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DE69703820T2 - Diaromatische propynyl- oder dienylverbindungen - Google Patents

Diaromatische propynyl- oder dienylverbindungen

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DE69703820T2
DE69703820T2 DE69703820T DE69703820T DE69703820T2 DE 69703820 T2 DE69703820 T2 DE 69703820T2 DE 69703820 T DE69703820 T DE 69703820T DE 69703820 T DE69703820 T DE 69703820T DE 69703820 T2 DE69703820 T2 DE 69703820T2
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tetramethyl
hydroxy
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Galderma Research and Development SNC
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Description

  • Die Erfindung betrifft diaromatische Propinyl-Verbindungen oder diaromatische Dienyl- Verbindungen als neue und nützliche industrielle Produkte. Sie betrifft ferner die Verwendung dieser neuen Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Anwendung in der Humanmedizin oder der Veterinärmedizin vorgesehen sind, und in kosmetischen Zusammensetzungen.
  • In der Druckschrift EP-0 661 258 werden diaromatische Propinylverbindungen beschrieben, die eine Struktur gemäß Formel (I) aufweisen können, in der einer der Substituenten, die R&sub8; und R&sub9; entsprechen, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen kann, die sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch den anderen der beiden Substituenten, die R&sub8; und R&sub9; entsprechen, unterscheiden, bei dem es sich um eine Gruppe -OR&sub1;&sub0; handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weisen eine ausgeprägte Wirksamkeit auf dem Gebiet der Differenzierung von Zellen und dem Gebiet der Vermehrung bzw. Wucherung von Zellen auf und finden insbesondere Anwendung bei der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen, von dermatologischen (oder sonstigen) Erkrankungen mit entzündlichem und/oder immunoallergischem Anteil und von gutartigen und bösartigen Gewebewucherungen der Dermis und der Epidermis. Die Verbindungen können außerdem bei der Behandlung von krankhaften Entartungen bzw. der Degeneration des Bindegewebes, bei der Bekämpfung sowohl der lichtinduzierten als auch der alterungsbedingten Hautalterung und bei der Behandlung von Störungen bei der Wundheilung verwendet werden. Sie finden im übrigen Anwendung auf dem Gebiet der Augenheilkunde, insbesondere bei der Behandlung von Hornhauterkrankungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem in kosmetischen Zusammensetzungen für die Körperpflege und die Haarpflege verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel (I)
  • wiedergegeben werden, in der bedeuten:
  • - R&sub1; (i) die Gruppe -CH&sub3;,
  • (ii) die Gruppe -CH&sub2;-O-R&sub6;,
  • (iii) die Gruppe -O-R&sub6;,
  • (iv) die Gruppe -CO-R&sub7;,
  • worin R&sub6; und R&sub7; die weiter unten angegebene Bedeutung haben,
  • - Ar eine Gruppe, die unter den Gruppen der folgenden Formeln (a)-(e)
  • ausgewählt ist, worin R&sub6; und R&sub7; die weiter unten angegebene Bedeutung haben,
  • - X eine Gruppe der Formel
  • oder
  • oder
  • worin R&sub8; und R&sub9; die weiter unten angegebene Bedeutung haben,
  • - R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sind,
  • (i) ein Wasserstoffatom
  • (ii) eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen,
  • (iii) eine Gruppe -OR&sub6;,
  • (iv) eine Gruppe -SR&sub6;,
  • worin R&sub6; die weiter unten angegebene Bedeutung hat,
  • mit der Maßgabe, daß R&sub2; und R&sub3; zusammen genommen mit dem benachbarten aromatischen Ring einen Ring mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden können, der gegebenenfalls mit Methylgruppen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist, und
  • mit der Maßgabe, daß R&sub2; und R&sub3; nicht gleichzeitig die oben angegebenen Bedeutungen (i), (iii) und (iv) haben können,
  • - R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist, eine Gruppe -OR&sub6;,
  • mit der Maßgabe, daß wenn R&sub4; eine Hydroxygruppe darstellt, R&sub2; und R&sub3; mit dem benachbarten aromatischen Ring einen Ring mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls mit Methylgruppen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist,
  • - R&sub6; ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe -COR&sub1;&sub0;, worin R&sub1;&sub0; die weiter unten angegebene Bedeutung hat,
  • - R&sub7; (a) ein Wasserstoffatom
  • (b) eine niedere Alkylgruppe,
  • (c) eine Gruppe der Formel
  • worin R' und R" die weiter unten angegebene Bedeutung haben,
  • (d) eine Gruppe -OR&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub1; die unten angegebene Bedeutung hat,
  • (e) eine Gruppe -NHOR&sub6;,
  • - R&sub8; und R&sub9; Gruppen, die einzeln genommen entweder gleichzeitig Wasserstoff bedeuten oder von denen die eine Gruppe Wasserstoff und die andere Gruppe eine niedere Alkylgruppe darstellt oder die zusammen genommen einen Ring -Y-(CH&sub2;)n-Y- bilden, worin Y ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet und n die Zahl 2 oder 3 ist,
  • - R&sub1;&sub0; eine niedere Alkylgruppe,
  • - R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkenyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Aryl oder Aralkyl, das/die gegebenenfalls substituiert ist/sind, oder ein Zuckerrest, Aminosäurerest oder Peptidrest,
  • - R' und R", die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist, oder ein Aminosäurerest oder ein Zuckerrest oder zwei Gruppen, die zusammen einen Heterocyclus bilden.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (II), bei denen es sich um Zwischenprodukte für die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) handelt,
  • in der R&sub1; und Ar die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben und R'&sub2; und R'&sub4;, die gleich oder verschieden sind, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Salze der Verbindungen der Formeln (I) und (II), wenn R&sub1; eine Carbonsäuregruppe darstellt, und die geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formeln (I) und (II).
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salzen vorliegen, handelt es sich vorzugsweise um Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Zinksalze oder Salze eines organischen Amins.
  • Erfindungsgemäß wird unter niederem Alkyl eine Gruppe verstanden, die 1 bis 12 und vorzugsweise 1 bis 9 Kohlenstoffatome aufweist, vorteilhaft Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Nonyl, Decyl oder Dodecyl.
  • Unter geradkettigem Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen wird insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Hexadecyl und Octadecyl verstanden.
  • Unter verzweigtem Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen wird insbesondere 2-Ethylhexyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylhexyl, 3-Methylheptyl verstanden. Von den Monohydroxylalkyl-Gruppen werden die Gruppen bevorzugt, die 2 oder 3 Kohlenstoffatome aufweisen, insbesondere 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxypropyl.
  • Von den Polyhydroxyalkyl-Gruppen werden die Gruppen bevorzugt, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome und 2 bis 5 Hydroxygruppen aufweisen, wie 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder der Pentaerythrit-Rest.
  • Von den Arylgruppen wird Phenyl bevorzugt, das gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom oder mindestens einer Hydroxygruppe oder Nitrogruppe substituiert ist.
  • Von den Aralkylgruppen wird Benzyl oder Phenethyl bevorzugt, das gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom oder mindestens einer Hydroxygruppe oder Nitrogruppe substituiert ist.
  • Von den Alkenylgruppen werden die Gruppen bevorzugt, die 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten und einfach oder mehrfach ethylenisch ungesättigt sind, wie insbesondere die Allygruppe.
  • Unter Zuckerrest wird ein Rest verstanden, der insbesondere von Glucose, Galactose oder Mannose oder auch der Glucuronsäure abgeleitet ist.
  • Unter Aminosäurerest wird insbesondere ein Rest verstanden, der von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleitet ist, und unter Peptidrest wird vor allem ein Dipeptidrest oder Tripeptidrest verstanden, der sich bei der Kombination von Aminosäuren ergibt.
  • Unter Heterocyclus wird schließlich vorzugsweise ein Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperazinorest verstanden, der gegebenenfalls in 4-Stellung mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Mono- oder Polyhydroxyalkyl substituiert ist, die wie weiter oben definiert sind.
  • Wenn die Reste R&sub4; und R&sub5; Halogenatome darstellen, handelt es sich hierbei vorzugsweise um Fluor-, Brom- oder Chloratome.
  • Von den Verbindungen der obigen Formel (I), die zum Gegenstand der Erfindung gehören, können insbesondere die folgenden Verbindungen angegeben werden:
  • - 4-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
  • - 2-Hydroxy-4-[3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
  • - 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
  • - 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäuremethylester,
  • - 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propiny]benzoesäure,
  • - 2-Hydroxy-4-[3-(3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzoesäure,
  • - 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzolmethanol,
  • - 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäurediethanolaminester,
  • - Lithium-2-hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzoat,
  • - 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
  • - 2-Hydroxy-4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1-propinyl]-benzoesäure,
  • - 2-Hydroxy-4-[3-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
  • - 2-Hydroxy-4-[3-(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
  • - 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäureethylester,
  • - 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid,
  • - N-Ethyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid,
  • - Morpholid der 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäure,
  • - N-(4-Hydroxyphenyl)-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzamid,
  • - 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzaldehyd,
  • - 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-phenol,
  • - 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzolmethanol.
