EA006978B1 - Новое сочетание антитромботического агента и аспирина - Google Patents
Новое сочетание антитромботического агента и аспирина Download PDFInfo
- Publication number
- EA006978B1 EA006978B1 EA200401293A EA200401293A EA006978B1 EA 006978 B1 EA006978 B1 EA 006978B1 EA 200401293 A EA200401293 A EA 200401293A EA 200401293 A EA200401293 A EA 200401293A EA 006978 B1 EA006978 B1 EA 006978B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- aspirin
- combination
- pharmaceutically acceptable
- accordance
- Prior art date
Links
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 title abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000002535 isoprostanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 229940099508 TP receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001696 purinergic effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- -1 such as A2 Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому сочетанию антитромботического агента и аспирина и к фармацевтическим композициям, которые их включают.
Description
Новое изобретение относится к новому сочетанию антитромботического агента и аспирина, а также к фармацевтическим композициям, которые их содержат.
Более подробно, настоящее изобретение касается сочетания антагониста рецептора ТР и аспирина.
Тромбоксан А2 (ТХА2) представляет собой нестабильный метаболит арахидоновой кислоты, который вовлечен в патогенез многочисленных расстройств циркуляции крови. Тромбоксан А2 представляет собой мощный активатор тромбоцитов, а также мощный вазоконстриктор, который обладает свойствами клеточной пролиферации и проадгезивными свойствами.
ТХА2 и другие метаболиты арахидоновой кислоты, такие, как эндопероксид (РСН2), НЕТЕ и изопростаны проявляют свое действие через общие рецепторы, называемые ТР рецепторами.
Были выполнены многочисленные исследовательские работы с целью предотвращения циркуляторных расстройств, вызванных избыточной продукцией тромбоксана А2. Среди таких антагонистов те, что описаны в описании к ЕР 648 741, были выявлены как такие, которые являются мощными и селективными антагонистами ТР рецепторов, они являются активными при введении пероральным путем и имеют длительный период действия.
В частности, соединение (А) формулы (I)
(сн2)2—со2н в рацемической форме или в форме оптически чистого изомера, а также его фармацевтически приемлемые соли, были выявлены как такие, которые являются мощными антитромботическими агентами.
Это соединение селективно ингибирует агрегацию тромбоцитов крови, вызванную активацией ТР рецепторов, и более того, обладает антиатеросклеротическими свойствами при введении пероральным путем.
Мы обнаружили, что сочетание аспирина и соединения (А) позволяет неожиданно получить синергетический эффект в отношении антитромботической активности.
В литературе было описано, что определенные сочетания агентов, направленных против агрегации тромбоцитов, таких, как дипиридамол и аспирин, обладают аддитивными эффектами, и такое сочетание было показано как ценное для предотвращения инсультов.
Другие сочетания агентов, направленных против агрегации тромбоцитов, с аспирином, были описаны в литературе. С учетом того факта, что такие агенты, которые направлены против агрегации, влияют на пути, приводящие к агрегации тромбоцитов (такие, как пуринергический путь, АДФ), отличные от таковых для аспирина, который воздействует через путь метаболизма арахидоновой кислоты, можно было бы ожидать наличие аддитивных эффектов для активности таких сочетаний.
Сочетание, к которому относится настоящее изобретение, является совершенно иным: как соединение (А), так и аспирин, оба влияют на пути метаболизма арахидоновой кислоты: первое действует путем необратимого ингибирования циклооксигеназ, которые превращают арахидоновую кислоту в эндопероксид (РСН2), а второе воздействует через протовостояние активности определенных метаболитов арахидоновой кислоты, таких как А2, изопростаны и эндопероксид.
Неожиданно было обнаружено, что сочетание соединения (А) с аспирином позволяет получить существенный синергизм в отношении активности, которая не может быть предсказана из любой доктрины, известной из литературы.
Синергетический эффект был продемонстрирован в тесте артериального тромбоза на морских свинках. В процессе исследования было показано, что антитромботическая активность соединения (А) потенциируется в присутствии аспирина, а также в значительной степени увеличивается совершенно непредсказуемым образом.
В сочетаниях в соответствии с изобретением соединение (А) и аспирин могут присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей.
