UA79457C2 - Association of antithrombotic agent with aspirin and pharmaceutical composition for treating atherothrombotic diseases - Google Patents
Association of antithrombotic agent with aspirin and pharmaceutical composition for treating atherothrombotic diseases Download PDFInfo
- Publication number
- UA79457C2 UA79457C2 UA20041109009A UA20041109009A UA79457C2 UA 79457 C2 UA79457 C2 UA 79457C2 UA 20041109009 A UA20041109009 A UA 20041109009A UA 20041109009 A UA20041109009 A UA 20041109009A UA 79457 C2 UA79457 C2 UA 79457C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- aspirin
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salts
- Prior art date
Links
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title abstract description 4
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 5
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 101150116749 chuk gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002442 hydroxyeicosatetraenoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 150000002535 isoprostanes Chemical class 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001696 purinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- -1 thromboxane A 25 Chemical class 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006492 vascular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Опис винаходу
Новий винахід стосується нового поєднання антитромботичного засобу та аспірину і фармацевтичних 2 композицій, що їх містять.
Конкретніше, даний винахід стосується поєднання антагоніста ТР рецептора та аспірину.
Тромбоксан Ао є нестабільним метаболітом арахідонової кислоти, залученим до патогенезу численних порушень кровообігу. Тромбоксан А» є сильним активатором тромбоцитів, але також є сильним судинозвужувальним засобом, який має проліферативні і проадгезивні властивості. 70 Тромбоксан Ао та інші метаболіти арахідонової кислоти, такі як ендопероксид (простагландин Н 5), гідроксіейкозатетраєнові кислоти та ізопростани, виявляють свою дію за допомогою звичайних рецепторів, які називають ТР рецепторами.
Останнім часом були проведені численні наукові дослідження з метою запобігання порушень кровообігу, спричинюваних надмірним продукуванням тромбоксану А». Було виявлено, що серед таких антагоністів ті, 12 ІЇякі описані у патентному описі ЕР 648 741), є сильними і селективними антагоністами ТР рецепторів, є активними при прийманні всередину і мають довготривалу дію.
Конкретніше, було виявлено, що сполука (А) формули (1): ь | () й м ва в. й й (8) чук: ІМ, у рацемічній формі або у формі оптично чистого ізомеру, а також її фармацевтично прийнятні солі, є - сильним антитромботичним засобом. ю
Ця сполука селективно інгібує агрегацію тромбоцитів, спричинювану активацією ТР рецепторів, і, крім того, має антиатеросклеротичні властивості після застосування шляхом приймання всередину. «
У даний час ми несподівано виявили, що поєднання сполуки А та аспірину дозволяє одержати синергію у Фу показниках антитромботичної активності.
У літературі було описано, що певні поєднання засобів проти агрегації тромбоцитів, такі як дипіридамол і і - аспірин, мають адитивні ефекти, і було показано, що таке поєднання є цінним для запобігання судинним інсультам.
У літературі були описані інші поєднання засобів проти агрегації тромбоцитів з аспірином. Беручи до уваги « той факт, що ці антиагрегаційні агенти діють на шляхи агрегації тромбоцитів (такі як пуринергічні шляхи,
АДФ), які відрізняються від таких для аспірину, який діє через шлях метаболізму арахідонової кислоти, - с очікувалося, що будуть спостерігатися адитивні впливи на активність цих сполук. ч Поєднання, якого стосується даний винахід, є, зі свого боку, повністю відмінним: сполука А та аспірин я обидва діють на шляхи метаболізму арахідонової кислоти: перша діє шляхом необоротного інгібування циклооксигеназ, які перетворюють арахідонову кислоту на ендопероксид (простагландин Н »), а останній діє шляхом перешкоджання активності певних метаболітів арахідонової " кислоти, таких як тромбоксан А 25, - ізопростани та ендопероксид. с Несподівано було виявлено, що поєднання сполуки А та аспірину дозволяє одержати значну синергію у показниках активності, яку не можна було передбачити з будь-якого вивчення літератури. - Цей синергетичний ефект був продемонстрований у тесті на артеріальний тромбоз у морських свинок. У ході сл 50 цього тесту було показано, що антитромботична активність сполуки А потенціюється у присутності аспірину і зростає надзвичайно значним і зовсім непередбачуваним чином. "м У поєднаннях за даним винаходом сполука (А) та аспірин можуть бути присутніми у формі фармацевтично прийнятних солей.