  • - 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-toluol,
  • - 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäurehexylester,
  • - N-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid,
  • - N-Hydroxy-2-hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid,
  • - 2-Methyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
  • - 3-Methyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
  • - 6-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propa-1,2-dienyl]-nicotinsäure,
  • - 4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propa-1,2-dienyl]-benzoesäure,
  • - 2-Hydroxy-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propa-1,2-dienyl]- benzoesäure,
  • - 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-butinyl]-benzoesäure,
  • - 5-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-2-pyridincarbonsäure,
  • - 4-[3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
  • - 2-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-4-thiophencarbonsäure,
  • - 2-[3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]-4-thiophencarbonsäure,
  • - 2-Hydroxy-4-[3-(3-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
  • - 2-Hydroxy-4-[3-(3-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäure.
  • Von den Verbindungen der obigen Formel (II), die zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehören, können insbesondere die folgenden Verbindungen angegeben werden:
  • - 4-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadien-1-yliden)-1-propinyl]-benzoesäure,
  • - 2-Hydroxy-4-[3-(3,5-di-tert.-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadien-1-yliden)-1-propinyl]- benzoesäure.
  • Erfindungsgemäß handelt es sich bei den ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formeln (I) und (II) um die Verbindungen, für die mindestens eine der folgenden und vorzugsweise alle folgende Bedingungen erfüllt sind:
  • - R&sub1; stellt die Gruppe -CO-R&sub7; dar,
  • - Ar stellt die Gruppen der Formel (a) oder (e) dar.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere die Verbindungen, für die R&sub8; und R&sub9; einzeln genommen entweder Wasserstoff bedeuten oder von denen der eine Rest Wasserstoff und der andere Rest niederes Alkyl bedeutet. Noch bevorzugter stellen R&sub8; und R&sub9; Wasserstoffatome dar.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formeln (I) und (II) nach den in den Fig. 1, 2 und 3 dargestellten Reaktionsschemata.
  • So können die Derivate der Formel (Ia) durch eine Folge von Reaktionen hergestellt werden (Fig. 1), die die Einwirkung eines Benzoylchlorids der Formel (1) auf ein acetylenisches Derivat der Formel (2) in Gegenwart einer Lewis-Säure (beispielsweise AlCl&sub3;) in einem chlorhaltigen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, umfassen. Das so hergestellte Keton (3) wird durch Einwirkung eines Alkalihydrids, wie Natriumborhydrid, in einem alkoholischen Lösungsmittel (beispielsweise Methanol) zu einem Alkohol (4) reduziert. Die Reduktion des die Hydroxygruppe tragenden Kohlenstoffatoms zu einer Methylengruppe kann in Gegenwart von Trimethylsilaniodid in einem Lösungsmittel wie Hexan oder durch Hydrid-Übertragung aus einem Silan, wie Triethylsilan, in Gegenwart von BF&sub3;·Et&sub2;O in einem chlorhaltigen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia) können auch durch eine Folge von Reaktionen hergestellt werden (Fig. 1), die die Einwirkung eines Benzoylchlorids der Formel (1) auf Lithiumtrimethylacetylid in Gegenwart einer Lewis-Säure (beispielsweise AlCl&sub3;) in einem chlorhaltigen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, umfassen. Das so erhaltene Keton (5) wird zunächst durch Einwirkung eines Alkalihydrids, wie Natriumborhydrid, in einem alkoholischen Lösungsmittel (beispielsweise Methanol) zu einem Alkohol (6) und dann zu der eine Methylengruppe enthaltenden Verbindung (7), beispielsweise durch Hydrid- Übertragung aus einem Silan, wie Triethylsilan, in Gegenwart von BF&sub3;·Et&sub2;O in einem chlorhaltigen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, reduziert. Anschließend wird die Kupplung der Verbindung (7) mit einer halogenhaltigen Verbindung (8), vorzugsweise einer Iod- oder bromhaltigen Verbindung, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators [beispielsweise Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid] in einem Lösungsmittel, wie Triethylamin, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (Ib) können aus dem Ketonderivat (3) durch Umsetzung mit einem Glykol (Ethylenglykol, Propylenglykol) oder einem Dithiol (Ethandithiol, Propandithiol) in Gegenwart von Pyridinium-p-toluolsulfonat in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Toluol, unter azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia) können außerdem durch eine Folge von Reaktionen hergestellt werden (Fig. 2), die die Einwirkung von Lithiumtrimethylsilylacetylid auf die Aldehydverbindungen (9) und die Schutzgruppenentfernung mit Tetrabutylarnmoniumfluorid in THF und die Herstellung des Propargylalkohols (6) umfassen. Anschließend werden die Kupplung mit einer halogenhaltigen Verbindung (8), vorzugsweise iodhaltigen oder bromhaltigen Verbindung, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators [beispielsweise Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid] in einem Lösungsmittel, wie Triethylamin, und wie oben beschrieben die Reduktion der Alkoholgruppe zur Methylengruppe durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (Ic) können wie oben aus Propargylalkohol-Verbindungen (15) durch Reduktion der Alkoholgruppe zur Methylengruppe hergestellt werden (Fig. 2). Die Propargylalkohol-Verbindungen (15) werden hergestellt:
  • - durch Umsetzung eines Boracetylids (12) (Herstellung in situ aus Lithiumphenylacetylid (11) und Bortrifluorid bei -78ºC in THF) mit einem tertiären Benzamid der Formel (13) in einem organischen Lösungsmittel, wie THF, oder
  • - durch Umsetzung des Lithiumphenylacetylids (11) mit den Aldehyd-Derivaten (14).
  • Die Verbindungen der Formel (Ic) können aus den Verbindungen der Formel (II) durch Einwirkung eines Alkalihydrids, wie Natriumborhydrid, in einem alkoholischen Lösungsmittel (beispielsweise Methanol), hergestellt werden (Fig. 3), wobei die Verbindungen der Formel (II) durch eine Folge von Reaktionen ausgehend von Hydroxybenzaldehyd-Verbindungen (16) hergestellt werden, die den Schutz der Phenolgruppe durch Einwirkung von 2-(Trimethylsilyl)-ethoxymethan (SEMCI) (17), anschließend die Einwirkung des Lithiumtrimethylsilylacetylids (18) und die selektive Entfernung der als Schutzgruppe dienenden Trimethylsilylgruppe, die an die Acetylenverbindung gebunden ist, mit Tetrabutylammoniumfluorid in THF und die Herstellung des Propargylalkohols (19) umfassen. Durch Kupplung mit einer halogenhaltigen Verbindung (8), vorzugsweise einer iodhaltigen oder bromhaltigen Verbindung, in Gegenwart eines Palladium- Katalysators [beispielsweise Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid] in einem Lösungsmittel, wie Triethylamin, wird die Verbindung (20) erhalten. Das Abtrennen der Schutzgruppe (SEM) geschieht mit Trifluoressigsäure in einem chlorhaltigen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid.
  • Die Erfindung hat außerdem die wie oben definierten Verbindungen der Formeln (I) und (II) als Arzneimittel zum Gegenstand.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Wirksamkeit bei dem Test der Differenzierung von Zellen (F9) des embryonalen Teratokarzinoms der Maus (Cancer Research 43, 5 5268, 1983) und/oder bei dem Test der Hemmung der Ornithindecarboxylase nach Induktion mit TPA bei der Maus (Cancer Research 38, 5.793-801, 1978) auf. Diese Tests zeigen die Wirksamkeit der einzelnen Verbindungen bei der Zeildifferenzierung und der Zellvermehrung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen außerdem gegenüber anderen synthetischen Verbindungen vom Retinoid-Typ im Hinblick auf die pharmazeutische Verwendung sehr vorteilhafte kinetische Parameter auf (die Halbwertszeit der Entfernung aus dem Organismus und die mittlere Verweilzeit dieser Verbindungen im Organismus sind niedrig).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) und (II) eignen sich besonders gut für die folgenden Behandlungen:
  • 1) für die Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit Störungen der Keratinisierung verbunden sind, die die Differenzierung und die Vermehrung betreffen, insbesondere für die Behandlung der Akne vulgaris, Akne comedonica, der polymorphen Akne, der Akne rosaceae, der Akne nodularis, der Akne conglobata, der Altersakne, der sekundären Aknen, wie der Akne solaris, der Medikamentenakne, oder der Akne professionalis,
  • 2) für die Behandlung von anderen Typen von Störungen der Keratinisierung, insbesondere der Ichtyosen, der ichtyosoformen Zustände, der Darier-Krankheit, der palmoplantaren Keratose, der Leukoplasien und der leukoplasieartigen Zustände, der Hautflechten und Schleimhautflechten (bukkal),
  • 3) für die Behandlung anderer dermatologischer Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind mit einem entzündlichen und/oder immunoallergischen Anteil, und insbesondere für die Behandlung aller Arten von Psoriasis, die die Haut, die Schleimhäute und die Finger- und Zehennägel betreffen, und auch des psoriatischen Rheumas, und von Überempfindlichkeiten der Haut, wie Ekzema, respiratorischer Überempfindlichkeit, Hypertrophie des Zahnfleisches; die Verbindungen können ferner bei einigen Entzündungen verwendet werden, die nicht mit Störungen der Keratinisierung zusammenhängen.
