das Endoperoxid (PGH₂) umwandeln, während die zweite Verbindung sich gegen die Wirkung bestimmter Stoffwechselprodukte der Arachidonsäure richtet, wie Thromboxan A₂, Isoprostane und Endoperoxid. Es wurde weiterhin beschrieben, daß Aspirin auch als Inhibitor der TXA₂-Synthese wirkt (Mutschler Arzneimittelwirkungen – Lehrbuch der Pharmacologie und Toxicologie, 8. Auflage, S. 231).
Es hat sich in überraschender Weise erwiesen, daß die Kombination der Verbindung A mit Aspirin die Erzielung einer synergistischen Wirkung ermöglicht, welche aufgrund der Erkenntnisse der Literatur nicht zu erwarten war.
Diese synergistische Wirkung wurde an Tests der Artherienthrombose am Meerschweinchen nachgewiesen. Bei diesem Test hat sich gezeigt, daß die antithrombotische Wirkung der Verbindung A durch die Gegenwart von Aspirin potentialisiert wird und in extremer Weise und vollständig unvorhersehbar zunimmt.
In den erfindungsgemäßen Kombinationen können die Verbindung (A) und Aspirin in Form der pharmazeutisch annehmbaren Salze vorliegen.
Als Additionssalze der Verbindung (A) kann man die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base, wie die Natrium-, Kalium-, tert.-Butylamin- und Diethylaminsalze nennen.
Vorzugsweise verwendet man als Salz das Natriumsalz.
Als Additionssalze des Aspirins kann man die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie das Acetat, Benzoat, Fumarat, Maleat, Citrat, Tartrat und das Lysinsalz nennen.
In den erfindungsgemäßen Kombinationen liegt die Verbindung (A) vorzugsweise in der absoluten Konfiguration (R) vor.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die eine Kombination aus der Verbindung (A) und Aspirin umfassen, gegebenenfalls in Form der pharmazeutisch annehmbaren Salze in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und geeigneten Hilfsstoffen.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem und nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben und Hautgele.
Die Dosierung hängt ab von der Art und der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten.
Bei den erfindungsgemäßen Zubereitungen liegen die Mengen der Wirkstoffe zwischen 1 und 300 mg für die Verbindung (A) und zwischen 10 und 1000 mg im Fall von Aspirin.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind demzufolge nützlich für die Behandlung von atherothrombotischen Erkrankungen, bei denen die Aktivierung der TP-Rezeptoren und/oder die Bildung von Stoffwechselprodukten beteiligt sind, sowie zur Behandlung der Folgeerscheinungen dieser Erkrankungen. Diese Krankheitszustände schließen in nicht einschränkender Weise ein den stabilen oder instabilen Angor, endotheliale oder gefäßmäßige Dysfunktionen, welche Erkrankungen wie Hypertension, Diabetes, Herzinsuffizienz, Störungen des kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Systems und thromboembolische Störungen, die insbesondere mit der Atherosklerose verknüpft sind, begleiten.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen wurden untersucht, wobei die synergistische Wirkung bei einem Test der arteriellen Thrombose am Meerschweinchen nachgewiesen werden konnte.
Dieser Test beruht auf dem von Roux et coll. beschriebenen Modell (Thromb. Haemost. 71 (1994): 252–256). Man betäubt die Meerschweinchen mit Ketamin + Xylazin (90 + 12) mg/kg i.m. Man kanüliert die Trachea und hält die Tiere unter spontaner Atmung. Man bringt eine Kanüle in die Drosselvene ein und ermöglicht in dieser Weise die intravenöse Verabreichung der zu untersuchenden Produkte. Man isoliert die Carotisarterie und installiert eine Doppler-Sonde zur Messung des arteriellen Blutflusses. Nach der Stabilisierung verursacht man eine Verletzung der Arterienwand mit Hilfe einer Klemme, die distal zu der Doppler-Sonde angeordnet wird.