Серед адитивних солей сполуки (А) можуть бути згадані, не припускаючи жодних обмежень, адитивні солі з фармацевтично прийнятною основою, такі як натрієві, калієві, трет-бутиламінні, діетиламінні солі і т.д. о Перевага надаватиметься використанню натрієвої солі.
Серед адитивних солей аспірину можуть бути згадані, не припускаючи жодних обмежень, адитивні солі з де фармацевтично прийнятною кислотою, такі як ацетат, бензоат, фумарат, малеат, цитрат, тартрат, сіль лізину і т.д. бо У поєднаннях за даним винаходом сполука (А) переважно має абсолютну конфігурацію (К).
Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, що включають поєднання сполуки (А) та аспірину, де це є придатним, у формі фармацевтично прийнятних солей, разом з одним або більшою кількістю придатних, інертних, нетоксичних наповнювачів.
Серед фармацевтичних композицій за даним винаходом більш особливо можуть бути згадані ті, що придатні б5 для перорального, парентерального або назального застосування, таблетки або драже, під'язичні таблетки, желатинові капсули, пастилки, супозиторії, креми, мазі, гелі для зовнішнього застосування і т.д.
Дозування може змінюватися залежно від характеру і тяжкості стану, шляху введення, а також віку і маси тіла пацієнта.
У композиціях за даним винаходом кількості активних інгредієнтів знаходяться у діапазоні від 1 до ЗООмг для сполуки (А) і від 100 до 100Омг для аспірину.
Композиції за даним винаходом є, таким чином, корисними у лікуванні атеротромботичних захворювань, що включають активацію ТР рецепторів і/або утворення метаболітів, а також у. лікуванні наслідків цих захворювань. Такі патології включають, не припускаючи жодних обмежень, стабільну або нестабільну стенокардію, ендотеліальну або судинну дисфункцію, що супроводжують такі захворювання, як гіпертензія, 70 діабет, серцева недостатність, порушення функцій серцево-судинної або церебрально-судинної системи, або тромбоемболічні порушення, пов'язані, головним чином, із атеросклерозом.
Були досліджені поєднання за даним винаходом, і ефект синергії був продемонстрований у тесті на артеріальний тромбоз у морських свинок. Цей тест базується на моделі, початково (описаній Коих еї аІ. Тиготр
Наетові 71: 252-256, 1994). Морських свинок анестезують, використовуючи кетамін ж- ксилазин у дозі 75. (90ж-12)мг/кг внутрішньом'язово. Проводять канюляцію трахеї, і у тварин підтримується спонтанне дихання.
Проводять канюляцію яремної вени, що дозволяє здійснювати внутрішньовенне введення досліджуваних сполук.
Ізолюють сонну артерію і встановлюють доплерівський зонд, що дозволяє вимірювати артеріальний кровотік.
Після стабілізації викликають пошкодження стінки артерії за допомогою затискача, застосованого дистально по відношенню до доплерівського зонда. У результаті такого пошкодження кровотік зменшується. Коли цей потік досягає нуля, артерію злегка струшують, що дозволяє потоку відновитися. Процес тромбозу продовжується, знову призводячи до зменшення і припинення кровотоку. Тромботичні явища, таким чином, призводять до циклічних зменшень потоку (ЦЗП), які спостерігають протягом періоду часу 20 хвилин. Після цього періоду тварині вводять, або не вводять, сполуку (А) і знову спостерігають ЦЗП протягом періоду часу 20 хвилин.
Експерименти проводять у контрольних тварин або у тварин, що одержали аспірин (2мг/кг) при сч ов Внутрішньовенному введенні.