  • 4) für die Behandlung jeder Art von Wucherungen der Dermis und der Epidermis, die gutartig oder bösartig sind, virusbedingt oder nicht virusbedingt sind, wie Verruca vulgaris, Verruca plana, Epidermodysplasia verruciformis, die orale Papillomatose, die Papillomatosis florida, und für die Behandlung von Wucherungen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere Epithelioma basocellulare und spinocellulare,
  • 5) für die Behandlung anderer dermatologischer Störungen, wie Dermatosis bullosa, und Kollagenosen,
  • 6) für die Behandlung einiger ophthalmologischer Erkrankungen, insbesondere der Hornhauterkrankungen,
  • 7) für die Behebung oder Bekämpfung der Hautalterung, und zwar sowohl der lichtbedingten als auch der mit dem Altern auftretenden Hautalterung, oder zur Verminderung der Pigmentierung und der Keratosis actinica, und für die Behandlung aller sonstigen Erkrankungen, die mit der alterungsbedingten oder lichtbedingten Alterung zusammenhängen,
  • 8) für die Vermeidung oder Heilung der Narben der Atrophie der Epidermis und/oder Dermis, die durch die lokale oder systemische Anwendung von Corticosteroiden hervorgerufen wird, oder jeder sonstigen Form der Hautatrophie.
  • 9) für die Vermeidung oder Behandlung von Störungen bei der Wundheilung oder die Vermeidung oder Behebung von Schwangerschaftsstreifen.
  • 10) zur Bekämpfung von Störungen der Talgproduktion, wie Aknehyperseborrhö oder einfache Seborrhö,
  • 11) bei der Behandlung von oder der Vorbeugung vor krebsartigen Zuständen oder Krebsvorstufen,
  • 12) bei der Behandlung von entzündlichen Krankheiten, wie Arthritis,
  • 13) bei der Behandlung jeder virusbedingten Erkrankung im Bereich der Haut, wie dem Kaposi-Syndrom,
  • 14) bei der Vorbeugung vor oder der Behandlung der Alopecie,
  • 15) bei der Behandlung von dermatologischen oder allgemeinen Erkrankungen mit immunologischem Anteil,
  • 16) bei der Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, wie der Arteriosklerose oder des Bluthochdrucks, sowie des nicht insulinabhängigen Diabetes,
  • 17) bei der Behandlung von Veränderungen der Haut, die durch Bestrahlung mit UV- Strahlung verursacht werden.
  • Auf den oben angegebenen therapeutischen Gebieten können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit anderen Verbindungen mit einer Wirksamkeit vom Retinoid-Typ, mit den D-Vitaminen oder ihren Derivaten, mit Corticosteroiden, Mitteln gegen freie Radikale, α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder ihren Derivaten, oder auch mit Mitteln zur Blockierung der Jonenkanäle verwendet werden. Unter D-Vitaminen oder ihren Derivaten werden beispielsweise die Derivate von Vitamin D&sub2; und D&sub3; und insbesondere 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; verstanden. Unter Mitteln gegen freie Radikale werden beispielsweise α-Tocopherol, Superoxid-Dismutase, Ubichinol oder bestimmte Chelatbildner für Metalle verstanden. Unter α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren und ihren Derivaten werden beispielsweise Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Glykolsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Glycerinsäure, Ascorbinsäure und ihre Salze, Amide und Ester verstanden. Unter Mitteln zur Blockierung der Jonenkanäle werden beispielsweise Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate verstanden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner arzneiliche Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der wie oben definierten Formeln (I) und (II), eines der optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze enthalten.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach eine neue arzneiliche Zusammensetzung, die insbesondere für die Behandlung der oben genannten Erkrankungen vorgesehen ist und die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen und mit der vorgesehenen Art der Verabreichung der Zusammensetzung kompatiblen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder (II), eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze enthält.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann auf enteralem, parenteralem, topischem oder okulärem Weg erfolgen.
  • Für die enterale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelkapseln, Dragees, Sirups, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten, Emulsionen, Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, die eine kontrollierte Freisetzung ermöglichen, vorliegen. Für die parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Infusion oder Injektion vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht verteilt auf 1 bis 3 Einnahmen verabreicht.
  • Bei der topischen Verabreichung sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere für die Behandlung der Haut und der Schleimhäute vorgesehen und können dann in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pomaden, Pulvern, durchtränkten Tampons, Lösungen, Gels, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Sie können außerdem in Form von Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder Lipidvesikeln oder Polymervesikeln oder Polymerpflastern und Hydrogels vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung ermöglichen.
  • Für die okuläre Verabreichung dienen hauptsächlich Augentropfen.
  • Die Zusammensetzungen für die topische oder okuläre Verabreichung enthalten mindestens eine Verbindung der wie oben definierten Formeln (I) und (II) oder eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder auch eines ihrer Salze in einer Konzentration von vorzugsweise 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) oder (II) finden ferner Anwendung auf dem Gebiet der Kosmetik, insbesondere bei der Körperpflege und Haarpflege und insbesondere für die Behandlung von Haut mit einer Tendenz zur Aknebildung, für das Haarwachstum, gegen Schuppenbildung, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare, beim Schutz vor den schädlichen Folgen der Sonne oder bei der Behandlung von physiologisch trockener Haut, zur Vermeidung und/oder Bekämpfung der lichtbedingten oder mit dem Altern auftretenden Alterungserscheinungen.
  • Auf kosmetischem Gebiet können die erfindungsgemäßen Verbindungen im übrigen vorteilhaft in Kombination mit anderen Verbindungen mit einer Wirksamkeit vom Retinoid-Typ, mit den D-Vitaminen oder ihren Derivaten, Corticosteroiden, Mitteln gegen freie Radikale, α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder ihren Derivaten, oder auch mit Mitteln zur Blockierung der Ionenkanäle, wobei all diese Stoffe wie weiter oben definiert sind, eingesetzt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft demnach außerdem eine kosmetische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen und für die topische Anwendung geeigneten Träger mindestens eine Verbindung der wie oben definierten Formeln (I) und (II) oder eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze enthält, wobei diese kosmetische Zusammensetzung insbesondere in Form einer Creme, einer Milch, einer Lotion, eines Gels, von Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, einer Seife oder eines Haarwaschmittels vorliegen kann.
  • Die Konzentration an Verbindung der Formel (I) oder (II) in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzungen beträgt vorteilhaft 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen arzneilichen oder kosmetischen Zusammensetzungen können außerdem inerte oder pharmakodynamisch oder kosmetisch wirksame Zusatzstoffe oder Kombinationen dieser Zusatzstoffe enthalten, insbesondere: Netzmittel, Depigmentie rungsmittel, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure, Weichmacher, Hydratisierungsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon, und ihre Derivate oder auch Harnstoff; Antiseborrhöika oder Antiaknemittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, ihre Salze oder Derivate, oder Benzoylperoxid, Antibiotika, wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Clindamycin und seine Ester, die Tetracycline, Antpilzmittel, wie Ketokonazol oder Polymethylen-4,5-isothiazolid-3-one, Mittel, die das Haarwachstum fördern, wie Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und Phenytoin (5,4-Diphenylimidazolidin-2,4-dion), nicht steroidale entzündungshemmende Mittel, Carotinoide, insbesondere β-Carotinoid, Mittel gegen Psoriasis, wie Anthralin und seine Derivate, schließlich Eicosa-5,8,11,14-Tetraensäure und Eicosa-5,8,11-Triensäure, ihre Ester und Amide.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner Mittel zur Geschmacksverbesserung, Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, Stabilisierungsmittel, feuchtigkeitsregulierende Mittel, den pH-Wert regulierende Mittel, den osmotischen Druck regulierende Mittel, Emulgatoren, UV-A-Filter und UV-B-Filter, Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
  • Im folgenden werden zur Veranschaulichung und in keiner Weise einschränkend mehrere Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen wirksamen Verbindungen der Formel (I) oder (II) sowie verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis dieser Verbindungen angegeben. In der gesamten Beschreibung handelt es sich bei den Prozentangaben um Angaben in Gewichtsprozent, sofern nichts anderes angegeben ist.
    • BEISPIEL 1 4-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadien-1-yliden)-1-propinyl]-benzoesäure. (a) 3,5-Di-tert.-butyl-4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-benzaldehyd.
  • In einen Kolben werden 12,3 g (52 mmol) 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyd und 100 ml THF gegeben. Nacheinander werden 10 ml (58 mmol) Diisopropylethylamin und 10,3 ml (58 mmol) 2-Trimethylsilylethoxymethanchlorid zugegeben, wonach 3 h unter Rückfluß erhitzt wird. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, man extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und läßt das Lösungsmittel verdampfen. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch auf einer Kieselsäuresäule gereinigt und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (3/97 Vol.-%) eluiert. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 15,6 g (82%) des erwarteten Produkts in Form eines farblosen Öls.
    • (b) α-Trimethylsilylethinyl-3,5-di-tert.-butyl-4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-benzol-methanol.
  • In einen Dreihalskolben werden 6,6 ml (46,5 mmol) Trimethylsilylacetylen und 50 ml THF gegeben. Bei -78ºC und unter einem Stickstoffstrom wird tropfenweise eine Lösung von 18,6 ml (46,5 mmol) n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) zugegeben, und man läßt die Temperatur auf Umgebungstemperatur zurückkehren.
  • Diese Lösung wird bei -78ºC tropfenweise zu einer Lösung von 15,4 g (42,3 mmol) 3,5- Di-tert.-butyl-4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-benzaldehyd in 50 ml THF gegeben. Man läßt die Temperatur des Reaktionsmediums auf Umgebungstemperatur zurückkehren, wonach das Reaktionsmedium in eine wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen, mit Ethylether extrahiert wird, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel verdampft. Man erhält 18,5 g (95%) des erwarteten Alkohols in Form eines gelben Öls.
    • (c) α-Ethinyl-3,5-di-tert.-butyl-4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-benzolmethanol.