Nach dieser Verletzung verringert sich der Blutfluß. Nachdem der Blutfluß den Wert Null erreicht hat, öffnet man die Arterie etwas, um den Blutfluß wieder herzustellen. Der Thromboseprozeß setzt sich fort und führt erneut zu einer Verringerung und zu einer Unterbrechung des Blutflusses. Die thrombotischen Phänomene führen demzufolge zu einem Zyklus von Blutflußreduktion (CFR), den man während einer Zeitdauer von 20 Minuten beobachtet. Nach dieser Zeitdauer behandelt man das Tier mit der Verbindung (A) oder auch nicht und beobachtet erneut während eines Zeitraums von 20 Minuten die CFR. Diese Untersuchungen werden an Kontrolltieren und an Tieren durchgeführt, die man auf intravenösem Wege mit Aspirin (2 mg/kg) behandelt hat.
Diese Untersuchung wurde mit dem Natriumsalz des Isomeren (R) der Verbindung (A) durchgeführt.
Die Ergebnisse zeigen, daß man bei den unbehandelten Tieren 10 ± 1 CFR/20 min beobachtet. Die auf intravenösem Wege verabreichte Verbindung (A) verringert in dosisabhängiger Weise die CFR. Man erzielt einen signifikanten Effekt beginnend mit einer Dosis von 0,3 mg/kg (5 ± 2 CFR/20 min). Man erreicht eine quasi totale Inhibierung (2 ± 2 CFR/20 min) mit einer Dosis von 1 mg/kg.
Bei den Tieren, die mit Aspirin behandelt worden sind, beobachtet man 8 ± 1 CFR/ 20 min; dieser Wert unterscheidet sich nicht von jenem, den man mit den Kontrolltieren erreicht.
Wenn man die Verbindung (A) auf intravenösem Wege an Tiere verabreicht, die bereits mit Aspirin behandelt worden sind, verringert sich der CFR in dosisabhängiger Weise; man erzielt einen signifikanten Effekt bereits mit einer Dosis von 0,01 mg/kg (5 ± 1 CFR/20 min) und eine praktisch vollständige Inhibierung mit einer Dosis von 0,1 mg/kg (2 ± 1 CFR/20 min).
Diese Ergebnisse zeigen zunächst die starke antithrombotische Wirkung der Verbindung (A), die bereits bei einer Dosis von 0,3 mg/kg aktiv ist.
Weiterhin wird in Gegenwart einer Aspirin-Dosis, die nicht zu einer antithrombotischen Wirkung führt, die antithrombotische Wirkung der Verbindung (A) potentialisiert und um den Faktor 30 gesteigert. In der Tat beobachtet man beginnend bei einer Dosis von 0,01 mg/kg diesen Effekt. Dies bedeutet, daß eine sehr starke synergistische Wirkung erreicht wird, wenn die beiden Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht werden.

Claims

Kombination der Verbindung (A) der Formel (I), gegebenenfalls in Form eines optischen Isomeren oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, mit Aspirin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze:
Kombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (A) in Form des optischen Isomeren der Konfiguration (R) vorliegt.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (A) in Form eines Natriumsalzes vorliegt.
Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als Wirkstoffe eine Kombination der Verbindung (A), gegebenenfalls in Form eines optischen Isomeren oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, mit Aspirin oder einem seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, zusammen mit einem oder mehreren inerten, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Hilfsstoffen.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (A) in Form des optischen Isomeren der Konfiguration (R) vorliegt.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (A) in Form des Natriumsalzes vorliegt.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Mengen der Wirkstoffe für die Verbindung (A) zwischen 1 und 300 mg und für Aspirin zwischen 10 und 1000 mg liegen.
Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 4 bis 7 nützlich zur Behandlung von athero-thrombotischen Erkrankungen, bei denen die Aktivierung der TP-Rezeptoren und/oder die Bildung von Stoffwechselprodukten beteiligt sind, sowie zur Behandlung von Folgen dieser Erkrankungen.