Среди аддитивных солей соединения (А), без намека на любое ограничение, могут быть упомянуты аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями, такие как соли натрия, калия, третбутиламина и диэтиламина и т.д.
Предпочтение отдается использованию натриевой соли.
Среди аддитивных солей аспирина, без намека на любое ограничение, могут быть упомянуты аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами, такие как ацетат, бензоат, фумарат, малеат, цитрат, тартрат, соль лизина и т.д.
В сочетаниях в соответствии с изобретением соединение (А) предпочтительно имеет абсолютную конфигурацию (К).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим сочетание соединения (А) и аспирина, если это является приемлемым в форме фармацевтически приемлемых солей, вместе с одним или более подходящих инертных, нетоксических наполнителей.
- 1 006978
Среди фармацевтических композиций в соответствии с изобретением, в частности, могут быть упомянуты те, которые являются приемлемыми для перорального, парентерального или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и т.д.
Доза может варьировать в соответствии с природой и тяжестью состояния, способом введения, а также возрастом и весом пациента.
Композиции в соответствии с изобретением содержат количества активных ингредиентов, которые колеблются в пределах от 1 до 300 мг для соединения (А) и от 100 до 1000 мг для аспирина.
Соединения в соответствии с изобретением, таким образом, являются полезными для лечения атеротромботических заболеваний, которые вовлекают активацию рецепторов ТР и/или образование метаболитов, а также при лечении последствий таких заболеваний. Такие патологии включают, без намека на любое ограничение, стабильную и нестабильную стенокардию, эндотелиальную или васкулярную дисфункцию, которая сопутствует заболеванию, такую как гипертензия, диабет, сердечную недостаточность, расстройства сердечно-сосудистой или церебро-васкулярной системы, или тромбоэмболические расстройства, в частности, ассоциированные с атеросклерозом.
Были изучены сочетания в соответствии с изобретением, а также был продемонстрирован синергетический эффект при артериальном тромбозе в тесте на морских свинках.
Этот тест основан на модели, которая впервые была описана Коих и др. (ТйгошЬ Иаешоз! 71: 252 256, 1994). Морских свинок подвергали анестезии при использовании смеси кетамин + ксилазин (90 +12) мг.кг, внутримышечно. При этом вводили канюлю в трахею и поддерживали спонтанное дыхание животных. Вводили канюлю в яремную вену, что позволяло проводить внутривенное введение соединений, которые подвергали исследованию. Изолировали коронарную артерию и вводили допплеровский датчик, что позволяло измерять поток артериальной крови. После стабилизации осуществляли повреждение артериальной стенки посредством зажима, расположенного дистально по отношению к допплеровскому зонду. В результате повреждения уменьшался поток крови. Когда поток достигал нулевого значения, артерию слегка встряхивали, что давало возможность восстановить поток. Процесс тромбоза продолжался, что снова приводило к уменьшению и прекращению потока.
Соответственно, тромботическое явление приводило к циклическим уменьшениям потока (СРК), которые наблюдали в течение периода 20 мин. После этого периода животным вводили или не вводили соединение (А), и снова наблюдали СРК в течение периода 20 мин. Эксперименты осуществляли на контрольных животных или на животных, подвергнутых внутривенному введению аспирина (2 мг/кг).
Исследование осуществляли при использовании натриевой соли изомера (К) соединения (А).
Результаты показали, что значение 10 ± 1 СРК/20 мин наблюдали у животных, не подвергнутых введению. Соединение (А), введенное внутривенным путем, снижало СРК зависимым от дозы образом, значительный эффект получали при дозе 0,3 мг/кг (5 ± 2 СРК/20 мин). Почти полное ингибирование (2 ± 2 СРК/20 мин) получали при использовании дозы 1 мг/кг.
На животных, обработанных аспирином, наблюдали значение 8 ± 1 СРК/20 мин, это значение не отличается от такового для контрольных животных.
Соединение (А), введенное внутривенным путем животным, которые уже были подвергнуты обработке аспирином, уменьшало СРК зависимым от дозы образом, значительный эффект получали при дозе 0,01 мг/кг (5 ± 1 СРК/20 мин). Почти полное ингибирование получали при использовании дозы 0,1 мг/кг (2 ± 1 СРК/20 мин).