Це дослідження було виконане з використанням натрієвої солі (К) ізомеру сполуки (А). і)
Результати показують, що у контрольних тварин спостерігаються 10-4-1 ЦЗП/20 хвилин. Сполука (А), введена внутрішньовенно, зменшує ЦЗП у дозозалежний спосіб; значний ефект одержують, починаючи з дози 0,Змг/кг (5-2 ЦЗП/20 хвилин). Майже повне інгібування (2--2 ЦЗП/20 хвилин) одержують при дозі 1 мг/кг. рч-
У тварин, яким вводили аспірин, спостерігали 8-1 ЦЗП/20 хвилин; цей показник не відрізняється від показника, одержаного у контрольних тварин. Сполука (А), введена внутрішньовенно тваринам, яким уже був ю введений аспірин, зменшує ЦЗП у дозозалежний спосіб; значний ефект наразі одержують, починаючи з дози «Ж 0О,О1мг/кг (5-1 ЦЗП/20 хвилин), і майже повне інгібування (2-1 ЦЗП/20 хвилин) одержують при дозі 0,1мг/кг. Ф
Ці результати, перш за все, показують сильну антитромботичну активність сполуки (А), яка є ефективною, починаючи з дози 0,Змг/кг. Крім того, у присутності дози аспірину, яка не викликає антитромботичного ефекту, в. антитромботична активність сполуки (А) потенціюється і підвищується принаймні у ЗО разів. Фактично, цей ефект спостерігається, починаючи з дози 0,01мг/кг, що означає існування дуже суттєвого синергічного ефекту, коли два активні інгредієнти вводять разом. « - с
Claims (8)
- Формула винаходу
- І.Й ,» 1. Поєднання сполуки (А) формули (1): (), т МН, сі се) щ» п 2 Не з (сн)/-со,н необов'язково у формі оптичного ізомеру або однієї з її фармацевтично прийнятних солей, та аспірину або 2о однієї з його фармацевтично прийнятних солей.
- о 2. Поєднання за п. 1, яке відрізняється тим, що сполука (А) знаходиться у формі оптичного ізомеру (К) конфігурації. ко 3. Поєднання за п. 1 або п. 2, яке відрізняється тим, що сполука (А) знаходиться у формі натрієвої солі.
- 4. Фармацевтична композиція, яка містить як активні інгредієнти поєднання сполуки (А), необов'язково у 60 формі оптичного ізомеру або однієї з її фармацевтично прийнятних солей, та аспірину або однієї з його фармацевтично прийнятних солей, у комбінації з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних інертних наповнювачів або носіїв.
- 5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що сполука (А) знаходиться у формі оптичного ізомеру (К) конфігурації. 65
- 6. Фармацевтична композиція за п. 4 або п. 5, яка відрізняється тим, що сполука (А) знаходиться у формі натрієвої солі.
- 7. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-6, яка відрізняється тим, що кількості активних інгредієнтів знаходяться у діапазоні від 1 до З00 мг для сполуки (А) і від 10 до 1000 мг для аспірину відповідно.
- 8. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 4-7, для використання у лікуванні атеротромботичних захворювань, що супроводжуються активацією ТР рецепторів і/або утворенням метаболітів, а також у лікуванні наслідків цих захворювань. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 9, 25.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і /о науки України. с (8) ча ІС) « (22)м. -сІ.Й и? -І се) щ» сл 50 що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0204222A FR2838057B1 (fr) | 2002-04-05 | 2002-04-05 | Nouvelle association d'un antithrombotique et d'aspirine |
| PCT/FR2003/001054 WO2003084525A1 (fr) | 2002-04-05 | 2003-04-04 | Nouvelle association d'un antithrombotique et d'aspirine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79457C2 true UA79457C2 (en) | 2007-06-25 |
Family
ID=28052120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041109009A UA79457C2 (en) | 2002-04-05 | 2003-04-04 | Association of antithrombotic agent with aspirin and pharmaceutical composition for treating atherothrombotic diseases |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7618955B2 (uk) |
| EP (1) | EP1496884B1 (uk) |
| JP (1) | JP4065853B2 (uk) |
| KR (1) | KR100645143B1 (uk) |
| CN (1) | CN1297265C (uk) |
| AR (1) | AR039253A1 (uk) |
| AT (1) | ATE329591T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003246774B2 (uk) |
| BR (1) | BR0309019A (uk) |
| CA (1) | CA2480697A1 (uk) |
| CY (1) | CY1105106T1 (uk) |
| DE (1) | DE60306133T2 (uk) |
| DK (1) | DK1496884T3 (uk) |
| EA (1) | EA006978B1 (uk) |
| ES (1) | ES2264533T3 (uk) |
| FR (1) | FR2838057B1 (uk) |
| GE (1) | GEP20074101B (uk) |
| HK (1) | HK1076034A1 (uk) |
| MA (1) | MA27114A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04009760A (uk) |
| NO (1) | NO20044700L (uk) |
| NZ (1) | NZ535430A (uk) |
| PL (1) | PL371620A1 (uk) |
| PT (1) | PT1496884E (uk) |
| UA (1) | UA79457C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003084525A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200407593B (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2615975C (en) * | 2005-07-22 | 2012-11-27 | The Procter & Gamble Company | Compositions for reducing the incidence of drug induced arrhythmia |
| CN103071154A (zh) * | 2007-04-13 | 2013-05-01 | 千年药品公司 | 用起因子xa抑制剂作用的化合物的组合抗凝治疗 |
| JP2009001537A (ja) * | 2007-06-25 | 2009-01-08 | Lab Servier | 血管障害の処置を目的とする医薬の入手における抗アテローム血栓化合物の使用 |
| FR2920772B1 (fr) * | 2007-09-11 | 2009-10-23 | Servier Lab | Association entre un anti-atherothrombotique et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2711139B1 (fr) * | 1993-10-15 | 1995-12-01 | Adir | Nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
2002
- 2002-04-05 FR FR0204222A patent/FR2838057B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-04 CA CA002480697A patent/CA2480697A1/fr not_active Abandoned
- 2003-04-04 UA UA20041109009A patent/UA79457C2/uk unknown
- 2003-04-04 AT AT03745819T patent/ATE329591T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 US US10/509,605 patent/US7618955B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-04 DE DE60306133T patent/DE60306133T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-04 PL PL03371620A patent/PL371620A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-04-04 BR BR0309019-1A patent/BR0309019A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 AR ARP030101180A patent/AR039253A1/es unknown
- 2003-04-04 ES ES03745819T patent/ES2264533T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 DK DK03745819T patent/DK1496884T3/da active
- 2003-04-04 JP JP2003581765A patent/JP4065853B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-04 MX MXPA04009760A patent/MXPA04009760A/es active IP Right Grant
- 2003-04-04 KR KR1020047015845A patent/KR100645143B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 NZ NZ535430A patent/NZ535430A/en unknown
- 2003-04-04 EP EP03745819A patent/EP1496884B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-04 PT PT03745819T patent/PT1496884E/pt unknown
- 2003-04-04 GE GEAP8486A patent/GEP20074101B/en unknown
- 2003-04-04 CN CNB038078619A patent/CN1297265C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-04 WO PCT/FR2003/001054 patent/WO2003084525A1/fr active IP Right Grant
- 2003-04-04 EA EA200401293A patent/EA006978B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-04 AU AU2003246774A patent/AU2003246774B2/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-09-21 ZA ZA200407593A patent/ZA200407593B/xx unknown
- 2004-10-29 NO NO20044700A patent/NO20044700L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-11-03 MA MA27925A patent/MA27114A1/fr unknown
-
2005
- 2005-09-16 HK HK05108135A patent/HK1076034A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-07-24 CY CY20061101027T patent/CY1105106T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU605154B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing levodopa methyl ester, preparation and therapeutic applications thereof | |
| JPS629103B2 (uk) | ||
| JP2009543872A (ja) | 選択的アンドロゲン受容体調節薬、その類似体及び誘導体とそれらの使用 | |
| JPH0717501B2 (ja) | 高めた無痛覚を与える製薬製品 | |
| JP2021530488A (ja) | 可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化薬としてのアルコキシピラゾール | |
| UA79457C2 (en) | Association of antithrombotic agent with aspirin and pharmaceutical composition for treating atherothrombotic diseases | |
| WO1999063989A1 (fr) | Traitements de l'ataxie spinocerebelleuse et compositions utiles pour traiter l'ataxie spinocerebelleuse | |
| US4086354A (en) | Novel anti-hypertensive compositions | |
| JP2005528376A5 (uk) | ||
| JPH0152366B2 (uk) | ||
| US3883656A (en) | Pharmaceutical preparations for the treatment of hypertonia | |
| JP2018515507A5 (uk) | ||
| EA009418B1 (ru) | Комбинация антиатеротромботического средства и средства, предотвращающего агрегацию тромбоцитов | |
| JPH10101556A (ja) | ファクターｄ阻害剤 | |
| JPS58164507A (ja) | ジベンゾシクロヘプテニリデン類による免疫変化剤 | |
| CA1063939A (en) | Suppression of thrombocyte aggregation | |
| JPS59137451A (ja) | インダン誘導体 | |
| WO2018012634A1 (ja) | 不飽和複素５員環含有化合物を含有する肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
| JPH0336821B2 (uk) | ||
| HU208424B (en) | Process for producing new cyclicantranyl-acetic acid derivatives salts with acids and bases and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| JPH0224248B2 (uk) | ||
| FR2832929A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques contenant un agent antithrombotique et un derive d'amines cycliques |