  • In einen Kolben werden 18,5 g (40 mmol) α-Trimethylsilylethinyl-3,5-di-tert.-butyl-4-(2- trimethylsilylethoxymethoxy)-benzolmethanol und 50 ml THF gegeben, und man gibt tropfenweise 40 ml (44 mmol) einer Tetrabutylammonium-Lösung (1,1 M in THF) zu. Man rührt 1 h bei Umgebungstemperatur, gießt das Reaktionsmedium in Wasser und extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase und trocknet über Magnesiumsulfat, wonach das Lösungsmittel verdampft wird. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch auf einer Kieselsäuresäule gereinigt und mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan (5-95 Volumina) eluiert. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 13,5 g (86%) α-Ethinyl-3,5-di-tert.-butyl-4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)- benzolmethanol in Form eines farblosen Öls.
    • (d) 4-[[3-Hydroxy-3-[3,5-di-tert.-butyl-4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-phenyl]-1- propinyl]]-benzoesäuremethylester.
  • In einen Dreihaiskolben werden 6 g (15,4 mmol) α-Ethinyl-3,5-di-tert.-butyl-4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-benzolmethanol, 4,1 g (15,4 mmol) 4-Iodbenzoesäuremethylester und 50 ml Triethylamin gegeben. Das Reaktionsmedium wird 30 min mit Stickstoff entgast, anschließend werden nacheinander 820 mg (1,2 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid und 360 mg (1,9 mmol) Kupferiodid zugegeben. Man rührt 4 h bei Umgebungstemperatur, anschließend wird das Reaktionsmedium bis zur Trockene verdampft, der erhaltene Rückstand mit Wasser und Ethylether aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert und über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel verdampft wird. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch auf einer Kieselsäuresäule gereinigt und mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Heptan (80/20 Vol.-%) eluiert, man erhält 6,7 g (84%) 4-[[3-Hydroxy-3-[3,5-di-tert.-butyl-4-(2- trimethylsilylethoxymethoxy)-phenyl]-1-propinyl]]-benzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 91-2ºC.
    • (e) 4-[[3-Hydroxy-3-[3,5-di-tert.-butyl-4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-phenyl]-1- propinyl]]-benzoesäure.
  • In einen Kolben werden 2,4 g (4,6 mmol) des obigen Esters, 8,4 g (200 mmol) Lithiumhydroxid und 100 ml THF gegeben. Man erhitzt 18 h unter Rückfluß und verdampft dann das Reaktionsmedium bis zur Trockene. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, wonach bis pH 1 angesäuert wird, dann wird mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel verdampft wird. Der Rückstand wird in Heptan zerkleinert und filtriert, und man erhält 2,2 g (94%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 155-6ºC.
    • (f) 4-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadien-1-yliden)-1-propinyl]-benzoesäure.
  • In einen Dreihalskolben werden 2,2 g (4,7 mmol) 4-[[3-Hydroxy-3-[3,5-di-tert.-butyl-4- (2-trimethylsilylethoxymethoxy)-phenyl]-1-propinyl]]-benzoesäure und 75 ml Dichlormethan gegeben. Bei -78ºC werden 360 ul (4,7 mmol) Trifluoressigsäure zugegeben, wonach man die Temperatur auf Umgebungstemperatur zurückkehren läßt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, dann wird mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in Heptan zerkleinert, filtriert und dann getrocknet. Man erhält 1,6 g (90%) 4-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadien-1-yliden)-1-propinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 216-8ºC.
    • BEISPIEL 2 4-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäure.
  • In einen Dreihalskolben werden 756 mg (2 mmol) 4-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-oxo-2,5- cyclohexadien-1-yliden)-1-propinyl]-benzoesäure und 50 ml eines Gemischs (50-50) aus THF und Methanol gegeben. Bei 0ºC werden 152 mg (4 mmol) Natriumborhydrid zugegeben, wonach man die Temperatur auf Umgebungstemperatur zurückkehren läßt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in Heptan unter Rückfluß zerkleinert, wonach filtriert und getrocknet wird. Man erhält 510 mg (64%) 4-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-1-propinyl]- benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 198-9ºC.
    • BEISPIEL 3 2-Hydroxy-4-[3-(3,5-di-tert.-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadien-1-yliden)-1-propinyl]benzoesäuremethylester (a) 2-Hydroxy-4-[[3-hydroxy-3-[3,5-di-tert.-butyl-4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)- phenyl]-1-propinyl]]-benzoesäuremethylester.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 1(d) werden durch Umsetzung von 6,7 g (17,3 mmol) α-Ethinyl-3,5-di-tert.-butyl-4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-benzolmethanol mit 4,8 g (17,3 mmol) 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester 8,5 g (91%) des erwarteten Esters in Form eines gelben Öls erhalten.
    • (b) 2-Hydroxy-4-[[3-hydroxy-3-[3,5-di-tert.-butyl-4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)- phenyl]-1-propinyl]]-benzoesäure.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 1(e) werden aus 8,4 g (15,5 mmol) 2-Hydroxy-4-[[3- hydroxy-3-[3,5-di-tert.-butyl-4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-phenyl]-1-propinyl]]- benzoesäuremethylester 7,4 g (91%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 146-7ºC erhalten.
    • (c) 2-Hydroxy-4-[3-(3,5-di-tert.-butyl-4-oxo)-2,5-cyclohexadien-1-yliden)-1-propinyl]- benzoesäure.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 1(f) werden aus 2,6 g (5 mmol) 2-Hydroxy-4-[[3-hydroxy-3-[3,5-di-tert.-butyl-4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-phenyl]-1-propinyl]]- benzoesäure 1,7 g (89%) 2-Hydroxy-4-[3-(3,5-di-tert.-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadien-1- yliden)-1-propinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 203ºC und dann Zersetzung erhalten.
    • BEISPIEL 4 2-Hydroxy-4-[3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-1-proninyl]-benzoesäure.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 2 werden aus 1 g (2,6 mmol) 2-Hydroxy-4-[3-(3,5-ditert.-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadien-1-yliden)-1-propinyl]-benzoesäure 510 mg (51%) 2-Hydroxy-4-[3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 205-6ºC erhalten.
    • BEISPIEL 5 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure. (a) 4-Trimethylsilylethinylbenzoesäuremethylester
  • In einen Dreihalskolben werden in einem Stickstoffstrom 21,5 g (0,1 mol) 4-Brombenzoesäuremethylester, 300 ml Triethylamin und ein Gemisch aus 200 mg Palladiumacetat und 400 mg Triphenylphosphin gegeben. Anschließend werden 20 g (0,20 mol) Trimethylsilylacetylen zugegeben, dann wird im Laufe von 1 h nach und nach auf 90ºC erwärmt, und das Reaktionsmedium wird 5 h bei dieser Temperatur gehalten. Man kühlt das Reaktionsmedium, filtriert das Salz ab und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird mit 200 ml Chlorwasserstoffsäure (5%) und 400 ml Ethylether aufgenommen. Die Etherphase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel verdampft wird. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch auf einer Kieselsäuresäule gereinigt und mit Dichlormethan eluiert. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 23 g (100%) des erwarteten Derivats in Form eines farblosen Öls.
    • (b) 4-[3-Oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester
  • In einen Kolben werden 8,4 g (36 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoylchlorid, 6,9 g (29,7 mmol) 4-Trimethylsilylethinylbenzoesäuremethylester und 100 ml Dichlormethan gegeben. Bei 0ºC werden 16,8 g (125 mmol) AlCl&sub3; in kleinen Portionen zugegeben, wonach 8 h bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird auf Eis gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch auf einer Kieselsäure-Säule gereinigt und mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Hexan (50/50 Vol-%) eluiert. Man erhält 6,8 g (61%) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 113-4ºC.
    • (c) 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäuremethylester
  • 4,7 g (125 mmol) des oben erhaltenen Produkts und 100 ml Methanol werden in einen Kolben gegeben. Unter Kühlung auf 0ºC werden nacheinander 5,7 g (150 mmol) CeCl&sub3;·7 H&sub2;O und 530 mg (125 mmol) Natriumborhydrid zugegeben, wonach 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in ein Wasser-Ethylether- Gemisch gegossen, die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 ml Hexan zermahlen, filtriert und getrocknet. Man erhält 4 g (85%) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 142-3ºC.
    • (d) 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäure
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 1 (e) werden aus 1,7 g (4,5 mmol) des obigen Methylesters 1,3 g (79%) 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- 1-propinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 146-7ºC erhalten.
    • (e) 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • In einen Dreihalskolben werden bei hindurch strömendem Stickstoff 2,1 ml (8,1 mmol) BF&sub3;-Et&sub2;O (48%) und 50 ml Dichlormethan gegeben. Bei -20ºC werden 2,6 ml (16,2 mmol) Triethylsilan und dann eine Lösung von 1 g (2,7 mmol) 4-[3-Hydroxy-3-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure in 30 ml Dichlormethan zugegeben, wonach 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, wonach mit Ethylether extrahiert wird, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird verdampft. Der erhaltene Rückstand wird auf einer Kieselsäure-Säule gereinigt und mit Dichlormethan eluiert. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 780 mg (82%) 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 167-8ºC.
    • BEISPIEL 6 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]benzoesäuremethylester (a) α-Trimethylsilylethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)- methanol.
  • In einen Dreihalskolben werden 17,13 ml (0,121 mol) Trimethylsilylacetylen und 100 ml THF gegeben. Bei -78ºC und hindurch strömendem Stickstoff wird tropfenweise eine Lösung aus 48,5 ml (0,121 mol) n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) zugegeben, anschließend läßt man die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen.
  • Diese Lösung wird bei -78ºC tropfenweise zu einer Lösung von 23,8 g (0,11 mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalincarboxaldehyd in 100 ml THF gegeben. Man läßt die Temperatur des Reaktionsmediums auf Umgebungstemperatur steigen, das dann in eine wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen wird, wonach mit Ethylether extrahiert wird, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel verdampft wird. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselsäure-Säule gereinigt und mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Hexan (50/50 Vol-%) eluiert. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 29,9 g (86%) des erwarteten Alkohols in Form eines gelben Öls.
    • (b) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-methanol.
  • In einen Kolben werden 29,9 g (95,2 mmol) α-Trimethylsilylethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-methanol und 100 ml THF gegeben, und es werden tropfenweise 103,8 ml (114,2 mmol) einer Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (1,1 M in THF) zugegeben. Man rührt eine Stunde bei Umgebungstemperatur, gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, die dann über Magnesiumsulfat getrocknet wird, wonach das Lösungsmittel verdampft wird. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch auf einer Kieselsäure-Säule gereinigt und mit einem Ethylacetat-Hexan-Gemisch (Verhältnis 1/4, Angabe in Volumina) eluiert. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 18,1 g (79%) α-Ethinyl-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-methanol mit einem Schmelzpunkt von 56-7ºC.
    • (c) 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzoesäuremethylester.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 1 (d) werden durch Umsetzung von 10,3 g (42,5 mmol) α-Ethinyl-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-methanol mit 11,8 g (42,5 mmol) 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester 13,6 g (82%) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 92-3ºC erhalten.
    • (d) 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäuremethylester.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 5(e) werden aus 1 g (2,6 mmol) des obigen Methylesters 210 mg (22%) 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- 1-propinyl]-benzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 75-7ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 7 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-napthyl)-1-propinyl]benzoesäure (a) 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzoesäure
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 1(e) werden aus 8,5 g (21,6 mmol) 2-Hydroxy-4-[3- hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester 7,8 g (95%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 203ºC unter Zersetzung hergestellt.
    • (b) 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäure
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 5(e) werden aus 1 g (2,6 mmol) 2-Hydroxy-4-[3- hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure 820 mg (86%) 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 178-80ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 8 2-Hydroxy-4-[3-(3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,8,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzoesäure. (a) 3-Methoxyethoxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-bromnaphthalin.
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 720 mg (24 mmol) Natriumhydrid (80% in Öl) und 50 ml DMF gegeben. Man gibt tropfenweise eine Lösung von 5,7 g (20 mmol) 3-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtol, die in 75 ml DMF gelöst sind, zu, und man rührt so lange, bis die Gasentwicklung aufhört. Anschließend werden bei 0ºC 6,8 ml (59,3 mmol) Methoxyethoxymethanchlorid zugegeben, wonach 4 h gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, man extrahiert mit Ethylether, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend wird das Lösungsmittel verdampft. Man erhält 16,6 g (91%) des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
    • (b) 3-Methoxyethoxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylcarboxaldehyd
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 16,3 g (44 mmol) 3-Methoxyethoxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-bromnaphthalin und 50 ml THF gegeben. Bei -78ºC werden tropfenweise 19,3 ml n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) zugegeben, und man rührt 30 min. wonach 3,7 ml (48,4 mmol) DMF zugegeben werden, dann läßt man die Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen. Das Reaktionsmedium wird in eine wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung gegossen, dann wird mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel verdampft. Man erhält 13,9 g (100%) des erwarteten Aldehyds in Form eines Öls.
    • (c) α-Trimethylsilylethinyl-(3-methoxyethoxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)-methanol.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 1 (b) werden durch Umsetzung von 13,5 g (42,1 mmol) 3-Methoxyethoxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylcarboxaldehyd mit 7,1 ml (50,6 mmol) Trimethylsilylacetylen 17,5 g (100%) des erwarteten Alkohols in Form eines gelben Öls erhalten.
    • (d) α-Ethinyl-(3-methoxyethoxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthalin)-methanol.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 1(c) werden aus 17 g (40,6 mmol) α-Trimethylsilylethinyl-(3-methoxyethoxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalin)- methanol 12,4 g (88%) α-Ethinyl-(3-methoxyethoxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthalin)-methanol in Form eines Öls erhalten.
    • (e) 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(3-methoxyethoxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 1 (d) werden durch Umsetzung von 7,1 g (20,5 mmol) α-Ethinyl-(3-methoxyethoxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtha lin)-methanol mit 5,7 g (20,5 mmol) 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester 9,6 g (94%) des Methylesters in Form eines Öls erhalten.
    • (f) 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(3-methoxyethoxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 1 (e) werden aus 9 g (21,6 mmol) des obigen Methylesters 7,8 g (89%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 106-8ºC erhalten.
    • (g) 2-Hydroxy-4-[3-(3-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzoesäure.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 5(e) werden aus 1,7 g (3,5 mmol) 2-Hydroxy-4-[3- hydroxy-3-(3-methoxyethoxymethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure 670 mg (50%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 216-7ºC erhalten.
    • BEISPIEL 9 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetmethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzolmethanol
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 760 mg (2,2 mmol) 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester und 20 ml Toluol gegeben. Bei -78ºC werden 4,4 ml Diisobutylaluminiumhydrid (1 M in Toluol) zugegeben, wonach man die Temperatur auf Umgebungstemperatur steigen läßt. Es werden nacheinander 9 ml Methanol, dann 9 ml Chlorwasserstoffsäure (1 N) zugegeben. Das Reaktionsmedium wird in ein Ethylacetat/Wasser-Gemisch gegossen, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach die Lösungsmittel verdampft werden. Der Rückstand wird chromatographisch auf einer Kieselsäure-Säule gereinigt und mit einem Ethylacetat/Heptan-Gemisch (50/50 Vol.-%) eluiert. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel werden 200 mg (30%) des erwarteten Alkohols mit einem Schmelzpunkt von 94-5ºC gewonnen.
    • BEISPIEL 10 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]benzoesäurediethanolaminester.
  • In einen Kolben werden 100 mg (2,76 mmol) 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure und 5 ml Methanol gegeben, dann werden 29 mg (2,76 mmol) Diethanolamin zugegeben. Man rührt 1 h, verdampft das Reaktionsmedium bis zur Trockene, der erhaltenen Rückstand wird in einem Heptan/Ethylether- Gemisch (50-50) zerkleinert. Der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 100 mg (78%) des Diethanolaminsalzes mit einem Schmelzpunkt von 100-5ºC.
    • BEISPIEL 11 Lithium-2-hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]benzoat
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 10 werden durch Umsetzung von 200 mg (5,5 mmol) 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure mit 23 mg (5,5 mmol) hydratisiertem Lithiumhydroxid 150 mg (74%) des erwarteten Lithiumsalzes mit einem Schmelzpunkt von 225-9ºC erhalten.
    • BEISPIEL 12 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-propinyl)-benzoesäure.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 5(e) werden aus 1,66 g (4,6 mmol) 4-[1-Hydroxy-3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-propinyl]-benzoesäure (Herstellung wie im Beispiel 10(b) des Patents EP 0 661 258) 310 mg (19,5%) 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-propinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 159-60ºC erhalten.
    • BEISPIEL 13 2-Hydroxy-4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1-propinyl]-benzoesäure
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 5(e) werden aus 750 mg (2 mmol) 2-Hydroxy-4-[3- hydroxy-3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1-propinyl]-benzoesäure (Herstellung im wie Beispiel 19 des Patents EP 0 661 528) nach chromatographischer Reinigung auf einer Kieselsäure-Säule und Elution mit einem Dichlormethan-Methanol-Gemisch (80-20) 340 mg (28%) 2-Hydroxy-4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl-)-1-propinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 195-6ºC erhalten.
    • BEISPIEL 14 2-Hydroxy-4-[3-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure (a) 2-Hydroxy-4-[3-oxo-3-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäuremethylester.
  • In einen Kolben werden 12 g (54 mmol) 8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtoylchlorid, 14,7 g (59 mmol) 2-Hydroxy-4-trimethylsilylethinylbenzoesäuremethylester (Herstellung wie im Beispiel 5(a) des Patents EP 0 661 258) und 200 ml Dichlormethan gegeben. Bei 0ºC werden 21,6 g (162 mmol) AlCl&sub3; in kleinen Portionen zugegeben, und man rührt das Ganze 8 h bei Umgebungstemperatur. Das Reaktionsmedium wird auf Eis gegossen und dann mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel verdampft wird. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch auf einer Kieselsäure-Säule gereinigt und mit einem Dichlormethan-Hexan-Gemisch (50-50) eluiert. Man erhält 12,5 g (64%) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 114-6ºC.
    • (b) 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäuremethylester.
  • In einen Kolben werden 7,95 g (22 mmol) 2-Hydroxy-4-[3-oxo-3-(8,8-dimethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester, 150 ml THF und 20 ml Methanol gegeben. 660 mg (17,4 mmol) Natriumborhydrid werden in kleinen Portionen zugegeben, wonach 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen, mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel verdampft wird. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch auf einer Kieselsäure-Säule gereinigt und mit einem Heptan- Ethylacetat-Gemisch (80-20) eluiert. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 3,8 g (47,5%) des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
    • (c) 2-Hydroxy-4-[3-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 5(e) werden aus 4 g (11 mmol) des obigen Esters 1,13 g (29,5%) 2-Hydroxy-4-[3-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäuremethylester in Form eines orangefarbenen Öls erhalten.
    • (d) 2-Hydroxy-4-[3-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 1 (e) werden aus 1 g (2,9 mmol) des obigen Methylesters 370 mg (39%) 2-Hydroxy-4-[3-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 185-7ºC erhalten.
    • BEISPIEL 15 2-Hydroxy-4[3-(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure (a) 2-Hydroxy-4-[3-oxo-3-(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäuremethylester
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 14(a) werden durch Umsetzung von 4,7 g (21 mmol) 5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoylchlorid mit 5,7 g (22,8 mmol) 2-Hydroxy-4- trimethylsilylethinylbenzoesäuremethylester (Herstellung wie in Beispiel 5(a) des Patents EP 0 661 258) 5,14 g (68,5%) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 89-90ºC erhalten.
    • (b) 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäuremethylester.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 14(b) werden aus 2,4 g (6,6 mmol) 2-Hydroxy-4-[3- oxo-3-(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäuremethylester 1,6 g (67%) 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzoesäuremethylester in Form eines orangefarbenen Öls erhalten.
    • (c) 2-Hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäure
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 1(e) werden aus 1,61 g (4,4 mmol) des obigen Methylesters 1,2 g (77,4%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 141-2ºC erhalten.
    • (d) 2-Hydroxy-4-[3-(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 5(e) werden aus 580 mg (1,65 mmol) 2-Hydroxy-4-[3- hydroxy-3-(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure 470 mg (85%) 2-Hydroxy-4-[3-(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 152-3ºC erhalten.
    • BEISPIEL 16 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäureethylester (a) Methoxyallen
  • In einem Dreihalskolben werden unter Argonspülung 210 ml (2,5 mol) Propargylmethylether und 12 g (0,11 mol) Kalium-tert.-butylat gegeben. Man erhitzt 3 h unter Rückfluß, wonach das Reaktionsmedium wird bei Atmosphärendruck destilliert wird, wobei die Fraktion, die bei 51ºC übergeht, gesammelt wird. Man erhält 153,5 g (88%) des erwarteten Produkts in Form eines farblosen Öls.
    • (b) 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propin.
  • In einen 4-1-Reaktor werden unter einem Stickstoffstrom 20 g (0,82 mol) Magnesium, das mit 0,1 ml Dibromethan aktiviert ist, gegeben. Man gibt tropfenweise eine Lösung von 200 g (0,75 mol) 2-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaphthalin so zu, daß das THF unter Rückfluß gehalten wird, und rührt 2 h bei 50ºC. Anschließend wird das Reaktionsmedium auf -5ºC gekühlt, wonach 1,2 g (8,2 mmol) CuBr zugegeben werden, dann wird tropfenweise eine Lösung von 58 g (0,82 mol) Methoxyallen in 100 ml THF zugegeben. Man rührt eine Stunde bei -5ºC, wonach man die Temperatur auf Umgebungstemperatur steigen läßt und 2 h rührt. Das Reaktionsmedium wird in eine mit Ammoniumchlorid gesättigte Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel verdampft. Das erhaltene Öl wird bei 0,02 mmHg destilliert, wobei die bei 95-100ºC übergehende Phase gesammelt wird. Man erhält 79 g (47%) des erwarteten Produkts in Form eines farblosen Öls.
    • (c) 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäureethylester.
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 7,4 g (32,7 mmol) 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propin, 8,2 g (29,7 mmol) 4-Iodbenzoesäuremethylester und 50 ml Triethylamin gegeben. Das Reaktionsmedium wird durch Spülen mit Stickstoff entgast, dann werden 360 mg (0,5 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid und 130 mg Kupferiodid zugegeben, wonach 8 h bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Nach Eindampfen des Reaktionsmediums bis zur Trockene wird mit Ethylacetat und Chlorwasserstoffsäure (1 N) aufgenommen, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach die Lösungsmittel verdampft werden. Der Rückstand wird chromatographisch auf einer Kieselsäure-Säule gereinigt und mit einem Heptan-Ethylacetat-Gemisch (70-30) eluiert. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man einen Feststoff, der in Heptan zerkleinert, dann filtriert und getrocknet wird. Man erhält 9,3 g (84%) des erwarteten Ethylesters mit einem Schmelzpunkt von 59-60ºC.
    • BEISPIEL 17 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid (a) 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 16(c) werden durch Umsetzung von 8 g (35,3 mmol) 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propin mit 8 g (32,1 mmol) 4-Iodbenzoesäure 10,4 g (94%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 167-8ºC erhalten.
    • (b) 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoylchlorid.
  • In einen Kolben werden unter einem Stickstoffstrom 2,9 g (8,3 mmol) 4-[3-(5,6,7,8- Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure und 100 ml Dichlormethan gegeben, dann werden tropfenweise 2,4 ml (12,1 mmol) Dicyclohexylamin zugegeben. Man rührt eine Stunde bei Umgebungstemperatur, gibt tropfenweise 1,2 ml (11,7 mmol) Thionylchlorid zu und rührt eine Stunde. Nach Verdampfen des Reaktionsmediums bis zur Trockene wird mit Ethylether aufgenommen, das Dicyclohexylaminsalz wird abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft. Man erhält als Rohprodukt 3 g (100%) des Säurechlorids, das so, wie es anfällt, für die weitere Synthese verwendet wird.
    • (c) 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid.
  • In einen Kolben werden 3 g (8,3 mmol) des obigen Säurechlorids, die in 100 ml THF gelöst sind, gegeben, dann wird 1 ml (9,1 mmol) Ammoniak (32%) zugegeben, wonach eine Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, dann wird die organische Phase dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel verdampft wird. Der erhaltene Feststoff wird in Heptan zerkleinert, filtriert und getrocknet. Man erhält 2,5 g (87%) 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzamid mit einem Schmelzpunkt von 207-8ºC.
    • BEISPIEL 18 N-Ethyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 17(b) werden durch Umsetzung von 3 g (8,3 mmol) 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoylchlorid mit 650 ul (10 mmol) Ethylamin (70%) 1,84 g (59,4%) des erwarteten Ethylamids mit einem Schmelzpunkt von 128-9ºC erhalten.
    • BEISPIEL 19 Morpholid der 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäure.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 17(b) werden durch Umsetzung von 1,25 g (3,4 mmol) 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoylchlorid mit 320 ul (3,8 mmol) Morpholin 430 mg (31%) des Morpholids der 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 98-9ºC erhalten.
    • BEISPIEL 20 N-(4-Hydroxyphenyl)-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzamid.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 17(b) werden durch Umsetzung von 3 g (8,3 mmol) 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoylchlorid mit 1 g (9,2 mmol) 4-Aminophenol 1,94 g (54%) N-(4-Hydroxyphenyl)-4-[3-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid mit einem Schmelzpunkt von 159-60ºC erhalten.
    • BEISPIEL 21 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzolmethanol.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 16(c) werden durch Umsetzung von 3,67 g (16,2 mmol) 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propin mit 3,45 g (14,8 mmol) 4-Iodbenzolmethanol 4,9 g (100%) 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzolmethanol in Form eines viskosen, orangefarbenen Öls enthalten.
  • ¹H-NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 250 MHz), 1,27 (6H, s), 1,29 (6H, s), 1,68 (4H, s), 3,77 (2H, s), 4,67 (2H, d), 7,17 (1H Ar, dd), 7,27 (2H Ar, d), 7,30 (2H Ar, d), 7,42 (2H Ar, c)
    • BEISPIEL 22 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzaldehyd
  • In einen Kolben werden 1,3 g (4 mmol) 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzolmethanol und 20 ml Dichlormethan gegeben, wonach 3,4 g (39,2 mmol) Manganoxid zugegeben werden. Man rührt 8 h bei Umgebungstemperatur. Zu dem Reaktionsmedium wird Magnesiumsulfat gegeben, dann wird filtriert und das Filtrat verdampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch auf einer Kieselsäure-Säule gereinigt und mit einem Ethylacetat-Heptan-Gemisch (10-90) eluiert. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 930 mg (29,5%) 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzaldehyd in Form eines gelben Öls.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) 1,28 (6H, s), 1,30 (6H, s), 1,69 (4H, s), 3,81 (2H, s), 7,20 (1H Ar, dd), 7,31 (2H Ar, c), 7,59 (2H Ar, d), 7,80 (2H Ar, d), 9,99 (1H, s).
    • BEISPIEL 23 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]phenol.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 16 (c) werden durch Umsetzung von 1,13 g (5 mmol) 3- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propin mit 1 g (4,5 mmol) 4-Iod phenol 1,28 g (88%) 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-phenol in Form eines viskosen, rötlich-orangefarbenen Öls erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) 1,27 (6H, s), 1,29 (6H, s), 1,68 (4H, s), 3,75 (2H, s), 5,05 (1H, s), 6,76 (2H, d), 7,20 (1H Ar, dd), 7,25 (1H, d), 7,31 (3H Ar, c).
    • BEISPIEL 24 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-toluol.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 16(c) werden durch Umsetzung von 1,62 g (7,15 mmol) 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propin mit 1,42 g (6,5 mmol) 4-Iodtoluol 1,29 g (63%) 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-toluol in Form eines gelblichen Öls erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) 1,27 (6H, s), 1,29 (6H, s), 1,69 (4H, s), 2,33 (3H, s), 3,81 (2H, s), 7,20 (1H Ar, dd), 7,31 (2H Ar, c), 7,59 (2H Ar, d), 7,80 (2H Ar, d).
    • BEISPIEL 25 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäurehexylester.
  • In einen Kolben werden 2 g (5,8 mmol) 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure, 30 ml DMF, 2 Tropfen 15-Krone-5-Ether und 2 g (23,8 mmol) Natriumhydrogencarbonat gegeben. Man gibt 3,1 ml (20,8 mmol) 1- Iodhexan zu und rührt 24 h bei Umgebungstemperatur. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel verdampft wird. Man erhält 2 g (80%) des erwarteten Hexylesters in Form eines schwach roten Öls.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) 0,9 (3H, t), 1,27 (6H, s), 1,29 (6H, s), 1,34 (6H, c), 1,66 (4H, s), 1,72 (2H, m), 3,81 (2H, s), 4,30 (2H, t), 7,20 (1H Ar, dd), 7,31 (2H Ar, c), 7,50 (2H Ar d) 7,95 (2H Ar, d).
    • BEISPIEL 26 N-Hydroxy-2-hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzamid. (a) N-Hydroxy-2-hydroxy-4-iodbenzamid
  • In einen Dreihalskolben werden unter einem Stickstoffstrom 23,3 g (84 mmol) 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester und 360 ml einer Natriumhydroxylösung (1 N) gegeben. Nach Zugabe von 8 g (113 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid wird 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Der pH-Wert des Reaktionsmediums wird mit Chlorwasserstoffsäure auf 7-8 eingestellt, der Feststoff wird abfiltriert. Der Feststoff wird in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen; die organische Phase wird dekantiert und über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel verdampft wird. Der Rückstand wird in Heptan zerkleinert, filtriert und getrocknet. Man erhält 17,6 g (71,5%) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 195-6ºC.
    • (b) N-Hydroxy-2-hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzamid.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 16(c) werden durch Umsetzung von 4 g (17,7 mmol) 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propin mit 4,1 g (14,7 mmol) N-Hydroxy-2-hydroxy-4-iodbenzamid 550 mg (10%) N-Hydroxy-2-hydroxy-4-[3- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid mit einem Schmelzpunkt von 119-20ºC erhalten.
    • BEISPIEL 27 2-Methyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]benzoesäure.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 16(c) werden durch Umsetzung von 10 g (44,2 mmol) 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propin mit 6,5 g (29,5 mmol) 4-Brom-2-methylbenzoesäure 1,18 g (11%) 2-Methyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 149-50ºC erhalten.
    • BEISPIEL 28 3-Methyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure.
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 16(c) werden durch Umsetzung von 10 g (44,2 mmol) 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propin mit 6,5 g (29,5 mmol) 4- Brom-3-methylbenzoesäure 1,1 g (11%) 3-Methyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 196-7ºC erhalten.
    • BEISPIEL 29 6-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propa-1,2-dienyl]-nicotinsäure. (a) 6-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propa-1,2-dienyl]-nicotinsäuremethylester
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 16(c) werden durch Umsetzung von 920 mg (4,1 mmol) (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl mit 1,1 g (4,2 mmol) 4-Iodnicotinsäuremethylester 260 mg (18%) 6-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)-propa-1,2-dienyl]-nicotinsäuremethylester in Form eines orangefarbenen Öls erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) 1,34 (12H, s), 1,75 (4H, s), 3,87 (3H, s), 6,56 (1H, d), 6,92 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,29 (1H, dd), 7,42 (2H, t), 7,50 (1H, d), 9,10 (1H, s).
    • (b) 6-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propa-1,2-dienyl]-nicotinsäure
  • In einen Kolben werden 370 mg (1 mmol) des obigen Methylesters, 10 ml THF und 5 ml einer methanolischen Natriumhydroxidlösung (2 N) gegeben. Das Ganze wird 1 h auf 40ºC erwärmt, bis zur Trockene verdampft, mit Wasser aufgenommen. Der pH-Wert wird mit Chlorwasserstoffsäure auf 5 eingestellt. Nach Extraktion mit Ethylacetat wird die organische Phase dekantiert und über Magnesiumsulfat getrocknet; dann wird das Lösungsmittel verdampft. Man erhält 240 mg (66%) der erwarteten Säure mit eine Schmelzpunkt von 224-5ºC.
    • BEISPIEL 30 4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propa-1,2-dienyl]-benzoesäure.
  • In einen Kolben werden 6,02 g (16 mmol) 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäureethylester, 5 ml Methanol, 5 ml THF und 50 ml Heptan gegeben. Es werden 850 mg Natriumhydroxid zugegeben, dann wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, der pH-Wert wird mit Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt, wonach mit Ethylacetat extrahiert wird; die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in Ethanol zerkleinert, filtriert und getrocknet. Man erhält 1,37 g (24,5%) 4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl)-propa-1,2-dienyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 227-8ºC.
    • BEISPIEL 31 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-butinyl]- benzoesäure
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 5(e) werden aus 1 g (2,55 mmol) 2-Hydroxy-4-[3- hydroxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-butinyl]-benzoesäure (Herstellung wie in Beispiel 30 des Patents EP 0 661 258) 450 mg (47%) 2-Hydroxy-4- [3-(5,5,8,8-tetramthyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-butinyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 191-2ºC erhalten.
    • BEISPIEL 32
  • In diesem Beispiel werden verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.
    • A - ORALE VERABREICHUNG (a) Tablette mit einem Gewicht von 0,2 g
  • - Verbindung aus Beispiel 2 0,001 g
  • - Stärke 0,114 g
  • - Calciumhydrogenphosphat 0,020 g
  • - Kieselsäure 0,020 g
  • - Lactose 0,030 g
  • - Talk 0,010 g
  • - Magnesiumstearat 0,005 g
    • (b) Trinkbare Suspension in 5-ml-Ampullen
  • - Verbindung aus Beispiel 6 0,001 g
  • - Glycerin 0,500 g
  • - Sorbit 70-%ig 0,500 g
  • - Natriumsaccharinat 0,010 g
  • - Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
  • - Aroma qs
  • - gereinigtes Wasser ad. 5 ml
    • (c) Tablette mit einem Gewicht von 0,8 g
  • - Verbindung aus Beispiel 5 0,500 g
  • - vorgelatinierte Stärke 0,100 g
  • - mikrokristalline Cellulose 0,115 g
  • - Lactose 0,075 g
  • - Magnesiumstearat 0,010 g
    • (d) Trinkbare Suspension in 10-ml-Ampullen
  • - Verbindung aus Beispiel 2 0,05 g
  • - Glycerin 1,000 g
  • - Sorbit 70-%ig 1,000 g
  • - Natriumsaccharinat 0,010 g
  • - Methyl-p-hydroxybenzoat 0,080 g
  • - Aroma qs
  • - gereinigtes Wasser ad. 10 ml
    • B - TOPISCHE VERABREICHUNG (a) Salbe
  • - Verbindung aus Beispiel 9 0,020 g
  • - Isopropylmyristat 81,700 g
  • - flüssiges Vaselineöl 9,100 g
  • - Kieselsäure ("Aerosil 200", von DEGUSSA im Handel) 9,180 g
    • (b) Salbe
  • - Verbindung aus Beispiel 7 0,300 g
  • - weiße Vaseline, Arzneibuch 100 g
    • (c) nicht ionische Wasser-in-Öl-Creme
  • - Verbindung aus Beispiel 25 0,100 g
  • - Gemisch emulgierender Lanolinalkohole, von Wachsen und Ölen ("Eucerin wasserfrei", von BDF im Handel) 39,900 g
  • - Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
  • - Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
  • - steriles, entmineralisiertes Wasser ad. 100 g
    • (d) Lotion
  • - Verbindung aus Beispiel 8 0,100 g
  • - Polyethylenglykol (PEG 400) 69,900 g
  • - Ethanol, 95-%ig 30,000 g
    • (e) Hydrophobe Salbe
  • - Verbindung aus Beispiel 20 0,300 g
  • - Isopropylmyristat 36,400 g
  • - Siliconöl ("Rhodorsil 47 V 300", von RhONE-POULENC im Handel) 36,400 g
  • - Bienenwachs 13,600 g
  • - Siliconöl ("Abil 300.000 cSt", von GOLDSCHMIDT im Handel) 100,000 g
    • (f) nicht ionische Öl-in-Wasser-Creme
  • - Verbindung aus Beispiel 30 0,500 g
  • - Cetylalkohol 4,000 g
  • - Glycerinmonostearat 2,500 g
  • - PEG-50-stearat 2,500 g
  • - Sheabutter 9,200 g
  • - Propylenglykol 2,000 g
  • - Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
  • - Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
  • - steriles entmineralisiertes Wasser 100 g

Claims (14)

1. Diaromatische Propinyl-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden allgemeine Formel (I)
entsprechen, in der bedeuten:
- R&sub1; (i) die Gruppe -CH&sub3;,
(ii) die Gruppe -CH&sub2;-O-R&sub6;,
(iii) die Gruppe -O-R&sub6;,
(iv) die Gruppe -CO-R&sub7;,
worin R&sub6; und R&sub7; die weiter unten angegebene Bedeutung haben,
- Ar eine Gruppe, die unter den Gruppen der folgenden Formeln (a)-(e)
ausgewählt ist, worin R&sub6; und R&sub7; die weiter unten angegebene Bedeutung haben,
- X eine Gruppe der Formel
oder
oder
worin R&sub8; und R&sub9; die weiter unten angegebene Bedeutung haben,
- R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sind,
(i) ein Wasserstoffatom
(ii) eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen,
(iii) eine Gruppe -OR&sub6;,
(iv) eine Gruppe -SR&sub6;,
worin R&sub6; die weiter unten angegebene Bedeutung hat,
mit der Maßgabe, daß R&sub2; und R&sub3; zusammen genommen mit dem benachbarten aromatischen Ring einen Ring mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden können, der gegebenenfalls mit Methylgruppen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist, und
mit der Maßgabe, daß R&sub2; und R&sub3; nicht gleichzeitig die oben angegebenen Bedeutungen (i), (iii) und (iv) haben können,
- R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist, eine Gruppe -OR&sub6;,
mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub4; eine Hydroxygruppe darstellt, R&sub2; und R&sub3; mit dem benachbarten aromatischen Ring einen Ring mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls mit Methylgruppen substituiert ist und/oder gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen ist,
- R&sub6; ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe -COR&sub1;&sub0;, worin R&sub1;&sub0; die weiter unten angegebene Bedeutung hat,
- R&sub7; (a) ein Wasserstoffatom
(b) eine niedere Alkylgruppe,
(c) eine Gruppe der Formel
worin R' und R" die weiter unten angegebene Bedeutung haben,
(d) eine Gruppe -OR&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub1; die weiter unten angegebene Bedeutung hat,
(e) eine Gruppe -NHOR&sub6;,
- R&sub8; und R&sub9; Gruppen, die einzeln genommen entweder gleichzeitig Wasserstoff bedeuten oder von denen die eine Gruppe Wasserstoff und die andere Gruppe eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt oder die zusammen genommen einen Ring -Y-(CH&sub2;)n-Y- bilden, worin Y ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet und n die Zahl 2 oder 3 ist,
- R&sub1;&sub0; eine niedere Alkylgruppe,
- R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Alkenyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Aryl oder Aralkyl, das/die gegebenenfalls substituiert ist/sind, oder ein Zuckerrest, Aminosäurerest oder Peptidrest,
- R' und R", die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist, oder ein Aminosäurerest oder ein Zuckerrest oder Reste, die zusammen genommen einen Heterocyclus bilden.
2. Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden allgemeinen Formel (II)
entsprechen, in der R&sub1; und Ar die gleiche Bedeutung wie in der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel (I) haben und R'&sub2; und R'&sub4;, die gleich oder verschieden sind, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichent, daß sie in Form von Alkalimetallsalzen, Erdalkalimetallsalzen, Zinksalzen oder Salzen eines organischen Amins vorliegen.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie einzeln oder als Gemische ausgewählt werden unter:
- 4-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
- 2-Hydroxy-4-[3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
- 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
- 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäuremethylester,
- 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäure,
- 2-Hydroxy-4-[3-(3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzoesäure,
- 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzolmethanol,
- 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäurediethanolaminester,
- Lithium-2-hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzoat,
- 4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
- 2-Hydroxy-4-[3-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl)-1-propinyl]-benzoesäure,
- 2-Hydroxy-4-[3-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
- 2-Hydroxy-4-[3-(5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
- 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäureethylester,
- 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid,
- N-Ethyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzamid,
- Morpholid der 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
- N-(4-Hydroxyphenyl)-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzamid,
- 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzaldehyd,
- 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-phenol,
- 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzolmethanol.
- 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-toluol,
- 4-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäurehexylester,
- N-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzamid,
- N-Hydroxy-2-hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1- propinyl]-benzamid,
- 2-Methyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäure,
- 3-Methyl-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]- benzoesäure,
- 6-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propa-1,2-dienyl]- nicotinsäure,
- 4-[3-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propa-1,2-dienyl]- benzoesäure,
- 2-Hydroxy-4-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-propa-1,2- dienyl]-benzoesäure,
- 2-Hydroxy-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-butinyl]- benzoesäure,
- 5-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-2-pyridincarbonsäure,
- 4-[3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
- 2-[3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propinyl]-4-thiophencarbonsäure,
- 2-[3-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1-propinyl]-4-thiophencarbonsäure;
- 2-Hydroxy-4-[3-(3-tert.-butyl-4-methoxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäure,
- 2-Hydroxy-4-[3-(3-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-1-propinyl]-benzoesäure.
5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie einzeln oder im Gemisch ausgewählt werden unter
- 4-[3-(3,5-Di-tert.-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadien-1-yliden)-1-propinyl]- benzoesäure,
- 2-Hydroxy-4-[3-(3,5-di-tert.-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadien-1-yliden)-1-propinyl]- benzoesäure.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der beiden und vorzugsweise alle folgende Bedingungen erfüllen:
- R&sub1; stellt die Gruppe -CO-R&sub7; dar,
- Ar stellt die Gruppen der Formel (a) oder (e) dar.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wie in Anspruch 1 definierte Formel (I) aufweisen, in der R&sub8; und R&sub9; einzeln genommen entweder Wasserstoffatome bedeuten oder von denen der eine Rest Wasserstoff und der andere Rest eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.
8. Verbindungen der Formel (I) oder (II) nach einem der vorhergehenden Ansprüche für eine Verwendung als Arzneimittel.
9. Verbindungen nach Anspruch 8 zur Verwendung als Arzneimittel, das vorgesehen ist für die Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit Störungen der Keratinisierung verbunden sind, die die Differenzierung und die Vermehrung betreffen, insbesondere für die Behandlung der Akne vulgaris, Akne comedonica, der polymorphen Akne, der Akne rosaceae, der Akne nodularis, der Akne conglobata, der Altersakne, der sekundären Aknen, wie der Akne solaris, der Medikamentenakne, oder der Akne professionalis, für die Behandlung von anderen Typen von Störungen der Keratinisierung, insbesondere der Ichtyosen, der ichtyosoformen Zustände, der Darier- Krankheit, der palmoplantaren Keratose, der Leukoplasien und der leukoplasieartigen Zustände, der Hautflechten und Schleimhautflechten (bukkal), für die Behandlung anderer dermatologischer Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind mit einem entzündlichen und/oder immunoallergischen Anteil, und insbesondere für die Behandlung aller Arten von Psoriasis, die die Haut, die Schleimhäute und die Finger- und Zehennägel betreffen, und auch des psoriatischen Rheumas, und von Überempfindlichkeiten der Haut, wie Ekzema, respiratorischer Überempfindlichkeit, Hypertrophie des Zahnfleisches, wobei die Verbindungen ferner bei einigen Entzündungen verwendet werden können, die nicht mit Störungen der Keratinisierung zusammenhängen, für die Behandlung jeder Art von Wucherungen der Dermis und der Epidermis, die gutartig oder bösartig sind, virusbedingt oder nicht virusbedingt sind, wie Verruca vulgaris, Verruca plana, Epidermodysplasia verruciformis, die orale Papillomatose, die Papillomatosis florida, und für die Behandlung von Wucherungen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere Epithelioma basocellulare und spinocellulare, für die Behandlung anderer dermatologischer Störungen, wie Dermatosis bullosa und Kollagenosen, für die Behandlung einiger ophthalmologischer Erkrankungen, insbesondere der Hornhauterkrankungen, für die Behebung oder Bekämpfung der Hautalterung, und zwar sowohl der lichtbedingten als auch der mit dem Altern auftretenden Hautalterung, oder zur Verminderung der Pigmentierung und der Keratosis actinica, und für die Behandlung aller sonstigen Erkrankungen, die mit der alterungsbedingten oder lichtbedingten Alterung zusammenhängen, für die Vermeidung oder Heilung der Narben der Atrophie der Epidermis und/oder Dermis, die durch die lokale oder systemische Anwendung von Corticosteroiden hervorgerufen wird, oder jeder sonstigen Form der Hautatrophie, für die Vermeidung oder Behandlung von Störungen bei der Wundheilung oder die Vermeidung oder Behebung von Schwangerschaftsstreifen, für die Förderung der Wundheilung, zur Bekämpfung von Störungen der Talgproduktion, wie Aknehyperseborrhö oder einfache Seborrhö, bei der Behandlung von oder der Vorbeugung vor krebsartigen Zuständen oder Krebsvorstufen, insbesondere der promyelocytären Leukämien, bei der Behandlung von entzündlichen Krankheiten, wie Arthritis, bei der Behandlung jeder virusbedingten Erkrankung im Bereich der Haut oder an sonstigen Körperteilen, wie dem Kaposi-Syndrom, bei der Vorbeugung vor oder der Behandlung der Alopecie, bei der Behandlung von dermatologischen Erkrankungen mit immunologischem Anteil, bei der Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf- Systems, wie der Arteriosklerose oder des Bluthochdrucks, sowie des nicht insulinabhängigen Diabetes, bei der Behandlung von Veränderungen der Haut, die durch Bestrahlung mit UV-Strahlung verursacht werden.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens eine der Verbindungen, die wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert sind, enthält.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 im Bereich von 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, liegt.
12. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine der Verbindungen, die wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert sind, enthält.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 7 im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, liegt.
14. Verwendung einer kosmetischen Zusammensetzung, die wie in einem der Ansprüche 12 oder 13 definiert ist, für die Körperpflege oder die Haarpflege.
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