Эти результаты, прежде всего, показывают мощную антитромботическую активность соединения (А), которое является активным, начиная от дозы 0,3 мг/кг.
Кроме того, в присутствии дозы аспирина, который не вызывает антитромботического эффекта, антитромботическая активность соединения (А) потенциируется и увеличивается, по крайней мере, в 30 раз. По сути эффект наблюдается, начиная от дозы 0,01 мг/кг, что означает, что существует значительный синергетический эффект в случае, когда два активных ингредиента вводятся одновременно.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Сочетание соединения (А) формулы (I), необязательно в форме оптического изомера или в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, и аспирина или одной из его фармацевтически приемлемых солей
- 2. Сочетание в соответствии с п.1, характеризующееся тем, что соединение (А) находится в форме (К) конфигурации оптического изомера.- 2 006978
- 3. Сочетание в соответствии с любым из п.1 или 2, характеризующееся тем, что соединение (А) находится в форме натриевой соли.
- 4. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов сочетание соединения (А), необязательно в форме оптического изомера или одной из его фармацевтически приемлемых солей, и аспирина или одной из его фармацевтически приемлемых солей, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых, инертных наполнителей или носителей.
- 5. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.4, характеризующаяся тем, что соединение (А) находится в форме (Я) конфигурации оптического изомера.
- 6. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.4 или 5, характеризующаяся тем, что соединение (А) находится в форме натриевой соли.
- 7. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пп.4-6, характеризующаяся тем, что количества активных ингредиентов соответственно колеблются от 1 до 300 мг для соединения (А) и от 10 до 1000 мг для аспирина.
- 8. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пп.4-7 для применения при лечении атеротромботических заболеваний, которые вовлекают активацию рецепторов ТР и/или образование метаболитов, а также последствий таких заболеваний.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0204222A FR2838057B1 (fr) | 2002-04-05 | 2002-04-05 | Nouvelle association d'un antithrombotique et d'aspirine |
| PCT/FR2003/001054 WO2003084525A1 (fr) | 2002-04-05 | 2003-04-04 | Nouvelle association d'un antithrombotique et d'aspirine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200401293A1 EA200401293A1 (ru) | 2005-02-24 |
| EA006978B1 true EA006978B1 (ru) | 2006-06-30 |
Family
ID=28052120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200401293A EA006978B1 (ru) | 2002-04-05 | 2003-04-04 | Новое сочетание антитромботического агента и аспирина |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7618955B2 (ru) |
| EP (1) | EP1496884B1 (ru) |
| JP (1) | JP4065853B2 (ru) |
| KR (1) | KR100645143B1 (ru) |
| CN (1) | CN1297265C (ru) |
| AR (1) | AR039253A1 (ru) |
| AT (1) | ATE329591T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003246774B2 (ru) |
| BR (1) | BR0309019A (ru) |
| CA (1) | CA2480697A1 (ru) |
| CY (1) | CY1105106T1 (ru) |
| DE (1) | DE60306133T2 (ru) |
| DK (1) | DK1496884T3 (ru) |
| EA (1) | EA006978B1 (ru) |
| ES (1) | ES2264533T3 (ru) |
| FR (1) | FR2838057B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20074101B (ru) |
| HK (1) | HK1076034A1 (ru) |
| MA (1) | MA27114A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA04009760A (ru) |
| NO (1) | NO20044700L (ru) |
| NZ (1) | NZ535430A (ru) |
| PL (1) | PL371620A1 (ru) |
| PT (1) | PT1496884E (ru) |
| UA (1) | UA79457C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003084525A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200407593B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2615975C (en) * | 2005-07-22 | 2012-11-27 | The Procter & Gamble Company | Compositions for reducing the incidence of drug induced arrhythmia |
| CN103071154A (zh) * | 2007-04-13 | 2013-05-01 | 千年药品公司 | 用起因子xa抑制剂作用的化合物的组合抗凝治疗 |
| JP2009001537A (ja) * | 2007-06-25 | 2009-01-08 | Lab Servier | 血管障害の処置を目的とする医薬の入手における抗アテローム血栓化合物の使用 |
| FR2920772B1 (fr) * | 2007-09-11 | 2009-10-23 | Servier Lab | Association entre un anti-atherothrombotique et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2711139B1 (fr) * | 1993-10-15 | 1995-12-01 | Adir | Nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
2002
- 2002-04-05 FR FR0204222A patent/FR2838057B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-04 CA CA002480697A patent/CA2480697A1/fr not_active Abandoned
- 2003-04-04 UA UA20041109009A patent/UA79457C2/uk unknown
- 2003-04-04 AT AT03745819T patent/ATE329591T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 US US10/509,605 patent/US7618955B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-04 DE DE60306133T patent/DE60306133T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-04 PL PL03371620A patent/PL371620A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-04-04 BR BR0309019-1A patent/BR0309019A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 AR ARP030101180A patent/AR039253A1/es unknown
- 2003-04-04 ES ES03745819T patent/ES2264533T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 DK DK03745819T patent/DK1496884T3/da active
- 2003-04-04 JP JP2003581765A patent/JP4065853B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-04 MX MXPA04009760A patent/MXPA04009760A/es active IP Right Grant
- 2003-04-04 KR KR1020047015845A patent/KR100645143B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 NZ NZ535430A patent/NZ535430A/en unknown
- 2003-04-04 EP EP03745819A patent/EP1496884B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 PT PT03745819T patent/PT1496884E/pt unknown
- 2003-04-04 GE GEAP8486A patent/GEP20074101B/en unknown
- 2003-04-04 CN CNB038078619A patent/CN1297265C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-04 WO PCT/FR2003/001054 patent/WO2003084525A1/fr active IP Right Grant
- 2003-04-04 EA EA200401293A patent/EA006978B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 AU AU2003246774A patent/AU2003246774B2/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-09-21 ZA ZA200407593A patent/ZA200407593B/xx unknown
- 2004-10-29 NO NO20044700A patent/NO20044700L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-11-03 MA MA27925A patent/MA27114A1/fr unknown
-
2005
- 2005-09-16 HK HK05108135A patent/HK1076034A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-24 CY CY20061101027T patent/CY1105106T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2009543872A (ja) | 選択的アンドロゲン受容体調節薬、その類似体及び誘導体とそれらの使用 | |
| EA006978B1 (ru) | Новое сочетание антитромботического агента и аспирина | |
| JP2012532855A (ja) | 医薬として使用するための組合せ製剤 | |
| JP3363440B2 (ja) | 脊髄小脳変性症治療剤および脊髄小脳変性症治療用組成物 | |
| BR112013000164B1 (pt) | Agente terapêutico ou agente profilático | |
| JP2005528376A5 (ru) | ||
| KR100782246B1 (ko) | 항혈전제와 항혈소판 응집제의 조합체 | |
| US3883656A (en) | Pharmaceutical preparations for the treatment of hypertonia | |
| JPS58164507A (ja) | ジベンゾシクロヘプテニリデン類による免疫変化剤 | |
| KR101360569B1 (ko) | 우울증, 불안증, 정신분열증, 수면장애 및 간질의 치료를 위한 숙신산의 콜린염 | |
| PT1429753E (pt) | Composição farmacêutica que compreende gama-butirobetaína | |
| JPH10101556A (ja) | ファクターｄ阻害剤 | |
| CA3136230A1 (en) | Pharmaceutical combination of pimozide and methotrexate and use thereof | |
| WO1997024030A1 (en) | Pyrrolidine derivatives | |
| JPS59137451A (ja) | インダン誘導体 | |
| WO2018012634A1 (ja) | 不飽和複素５員環含有化合物を含有する肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
| BR112021003563B1 (pt) | Composição farmacêutica, método para prevenir ou tratar doenças relacionadas à trombogênese e uso de clopidogrel ou sais | |
| JPS6089420A (ja) | 血管拡張剤 | |
| JPH0681725B2 (ja) | ジヒドロピリジン化合物を含有する脳神経細胞保護剤 | |
| KR20090090748A (ko) | 조합 성분을 함유한 혈관질환 예방치료제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |