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PT1324970E - Novos retinóides para o tratamento de enfisema - Google Patents

Novos retinóides para o tratamento de enfisema Download PDF

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Publication number
PT1324970E
PT1324970E PT01969762T PT01969762T PT1324970E PT 1324970 E PT1324970 E PT 1324970E PT 01969762 T PT01969762 T PT 01969762T PT 01969762 T PT01969762 T PT 01969762T PT 1324970 E PT1324970 E PT 1324970E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
tetramethyl
compound
mmol
formula
alkyl
Prior art date
Application number
PT01969762T
Other languages
English (en)
Inventor
David Mark Rotstein
Eric Brian Sjogren
Jean-Marc Lapierre
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Description

1
Descrição "NOVOS RETINÓIDES PARA O TRATAMENTO DE ENFISEMA" A invenção é relativa a novos compostos retinóides e a métodos para a sua sinte-se. A invenção é também relativa à utilização de tais compostos para a preparação de medicamentos para o tratamento ou prevenção de diferentes doenças e às suas composições farmacêuticas.
Os retinóides são análogos estruturais da vitamina A e incluem tanto compostos naturais como sintéticos. Os compostos retinóides, tal como ácido all-trans retinóico ("ATRA"), ácido 9-cis-retinóico, ácido trans-3-4-dide-hidroretinóico, ácido 4-oxo-retinóico, ácido 13-cis-retinóico e retinol são compostos reguladores pleiotrópicos que influenciam um elevado número de células estruturais, imunes e inflamatórias.
Por exemplo, os retinóides modulam a proliferação das células epiteliais, a morfogénese no pulmão e a diferenciação através de uma série de receptores nucleares de hormonas que pertencem à superfamilia dos receptores esteróide/tiróide. Os receptores retinóides são classificados em receptores do ácido retinóico (RAR) e receptores do retinóide X (RXR) cada um dos quais consiste em três subtipos distintos (α, β e γ) . Por exemplo retinóides com actividade especifica nos receptores RAR-cx são divulgados ,na W097/24116 e retinóides com actividade especifica nos receptores RAR-γ são divulgados na EP-A 641 759. ATRA é o ligando natural para os receptores do ácido retinóico e liga-se com afinidade similar aos subtipos α, β e γ. Foi estabelecida uma relação quantitativa estrutura-actividade para 2 diversos agonistas retinóides sintéticos RAR α, β e γ, o que elucidou as principais caracteristicas estruturais e electrónicas que determinam a afinidade selectiva para cada subtipo RAR (Douget et al·., Quant. Struct. Act. Relat., 18, 107, 1999). ATRA não se liga a RXR, para o qual o ácido 9-cis-retinóico é o ligando natural. Também se encontram descritos na arte diversos agonistas retinóides sintéticos RXR α, β e γ (vide, por exemplo, Billoni et al., Patente U.S. N°. 5962508; Klaus et al., Patente U.S. N°. 5986131).
Em outros tecidos que não tecidos pulmonares, os retinóides têm tipicamente efeitos anti-inflamatórios, podem alterar a progressão da diferenciação das células epiteliais e podem inibir a produção de matriz de células de estroma. Estes efeitos biológicos dos retinóides conduziram ao desenvolvimento de muitos agentes tópicos para perturbações dermatológicas, tais como psoriase, acne e cicatrizes cutâneas hipertróficas. Os retinóides também foram utilizados no tratamento da pele com lesões provocadas pela idade e pela luz, na cicatrização de feridas causadas, por exemplo, por cirurgia e queimaduras (Mustoe et al., Science 237, 1333 1987; Sprugel et al., J. Pathol. , 129, 601, 1987; Boyd, Am. J. Med., 86, 568, 1989) e como agentes anti-inflamatórios para o tratamento da artrite. Outras aplicações medicinais dos retinóides incluem o controlo da leucemia promielocítica aguda, do adenocarcinoma e carcinoma das células escamosas e da fibrose hepática. Os retinóides foram também extensamente utilizados no tratamento de lesões epiteliais pré-malignas e de tumores malignos (carcinomas) de origem epitelial (Bollag et al., Patente U.S. N°. 5248071; Sporn et al., Fed. Proc. 1976, 1332; Hong et al., "Retinoids and Human Câncer" em The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, Μ. B. Sporn, A. B. Roberts e D. S. Goodman (eds.) Raven Press, Nova 3
Iorque, 1994, 597-630). No entanto, muitos retinóides previamente estudados carecem muitas vezes de selectividade e consequentemente exercem efeitos pleiotrópicos prejudiciais e podem causar a morte do doente quando utilizados em quantidades terapeuticamente eficazes. Assim, a utilização terapêutica de retinóides em doenças, que não o cancro, foi limitada por efeitos secundários tóxicos. Uma revisão geral sobre retinóides pode ser encontrada em Goodman Se Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9a edição (1996, McGraw-Hill) Capítulos 63-64.
Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica ("DPOC"} refere-se a um vasto grupo de doenças pulmonares que impedem uma respiração normal. Aproximadamente 11% da população dos Estados Unidos tem DPOC e dados disponíveis sugerem que a incidência de DPOC está a aumentar. Actualmente, a DPOC é a quarta principal causa de mortalidade nos Estados Unidos. DPOC é uma doença em que os pulmões se encontram obstruídos devido à presença de pelo menos uma doença seleccionada de entre asma, enfisema e bronquite crónica. O termo DPOC foi introduzido porque estas situações co-existem, com frequência, e em casos individuais pode ser difícil determinar que doença é responsável por causar a obstrução pulmonar (1987 Manual Merck). Clinícamente, a DPOC é diagnosticada por fluxo expiratório reduzido dos pulmões que é constante durante diversos meses e no caso da bronquite crónica persiste durante dois ou mais anos consecutivos. As manifestações mais graves de DPOC tipicamente incluem sintomas característicos de enfisema. 0 enfisema é uma doença em que as estruturas de permuta de gases (por exemplo, alvéolos) do pulmão se encontram destruídas, o que causa'oxigenação inadequada que pode conduzir a incapacidade e 4 morte. Anatomicamente, o enfisema é definido por um alargamento permanente do espaço aéreo distai aos bronquiolos terminais (por exemplo, tubos respiratórios) que é caracterizado por elasticidade pulmonar reduzida, área da superfície alvèolar diminuída e permuta gasosa e destruição alvèolar que resulta em respiração diminuída. Assim, as anomalias fisiológicas características do enfisema são troca gasosa e fluxo gasoso expiratório reduzidos.
Fumar cigarros é a causa mais comum do enfisema embora outras toxinas ambientais possam também contribuir para a destruição de alvéolos. Os compostos prejudiciais presentes nestes agentes nocivos podem activar processos destrutivos que incluem, por exemplo, a libertação de quantidades excessivas de proteases que se sobrepõem aos normais mecanismos de protecção, tais como os inibidores da protease presentes no pulmão. 0 desequilíbrio entre proteases e inibidores da protease presentes no pulmão pode conduzir a destruição da matriz de elastina, a perda de retracção elástica, a danos em tecidos e a declínio contínuo da função pulmonar. A taxa de dano pulmonar pode ser diminuída reduzindo as quantidades de toxinas no pulmão (i.e., deixando de fumar). No entanto, as estruturas alveolares danificadas não são reparadas e a função pulmonar não é recuperada. Foram descritos pelo menos quatro tipos diferentes de enfisema de acordo com as suas localizações no lóbulo secundário: enfisema panlobular, enfisema centrolobular, enfisema lobular distai e enfisema paracicatricial. 0 principal sintoma do enfisema é a falta de ar crónica. Outros sintomas importantes do enfisema incluem, mas não se limitam a, tosse crónica, coloração da pele causada pela falta de oxigénio, falta de ar com actividade física mínima e respiração sibilante. Sintomas adicionais que podem ser associados com enfisema 5 incluem, mas não se limitam a, anomalias de visão, vertigens, cessação temporária de respiração, ansiedade, inchaço, fatiga, insónia e perda de memória. 0 enfisema é tipicamente diagnosticado por um exame físico que mostra sons de respiração anormais e diminuídos, respiração sibilante e exalação prolongada. Para confirmar o diagnóstico de enfisema podem utilizar-se testes da função pulmonar, os níveis reduzidos de oxigénio no sangue e um raio-X do tórax.
Na arte, não existem, actualmente, quaisquer métodos eficazes para reverter os sinais clínicos de enfisema. Nalguns casos, medicações, tais como broncodilatadores, β-agonistas, teofilina, anticolinérgicos, diuréticos e corticosteróides fornecidos ao pulmão por um inalador ou nebulizador podem melhorar a respiração prejudicada pelo enfisema. Tratamento com oxigénio é frequentemente utilizado em situações em que a função pulmonar se encontra tão severamente prejudicada que não pode ser absorvido oxigénio suficiente a partir do ar. A cirurgia de redução pulmonar pode ser utilizada para tratar doentes com enfisema grave. Aqui, são removidas partes danificadas do pulmão, o que permite que as partes normais do pulmão se possam expandir mais completamente e beneficiem de maior ventilação. Finalmente, a transplantação do pulmão é outra alternativa cirúrgica disponível para pessoas com enfisema, que pode melhorar a qualidade de vida, mas não melhora significativamente a esperança de vida.
Os alvéolos formam-se, durante o desenvolvimento, por divisão de sáculos que constituem os elementos de troca gasosa do pulmão imaturo. Os mecanismos precisos que regulam a formação de septos e o seu espaçamento permanecem actualmente desconhecidos nos primatas. Os retinóides, tais como ATRA, que é um modulador multifuncional do comportamento celular que pode alterar tanto o 6 metabolismo da matriz extra-celular como a diferenciação epitelial normal, têm uma função reguladora importante nos mamíferos, tal como o rato. Por exemplo, o ATRA modula aspectos importantes da diferenciação pulmonar através da ligação a receptores específicos do ácido retinóico que são expressos espacialmente, temporalmente e selectivamente. A activação coordenada de diferentes subtipos de receptores do ácido retinóico foi associada à ramificação pulmonar, alveolização/septação e activação de gene da tropoelastina em ratos neo-natais.
Durante a septação alveolar, os grânulos de armazenagem de ácido retinóico aumentam no mesênquima fibroblástico que envolve as paredes alveolares (Liu et al., Am. J. Physiol. 1993, 265, L430; McGowan et al., Am. J. Physio, 1995, 269, L463) e a expressão dos receptores do ácido retinóico no pulmão atinge um máximo (Ong et al., Proc. Natl. Acad. of Sei., 1976, 73, 3976; Grummer et al., Pediatr. Pulm., 1994, 17, 234). A deposição de nova matriz de elastina e a septação estão em paralelo com o esvaziamento destes grânulos de armazenagem de ácido retinóico. Foi mostrado que a administração pós-natal de ácido retinóico aumenta o número de alvéolos em ratos, o que suporta o conceito que o ATRA e outros retinóides podem induzir a formação de alvéolos (Massaro. et al., Am. J. Physio., 270, L305, 1996). Tratamento de crias recém-nascidas de rato com dexametasona, um glucocorticosteróide, evita a septação e diminui a expressão de alguns subtipos do receptor do ácido retinóico. Mostrou-se que quantidades adicionais de ATRA evitam a inibição da formação de alvéolos pela dexametasona. Além disso, o ATRA evita que a dexametasona diminua a expressão dos receptores do ácido retinóico e a subsequente septação alveolar no pulmão do rato em desenvolvimento. 7
Foi reportado que o ATRA induz a formação de novos alvéolos e devolve a retracção elástica no pulmão a valores aproximadamente normais em modelos animais de enfisema (Massaro et ai., Nature Med., 1997, 3, 675; "Strategies to Augment Alveolization," National Heart, Lung, and Blood Institute, RFA: HL-98-011, 1998; Massaro et al·., Patente U.S. N°. 5998486). No entanto, o mecanismo de acção do ATRA nestes estudos permanece indefinido, embora Massaro reporte que o ATRA gera novos alvéolos. Mais importante, a utilização do ATEIA apresenta diversas preocupações de toxicidade ou de efeitos secundários.
Assim, novos agonistas retinóides úteis para tratar perturbações dermatológicas, enfisema e cancro sem os problemas de toxicidade do ATRA ou de outros retinóides são altamente desejáveis. A presente invenção apresenta novos agonistas retinóides, um método para a síntese, a utilização de tais compostos para a preparação de medicamentos para o tratamento ou a prevenção do enfisema, do cancro e de perturbações dermatológicas, composições farmacêuticas adequadas ao tratamento ou prevenção de tais doenças, e métodos· para disponibílizar formulações de novos retinóides ao pulmão de um mamífero que sofra de enfisema, de cancro e de perturbações dermatológicas.
Numa concretização, a invenção apresenta compostos com a fórmula estrutural (VI):
R 1 δ ou um seu sal solvato ou hidrato, farmaceutícamente aceitável, em que: n é um inteiro de 0 a 2; R1 é -C(=0)-R9; R9 é hidroxilo ou alcoxi; e R2 é: (a) - (CR10R11)m-Yp-R12; m é um inteiro de 1 a 10; p é 0 ou 1; R10 e R11 são independentemente hidrogénio, alquilo, hidroxilo ou hidroxialquilo; Y é -0-, -S(0)q- ou -NR13-; e q é um inteiro de 0 a 2; e R13 é hidrogénio ou alquilo; R12 é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, carbamoilo, cicloalquilo substituído, heteroalquilo, heteroalquil-cicloalquilo substituído, cicloalquilo heterossubstituído, cicloalquil heterossubstituído-alquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; na condição de que quando p=0, então R12 não é hidrogénio ou alquilo; (b) heteroarilo; (c) -Z-L; em que: 9 Z é -CR14=CR15-, -C=C-, -0-, -NR16-, ou -C (=0) ou -S(0)q- r R14, R1S e R16 são independentemente hidrogénio ou alquilo; e L é heteroarilo, heteroarilalquilo ou heteroalquilo; ou (d) -CR14=CR15-Li em que Li é S(0)2R17 ou S02NR18R19 em que R17 é alquilo e R1S e R19 são independentemente hidrogénio ou alquilo; R3 é hidrogénio; e t é 1 ou 2. "Acilo" significa um radical -C(0)R, em que R é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo ou arilalquilo em que alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo e arilalquilo são como aqui definidos. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, formilo, acetilo, ciclo-hexilcarbonilo, ciclo-hexilmetilcarbonilo, benzoilo, benzilcarbonilo, etc. "Acilamino" significa um radical -NR'C(0)R, em que R' é hidrogénio ou alquilo, e R é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo ou arilalquilo em que alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo e arilalquilo são como aqui definidos. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, formilamino, acetilamino, ciclo-hexilcarbonilamino, ciclo-hexil-metil-carbonilamino, benzoilamino, benzilcarbonilamino, etc. 10 "Alcoxi" significa -um radical -OR em que R é um grupo alquilo, tal como aqui definido, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etc. "Alcoxicarbonilo" significa um radical -C(0)-R em que R é alcoxi, tal como aqui definido. "Alquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado com três a seis átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, etc. "Alquilamino" significa um radical -NHR em que R representa um grupo alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo tal como aqui definidos. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, metilamino, etilamino, 1-metiletilamino, ciclo-hexilamino, etc. "Alquileno" significa um radical hidrocarboneto bivalente saturado linear com um a dez átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto bivalente saturado ramificado com três a dez átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, etc. "Alquilsulfonilo" significa um radical -S(0)2R em que R é um grupo alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo, tal como aqui definido,, por exemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, ciclo-hexilsulfonilo, etc. 11 "Alquilsulfinilo" significa um radical -S(0)R em que R é um grupo alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo., tal como aqui definido, por exemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, ciclo-hexilsulfinilo, etc. "Alquiltio" significa um radical -SR em que R é um grupo alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo, tal como aqui definido, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciclo-hexiltio, etc. "Arilo" significa um radical hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, de preferência um, dois ou três, substituintes de preferência seleccionados de entre o grupo que consiste de alquilo, acilo, acilamino, alcoxicarbonilo, alquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -S02NR'R" (em que R' e R" são independentemente hidrogénio ou alquilo), alquiltio, alcoxi, amino, ariloxi, carbamoílo, ciano, dialquilamino, halogénio, halogenoalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxialquilo, metilenodioxi, etilenodioxi, nitro e tio. Mais especificamente o termo arilo inclui, mas não se limita a, fenilo, ‘clorofenilo, fluorofenilo, metoxifenilo, 1-naftílo, 2-naftilo, e os seus derivados. "Arilalquilo" refere-se a um radical alquilo, tal como aqui definido, em que um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo é substituído por um grupo arilo. Grupos arilalquilo típicos incluem, mas não se limitam a, benzilo, 2-feniletan-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, naftobenzilo, 2-naftofeniletan-l-ilo, etc. "Ariloxi" significa um radical -0-R em que R é um grupo arilo, tal como aqui definido. 12 "Arilalquiloxi" significa um radical -O-R em que R é arilalquilo, tal como aqui definido. "Carbamoílo" significa o radical -C{0)N(R)2 em que cada grupo R é independentemente hidrogénio, alquilo ou arilo, tal como aqui definidos. "Carboxilo" significa o radical -C(0}0H. "Ciano" significa o radical -CN. "Cicloalquilo" refere-se a um radical hidrocarboneto cíclico monovalente saturado com três a sete carbonos de anel, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-hexilo, 4-metilciclo-hexilo, etc. "Cicloalquil-alquilo" significa um radical -RaRb em que Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo cicloalquilo, tal como aqui definido, por exemplo, ciclo-hexilmetilo, etc. "Cicloalquilo substituído" significa um radical cicloalquilo, tal como aqui definido, com um, dois ou três (de preferência um) átomos de hidrogénio substituídos por -Y-C(0)R (em que, Y está ausente ou é um grupo alquileno e R é hidrogénio, acilo, acilamino, alquilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alcoxi, amino, ariloxi, arilalquiloxi, carbamoílo, ciano, dialquilamino, halogénio, halogenoalquilo, heteroalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, nitro ou tio). 13 "Dialquilamino" significa um radical -NRR' em que R e R' representam independentemente um grupo alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo, tal como aqui definidos. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, dimetilamino, metiletilamino, di-(1-metiletil)amino, (ciclo-hexil)(metil)amino, (ciclo-hexil)(etil)amino, (ciclo-hexil)(propil)amino, (ciclo-hexil-metil)(metil)amino, (ciclo-hexil-metil)(etil)amino, etc. "Halogénio" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo, de preferência flúor e cloro. "Halogenoalquilo" significa um grupo alquilo substituído com um ou mais átomos de halogénio iguais ou diferentes, por exemplo, -CH2C1, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCI3, etc. "Heteroarilo" significa um radical monocíclico ou biciclico com 5 a 12 átomos de anel com pelo menos um anel aromático contendo um,, dois, ou três heteroátomos de anel seleccionados de entre N, 0 ou S, sendo C os átomos de anel remanescentes, entendendo-se que o ponto de ligação do radical heteroarilo será num anel aromático. 0 anel heteroarilo é opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes, de preferência um ou dois substituintes, seleccionados de acilo, acilamino, alquilo, alcoxicarbonilo, alquilamino, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, -SC^NR^" (em-que R' e R" são independentemente hidrogénio ou alquilo), alquiltio, alcoxi, amino, ariloxi, carbamoílo, ciano, dialquilamino, etilenodioxi, halogénio, .halogenoalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxialquilo, metilenodíoxi, nitro e tio. Mais especificamente o termo heteroarilo inclui, mas não se limita a, piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolílo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pírrolilo, pirazolilo, pirimidinilo, 14 benzofuranilo, tetra-hidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetra-hidroquinolinilo, isoquinolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo ou benzotienilo e os seus derivados. "Heteroarilalquilo" significa um radical alquilo, tal como aqui definido, em que um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo é substituído por um grupo heteroarilo. "Heteroalquilo" significa um radical alquilo, tal como aqui definido, em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por um substituinte seleccionado independentemente do grupo que consiste de -QRa, -NRbRc e -S(0)nRd (em que n é um inteiro de 0 a 2), entendendo-se que o ponto de ligação do radical heteroalquilo é através de um átomo de carbono, em que Ra é hidrogénio, acilo, alquilo, cicloalquilo, ou cicloalquil-alquilo; Rb e Rc são independentemente um do outro hidrogénio, acilo, alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo; e quando n é 0, Rd é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo, e quando n é 1 ou 2, Rd é alquilo,· cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, amino, acilamino, monoalquilamino ou dialquilamino. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, 2-hídroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-di-hidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-di-hidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropílo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo, etc. "Heteroalquilamino" significa um radical -NHR em que R é um grupo heteroalquilo, tal como aqui definido. 15 "Heteroalquiloxi" significa um radical -0-R em que R é um grupo heteroalquilo, tal como aqui definido. "Heteroalquil-cicloalquilo substituído" significa um radical cicloalquilo, tal como aqui definido, em que um, dois ou três átomos de hidrogénio no radical cicloalquilo foram substituídos independentemente por um grupo heteroalquilo entendendo-se que o radical heteroalquilo se liga ao radical cicloalquilo via uma ligação carbono-carbono. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, 1-hidroximetilciclopentilo, 2-hidroximetílciclo-hexilo, etc. "Cicloalquilo heterossubstituído" significa um radical cicloalquilo, tal como aqui definido, em que um, dois ou três átomos de hidrogénio no radical cicloalquilo foram substituídos independentemente por um substituinte seleccionado do grupo consistindo de hidroxilo, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, oxo (C=0), imino, hidroximino (=NOH), NR’S02Rd (em que R* é hidrogénio ou alquilo e Rd é alquilo, cicloalquilo, amino, monoalquilamino ou dialquilamino), -X-C (O) R (em que X é 0 ou NRl, R é hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino ou fenilo opcionalmente substituído, e R1 é H ou alquilo) ou -S(0)nR (em que n é um inteiro entre 0 e 2) tal que quando n é 0, Ré hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, ou cicloalquil-alquilo, e quando n é 1 ou 2, Ré alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, amino, acilamino, monoalquilamino ou dialquilamino. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, 2-, 3- ou 4-hidroxiciclo-hexilo, 2-, 3- ou 4-aminociclo-hexilo, 2-, 3- ou 4-sulfonamidociclo-hexilo, etc., de preferência 4-hidroxiciclo-hexilo, 2-aminociclo-hexilo, 4-sulfonamidociclo-hexilo. 16 "Cicloalquil-alquilo heterossubstituído" significa um radical RaRb- em que Ra é um radical cicloalquilo heterossubstituído e Rb é um radical alquileno. "Heterociclilo" significa um radical cíclico não aromático saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos no anel em que um ou dois átomos do anel são heteroátomos seleccionados de N, 0 ou S(0)n (em que n é um inteiro entre 0 e 2), sendo C os átomos do anel remanescentes, em que um ou dois átomos C podem opcionalmente ser substituídos por um grupo carbonilo. 0 anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído independentemente com um, dois ou três substituintes seleccionados de alquilo, halogenoalquilo, heteroalquilo, halogénio, nitro, cianoalquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino, arilalquilo, -(X)n-C(0)R (em que, X é 0 ou NR1, n é 0 ou 1, Ré hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, hidroxilo, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino ou fenilo opcionalmente substituído e R' é H ou alquilo), -alquileno-C(0)R (em que, R é hidrogénio, alquilo, halogenoalquilo, -hidroxilo, alcoxi, amino, monoalquilamino, dialquilamino ou fenilo opcionalmente substituído) ou -S(0)nRd (em que n é um inteiro entre 0 e 2 e Rd é hidrogénio (desde que n seja 0), alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino ou hidroxialquilo). Mais especificamente o termo heterociclilo inclui, mas não se limita a, tetra-hidropiranilo, piperidino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, 3-pirrolidino, morfolino, tíomorfolino, tiomorfolíno-l-óxido,. tiomorfolino-1,1-dióxido, pirrolinilo, imidazolinilo, e os seus derivados. "Heterociclilalquilo" significa um radical -RaRb em que Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo heterociclilo, tal como definido 17 acima, por exemplo, tetra-hidropiran-2-ilmetilo, 1-, 2-, ou 3-piperidinilmetilo, 1-piperazinilmetilo, 4-metil-piperazin-l-ilmetilo, etc. "Hidroxialquilo" significa um radical alquilo, tal como aqui definido, substituído com um ou mais grupos hidroxilo, desde que ao mesmo átomo de carbono não se encontre ligado mais do que um grupo hidroxilo. Exemplos representativos incluem, mas não se limitam a, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-di-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-di-hidroxibutilo, 3,4-di-hidroxibutilo e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, de preferência 2-hidroxietilo, 2,3-di-hidroxipropilo e 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo. Consequentemente, tal como é aqui utilizado, o termo "hidroxialquilo" é utilizado para definir um subconjunto de grupos heteroalquilo. "Grupo a rejeitar" tem o significado que convencionalmente se lhe encontra associado em química orgânica de síntese, isto é, um átomo ou um grupo capaz de ser desalojado por um nucleófilo e inclui halogénio (tal como cloro, bromo e iodo), alcanossulfoniloxi, arenossulfoniloxi, alquilcarboniloxi (por exemplo, acetoxi), arilcarboniloxi, mesiloxi, tosiloxi, trifluorometanossulfoniloxi, ariloxi (por exemplo, 2,4-dinitrofenoxi), metoxi, N,O-dimetil-hidroxilamino, etc. "Oxo” significa um radical bivalente (C=0). "Excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um excipiente que é utilizável na preparação de uma composição farmacêutica que seja geralmente segura, não tóxica e não indesejável quer do 18 aspecto biológico quer de outro, e inclui excipiente que seja aceitável para uso veterinário bem como para uso farmacêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável", tal como utilizado na especificação e reivindicações, inclui tanto um como mais do que um de um tal excipiente. "Sal farmaceuticamente aceitável" de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a desejada actividade farmacológica do composto-mãe. Tais sais incluem: (1) sais de adição a um ácido, formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.; ou formado com ácidos orgânicos, tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succinico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 1,2-etano-dissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-clorobenzenossulfóníco, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-l-carbox.il ico, ácido gluco-heptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, etc.; ou (2) sais formados quando um protão acídico presente no composto-mãe ou é substituído por um ião metálico, por exemplo, um ião de metal alcalino, um ião alcalino-terroso ou um ião de alumínio; ou compostos de coordenação com uma base orgânica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, etc. 19 "Grupo protector" refere-se a um agrupamento de átomos que, quando ligado a um grupo reactivo numa molécula, mascara, reduz ou evita essa reactividade. Exemplos de grupos protectores podem ser encontrados em T. W. Green e P. G. Futs,"Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2a ed. 1991) e em Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)· Grupos protectores de amino representativos incluem, mas não se limitam a, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzilo, benziloxicarbonilo (CBZ), terc-butoxicarbonilo (Boc), trimetilsililo (TMS), 2-trimetilsilil-etanossulfonilo (SES), tritilo e grupos tritilo substituídos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC), etc. Grupos protectores de hidroxilo representativos incluem, mas não se limitam a, aqueles em que o grupo hidroxilo é acilado ou alquilado, tais como benzilo, e éteres de tritilo bem como éteres de alquilo, éteres de tetra-hidropiranilo, éteres de trialquilsililo e éteres de alilo.
Tal como utilizado aqui, o termo "mamífero" inclui o ser humano. Os termos "ser humano" e "doente" são aqui utilizados de modo intermutável. "Tratar" ou "tratamento" de enfisema, cancro ou de uma perturbação dermatológica inclui a prevenção da doença, (isto é, causar que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não se manifeste num mamífero que possa ser exposto à ou predisposto para a doença, mas que ainda não experiencie ou apresente sintomas da doença) inibir a doença (isto é, travar ou reduzir o desenvolvimento· da doença ou de pelo menos um dos sintomas clínicos) ou libertar da doença, (isto é, causando regressão da doença ou de pelo menos um dos sintomas clínicos) . Prevenir ou 20 prevenção abrange administraçao antes da manifestação da doença ou da perturbação. "Uma quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade que, quando administrada a um mamífero para tratar uma doença, é suficiente para efectuar tal tratamento da doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, da doença e da sua gravidade e da idade, peso, etc., do mamífero a tratar.
Tal como utilizado aqui o termo "compostos da invenção" significa os compostos da fórmula genérica (VI) incluindo, mas não limitado a, compostos específicos incluídos nessas fórmulas aqui divulgados. Os compostos da invenção são aqui identificados pela sua estrutura química e/ou nome químico. Onde um composto é referido quer pela estrutura química quer pelo nome químico e a estrutura química e o nome químico entram em conflito, a estrutura química é determinante para a identidade do composto. Os compostos da invenção podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e por essa razão, podem existir como estereoisómeros, tais como isómeros de dupla ligação (isto é, isómeros geométricos), enantiómeros ou diastereómeros. De acordo com a invenção, as estruturas químicas aqui apresentadas, e por isso os compostos da invenção,, abrangem todos os enantiómeros e estereoisómeros correspondentes ao composto, isto é, a forma estereoisomericamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura ou diastereomericamente pura) e misturas de enantiómeros e estereoisómeros. As misturas de enantiómeros e estereoisómeros podem ser resolvidas nos enantiómeros que as compõem utilizando quer técnicas de separação quer técnicas de síntese quiral conhecidas na arte.
Compostos preferidos da invenção são agonistas de RAR, 21 particularmente agonistas selectivos de RAR-gama e ligam-se ao receptor RAR-gama pelo menos cinco vezes melhor do que se ligam ao receptor RAR-alfa. As afinidades de ligação para agonistas RAR são tipicamente inferiores a 10 micromolar, de preferência inferiores a 1 micromolar.
Numa concretização, n é 1
Noutra concretização, R9 é hidroxilo.
Noutra concretização, a invenção apresenta compostos da fórmula estrutural (VI):
ou um seu sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável, em que n, R1, Rz e R3 são com previamente definidos.
Em todas as concretizações até aqui descritas, também preferidas são aquelas em que R1 é -CO2H ou -C02-alquil, particularmente -C02H. Além disso, são também preferidas as concretizações em que R3 é hidrogénio e n e t são 1.
Os compostos preferidos da invenção incluem os apresentados na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1 CMP # ESTRUTURA MOLECULAR P.F. (°C> Xão Mol. M+ 1 ?rr^ 184,2-187,9 2 Λ « 436 3 66,1-68,5 4 $cf 209,4-211,3 5 55,9-58,2 6 246,5-248 Sc3-*? 7 255,6-257,4 «P <v CMP # ESTRUTURA MOLECULAR P.F. (°C) Ião Mol. M+ 8 169,7-171 9 174,8-175,9 10 K 169,4-173,3 420 11 < 164,7-166 12 212,8-213,2 13 208,6-210,8 14 436 CMP # ESTRUTURA MOLECULAR P.F. (°C) Ião Mol. M4- 15 jgrr1 364 16 Sbc?*· 450 17 479 18 3°=% 505 19 Çcc?1· 458 20 428 21 422 22 251,6-252,6
CMP # ESTRUTURA MOLECULAR P.F. (°C) Ião Mol. M+ 30 CH, 181,5-182,5 31 ^cc?1* j\c w, MH+=37 9 32 S«f 460 33 fí'* gríu, rçeot, 433 34 465 35 «JX 513 36 MH+=4 42 CMP # ESTRUTURA MOLECULAR P.F. <°C> Ião Mol. M* 37 MH+=4 0 7 38 MH+=4 43 39 s 415 40 215,8-217,5 41 228-228,9 -42 3^°*· 216,3-217,3 43 204,3-205,7 CMP # ESTRUTURA MOLECULAR R.F. (°C) Ião Mol. M+ 44 229,1-229,6 46 48 $<ΤΌ 244,5-245,8 49 242,5-243,6 50 t4,c (¾ M-H=414 51 jfj[ ** Η,ο'οΗ, * M-H=4 05 52 V Q% ]^1ί*0Η Η,ί^ΟΗ, "=» 443 CMP # ESTRUTURA MOLECULAR P.F. (°c) Ião Mol. M+ 53 7*5γ"*0**· 521 54 459 55 j&t 241,6-242 130 o ίΤ$0Η 8f 521 (MH+) 131 457 (MH+) 132 ..................... 0 HAJW, J^p" [ I J A * HC1 «jCrVt, Isa/1 429 (MH+) CMP # ESTRUTURA MOLECULAR P.F. (°C) Ião Mol. M+ 134 Oh u*/ Bi 506 (M-H+) 135 "^VX^ HjceHj S; «« 457 (MH+) 136 430 (MH+) 137 ch v* 1£Xb 247,6-248,4 138 CRyCM, s~^-r 434 (MH+) 139 £ccf~ 4 32 {MH+) CMP # ESTRUTURA MOLECULAR P.F. (°C) Ião Mol. M+ 140 HyXcHj fY^0" 443 {MH+} 141 o ***$ 443 (M-H) 142 445 (MH+) 143 M 443 (MH+) 146 α 444 (M-H)+ 147 TSxfí' 457 (MH+) CMP # ESTRUTURA MOLECULAR P.F. <°C) Ião Mol. M* 149 Um 429 (MH+) 150 CHi CHi 428 151 c!jp% 444 (MH+) 152 444 154 O títu wT 1 lf H—Ti s<SvO «1 W| 450 (MH+) 155 SjT0^ SMj"-\ «uSm, \—/ 283-283,5 CMP # ESTRUTURA MOLECULAR P.F. (°C) Ião Mol. M+ 156 <«,<« Γ) 401 (MH+) 157 415 (MH+) 159 O 436 (M+) 160 u ÇCC^ 437 (Μ—1) 161' o 437 (M-l) 162 437 (M-l) 34
A invenção abrange tratar enfisema e perturbações relacionadas, cancro e perturbações dermatológicas, de preferência ao mesmo tempo que se reduzem ou evitam os efeitos adversos. associados aos retinóides naturais e sintéticos quando utilizados a níveis terapêuticos. Os efeitos adversos associados aos retinóides a níveis terapêuticos incluem, mas não se limitam a, os efeitos tóxicos da hipervitaminose A, tais como dor de cabeça, febre, secura de membranas e pele, dor óssea, náusea e vómitos, perturbações psiquiátricas e perturbações gastrointestinais. A presente invenção também abrange a utilização dos compostos da invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir certas perturbações das vias aéreas obstrutivas crónicas, particularmente a doença pulmonar obstrutiva crónica, incluindo bronquite crónica, enfisema e asma em mamíferos, especialmente seres humanos que fumam ou fumaram cigarros. Numa concretização preferida, a invenção abrange o tratamento ou a prevenção do enfisema panlobar, enfisema centrolobular ou do enfisema lobular distai em mamíferos, utilizando doses terapeuticamente eficazes dos compostos da invenção.
Numa concretização, a presente invenção abrange a utilização dos compostos da invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o enfisema. Além disso, a presente invenção abrange a utilização de composições farmacêuticas dos compostos da invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou 35 prevenir o enfisema. Além disso, a invenção abrange a utilização de dispositivos para aerossol electro-hidrodinâmicos, dispositivos para aerossol e nebulizadores para disponibilizar formulações de compostos da invenção ao pulmão de um mamífero que sofre de ou se encontra em risco de enfisema. A invenção abrange a utilização sistémica bem como a utilização local dos compostos da invenção ou ambas em combinação. Uma ou outra ou ambas podem ser alcançadas por modos de administração oral, na mucosa ou parenteral. Tal como mencionado acima, meios para disponibilizar compostos da invenção directamente ao pulmão por nebulizador, inalador ou por outros dispositivos para disponibilização conhecidos são abrangidos pela invenção.
Numa outra característica, esta invenção abrange composições farmacêuticas para prevenir o enfisema num ser humano em risco de enfisema por administração de uma quantidade de um composto da invenção, num veículo farmaceuticamente aceitável, que seja suficiente para prevenir o enfisema.
Numa outra característica, a presente invenção abrange a utilização de compostos da invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir o cancro. Além disto, esta invenção abrange a utilização de composições farmacêuticas de compostos da invenção para tratar ou prevenir o cancro. Além disso, a actual invenção abrange a utilização de dispositivos electro-hidrodinâmicos para aerossol, dispositivos para aerossol e nebulizadores para disponibilizar formulações de compostos da invenção ao pulmão de um mamífero que sofre de ou se encontra em risco de cancro. Os cancros incluem tumores sólidos, tais como cancro da mama, do pulmão, da próstata e do fígado, leucemias promielocíticas, alterações pré-cancerosas da mucosa da boca, língua, laringe, esófago, bexiga, pescoço e cólon. 36
Numa outra característica, esta invenção abrange composições farmacêuticas para prevenção do cancro num ser humano em risco de cancro por administração de uma quantidade de um composto da invenção num veículo farmaceuticamente aceitável, que seja suficiente para prevenir o cancro.
Numa outra característica, a presente invenção abrange a utilização de compostos da invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir perturbações dermatológicas. Além disso, esta invenção abrange a utilização de composições farmacêuticas de compostos da invenção para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir perturbações dermatológicas. Perturbações dermatológicas incluem acne, psoríase, pele com lesões por exposição à luz e outras dermatoses acompanhadas de cornificação. Também incluída está a cicatrização de feridas, por exemplo, cortes, queimaduras, feridas resultantes de cirurgias e outras feridas associadas com o trauma cutâneo.
Numa característica final, esta invenção abrange · composições farmacêuticas para prevenir o enfisema num ser humano em risco de perturbações dermatológicas por administração de uma quantidade de um composto da invenção, num veículo farmaceuticamente aceitável, que seja suficiente para prevenir perturbações dermatológicas.
Também parte da presente invenção é a utilização de compostos da fórmula I para a preparação de medicamentos para tratar ou prevenir enfisema, cancro e perturbações dermatológicas. Também é parte da presente invenção a utilização de compostos da fórmula I para a preparação de medicamentos para tratamento ou prevenção das doenças acima mencionadas, sempre que na presente invenção se referira um método para a prevenção ou tratamento de doenças acima mencionadas. 37 A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou de um seu pro-fármaco, para o tratamento do enfisema, situa-se, de preferência, entre 0,1 pg/qd e 30,0 mg/qd, de maior preferência entre 1,0 pg/qd e 1,0 mg/qd. Numa concretização, especialmente para administração oral, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou de um seu pro-fármaco situa-se entre 10,0 pg/qd e 30 mg/qd, de preferência 30.0 pg/qd a 300,0 pg/qd. Noutra concretização, especiaimente para administração por inalação, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção situa-se entre 0,1 pg/qd e 100.0 pg/qd, de maior preferência entre 10,0 pg/qd e 100,0 pg/qd, da máxima preferência entre 1,0 pg/qd e 30,0 pg/qd.
Outra característica da invenção abrange uma composição farmacêutica para o tratamento de um mamífero que sofra de enfisema, compreendendo uma quantidade de um composto da invenção num veículo farmaceutícamente aceitável, com a quantidade do composto a ser suficiente para aliviar um sintoma de enfisema. Numa concretização, o enfisema é enfisema panlobar, enfisema centrolobular ou enfisema distai. Numa concretização preferida, o mamífero é um ser humano. De preferência, o ser humano era ou é um fumador de cigarros.
Os principais sintomas de enfisema incluem, mas não se limitam a, falta de ar crónica, tosse crónica, coloração da pele causada por falta de oxigénio, falta de ar com actividade física mínima e respiração sibilante. Os sintomas adicionais, que podem estar associados a enfisema incluem, mas não se limitam a, anomalias de visão, vertigens, cessação temporária de respiração, ansiedade, inchação, fadiga, insónia e perda de memória.
De preferência, a quantidade de um composto da invenção ou de um-seu pro-fármaco, na composição farmacêutica, situa-se entre 0,1 38 pg e 30,0 mg, de maior preferência entre 1,0 pg e 1,0 mg, da máxima preferência entre 100,0 pg e 300,0 pg.
Numa concretização, o veiculo farmaceuticamente aceitável é adequado a um dispositivo electro-hidrodinâmico de aerossol, a um dispositivo de nebulização ou a um dispositivo de aerossol. Numa concretização preferida, o veículo farmaceuticamente aceitável é um líquido, tal como água, álcool, polietileno glicol ou perfluorocarboneto. A quantidade de um composto da invenção ou de um seu pro-fármaco na composição farmacêutica nesta concretização preferida situa-se entre 0,1 pg e 1,0 mg, de maior preferência entre 1,0 pg e 100,0 pg, de máxima preferência entre 50,0 pg e 150,0 pg.
Numa concretização modelar, a formulação é uma composição farmacêutica de um composto da invenção. De preferência, a quantidade de composto da invenção, ou de sal, hidrato, solvato, farmaceuticamente aceitável, na composição farmacêutica, situa-se entre 1,0 pg e 10,0 mg, de maior preferência entre 10,0 pg e 1,0 mg, da máxima preferência entre 50,0 pg e 150,0 pg. Numa concretização preferida, o veiculo farmaceuticamente aceitável é um líquido, tal como água, álcool, polietileno glicol ou perfluorocarboneto. Noutra concretização preferida, adiciona-se um material à formulação que altera as propriedades de aerossol da formulação. De preferência, o material é um álcool, glicol, poliglicol ou ácido gordo.
Numa outra caracteristica, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que previne o enfisema num ser humano em risco de enfisema. A composição compreende uma quantidade de um composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável que é suficiente para prevenir o enfisema. 39
De preferência, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção para a preparação de um medicamento para tratar o cancro situa-se entre 50 pg/qd e 500 mg/qd, de maior preferência entre 300 pg/qd e 30 mg/qd. Numa concretização, especialmente para administração oral, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção situa-se entre 3 mg/qd e 120 mg/qd. Numa outra concretização, especialmente para administração por inalação, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção situa-se entre 50 pg/qd e 500 pg/qd, de maior preferência entre 50 pg/qd e 150 pg/qd.
Numa outra concretização preferida, um dispositivo electro-hidrodinâmico para aerossol ou um dispositivo para nebulizaçâo ou um dispositivo para aerossol é utilizado para administrar a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção.
Outra caracteristica da invenção compreende uma composição farmacêutica para o tratamento de um mamífero que sofra de cancro compreendendo uma quantidade de um composto da invenção num veículo farrnaceuticamente aceitável, com a quantidade do composto a ser suficiente para aliviar um sintoma de cancro. De preferência, o cancro é de origem epitelial e inclui, mas não se limita a, cancro da mama, cancro da pele, cancro do cólon, tumores do estômago, cancro da laringe e cancro do pulmão. Numa concretização preferida, o mamífero é um ser humano,.
De preferência, a quantidade de um composto da invenção ou de um seu pro-fármaco, na composição farmacêutica, situa-se entre 250 pg e 500 mg, de maior preferência entre 2,5 mg e 100 mg, da máxima preferência entre 10 mg e 50 mg. 40
Numa concretização, o veiculo farmaceuticamente aceitável é adequado para um dispositivo electro-hidrodinâmico para aerossol, um dispositivo para nebulização ou um dispositivo para aerossol. Numa concretização preferida, o veiculo farmaceuticamente aceitável é um líquido, tal como água, álcool, polietileno glicol ou perfluorocarboneto. A quantidade de um composto da invenção ou de um seu pro-fármaco na composição farmacêutica nesta concretização preferida situa-se entre 50 pg e 1,5 mg, de maior preferência entre 150 pg e 1,5 mg, da máxima preferência entre 150 pg e 300 pg.
Numa concretização, a formulação é disponibilizada aos pulmões do mamífero através de um dispositivo de nebulização. Numa segunda concretização, a formulação é disponibilizada aos pulmões do mamífero através de um dispositivo para aerossol. Numa terceira concretização, a formulação é disponibilizada aos pulmões do mamífero através de um dispositivo electro-hidrodinâmico para aerossol.
Numa concretização modelar, a formulação é uma composição farmacêutica de um composto da invenção. De preferência, a quantidade de um composto da invenção ou de um seu pro-fármaco, na composição farmacêutica, situa-se entre 50 pg e 1,5 mg, de maior preferência entre 50 pg e 1,5 mg, da máxima preferência entre 100 pg e 300 pg. Numa concretização preferida, o veículo farmaceuticamente aceitável é um líquido, tal como água, álcool, polietileno glicol ou perfluorocarboneto. Numa outra concretização preferida, é adicionado um material à formulação que altera as propriedades de aerossol da formulação. De preferência, o material é um álcool, glicol, poliglicol ou ácido gordo. 41
Numa concretização preferida, uma composição farmacêutica de um composto da invenção é utilizada em combinação com outras terapêuticas.
Outra concretização da presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que previne o cancro num ser humano em risco de cancro. A composição compreende uma quantidade de um composto da invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável que é suficiente para prevenir o cancro.
De preferência, as perturbações dermatológicas incluem, as não se limitam a, lesão da pele causada por luz e idade, feridas cirúrgicas, feridas de queimaduras, feridas causadas por trauma cutâneo, acne e psoríase.
De preferência, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou de um seu pro-fármaco, para tratar perturbações dermatológicas, situa-se entre 5 pg/qd e 50 mg/qd, de maior preferência entre 50 pg/qd e 5 mg/qd. Emolientes tópicos (pele) são tipicamente cremes, loções ou pomadas contendo entre 1% e 0,005%, de preferência 0,5% a 0,01%, da máxima preferência 0,05% a 0,01%.
Os compostos da invenção das fórmulas (VI) podem ser obtidos via a metodologia de síntese ilustrada nos Esquemas 1-7 e métodos descritos na arte (Douget et al., Quant. Struct. Act. Relat., 18,107, (1999) e referências aí divulgadas, que aqui são incorporadas por referência). Os materiais de partida utilizáveis para preparar compostos da invenção e os seus intermédios encontram-se disponíveis no comércio ou podem ser preparados por métodos de síntese bem conhecidos. 42
Os compostos 67 da fórmula (I) em que n = 0, lou2eRé alcoxi, alquiltiO/ heteroarilo, heterociclilo, amino, alquilamino, etc., podem ser preparados, tal como descrito no Esquema 1. 5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalenos substituídos com bromo 62 e os correspondentes análogos com anéis de cinco e sete membros podem ser sintetizados por diversos métodos conhecidos do perito na arte. Numa concretização preferida, alquilação de Friedel-Crafts de 2-bromotolueno 61 com 2,4-dicloro-2,4-dimetilpentano, 2,5-dicloro-2,5-dimetil-hexano ou 2,6-dicloro-2,6-dimetil-heptano 60 43 proporciona os compostos 62. Os brometos de arilo 62 podem ser homologados em aldeídos 64 por permuta halogénio-metal (isto é, n-butil-lítio) para formar um composto intermédio de organolitio, que é então terminado com N-formilpiperidina. Alternativamente, os aldeídos 63 podem ser produzidos por homologação de brometos 62 (isto é, Cu(I)CN) num composto ciano que pode ser reduzido (isto é, hidreto de diisobutil-alumínio) . Outros métodos sintéticos para efectuar a conversão de brometos 62 em aldeídos 63 serão evidentes para o perito na arte.
Olefinação de Horner-Emmons de aldeídos 63 com um éster de fosfonato apropriado pode ser utilizada para fornecer olefínas E 64. As correspondentes olefinas Z podem ser preparadas por reacções de Wittig convencionais seguidas de separação, se necessário. Bromação dos compostos 64 (isto é, N- bromosuccinimida, peróxido de benzoílo e luz) proporciona os brometos de benzílo 65. Os brometos podem ser removidos com nucleófílos de azoto, enxofre ou oxigénio para se obterem os correspondentes ésteres substituídos 66 que podem ser hidrolisados (ácido ou base) para proporcionarem os ácidos 67. Os ácidos 67 podem ser esterifiçados utilizando métodos bem conhecidos para proporcionarem um elevado número de ésteres. 44 ESQUEMA 2 44
com
Os compostos 78 da fórmula (VI) em que n = 0, 1 ou 2, m é 2-10 e R12 é alcoxi, alquiltio, heteroarilo, heterociclilo, amino, alquilamino, etc., podem ser preparados, tal como descrito no Esquema 2. 5,5,8,8-Tetraalquil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalenos substituídos com hidroxialquilo 69 são facilmente acessíveis por reacção de Friedel-Crafts de 2,4-dicloro-2,4-dimetilpentano, 2,S-dicloro-2,5-dimetil-hexano ou 2, 6-dicloro-2,6-dimetil-heptano 60 com hidroxialquilbenzenos 68. Bromação de 45 hidroxialquil-5,5,8,8-tetraalquil-5,6, 7,8-tetra-hidronaftalenos 69 proporciona brometos de arilo 70. 0 grupo hidroxilo de 70 pode ser protegido (i.e., cloreto de terc-butildimetilsililo e imidazole) para proporcionar os compostos 71. Os brometos 71 podem ser convertidos em aldeídos 72 num passo {isto é, permuta halogénio-metal com n-butil-lítio, seguido de tratamento com N-formilpiperidina). Alternativamente, os aldeídos 72 podem ser preparados a partir de brometos 70 num processo de dois passos (isto é, Cu(I)CN para produzir um nitrilo e redução com hidreto de di-isobutil-alumínio). Outros métodos para efectuar a conversão de brometos 70 em aldeídos 72 encontram-se no âmbito das capacidades dos peritos na arte.
Olefinação de Horner-Emmons de aldeídos 72 com um éster de fosfonato apropriado pode ser utilizada para produzir olefinas E 74. 0 grupo protector pode ser removido de compostos 74 (i.e., fluoreto de tetrabutil-amónio aquoso) para proporcionar álcoois 76. Numa concretização preferida, os álcoois 76 podem ser convertidos por reacção de Mitsonobu, (isto é, alquiltiois, trifenilfosfina e azodicarboxilato de diisopropilo) nos análogos tiol 78 (R = alquiltio). Alternativamente, a funcionalidade hidroxilo dos compostos 76 pode ser activada por conversão no mesilato (MsCl, EtaN) . seguida de reacçoes. de substituição com nucleófilos de azoto ou oxigénio para proporcionar compostos 78 (R = alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, etc.). Outros métodos para efectuar a conversão de álcoois 76 em compostos da invenção são conhecidos do perito na arte. A hidrólise de um éster pode ser utilizada para proporcionar os ácidos livres dos compostos 78. 46
ESQtJEMA. 3a
Para compostos da fórmula VI, em que m = 2, está descrito no Esquema 3 um método alternativo. 5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalenos substituídos com bromo 62 descritos no Esquema 1 podem ser convertidos em bromoaldeídos 82 por bromação benzílica com N-bromosuccinimida e peróxido de benzoílo para se obter 80, seguido de tratamento com 2-nitropropano e hidreto de sódio. Tratamento do bromoaldeido 82 com trimetilsililacetileno, diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II), iodeto cuproso e 47 trietilamina proporcionou compostos de acetileno sililados 84. Remoção do grupo trimetilsililo com base proporciona 86 que é seguido de reacção com heteroaromáticos halogenados, diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II) , iodeto cuproso e trietilamina para se obterem intermédios heteroaromáticos acetilénicos 88. Hidrogenação catalítica dos acetilenos 88 proporcionou os intermédios heteroaromáticos saturados 90. Olefinação de Horner-Emmons de 90 com os ésteres de fosfonato apropriados produz olefinas E 92. 0 éster pode então ser hidrolisado para proporcionar análogos de retinóides 94. 88 48 ESQUEMA. 3b
Para compostos da fórmula VI em que Z = acetileno e L = heteroarilo, tal como apresentado no Esquema 3b, o intermédio 88 pode ser tratado sob condições de olefinação de Horner-Emmons com o fosfonato apropriado para se obterem olefinas E e 49 subsequentemente hidrolisado para proporcionar análogos de retinóides 81.
Para compostos da fórmula VI em que Z = olefina e L = heteroarílo, o intermédio 82 pode. ser tratado com trans-1,2-bis (tri-n-butilestanil)etileno e tetraquis(trifenilfosfina)paládio em tolueno sob refluxo, seguido de adição de heteroaromáticos halogenados para se obter a olefina 83. Olefinação de Horner-Emmons de 83 com o éster de fosfonato apropriado seguida de hidrólise proporciona os análogos de retinóides 85.
Alternativamente para R = vrmlsulfona, o tratamento do intermédio 82 com sulfona metilica e vinilica, tetraquis(trifenilfosfina)paládio e TEA em DMF proporciona o intermédio de sulfona vinilica 87. Olefinação, seguida de hidrólise proporciona análogos de retinóides 89. Alternativamente para R2 = vinilsulfonamida, o tratamento do intermédio 82 com [difenilfosforil)metil]sulfonilcarbamato de terc-butilo e NaH em DMF proporciona o intermédio de vinilsulfonamida 91. Tratamento de 91 com tributilestanilmetano e tetraquis(trifenilfosfina)paládio em dioxano proporcionou o intermédio de hidroximetilo 93. Oxidação de 93 com 1,1,1-tríacetoxi-1,1,1-1,1-di-hidro-l,2-benziiodoxol-3(1H)-ona, proporciona, o aldeído 95 e olefinação seguida de hidrólise dá o análogo de retinóide 97. 50
Os compostos 108 em que R é um heteroaromãtico de azoto, com o azoto directamente ligado ao anel aromático, ou um tio-heteroaromático, com o enxofre directamente ligado ao anel aromático, podem ser preparados pelo método apresentado no Esquema 4, 5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalenos substituídos com flúor 98 podem ser preparados por reacção de Friedel-Crafts de 2,3-dicloro-2,5-dimetil-hexano com 2-fluorotolueno 96. Fluoroaldeídos 102 podem ser obtidos por bromação benzílica de 98 com IS!-bromosuccinimida e peróxido de benzoílo para se obter 100, seguido de tratamento do brometo 100 com o anião de 2-nitropropano. Substituição directa do grupo flúor de 102 por uma molécula heteroaromática contendo azoto, sob condições básicas (carbonato de potássio) num solvente 51 aprótico sob aquecimento, proporciona os intermédios 104. Olefinação de Horner-Eimnons de 104 proporciona intermédios de éster 106 e hidrólise do éster proporciona os produtos 108 com um anel aromático substituído com um heteroaromático de azoto.
Alternativamente, tratamento de tio-heteroaromáticos com hidreto de sódio num solvente aprótico polar seguido de adição de fluoroaldeído 102 proporcionou intermédios 104 com um grupo tio-heteroaromático directamente ligado ao anel aromático. Como anteriormente, olefinação de Horner-Emmons de 104 proporcionou intermédios de éster 106 seguida de hidrólise do éster para proporcionar os produtos 108 com um anel aromático substituído com um heteroaromático de enxofre. 52 ESQUEMR 5
-► 116
Os compostos 116 em que m é 1 e R12 é um grupo heteroarilo ligado através de carbono ou .um grupo arilo podem ser preparados de acordo com o método apresentado no Esquema 5. Intermédios de bromoaldeido 84, descritos previamente, podem ser protegidos como acetais 110. Tratamento de 110 com um reagente organometálico, tal como n-BuLi, seguido de adição de aldeídos de heteroarilo proporciona os álcoois 112. Hidrogenólise catalítica com catalisadores de metais nobres na presença de hidrogénio remove quer o grupo hidroxilo quer o grupo protector acetal para se obter o aldeído 114. Olefinação de Horner-Emmons 53 com um éster de fosfonato apropriado seguido de hidrólise do éster proporciona o composto 116.
Alternativamente, tratamento de 84 com um reagente de aril-zinco sob catálise com paládio produz o aldeído 114, em que R é arilo substituído, após remoção do acetal sob condições acídicas. Olefinação de Horner-Emmons de 114 com um éster de fosfonato apropriado seguido de hidrólise do éster proporciona o composto 116.
Alternativamente, o intermédio dibromado 80 pode ser tratado com NaCN, seguido de reacção com um reagente heteroaromático organometálico para se obter 111. Hidrólise de 111 para o correspondente ácido, seguida de descarboxilação proporciona o intermédio 113. Reacção de Heck dupla, primeiro com trimetoxivinilsilano e depois com 4-bromobenzoato de metilo, seguida de hidrólise produz os análogos de retinóide 116. ESQUEMA 6
120 84 54
Os compostos 120 em que R12 é um grupo heteroarilo ou um grupo arilo directamente ligado ao anel aromático do tetra- hidronaftaleno podem ser preparados de acordo com o método apresentado no Esquema 6. Olefinação de Horner-Emmons de 84 com um éster de fosfonato apropriado proporciona o brometo 118. Tratamento de 118 com boronatos de heteroarilo ou boronatos de arilo na presença de catalisador de paládio produz os respectivos análogos heteroarilo substituídos ou análogos arilo substituídos, que após hidrólise do éster dão os compostos 120 com um grupo heteroarilo ou um grupo arilo directamente ligado ao anel aromático.
Também apresentado é um método para preparar um composto da fórmula VI, em que n e t são 1, R1 é CO2H ou C02-alquilo, R2 é -(CR10R11)in-R12 e R3 é H e R12 é heteroarilo. (R3),
VI
compreendendo: tratar um composto da fórmula VII
co2h 55 era que G é um grupo a rejeitar com um nucleófilo R12-H; e quando R é C02_alquil, hidrólise com uma base.
Os compostos da invenção aqui divulgados são utilizáveis para promover a reparação de alvéolos danificados e a septação alveolar e podem ser empregados para a preparação de um medicamento para tratar doenças pulmonares como enfisema ou para tratar cancro e perturbações dermatológicas. A selectividade agonista de receptores do ácido retinóico de um composto da invenção pode ser determinada utilizando ensaios de ligação de ligando conhecidos do perito na arte (Apfel et al., Proc. Natl. Acad. Sei., (1992), 89, 7129; Teng et al., J. Med.
Chem., (1997), 40, 2445; Bryce et al., Patente U.S.. N°. 5807900 que são aqui incorporados por referência) . Tratamento com agonistas de RAR, particularmente agonistas RAR γ pode promover reparação da matriz alveolar e septação, que são importantes no tratamento de enfisema. Os compostos da invenção são de preferência agonistas γ selectivos que se ligam ao receptor γ com afinidades entre 25 nM e 1000 nM e que apresentam uma selectividade cinco a dez vezes maior que a ligação ao receptor RAR a. Deve notar-se que os agonistas RAR que não são γ selectivos podem ser eficazes no tratamento do enfisema. A transactivação, que é a capacidade de um retinóide activar a transcriptação de genes quando a transcriptação de genes é iniciada pela ligação de um ligando ao receptor especifico do ácido retinóico a ser testado, pode ser determinada utilizando métodos descritos na arte (Apfel et al., Proc. Natl. Acad. Sei., (1992), 8 9, 7129; Bernard et al., Biochem. and Biophys. Res.
Comm. , (1992), 186, 977).. 56 A adequação dos compostos da invenção ao tratamento de perturbações dermatológicas causadas por luz ou idade e à cicatrização de feridas pode ser determinada por métodos descritos na arte (Mustoe et al., Science 237, 1333 (1987); Sprugel et al., J. Pathol., 129, 601, (1987)) Os métodos descritos na arte podem ser utilizados para determinar ' o benefício dos compostos da invenção para tratar perturbações dermatológicas, tais como acne ou psoríase (Boyd, Am. J. Med., 86, 568, (1989) e suas referências; Doran et al., Methods in
Enzymology, 190, 34, (1990)). Finalmente, a capacidade dos compostos da invenção para tratar o cancro pode também ser determinada por métodos descritos na arte (Sporn et al., Fed. Proc. (1976), 1332; Hong et al., "Retinoids and Human Câncer" em
The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, Μ. B. Sporn, A. B. Roberts e D. S. Goodman (eds.) Raven Press, Nova Iorque, 1994, 597-630).
Quando utilizados para tratar ou prevenir enfisema ou doenças relacionadas, cancro ou perturbações dermatológicas, os compostos da invenção podem ser administrados ou aplicados isoladamente, em combinação com outros agentes. Os compostos da invenção podem também ser administrados ou aplicados isoladamente, em combinação com outros agentes farmaceuticamente activos incluindo outros compostos da invenção. Um composto da invenção. pode ser administrado ou aplicado de per si ou como composições farmacêuticas. A formulação farmacêutica específica dependerá do modo de administração desejado, e será evidente para os peritos na arte. São conhecidas na arte numerosas composições para administração tópica ou sistémica de agonistas retinóides. Qualquer destas composições pode ser formulada com um composto da invenção. 57
As composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção podem ser produzidas através de mistura, dissolução, granulação, produção de drageias, levigação, emulsificação, encapsulação, processos de compressão ou liofilização convencionais. As composições farmacêuticas podem ser formuladas de modo convencional, utilizando um ou mais veículos, diluentes, excipientes ou auxiliares, fisiologicamente aceitáveis, que facilitem o processamento de compostos da invenção em preparações que podem ter utilização farmacêutica. A formulação adequada encontra-se dependente da via de administração escolhida.
Para administração tópica um composto da invenção pode ser formulado como soluções, geles, pomadas, cremes, suspensões, etc., como são bem conhecidas na arte.
As formulações sistémicas incluem as programadas para administração por injecção, por exemplo, por injecção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal ou intraperitoneal, bem como as programadas para administração transdérmica, transmucótica, oral ou pulmonar. As formulações sistémicas podem ser produzidas em combinação com um outro agente activo que melhore a clearance mucòciliar do muco das vias aéreas ou reduza a viscosidade do muco. Estes agentes activos incluem, mas não se limitam a, bloqueadores dos canais de sódio, antibióticos, N-acetilcisteína, homocisteína e fosfolípidos.
Para injecção, um composto da invenção pode ser formulado em soluções aquosas, de preferência em tampões fisiologicamente compatíveis, tais como solução de Hank, solução de Ringer ou tampão salino fisiológico. A solução pode conter agentes de 58 formulação, tais como agentes para suspensão, estabilização e/ou dispersão.
Alternativamente, os compostos da invenção podem encontrar-se sob a forma de pó para constituição com um veiculo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogénios.
Para administração transmucótica, utilizam-se na formulação penetrantes apropriados à barreira a permear. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na arte.
Para administração oral, um composto da invenção pode ser facilmente formulado por combinação com veiculos farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na ,arte. Tais veículos permitem que os compostos da invenção sejam formulados como comprimidos, pílulas, drageias, cápsulas, líquidos, geles, xaropes, pastas fluidas, suspensões, etc., para ingestão oral por um doente a tratar. Para formulações sólidas orais, tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos, os excipientes adequados incluem diluentes, tais como açúcares, como lactose, sacarose, manitol e sorbitol; preparações de celulose como amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpirrolidona (PVP); agentes de granulação e agentes aglutinantes. Se desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes, tais como polivinilpirrolidona reticulada, agar ou ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Se desejado, as formas sólidas· de dosagem podem ser com revestimento de açúcar ou com revestimento entérico utilizando técnicas Standard. Métodos para a formulação de agonistas retinóides para administração oral foram descritos na arte (ver, 59 por exemplo, a formulação do Accutane®, Physicians'Desk Reference 54a Ed., pg. 2610, 2000).
Para preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, veículos, excipientes ou diluentes adequados, incluem água, solução estéril de cloreto de sódio, alquilenoglicois (por exemplo, propileno glicol), polialquileno glicois (por exemplo, polietileno glicol), óleos, álcoois, tampões ligeiramente acídicos entre pH 4 e pH 6 (por exemplo, acetato, citrato, ascorbato entre 5,0 mM e 50,0 mM) , etc. Adicionalmente, podem ser adicionados agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes, sais biliares, acilcarnitinas, etc.
Para administração bucal, as composições podem tomar a forma de comprimidos, pílulas, etc., formuladas de um modo convencional.
Os compostos da invenção podem também ser directamente administrados no pulmão por inalação para o tratamento do enfisema (ver por exemplo, Tong et al-, Pedido PCT, WO 97/39745; Clark et al., Pedido PCT, WO 99/47196). Para administração por inalação, um composto da invenção pode ser convenientemente disponibizado ao pulmão por muitos dispositivos diferentes. Por exemplo, um Metered Dose Inhaler ("MDI") que utilize reservatórios que contenham um propelente adequado de baixo ponto de ebulição, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado, pode ser utilizado para fornecer compostos da invenção directamente ao pulmão. Os dispositivos MDI encontram-se disponíveis de diversos fornecedores, tais como a 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingelheim, Forest Laboratories, Glaxo-Wellcome, Schering Plough e Vectura. 60
Alternativamente, um dispositivo inalador de pó seco (DPI) pode ser utilizado para administrar um composto da invenção ao pulmão (vide, por exemplo, Raleigh et al., Proc. Amer. Assoe. Câncer Research Annual Meeting, (1999), 40, 397). Os dispositivos DPI utilizam, tipicamente, um mecanismo como uma libertação de gás para criar uma nuvem de pó seco no interior do recipiente, que pode então ser inalada pelo doente. Os dispositivos DPI são também bem conhecidos na arte e podem ser adquiridos de um determinado número de fornecedores que incluem, por exemplo, Fisons, Glaxo-Wellcome, Inhale Therapeutic Systems, ML Laboratories, Qdose and Vectura. Uma variação popular é o sistema DPI de dose múltipla ("MDDPI"), que permite o fornecimento de mais do que uma dose terapêutica. Os dispositivos MDDPI são disponibílizados por empresas, tais como AstraZeneca, GlaxoWellcome, IVAX, Schering Plough, SkyePharma e Vectura. Por exemplo, cápsulas e cartridges de gelatina· para utilização num inalador ou insuflador podem ser formuladas de modo a conterem uma mistura de pós de um composto da invenção e de uma base de pó adequada para estes sistemas, tal como lactose ou amido.
Outro tipo de dispositivo que pode ser utilizado para disponibilizar um composto da invenção ao pulmão é um dispositivo de spray liquido fornecido, por exemplo, pela Aradigm Corporation. Sistemas de spray liquido usam furos do bucal extremamente pequenos para aerossolizar as formulações liquidas do fármaco que podem então ser directamente inaladas para o pulmão.
Numa concretização preferida, um dispositivo de nebulização é utilizado para disponibilizar um composto da invenção ao pulmão. Os nebulizadores criam aerossóis a partir de formulações liquidas de fármaco, utilizando por exemplo, energia de ultra- 61 sons para formar partículas finas que podem ser facilmente inaladas (ver, por exemplo, Verschoyle et al., British J. Câncer, (1999), u, Suppl. 2, 96). Exemplos de nebulizadores incluem dispositivos fornecidos por Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. (ver, Armer et al./ Patente U.S. N°. 5954047; van der Linden et al. , Patente U.S. N°. 5950619; van der Linden et al., Patente U.S. N°. 5970974), Aventis e Batelle Pulmonary
Therapeutics.
Numa outra concretização preferida, um dispositivo electro-hidrodinâmico ("EHD") de aerossol é' utilizado para disponíbilizar um composto da invenção ao pulmão. Os dispositivos EHD de aerossol utilizam energia eléctrica para aerossolizar soluções líquidas de fármaco ou suspensões (Ver por exemplo, Noakes et al., Patente U.S. N°. 4765539; Coffee, Patente U.S. N°. 4962885; Coffee, Pedido PCT, WO 94/12285; Coffee, Pedido PCT, WO 94/14543; Coffee, Pedido PCT, WO 95/26234, Coffee, Pedido PCT, WO 95/26235, Coffee, Pedido PCT, WO 95/32807). As propriedades electroquímicas de uma formulação de um composto da invenção podem ser parâmetros importantes a optimizar quando se disponibiliza este composto ao pulmão através de um dispositivo EHD de aerossol e essa optimização é executada por rotina pelo perito na arte. Os dispositivos EHD de aerossol podem disponíbilizar fármacos ao pulmão de forma mais eficiente do que as tecnologias de disponibilizaçâo ao pulmão existentes. Outros métodos de disponibilizaçâo intra-pulmonar de um composto da invenção serão do conhecimento do perito na arte e encontram-s'e no âmbito da invenção.
As formulações líquidas de fármacos adequadas à utilização com nebulizadores, dispositivos de spray de líquidos e dispositivos EHD de aerossol incluirão tipicamente um composto da invenção com um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo 62 farmaceuticamente aceitável é, de preferência, um liquido, tal como um álcool, água, polietileno glicol ou um perfluorocarboneto. Opcionalmente, poderá ser adicionado outro material para alterar as propriedades de aerossol da solução ou suspensão de compostos da invenção. Este material é, de preferência, um liquido, tal como um álcool, glicol, poliglicol ou um ácido gordo. Outros métodos de formular soluções ou suspensões de fármacos liquidas adequadas à utilização em dispositivos de aerossol são do conhecimento dos peritos na arte (ver, por exemplo, Biesalski, Patente U.S. N°. 5112598; Biesalski, Patente U.S. N°. 5556611).
Um composto da invenção pode também ser formulado em composições rectais ou vaginais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositórios convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros gliceridos.
Adicionalmente às formulações previamente descritas, um composto da invenção pode também ser formulado como uma preparação depot. Estas formulações de longa acção podem ser administradas por implante (por. exemplo subcutâneo ou intramuscular) ou por injecção intramuscular. Assim, por exemplo, um composto da invenção pode ser formulado com materiais hidrófobos ou poliméricos adequados {por exemplo como uma emulsão num óleo aceitável) ou resinas permutadoras de iões, ou como derivados ligeiramente solúveis, por exemplo, como um sal ligeiramente solúvel.
Alternativamente, podem ser empregados outros sistemas de administração farmacêutica. Lipossomas e emulsões são exemplos, bem conhecidos, de veiculos de administração que podem ser utilizados para disponibilizar um composto da invenção. Certos 63 solventes orgânicos, tal como dimetilsulfóxido, foram também empregados, embora habitualmente com o custo de uma maior toxicidade. Um composto da invenção pode também ser disponibilizado num sistema de libertação controlada. Numa concretização, pode ser utilizada uma bomba (Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng., (1987), u, 201; Buchwald et al., Surgery, (1980), u, 507; Saudek et al., N. Engl. J. Med., (1989), 321, 574). Numa outra concretização, podem ser utilizados materiais poliméricos (ver Medicai Applications of Controlled Release, Langer e Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and
Performance, Smolen e Bali (eds.), Wiley, Nova Iorque (1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem., (1983), 23, 61; ver também Levy et al., Science (1985), 228, 190; During et al·., Ann. Neuro., (1989), 25, 351; Howard et al., (1989), J. Neurosurg., 71, 105). Ainda numa outra concretização, um sistema de libertação controlada pode ser colocado na proximidade do alvo de um composto da invenção, por exemplo, do pulmão, requerendo assim apenas uma fraeção da dose sistémica (ver, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pgs. 115 (1984)). Podem ser utilizados outros sistemas de libertação controlada (ver por exemplo, Langer, Science, (1990), 249, 1527).
Quando um composto da invenção é acidico, poderá ser incluído em quaisquer das acima descritas formulações como o ácido livre,, um sal, solvato ou hidrato, farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente aceitáveis retêm substancialmente a actividade do ácido livre e podem ser preparados por reacção com bases. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem quaisquer sais de ácidos retinóicos conhecidos, adequados, conhecidos na arte para administração a mamíferos. Os sais farmacêuticos tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos e outros solventes próticos do que a correspondente forma ácido livre. De modo similar, um 64 composto da invenção pode ser incluído em qualquer das formulações acima descritas como um solvato, hidrato.
Um composto da invenção ou as suas composições serão geralmente utilizadas numa quantidade eficaz para se obter o objectivo desejado. Naturalmente, deve entender-se que a quantidade utilizada dependerá do método de administração.
Para utilização no tratamento ou prevenção do enfisema, cancro ou perturbações dermatológicas, as composições de compostos da invenção são administradas ou aplicadas numa quantidade terapeuticamente eficaz. Quantidades terapeuticamente eficazes de compostos da invenção, para administração sistémica, podem ser encontradas na divulgação detalhada aqui fornecida. 0 perfil farmacocinético dos compostos da invenção é previsível e pode ser descrito utilizando teoria farmacocinética linear. De modo importante, a farmacocinética dos compostos da invenção em seres humanos pode ser facilmente determinada por um perito na arte. 0 perito na arte pode determinar um intervalo de parâmetros farmacocinéticos Standard após uma única dose oral com um composto da invenção utilizando processos descritos na arte (ver por exemplo, Khoo et al., J. Clin. Pharm, (1982), 22, 395; Colburn et al., J. Clin. Pharm, (1983), 23, 534; Colburn et ali, Eur. J. Clin. Pharm., (19), 23, 689). 0 perito na arte pode também medir valores destes parâmetros farmacocinéticos após doses múltiplas, segundo processos descritos na arte, para determinar se, nestas circunstâncias, ocorre indução ou acumulação do composto da invenção {Brazzel et aL, Eur. J. Clin. Pharm., (1983), 24, 695; Lucek et al., Clin. Pharmacokinetics, (1985), 10, 38). Os peritos na arte podem estimar os níveis das doses sistémicas apropriadas dos compostos da invenção necessários para tratar enfisema, cancro ou perturbações 65 dermatológicas em mamíferos (de preferência, seres humanos) utilizando os parâmetros farmacocinéticos determinados pelos processos acima em conjunção com dados de dosagem em modelos animais.
As quantidades e os intervalos de doses podem ser ajustados individualmente para fornecer níveis plasmáticos de um composto da invenção que sejam suficientes para manter o efeito terapêutico. As doses habituais nos doentes para administração por injecção situam-se no intervalo entre 0,1 pg e 10,0 mg, de preferência, entre 1,0 pg e 1,0 mg, de maior preferência entre 100,0 pg e 300,0 pg. Os níveis séricos terapeuticamente eficazes podem ser alcançados por administração de uma dose diária única ou de múltiplas doses em cada dia. A quantidade de um composto da invenção administrado dependerá, naturalmente, entre outros factores, da pessoa em tratamento, do peso da pessoa, da gravidade da doença, do modo de administração e da avaliação do médico prescritor. Por exemplo, a dose pode ser disponibilizada numa composição farmacêutica por uma administração única, por aplicações múltiplas ou por libertação controlada. A dose pode ser repetida intermitentemente, pode ser ministrada isolada ou em combinação com outros fármacos e continuará pelo tempo requerido para um tratamento eficaz do enfisema. A dose terapeuticamente eficaz de um composto da invenção aqui descrito proporcionará, de preferência, um benefício terapêutico sem causar toxicidade substancial. A toxicidade dos compostos da invenção pode ser determinada utilizando processos farmacêuticos Standard e pode ser facilmente verificada pelo- perito na arte. A relação da dose entre o efeito tóxico e o efeito terapêutico constitui o índice terapêutico. Um composto da invenção exibirá, 66 de preferência, Índices terapêuticos particularmente elevados no tratamento do enfisema, do cancro ou de perturbações dermatológicas quando comparado com outros agonistas retinóides. A dosagem de um composto das invenções aqui descritas situar-se-á, de preferência, num intervalo de concentrações em circulação que inclua a dose eficaz com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro deste intervalo dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. A formulação exacta, via de administração e dosagem podem ser escolhidas pelo médico individual tendo em vista a situação do doente (ver, por exemplo, Fingi et al., 1975, em: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Cap. 1, p. D - Por exemplo, a dose terapeuticamente eficaz de um composto da invenção pode ser administrada quer por via oral quer directamente no pulmão. A invenção é ainda definida por referência aos exemplos seguintes que descrevem em detalhe a preparação do composto e composições da invenção.
EXEMPLO 1: FORMULAÇÃO ORAL DE UM COMPOSTO DA INVENÇÃO A Tabela 2 apresenta os ingredientes para uma forma de dosagem em comprimido de um composto da invenção:
Tabela 2
Componente Quantidade por Comprimido (mg) Composto da invenção 0,1 - 10,0 Lactose 125,0 Amido de cereal 50 67
Estearato de Magnésio 0,5 Croscarmelose Sódica 25 0 ingrediente activo (i.e., um composto da invenção) é misturado com a lactose até se formar uma mistura uniforme. Os restantes ingredientes são muito bem misturados com a mistura de lactose e são depois comprimidos em comprimidos com uma só incisão.
EXEMPLO 2: FORMULAÇÃO ORAL DE UM COMPOSTO DA INVENÇÃO Cápsulas de um composto da invenção adequadas ao tratamento de enfisema podem ser produzidas utilizando os ingredientes apresentados na Tabela 3:
Tabela 3
Componente Quantidade por cápsula (mg) Composto da invenção 0,1 - 5,0 Lactose 148 Estearato de Magnésio 2
Os ingredientes acima são muito bem misturados e cheios numa cápsula de gelatina dura.
EXEMPLO 3: FORMULAÇÃO DE SUSPENSÃO DE UM COMPOSTO DA INVENÇÃO
Tabela 4
Componente Quantidade Composto da invenção 0,1 g - 1, 0 g Ácido fumárico 0,5 g 68
Cloreto de sódio 2,0 g Metilparabeno 0,15 g Propilparabeno 0,05 g Açúcar granulado 25,5 g Sorbitol (solução a 70%) 12,85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Aromatizantes 0,035 ml Corantes 0, 5 mg Água destilada q.s. para 100 ml
Os ingredientes listados acima na Tabela 4 são misturados para formarem uma suspensão para administração oral
EXEMPLO 4: FORMULAÇÃO INJECTÁVEL DE UM COMPOSTO DA INVENÇÃO
Tabela 5
Componente Quantidade Composto da invenção 0,02 g - 0,2 g Solução tampão de acetato de sódio, 0,4 M 2,0 ml HCl (1 N) ou NaOH (1 N) q.s. para pH adequado Água destilada q.s. para 20 ml
Os ingredientes listados acima na Tabela 5 são misturados para formarem uma formulação injectável. 69
EXEMPLO 5: FORMULAÇÃO INJECTÁVEL DE UM COMPOSTO DA INVENÇÃO
Tabela 6
Componente Quantidade (mg/ml) Composto da invenção 2,0 - 20 Ácido cítrico 0,2 Citrato de sódio 2,6 Cloreto de benzalcónio 0,2 Sorbitol '35 Taurocolato ou glicolato de sódio 10
Os ingredientes acima são misturados para formarem uma formulação injectável.
EXEMPLO 6: FORMULAÇÃQ NASAL DE UM COMPOSTO DA INVENÇÃO
Tabela 7
Componente Quantidade Composto da invenção 0,2 g Solução tampão de acetato de sódio, 0,4 M 2,0 ml HC1 (1 N) ou NaOH (1 N) q.s. para pH adequado Água estéril ou destilada q.s. para 20 ml
Os ingredientes acima são misturados para formar uma suspensão para administração nasal. 70
EXEMPLO 7: FORMULAÇÃO PARA INALAÇÃO DE UM COMPOSTO DA INVENÇÃO
Tabela 8
Componente Percentagem em peso Composto da invenção (estabilizado com - O i—1 tocoferol) 1,1,2-tricloro-l,2,2-trifluoroetano 26,1 40% em peso de diclorodifluorometano e 60% em peso de 1,2-dicloro-l,1,2,2-tetrafluoroetano 72, 0 O composto da invenção é cuidadosamente dissolvido em 1,1,2-tricloro-1,2,2-trifluoroetano sem evaporação de qualquer solvente e a solução resultante é filtrada e armazenada num recipiente selado. Ά solução resultante e o gás propulsor podem ser introduzidos em cargas para dispensa de aerossol em percentagens apresentadas na Tabela 8, utilizando métodos conhecidos de um perito na arte. Uma válvula de medida desenhada para libertar entre 100 pg e 300 pg por descarga de spray pode ser utilizada para disponibilizar a dose correcta do composto da invenção.
EXEMPLO 8: FORMULAÇÃO PARA INALAÇÃO DE UM COMPOSTO DA INVENÇÃO
Tabela 9
Componente Percentagem em peso Composto da invenção (estabilizado com -tocoferol) 0,5 71
Emulsionante (i.e., Cremophor RH 40) 22,0 1,2-propilenoglicol 2,0 Água e gás de transporte até 100% em peso
Cremophor RH 40 pode ser adquirido à BASF Corporation. Outros emulsionantes ou "solutizers" são conhecidos dos peritos na arte e podem ser adicionados ao solvente aquoso em vez do Cremophor RH 40. Um composto da invenção, emulsionante, 1,2-propilenoglicol e água são misturados em conjunto para formarem uma solução. A formulação liquida acima pode ser utilizada, por exemplo, num aerossol de gás pressurizado com um gás de transporte apropriado (por exemplo, azoto ou dióxido de carbono).
EXEMPLO 9: FORMULAÇÃO EHD DE UM COMPOSTO DA INVENÇÃO
Tabela 10
Componente Percentagem em peso Composto da invenção (estabilizado com -tocoferol) 0,1 Emulsionante (isto é, Cremophor RH 40) 10,0 Polietilenoglicol 3,0 Água 86,9
Um composto da invenção, emulsionante, polietilenoglicol e água são misturados em conjunto para formar uma solução. A formulação liquida acima pode ser utilizada em dispositivos EHD típicos conhecidos na arte. 72
EXEMPLO 10; MEDIÇÃO DA REPARAÇÃO ALVEOLAR NO PULMÃO DQ RATO COM UM COMPOSTO DA INVENÇÃO
Os compostos da invenção podem ser avaliados pelos seus efeitos na reparação alveolar no modelo de rato de elastase-enfisema induzido (Massaro et al., Nature, 1997, Vol. 3, N°. 6: 675;
Massaro et al., Patente U.S. N°. 5998486). Os animais são divididos, de preferência, em grupos de tratamento de aproximadamente oito. Inflamação do pulmão e dano alveolar podem ser induzidos em ratos Sprague Dawley macho por uma instilação única de 2 U/grama de massa corporal de elastase pancreática (derivada de porco, Calbiochem).
Os animais podem ser tratados com um composto da invenção preparado em Capmul em intervalos de dosagem oral convenientes (de preferência, entre 10,0 mg/kg e 0,0001 mg/kg) e ser-lhes-á administrada uma dose oral uma vez por dia, que se inicia 21 dias após a lesão. Os grupos de controlo são testados com elastase e 21 dias depois são tratados com o veiculo (solução de Capmul) durante 14 dias. Os animais são sacrificados 24 horas após a última dose, por hemorragia até à morte, sob anestesia profunda. O sangue foi recolhido aquando da hemorragia para análise.
Os pulmões são expandidos com 10% de formalina tamponada neutra por instilação intratraqueal a um fluxo constante (1 ml/grama de massa corporal/min). O pulmão é removido e imerso num fixador durante 24 horas antes de ser processado. As medições alveolares são efectuadas em quatro regiões do pulmão/rato. O valor médio/ grupo de tratamento pode ser determinado por adição da área média/rato para todos os oito ratos em relação ao grupo tratado com elastase+veiculo. Nalguns casos, a variabilidade entre ratos num grupo de tratamento era demasiado grande para a média do grupo ser estatisticamente significativa. Podem ser utilizados 73 métodos Standard para preparar secções de parafina com 5 pm. As secções são coradas com. Hematoxilina e Eosina. A análise morfométrica computorizada foi realizada para determinar a dimensão alveolar média e o número de alvéolos. A quantificação dos trigliceridos contidos no plasma do rato pode ser executada utilizando processos estabelecidos. Resumidamente, os trigliceridos do plasma podem ser convertidos em di-hidroxiacetona e peróxido de hidrogénio por tratamento sequencial do plasma com lipase e glicerocinase de acordo com instruções descritas pelo fabricante do kit de triglíceridos/GPO (Boehringer Mannheim #1488872}. 0 peróxido de hidrogénio pode ser quantificado colorimetricamente num Analisador Químico Hitachi 911. Em ratos os níveis normais de trigliceridos situam-se entre 75 mg/dl e 175 mg/dl. Os valores de trigliceridos são uma medida conveniente de toxicidade.
Os exemplos seguintes descrevem sínteses de compostos específicos da invenção, incluindo muitos compostos ilustrados na Tabela 1. EXEMPLO 11·: PREPARAÇÃO· DE 4- [ (E) -2- (3-BROMOMETIL-5,5,8,8-
TETRAMETIL-5,6,7,3-TETRA-HIDR0NAFTALEN-2-IL)VINIL]BENZOATO_DE
METILO
74
PASSO A: PREPARAÇÃO DE 2,5-DICLORQ-2,5-DIMETIL-HEXANQ HC1 gás foi adicionado, borbulhando através de um tubo de dispersão de gás, a uma solução de 100 g (684 mmole). de 2,5-dimetil-2,5-hexanodiol em 300 mL de etanol. A mistura da reacção foi lentamente aquecida da temperatura ambiente até 60 °C ao longo de 3 horas. A mistura da reacção foi arrefecida num banho de gelo e um sólido branco separado por filtração. O sólido foi lavado com água e etanol frio, depois seco para se obterem 65,2 g (65%) de 2,5“dicloro-2,5-dimetil-hexano (M+ = 181). PASSO B: PREPARAÇÃO DE 2-BROMQ-3-METIL-5,5,8,8-TETRAMETIL-
5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALENO
A uma solução de 20 g (117 mmole) de 2-bromotolueno e 14,4 g (97,4 mmole) de 2,5-dicloro-2,5-dimetil-hexano em 100 mL de diclorometano adicionaram-se 1,56 g (16,9 mmole) de cloreto de alumínio e a mistura foi aquecida a refluxo. Após 16 horas, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com 150 mL de hexano e adicionados 100 mL de HC1 IN. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com hexano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaCl, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto foi purificado por filtração através de uma camada de sílica gel com eluição com hexano e obtiveram-se 23,9 g (87%) de. 2-bromo-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno como um sólido. (P.F.: 81,1-85°C). 75 PASSO C: PREPARAÇÃO DE 2-FORMIL-3--METIL-5,5,8,8-TETRAMETIL-
5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALENO
Foram adicionados 22,2 mL (35,2 mmole) de n-butil-lítio (1,6 M em hexanos). Após 1 hora, uma solução de 3,95 mL (35,5 mmole) de N-formilpiperidina foi adicionada a uma solução de 5 g (17,8 mmole) de 2-bromo-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno em 50 mL de tetra-hidrofurano, arrefecida em banho de gelo seco/acetona. Após 30 minutos adicionaram-se à mistura da reacção 30 mL de cloreto de amónio aquoso saturado. A mistura da reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel com eluição em gradiente (hexano-10% acetato de etilo/hexano) para se obterem 3,5 g (85%) de 2-formil“3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno (P.F.: 82,4—84,1°C). UMA PREPARAÇÃO ALTERNATIVA DE 2-FORIyÍIi-3-METIL-5,5, 8, 8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALENO.
Adicionaram-se 28,9 g (322 mmole) de cianeto de cobre (I) a 22,7 g (80,7. mmole) de 2-bromo-3-rnetil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno em 270 mL de N-metilpirrolidina1 A mistura da reacção foi aquecida a 175°C. Após 16 horas, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e tratada com 400 mL de solução aquosa de hidróxido de amónio a 10%. A mistura da 76 reacção foi filtrada para remover sais e os sólidos foram extraídos com acetato de etilo quente. As fracções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. 0 produto foi purificado por eluição em gradiente através de uma camada de sílica gel (hexano-5% acetato de etilo/hexano) para se obterem 18 g (95%) de 2-ciano-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno (M+ = 227}. A uma solução de 18,7 g (82,3 mmole) de 2-ciano-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno em 280 mL de diclorometano, arrefecida a -78°, adicionaram-se 123 mL (123 mmole) de hidreto de diisobutil-alumínio (1,0 M em tolueno). A mistura da reacção foi agitada e deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura da reacção foi tratada com 30 mL de ácido acético adicionados gota a gota, seguidos de 150 mL de água. A fase orgânica foi separada, diluída com 200 mL de hexano, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluição em gradiente 5-10% acetato de etilo/hexano) em sílica gel para se obterem 11,8 g (63%) de 2-formil-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno.
PASSO D: PREPARAÇÃO DE 4-[(E)-2-(3,5,5,8,8-PENTAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDR0NAFTALEN-2-IL)VINIL]BENZOATO DE METJLO
77 A uma solução de 3,5 g (13,5 mmole) de 4-metilcarboxilbenzilfosfonato de dimetilo em 80 mL de tolueno a 0o, foram adicionados 7,6 mL (23 mmole) de terc-pentilato de potássio (Fluka Chemical Co.). Após 15 minutos adicionou-se uma solução de 2,3 g (10 mmole) de 2-formil-3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno em 20 mL de tolueno e a reacção deixada aquecer até à temperatura ambiente, sob agitação. Após 16 horas, a mistura da reacção foi deitada em 50 mL de HC1 2N, extraida com acetato de etilo, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado com 100 mL de hexano, filtrado e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O residuo foi agitado com 100 mL de álcool metílico e o produto separado por filtração para se obterem 2,32 g (64%) de 4-[(E)-2- (3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzoato de metilo (M+ = 362).
PASSO E: PREPARAÇÃO DE 4-( (E)-2-(3-BROMOMETIL-5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRQNAFTALEN-2-IL)VINIL]BENZOATO DE METILO
Uma mistura de 1,0 g (2,76 mmole) de 4-(E)-[2-(3-metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzoato de metilo, 0,64 g (3,6 mmole) de N-bromosuccinimida e 0,033 g (0,13 mmole) de peróxido de benzoílo em 20 mL de tetracloreto de carbono foi aquecida a refluxo, sob uma lâmpada de elevada 78 intensidade. Após 2 horas, a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida sobre solução aquosa a 10% de bissulfito de sódio. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado com álcool metilico para se obterem 0,88 g de 4-[2-(3-bromometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzoato de metilo (72%) (M+ = 440) . EXEMPLO 12: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-[(E)-2-(5,5,8,8-TETRAMETIL-3-PIRAZOL-l-ILMETIL-S, 6, 7 , 8-TETRA-HIDRONAFTALEN-2-IL)VINIL]BENZÓICO (6)
Uma mistura de 2,0 g (4,5 mmole) de 4- [ (E) -2- (3-bromometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzoato de metilo e 0/65 g (9,5 rtimole) de pirazole em 15 mL de N-metil-pirrolidina foi aquecida a 100°. Após 2 horas, a mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, deitada em salmoura e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado com hexano e o produto foi separado por filtração, lavado com hexano e seco para se obterem 1,6 g (83%) de 4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzoato de metilo (Μ+ = 429). 79
Uma mistura de 27,6 g (64,4 mmole) de 4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzoato de metilo e 97 mL (193 mmole) de hidróxido de sódio 2N em 300 mL de álcool etílico foi aquecida a refluxo. Após 1 hora, a mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com 900 mL de água. A mistura da reacção foi acidificada com HC1 2Ή e o produto foi isolado por filtração, lavado com água e pentano e seca para se obterem 25,9 g (97%) de ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirazol-l-ilmetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzóico (P.F. = 246,5-248°C) 6.
Procedendo como descrito no exemplo acima, mas substituindo pirazole por pirrole, 4-metilpirazole, 1,2,4-triazole, morfolina, 2-pirrolidona, 3,5-dimetilpirazole, δ-valerolactona, 2-metilimidazole e 4-metilimidazole obtiveram-se, respectivamente, ácido 4-[ (E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirrol-l-ilmetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzóico 7, ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8“tetrametil-3-(4-metilpirazol-l-ilmetil-5, 6, 7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzóico 20, ácido 4-{(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-[1,2,4]triazol-l-ilmetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinilJbenzóico 39, ácido 4— [ (Ξ)—2 — (5,5,8,8-tetrametil-3-morfolin-4-ilmetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzóico 138, ácido 4 — [ (E)—2—(5,5,8,8— tetrametil-3-(2-oxo-pirrolidin-l-il-metil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzóico 139, ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(3,5-dimetilpirazol-l-ilmetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzóico 143, ácido 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-(2-oxo-piperidin-l-il-metil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzóico 146, ácido 4-{(E)-2-[ 5,5,8,8-tetrametil-3-(2-metilímidazol-l-ilmetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzóico 149 e ácido 4—{(E)—2—[5,5,8,8-tetrametil-3-(4-metilimidazol-l-ilmetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzóico 150. 80 EXEMPLO 13: PREPARAÇÃO PE ÁCIDO 4-[ (E)-2-<3-BUTILTIOMETIL-
5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALEN-2-IL-) VINIL] BENZÓICO
Uma solução de 445 mg (1 mmole) de 4-[(E)-2-(3-bromometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)vinil)benzoato de metilo, 418 mg (3 mmole) de carbonato de potássio e 180 mg (2 mmole) de 1-butanotiol em 10 mL de dimetilformamida foi aquecida a refluxo. Após 40 minutos, a mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, depois diluída com água. A mistura foi extraída com acetato de etilo, os extractos orgânicos lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, depois concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel {5% acetato de etilo/hexano) para se obterem 263 mg (58%) de 4-[(E)-2- ('S-butiltiometil-S, 5,8,8-tetrametil-5, 6, 7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzoato de metilo.
Este composto acima foi retomado em 10 mL de álcool metálico e 5 mL de Li OH IN e aquecido a refluxo. Após 2 horas a mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com salmoura e acidificada com HC1 concentrado. A mistura foi extraída com éter etílico e a fracção orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para se obterem 200 mg (78%) de ácido 4-[ (E) -2- (3-butiltiometil- 81 5,5,8,8-tetrametil-5,β,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzóico (M+ = 456).
Procedendo como descrito no exemplo acima, mas substituindo 1-butanotiol por, furfurilmercaptano, l-m.ercapto-2,3-propanodiol, 1- mercapto-2-metilbutano, ciclopentilmercaptano, isopropilmercaptano, isobutilmercaptano, 3-metilbutilmercaptano, 2- dietilaminoetilmercaptano, 2-ciclo-hexilaminoetilmercaptano, 2-mercaptopirimidina, propilmercaptano, 4-metil-4H-l,2,4- triazole-3-tiol, 5-metil-l,3,4-tiadiazole-2-tiol, 5-mercapto-l-metiltetrazole, 2-mercapto-l-metilimidazole, 2-mercaptotiazolina e 2-mercaptobenzotiazole obtiveram-se, respectivamente, 8, 9, 3, 4, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 32, 34 e 35. EXEMPLO 14: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-{(E)-2-[3-(2-METOXI-
ETOXIMETIL)-5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALEN-2-IL]VINIL]BENZÓICO
A uma mistura de 63 mg (1,57 mmole) de hidretó de sódio em 5 mL de tetra-hidrofurano adicionaram-sé 110. mg (1,47 mmole) de' 2-metoxietanol, seguidos de 16 mg (0,098 mmole) de iodeto de potássio. A mistura da reacção foi arrefecida a -30° e foi adicionada uma solução de 434 mg (0,98 mmole) de 4-[(E)-2-(3-bromometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-íl)vinil]benzoato de metilo em 5 mL de tetra-hidrofurano. A mistura da reacção foi deixada aquecer lentamente até á 82 temperatura ambiente. Após 5 horas a mistura da reacção foi diluida com água e extraída com acetato de etilo. A fracção orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (13% acetato de etilo/hexano). 0 produto acima foi retomado em 10 mL de álcool metílico e 5 mL de LiOH IN. A mistura da reacção foi aquecida a refluxo. Após 4 horas, a mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água e éter etílico e depois acidificada com HC1 concentrado. A mistura foi extraída com acetato de etilo, os extractos orgânicos lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado (acetato de etilo/hexano) para se obterem 50 mg (12%) de ácido 4-{(E)-2-[3-(2-metoxi-etoximetil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinilJbenzóico (P.F. = 55,9-58,2°C) 5.
EXEMPLO 15: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-{ (E)-2-[3-(3-HIDROXIPROPIL)-5,5,8, S-TETRAMETIL-S^^S-TETRA-HIDRONAFTALEN^-IL] VINIL}BENZÓICO
PASSO A: PREPARAÇÃO DE 2~(3-HIDROXIPROPIL)-5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALENO 83 83
A uma solução de 14 g (103 mmole) de 3-fenil-l-propanol e 18,2 g (123 mmole) de 2,5-dicloro-2,5-dimetil-hexano em 100 mL de diclorometano adicionaram-se 15 g (113 mmole) de cloreto de alumínio. Após a adição do cloreto de alumínio ter sido completada, a reacção foi aquecida a refluxo. Após 16 horas, a mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionaram-se 100 mL de água, seguidos de 100 mL de HC1 IN. A mistura da reacção foi agitada durante 2 horas, filtrada através de uma camada de celite e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com éter etílico e as fracções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (30% acetato de etilo/hexano) para se obterem 13,45 g (53%) de 2-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno. PASSO B: PREPARAÇÃO DE 2-BROMO-3-(3-HIDROXIPRQPIL)-5,5,8,8-
TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALENO
84 A uma solução de 12,3 g (49,8 mmole) de 2-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno em 100 mL de tetracloreto de carbono a 0°C adicionou-se uma quantidade insignificante de pó de ferro seguida de uma solução de 8,7 6 g (54,8 mmole) de bromo em 80 mL de tetracloreto de carbono. Após 4,5 horas a 0°C a mistura da reacção foi aquecida à temperatura ambiente. Após 3 horas à temperatura ambiente, a mistura da reacção foi deitada em água gelada e a mistura foi extraída com diclorometano. A fracção orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (30% acetato de etilo/hexano) para se obterem 10,2 g (63%) de 2-bromo-3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5, 6, 7,8-tetra-hidronaftaleno. (M+ = 324) . PASSO_Cj_PREPARAÇÃO_DE_2-BROMO--3- (3-TERC-
BUTILDIMETIL5ILILOXIPROPIL)-5,5, 8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALENO
A uma solução de 10,2 g (31,55 mmole) de 2-bromo-3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno em 80 mL de dimetilformamida foram adicionados 9,46 g (138,8 mmole) de imidazole e 10,46 g (69,4 mmole) de cloreto de terc-butildimetilsililo. Após 4 horas a mistura da reacção foi diluída com éter etílico e lavada com solução aquosa IN de cloreto de amónio e salmoura. A fracção orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e depois concentrada sob pressão reduzida. O 85 residuo foi purificado por cromatografia flash em silica gel (eluição em gradiente: 1-2% acetato de etilo/hexano) para se obterem 9,17 g (66%) de 2-bromo-3-(3-terc- butildimetilsililoxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno. PASSO__D: PREPARAÇÃO_DE_2-CIANO-3- (3-TERC- BUTILDIMETILSILILOXIPROPIL)-5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-
HIDRONAFTALENO
A uma solução de 9,0 g (20,5 iranole) de 2-bromo-3-(3-terc-butildimetilsililoxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno em 70 mL de N-metil-pirrolidina foram adicionados 7,36 g (82 mmole) de cianeto de cobre (I) e a mistura da reacção foi aquecida a 175°C. Após 16 horas a mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com solução aquosa a 10% de hidróxido de amónio. Os sais resultantes foram removidos por filtração e lavados com acetato de etilo quente. 0 filtrado foi extraído com acetato de etilo e as fracções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluição em gradiente: 3-25% acetato de etilo/hexano) para se obterem 4,8 g (61%) de 2-ciano-3-(3-terc-butildimetílsililoxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno.
PASSO E:
PREPARAÇÃO
DE 2-FORMIL-3-(3-TERC- 86
BUTILDIMETIL5ILIL0XIPR0PIL)-5,5,8,8-TETRAMETIL-5, 6, 7 , 8-TETRA-HIDRONAFTALENO
A uma solução de 4,6 g (11,9 mmole) de 2-ciano-3-(3-terc-butildimetilsililoxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5, 6,7,8-tetra-hidronaftaleno em 40 mL de diclorometano a -78°C foram adicionados '17,9 mL (17,9 mmole) de hidreto de diisobutil-alumínio (1,0 M em tolueno). A mistura da reacção foi agitada e, lentamente, deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após 16 horas, foi adicionado gota a gota ácido acético, seguido da adição de água e diclorometano. A fracção orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluição em gradiente: 4-25% acetato de etilo/hexano) para se obterem 2,48 g (53%) de 2-formil-3-(3-terc-butildimetilsililoxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno. M+ = 389). UMA PREPARAÇÃO ALTERNATIVA DE_2-FORMIL-3-(3-TERC-
BUTILDIMETILSILILOXIPROPIL)-5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALENO A uma solução de 14 g (32 mmole) de 2-bromo-3-(3-tere-butildimetilsíliloxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno em 200 mL de tetra-hidrofurano seco a -78°C foram adicionados 24,9 mL (64 mmole) de n-BuLi (2,5 M em hexano) via seringa sob atmosfera de N2. A mistura da reacção foi agitada 87 nestas condições durante 1 hora. Depois foi terminada com uma solução de 7 mL (64 itimole) de N-formil-piperidina em 10 mL de tetra-hidrofurano seco. A solução resultante foi agitada durante 30 minutos adicionais, quando lhe foram adicionados 100 mL de solução de NH4CI. A mistura da reacção foi extraída com 3 x 100 mL de acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSCU e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluição em gradiente: 30% acetato de etilo/hexanos) para se obterem 11,1 g (90%) de 2-formil-3-(3-terc- butildimetilsililoxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno. (M+ = 386).
PASSO F: PREPARAÇÃO DE 4-{ (E)-2-(3-(3-TERC-BUTILDIMETILSILILOXI-PROPIL)-5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALEN-2-IL1VINIL}BENZ0AT0 DE METILO
A uma suspensão de 0,85 g (21,3 mmole) de 2^formil~3-(3~terc-butildimetilsililoxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-· hidronaftaleno em 20 mL de dimetilsulfóxido a 0°C foi adicionada uma solução de 6,25 g (21,8 mmole) de 4-metilcarboxilbenzilfosfonato de dimetilo em 20 mL de dimetilsulfóxido. Após 2 horas foi adicionada uma solução de 4 g (10,4 mmole) em 10 mL de dimetilsulfóxido. Após 3,5 horas, a mistura da reacção foi deitada sobre gelo. A solução aquosa foi 88 acidificada com HC1 IN e extraída com acetato de etilo. A fracção orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia através de uma pequena camada de sílica gel (4% acetato de etilo/hexano) para se obterem 4,22 g (78%) de 4-{(E)-2-[3-(3-terc-butildimetilsililoxipropil)- 5,5,8,8-tetrametil“5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzoato de metilo (P.F.: 73,2-76,5°C).
PASSO G: PREPARAÇÃO DE 4~{(E)-2-[3-(3-HIDR0XIPR0PIL)-5,5,8,8" TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDR0NAFTALEN-2-IL]VINIL}BENZOATO DE METILO
A uma solução de 4,0 g (7,7 mmole) de 4-{ {E) -2-[3- (3-terc-butildimetilsililoxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzoate de metilo em 20 mL de tetra-hidrofurano foi adicionada uma solução de 8 mL (8,08 mmole) de fluoreto de tetrabutilamónio (1,0 M em tetra-hidrofurano). Após 30 min a mistura da reacção foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A fracção orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (acetato de etilo) para se obterem 2,67 g (85%) de 4-{(E)-2-[3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzoato de metilo (P.F. = 109- 115,5°C). 89
89 PASSO H; PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-{(E)-2-[3-(3-HIDROXIPROPIL)-5,5,-8,8-TETRAMETIL-5, 6, 7,8-TETRA-HIDRQNAFTALEN-2-IL]VINIL}BENZÓICO
OH A uma solução de 27,0 g (0,66 mmole) de 4—{(E)—2—[3—(3— hídroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il] vinil}benzoate de metilo em 10 mL de álcool metálico foram adicionados 5 mL de LiOH IN. A mistura da reacção foi aquecida a refluxo. Após 4 horas, a mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com éter etílico e acidificada com HCl concentrado. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cristalização (hexano/acetato de etilo) para se obterem 200 mg (76%) de ácido 4-{(E)-2-[3-(3-hidroxípropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il] vinil}benzóico (P.F.: 212, 8-213,2°'C) 12.
Procedendo como descrito no Exemplo acima, mas substituindo 3-hidroxipropilbenzeno por 2-h'idroxietilbenzeno obteve-se ácido 4-( (E)-2-[3-(2-hidroxietil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il]vinil}benzóico 31. EXEMPLO 16 : PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-{(E)-2-[3-(3-METQXI-PROPIL)- 5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALEN-2-
ILJVINIL}BENZÓICO 90 90
A 390 mg (0,96 mmole) de 4-{(E)-2-[3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzoato de metilo em 5 mL de dimetilformamida foram adicionados 480 mg (4,78 mmole) de iodeto de metilo a 0°C e adicionados 38 mg (0,96 mmole) de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo). Após 4 horas, ã mistura da reacção foi diluida com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraída com diclorometano. A fracção orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (6% acetato de etilo/hexano) para se obterem 200 mg de produto. Este material foi retomado em 10 mL de álcool metílico e 5 mL de LiOH IN e aquecido a refluxo. Após 2 horas, a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água e acidificada com HC1 concentrado. A reacção foi. extraída com acetato de etilo, as fracções orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (40% acetato de etilo/hexano/O,5% ácido acético) para se obterem 100 mg de ácido 4-{(E)-2-[3-(3-metoxipropil}-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinilJbenzóico 11.
Procedendo como no Exemplo acima, mas substituindo iodeto de metilo por iodeto de etilo obteve-se ácido 4-{(E)-2-[3-(3- 91 etoxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinilJbenzóico 10.
EXEMPLO 17: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-{ (E) -2- [5, 5,8,8-TETRAMETIL-3-(PIRIMIDIN-2-ILTIOPROPIL)-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALEN-2-IL]VINIL}BENZÓICO
Uma mistura de 250 mg (0,62 mmole) de 4-{ (E)-2- [3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il] vinil }benzoato de metilo, 1 mL (4,9 inmole) de azodicarboxilato de diisopropilo, 1,3 g (4,9 mmole) de trifenilfosfina e 550 mg (4,9 mmole) de 2-mercaptopirimidina em 10 mL de tetra-hidrofurano foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 horas, a mistura da reacção foi deitada sobre salmoura e extraída com acetato de etilo, os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (10% acetato de etilo/hexano). 0 material purificado foi retomado em 20 mL de álcool metílico e 10 mL de LiOH IN e aquecido a refluxo. Após 1 hora a mistura da reacção foi arrefecida e o metanol foi removido sob pressão reduzida. A solução foi acidificada com ácido acético, extraída com acetato de etilo, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi 92 purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluição em gradiente: 10-20% acetato de etilo/hexano) e o produto foi recristalizado (acetato de etilo/hexano} para se obterem 160 mg (55%) de ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(pirimidin-1-iltiopropil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinilJbenzóico 24 (P.F. = 177-177,5°C).
Procedendo como acima, mas substituindo 2-mercaptopirimidina por 5-metil-l,3,4-tiadiazole-2-tiol, obteve-se ácido 4—((E)—2— {5,5,8,8-tetrametil-3-[3-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-propil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il}vinil)benzóico 28.
Procedendo como acima, mas substituindo 4-(E)-{2-[3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzoato de metilo por 4-(E)-[2-(3-{2-hidroxietil}- 5.5.8.8- tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)vinil]benzoato de metilo, obteve-se ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(pirimidin-2-iltioetil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinilJbenzóico 26 e ácido 4-((E)-2-{5,5,8,8-tetrametil-3-[3-(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-etil]- 5.6.7.8- tetra-hídronaftalen-2-il}vinil)benzóico 27.
EXEMPLO 18: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-{(E)-2-[5,5,8,8-TETRAMETIL-3-(3-PIRAZ0L-1-ILPR0PIL)-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALEN-2-IL]VINIL JBENZÓICO
OH 93 Δ uma solução de 210 mg (0,54 mmole) de 4-{(E)-2-[3-(3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7, 8-tetra-hidronaftalen-2-il] vinil Jbenzoato de metilo em 20 mL de diclorometano a 0°C foram adicionados 0,22 mL (1,62 mmole) de trietilamina e 0,083 mL (1,1 mmole) de cloreto de metanossulfonilo. Após 3 horas a 0°C a mistura da reacção foi diluída com água e extraída com diclorometano. A fracção orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia através de uma pequena camada de sílica gel. A uma mistura do produto em 5 mL de tetra-hidrofurano foi adicionada uma mistura de 65 mg (0,25 mmole) de 18-crown-6 e 28 mg (0,27 mmole) de terc-butóxido de potássio em 5 mL de tetra-hidrofurano a 0°C. A mistura da reacção foi agitada, durante a noite, e deixada aquecer até à temperatura ambiente. Após 16 horas a mistura da reacção foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A fracção orgânica foi separada, lavada com salmoura e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (25% acetato de etilo/hexano). 0 produto purificado foi dissolvido em 10 mL de álcool metílico e 5 mL de LiOH IN. A mistura da reacção foi aquecida a refluxo. Após 1,5 horas, a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água e acidificada com HC1 IN. A mistura da reacção foi extraída com acetato de .etilo, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (10%· álcool metílico/diclorometano) para se obterem 84 mg (24%) de ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(3-pirazol-l-ilpropil)-5, 6, 7, 8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzóico 30 (P.F. = 181,5-182,5°C).
Procedendo como no exemplo acima, mas substituindo pirazole por pirròle, 3-aminopropano, 4-bromopirazole, 3-metilpirazole, 4- 94 metílpirazole e tetrazole, obtiveram-se, respectivamente, ácido 4{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(3-pirrol-l-ilpropil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzóico 36, ácido 4—{(E)—2— [5,5,8,8-tetrametil-3-(3-propilaminopropil}-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzóico 33, ácido 4-{ (E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-[3-(4-bromopirazol-l-il)-propil]-5, 6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzóico 130, ácido 4—{(E)—2—[5,5,8,8-tetrametil-3-[3-(3-metilpirazol-l-il)-propil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzóico 131, ácido 4-{ (E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-[3-(4-metilpirazol-l-il)-propil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]viniljbenzóico 135, ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(3-tetrazol-3-il)-propil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzóico 141 e ácido 4 — { (E)—2 — [5,5,8,8-tetrametil-3-(3-tetrazol-l-il)-propil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzóico 142.
Procedendo como no exemplo acima, mas substituindo 4 —{(E)—2— [3— (3-hidroxipropil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il]vinilJbenzoato de metilo por 4-{(E)-2-[3-(2- hidroxietil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il]vinil}benzoato de metilo, utilizando pirazole, 4- metilpirazole, 4-bromopirazole, imidazole, triazole, 3- metilpirazole e 3,5-dimetilpirazole, obtiveram-se, respectivamente, ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2- pirazol-l-iletil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il]vinil}benzóico 29, ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3- [2- (4-metil-pirazol-l-il)etil]-5, 6, 7,8-tetra-hidronaftalen-2- il]vinil}benzóico 38, ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3- [2- (4-bromopirazol-l-il)etil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il]vinilJbenzóico 134, ácido 4 -{(E)—2—{5,5,8,8-tetrametil-3-[2- (imidazol-l-il)etil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il}vinil)benzóico 132, ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-{2- [1,2,4] triazol-l-iletil)-5, 6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il]vinil}benzóico 136, ácido 4-((E)-2-{5,5,8,8-tetrametil-3-[2- 95 (3-metil-pirazol-l-il)etil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-i1}vinil)benzóico 140 e ácido 4-((E)-2-{5,5,8, 8-tetrametil~3-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)etil]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-íl}vinil)benzóico 147.
EXEMPLO 19: PREPARAÇÃO DE 3-BRQMQ-5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-2-NAFTALDEÍDO
Passo A A uma solução de 12,0 g (281 mmole) de 2-bromo-3-metil-5,5, 8, 8-tetrametil-5,5,7,8-tetra-hidronaftaleno em 84 mL de tetracloreto de carbono foram adicionados 7,59 g (42,7 mmole) de N-bromosuccinimida e 0,310 g (1,28 mmole) de peróxido de benzoílo. Aqueceu-se a refluxo durante 40 minutos e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. À solução arrefecida foram adicionados 170 mL de éter de petróleo e a solução foi filtrada e concentrada no vácuo para se obterem 17,3 g de 2-bromo-3-bromometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno que foi .utilizado sem purificação adicional.
Passo B 0,981 g (42,7 mmole) de sódio foram dissolvidos em 50 mL de etanol. A esta solução foram adicionados 4,94 g (55,5 mmole) de 2-nitropropano seguidos de 17,3 g (42,7 mmole) de 2-bromo-3-bromometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno, em 96 bruto, em 75 mL de etanol. Após 8 horas, esta mistura foi concentrada no vácuo e depois objecto de partição entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com hidróxido de sódio aquoso 1M, água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada no vácuo. 0 produto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel com eluição em gradiente (1-2% acetato de etilo/hexano) para se obterem 7,63 g (61%) de 3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído (P. F. = 113, 9-114,3°C) .
EXEMPLO 20: PREPARAÇÃO DE 3-(2-TRIMETILSILILETINIL)~5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-2-NAFTALDEÍDQ
O
Uma solução de 6,97 g (23,6 mmole) de 3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído, 4,66 g (47,4 mmole) de trimetilsililacetileno, 700 mg (0,997 mmole) de diclorobis(trifenilfosfina) paládio (II), 350 mg (1,84 mmole) de iodeto cuproso e 3,60 g (35,5 mmole) de trietilamina em 95 mL de dimetilformamida foi aquecida a 45°C durante 2,5 horas, arrefecida e objecto de partição entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada no vácuo. O produto foi purificado por filtração através de uma camada de sílica gel com eluição com 10% acetato de etilo/hexano e obtiveram-se 7,23 g (98%) de 3- (2-trímetílsílíl-etinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído (P.F. = 78,4-82,0°C). 97
EXEMPLO 21: PREPARAÇÃO DE 3-ETINIL-5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDR0-2-NAFTALDEÍDO
97 O
A uma solução de 7,21 g (23,1 mmole) de 3-(2-trimetilsilil-etinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído em 150 inL de metanol foram adicionados 6,38 g (46,2 mmole) de carbonato de potássio. Após 1 hora, a mistura da reacção foi deitada em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada no vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (3% acetato de etilo/hexano) para se obterem 4,04 g (73%) de 3-etinil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído (P.F. - 94, 0-94,6°C).
EXEMPLO 22: ÁCIDO 4-((E)-2-{5,5,8,8-TETRAMETIL-3-[(PIRIMIDIN-2-IL)ETINIL]-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-2-NAFTALEN-2-IL}VINIL)BENZÓICO o
OH 98 PASSO A: PREPARAÇÃO DE 5,5,8,8-TETRAMETIL-3-[(PIRIMIDIN-2-
IL)ETINIL]-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-2-NAFTALDEÍDO
Uma solução de 0,400 g (1,66 mmole) de 3-etinil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído, 0,278 g (1,75 mmole) de 2-bromopirimidina, 0,053 g (0,075 mmole) de dlclorobis(trifenilfosfina)paládio(II), 0, 026 g (0,14 mmole) de iodeto cuproso e 0,253 g (2,50 mmole) de trietilamina em 12 mL de dimetilformamida foi aquecida a 45°C durante 3 horas, arrefecida à temperatura ambiente e objecto de partição entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada no vácuo. 0 produto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (25% acetato de etilo/hexano) para se obterem 0,372 g (70%) de 5,5,8,8-tetrametil-3-(pirimidin-2-il)etinil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído. (M+ = 318) . PASSO B: PREPARAÇÃO DE 4-((E)-2-{5,5, 8,8-TETRAMETIL-3- [(PIRIMIDIN-2-IL)ETINIL]-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-2-NAFTALEN-2-ILl·
VINIL)BENZOATO DE METILO 99 Ο
ο / A uma suspensão de 0,057 g (1,43 mrciole) de NaH a 60% em 1,5 ml tetra-hidrofurano foram adicionados 0,180 g (0,70 mmole) de éster metílico do ácido 4-(dimetoxifosforilmetil)-benzóico em 2,5 ml THF e a reacçâo foi agitada à temperatura ambiente. Após 20 minutos foram adicionados lentamente 0,182 g (0,57 mmole) de 3-(pirimidin-2-il)etinil-5,5,8,8,-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeido em 3 ml de THF e a reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora e 20 minutos a reacção foi terminada com 6 ml de ácido clorídrico 1M e extraiu-se com éter etílico. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada no vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (eluição com 40% acetato de etilo/hexano) para se obterem 0,055 g (21%) de 4-((E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-[(pírímídín-2-íl)etíníl]-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftalen-2-il}vinil)benzoato de metilo (M+l = 451) . PASSO C: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-((E)-2-(5,5,8,8-TETRAMETIL-3-[(PIRIMIDIN-2-IL)ETINIL]-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-2-NAFTALEN-2-
IL}VINIL)BENZÓICO 100 100
OH
Uma solução de 0,055 g (0,123 mmole) de 4-( (E)-2-{5,5,8,8-tetrametil-3-[(pirimidin-2-il)etinil]-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftalen-2-il}vinil)benzoato de metilo em 2,5 ml de LiOH 1M e 5 ml de álcool etilico foi aquecida a refluxo. Após 55 minutos a reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e acidificada com 4 ml de ácido clorídrico 1M. A solução aquosa foi extraída com éter etílico, lavou-se com água, salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se à secura, no vácuo, para se obterem 0,054 g (99%) de ácido 4-( (E)-2-{5,5,8,8-tetrametil-3-[(pirimidin-2-il)etinil]-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftalen-2-íl}vinil)benzóico 159 (M+ = 436).
EXEMPLO 23; PREPARAÇÃO DE 5,5,8,8-TETRAMETIL-3-(2-PIRIMIDIN-2-XLETIL)-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-2-MAFTALDEÍDO
O
101 '^A uma solução de 0,362 g (-1,14 mmole) de 3~ [2— (2 — pirimidil) etinil] -5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído em 20 mL de etanol foram adicionados 0,0 60 g de 10% de paládio em carvão activado e a suspensão foi agitada sob 40 psi de hidrogénio gasoso durante 3 horas. A solução resultante foi filtrada e concentrada no vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash em silica gel (30% acetato de etilo/hexano) para se obterem 0,251 g (68%) de 3—[2—(2— pirimidil)etil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído (P.F. = 78,0-84,5°C).
Substituição de 2-bromo-pirimidina por 2-bromo-tiazole produziu 2-formil-3-[2-(tiazol-2-il)eti1-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno.
EXEMPLO 24: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-{ (E)-2-[5,5,8,8-TETRAMETIL-3-(2-TIAZOL-2-IL-ETIL)-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALEN-2-IL1VINIL}BENZÓICO
PASSO A: PREPARAÇÃO DE 4-{ (E)-2-[5,5,8,8-TETRAMETIL-3-(2-TIAZOL-2-ILETIL)-5, 6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALEN-2-IL]VINIL}BENZOATO_DE
ETILO 102 A 0°C, uma solução 0,3 M em tetra-hidrofurano de 229 mg (0,699 mmole) de 2-formil-3-[2-(tiazol-2-il) etil]-5, 5,8, 8-tetrameti'l-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno e 202 mg (0,706 mmole) de 4-carboetoxibenzilfosfonato de dietilo foi tratada, num período de dez minutos, com 30 mg (0,7 68 mmole, 60% em peso em óleo mineral) de NaH em porções de 5 mg. A solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura da reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi então seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante triturado com metanol para se obterem 278 mg (86%) de 4-{(E)-2- [5,5,8,8-tetrametil-3-(2-tiazol-2-il-etil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzoato de etilo.
PASSO B: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-{ (E) -2-[5,5,8,8-TETRAMETIL-3- (2-TIAZOL-2-IL-ETIL·)-5,6,7,8-TETRÃ-HIDRONAFTALEN-2-IL1VINILjBBNZÓICO
Uma suspensão contendo 278 mg (0,604 mmole) de 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2-tiazol-2-íl-etíl)-5, 6,7, 8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzoate de etilo em 2,3 mL de etanol e 1,7 mL de hidróxido de sódio aquoso 2M foi agitada durante 7 horas. A mistura da reacção foi neutralizada e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. O precipitado resultante foi extraído diversas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de magnésio antes de serem concentradas no vácuo. O resíduo (95 mg) obtido foi então dissolvido em diclorometano e separado por precipitação por adição de hexano ém excesso resultando em 25 mg (10%) de ácido 4-{ (E) -2-[5^, 5, 8,8-tetrametil-3-(2-tiazol-2-il-etil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]viniljbenzóico 40 (P.F. = 215,8-217,5°C, M+- 446). 103
EXEMPLO 25: PREPARAÇÃO DE 2-FLUORQ-3-METIL-5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALENO 103
A uma solução de 15 g (136 mmole) de 2-fluorotolueno e 24,9 g (136 mmole) de 2,5-dicloro-2,5-dimetil-hexano em 120 mL de diclorometano foram adicionados 1,82 g (13,6 mmole) de cloreto de alumínio e a solução aquecida a refluxo. Após 18 horas a mistura da reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado HCl aquoso a '5%. Repartiu-se entre hexano e água. A fase aquosa foi lavada uma vez com hexano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas no vácuo para se obterem 25,8 g (86%) de 2-fluoro-3-metil~5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno (P.F. = 90,0-91,8°C).
EXEMPLO 26: PREPARAÇÃO DE 3-FLUORO-5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-2-NAFTALDEÍDO
H
PASSO A 104 A uma solução de 10,0 g (45,4 irmole) de 2-fluoro-3-metil- 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno em 91 mL de tetracloreto de carbono foram adicionados 8,48 g (47,7 mmole) de N-bromosuccinimida e 0,330 g (1,36 mmole) de peróxido de benzollo. A solução foi aquecida a refluxo durante 35 minutos e depois arrefecida até à temperatura ambiente. Foram adicionados 200 mL de éter de petróleo e a solução foi filtrada e concentrada no vácuo para se obterem 16,9 g de 2-fluoro-3-bromometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno que foi utilizado sem purificação adicional.
PASSO B 5,26 g (59,0 mmole) de 2-nitropropano foram adicionados a uma solução preparada dissolvendo 1,04 g (45,4 mmole) de sódio em 60 mL de etanol. A solução resultante foi adicionada a uma solução de 16,9 g (45,4 mmole) de 2-fluoro-3-bromometil-5,5,8,8-tetrametil-5, 6,7,8-te.tra-hidronaftaleno bruto em 60 mL de etanol. Após 5 horas a mistura da reacção foi objecto de partição entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio aquoso 1M, água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada no vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (1% acetato de etilo/hexano) para se obterem 6,17 g (58%) de 3-fluoro- 5.5.8.8- tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeido (P.F. = 119,4-120,0°C). EXEMPLO 27: PREPARAÇÃO DE 5,5,8,8-TETRAMETIL-3-(PIRAZ0L-1-IL)-
5.6.7.8- TETRA-HIDRO-2-NAFTALDEÍDO 105
Uma solução de 0,200 g (0,845 mmole) de 3-fluoro-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído, 0,058 g (0,854 mmole) de pirazole e 0,130 g (0,939 mmole) de carbonato de potássio em 2 mL de dimetilsulfóxido foram aquecidos a 95°C durante 18 horas. A mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente -e objecto de partição entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada no vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (5% acetato de etilo/hexano) para se obterem 0,101 g (42%) de 5,5,8,8-tetrametil-3-(pirazol-l-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído. (P.F. = 95,7-97,6) .
Por olefinação de Horner-Emmons, seguida de saponificaçào do éster obteve-se ácido 4-{ (E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(pirazol-l-il) -5,6,7,8-tetra-hídronaftalen-2-il]vinilJbenzóico 156 (MH+ = 401) .
Substituição de pirazole por 3-metilpirazole produziu ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(3-metilpirazol-l-il)-5, 6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinilJbenzóico 157 (MH+ = 415).
EXEMPLO 28: PREPARAÇÃO DE 5,5,8,8-TETRAMETIL-3-(PIRIMIDIN-2-IL-TIO) -5,6,7, 8-TETRA-HIDRO-2-NAFTALDEÍDQ 106
A uma solução de 0,47 9 g (4,27 mmole} de2-mercaptopirimidina em 11 mL de dimetilformamida foram adicionados 0,108 g (4,27 mmole) de hidreto de sódio a 95%. Após 20 minutos, foi adicionado 1,00 g (4,27 mmole) de 3-fluoro-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído e a solução resultante foi aquecida a refluxo. Após 18 horas, a mistura da reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e objecto de partição entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada no vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (15% acetato de etilo/hexano) para se obterem 0,219 g (16%) de 5,5,8,8-tetrametil-3-(pirimidin-2-il-tio)-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído (P.F. = 143,2-145,8). Olefinação de Horner-Emmons, seguida de saponificação do éster produziu ácido 4 — {(E)—2 — [5,5,8, 8-tetrametil-3- (mercaptopirimidin-2-il) -5,6, 7,'8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinilJbenzóico 155 (P.F. = 283-283,5).
Substituição de 2-mercaptopirimidína por 2-mercaptotiazole produziu ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(mercaptotiazol-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzóico 154 (MH+ = 450) .
EXEMPLO 29: PREPARAÇÃO DE 2-(1,3-DIOXOLAN-2-IL)-3-BROMO-5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALENO 107
A uma solução de 1,8 g (6,3 mmole) de 2-formil-3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno em 70 mL de benzeno foram adicionados 3,5 mL de etileno glicol (63 mmole) seguidos de ácido p-toluenossulfónico mono-hidrato (180 mg, 0,9 mmole). A mistura da reacção foi aquecida a refluxo durante 3 horas e foi depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre éter e solução saturada de bicarbonato de sódio. A fase do éter foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04 e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (1,4% acetato de etilo/) numa cartridge Biotage 40M de Si02 para se obterem 1,5 g (72%) de 2-(l,3-dioxolan-2-il)-3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno como um sólido cristalino.
EXEMPLO 30: PREPARAÇÃO DE 2-FORMIL-3-[(TI0FENQ-2-IL)METIL]-5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALENO A uma solução de 2-(l,3-dioxolan-2-il)-3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno (253 mg, 0,75 mmole) em tetra-hidrofurano (3,0 mL) a -78°C adicionou-se n-BuLi (1,6 M em hexano, 0,49 mL). A mistura da reacção tornou-se gradualmente mais espessa, em 45 min. Uma solução de tiofeno-2-carboxaldeído (0,09 mL, 0,94 mmole) em tetra-hidrofurano (0,75 mL) foi adicionada gota a gota à suspensão anterior. A mistura da reacção rapidamente se tornou homogénea e foi agitada a -78°C durante 45 minutos. Adicionaram-se cloreto de amónio saturado e 108 acetato de etilo e separaram-se as fases. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para se obter um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina (15% acetato de etilo/hexano) para se obter 2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-[1-hidroxi-1-(tiofeno-2-il)metil-5,5,8,8-tetrametil~5, 6,7,8-tetra-hidronaftaleno como um sólido ceroso (190 mg, 67%). 0 álcool preparado acima foi dissolvido em 7 mL de acetato de etilo e adicionaram-se 75 mg de 10% Pd/C e a mistura da reacção foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante cerca de 4 horas. A mistura da reacção foi filtrada através de celite e concentrada no vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina (10% acetato de etilo/hexano) para se obter directamente 2-formil-3-[(tiofeno-2-il)metil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno (94 mg, 62%) .
EXEMPLO 31: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-( (E)-2-(5,5,8,8-TETRAMETIL-3-[ (TIOFEN-2-Il·) METIL] -5, 6, 7 , S-TETRA-HIDRONAFTALEN^-IL}VINIL)BENZÓICO
Olefinação de Horner-Emmons de 2-formil-3-[(tiofen-2-il) metil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno (94 mg, 0,3 mmole) seguida de hidrólise do éster (E)-4-(2 — {3—[(tiofeno-2-il)metil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il}vínil)benzoato de etilo (53 mg, 0,11 mmole) forneceu ácido 4-((E)-2-{5,5,8,8-tetrametil-3-[(tiofen-2-il)metil]-5,6,7,8-tetra- 109 hidronaftalen-2-il}vinil)benzóico (30 mg, 63%) como um sólido cristalino branco 44 (P.F. 229,1-229,6°C).
EXEMPLO 32: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-{ (E)-2-[5,5,8,8-TETRAMETIL-3-(4-METILBENZIL)-5,6,7,8-TETRÃ-HIDRONAFTALEN-2-IL]VINIL}BENZÓICO
A uma mistura de 2-(1, 3-dioxolan-2-il)-3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno (250 mg, 0,74 mmole) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (21 mg, 0,018 mmole) sob uma atmosfera de árgon foi adicionada uma solução 0,5M de cloreto de 4-metilbenzil-zinco (7,3 mL, 3,68 mmole) em tetra-hidrofurano. A mistura da reacção foi agitada a refluxo durante a noite e objecto de partição entre solução saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04 e concentrada no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina em sílica gel (5% acetato de etilo/hexano) para se obter 2-(1,3-dioxolan-2-il)-3- (4-metilbenzil)-5,5,8,8-tetrametll-5,6,7,8- tetra-hidronaftaleno como um sólido cristalino branco (240 mg, 89%) .
Orna solução do acetal preparado acima (240 mg, 0,66 mmole) em 3 mL de tetra-hidrof urano foi tratada com 2 mL de HC1 1M. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois objecto de partição entre solução saturada' de cloreto de amónio e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04 e concentrada para se obter 2-formil-3-(4-metilbenzil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra- 110 hidronaftaleno como um óleo transparente que, em repouso, cristalizou lentamente (210 mg, 99%).
Olefinação de Horner-Emmons (segundo o processo do Exemplo) de 2-formil-3-(4-metilbenzil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno (210 mg, 0,65 mmole) seguida de hidrólise do éster (segundo o processo do Exemplo) de 4—{(E)—2—[5,5,8,8-tetrametil-3-(4-metilbenzil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinilJbenzoato de etilo produziu ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(4-metilbenzil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzóico (185 mg, 64%) como um sólido cristalino branco (P.F. 216,3-217,3°C (CH2Cl2/hexano) 42. EXEMPLO 33: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-{(E)-2-[5,5,8,8-TETRAMETIL-3-(2,4-DIFLU0R0BENZIl·)-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALEN-2-IL]VINIL}BENZÓIC0
A uma mistura de 2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-bromo-5,5,8,8- tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno (250 mg, 0,74 mmole) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (21 mg, 0,018 mmole) sob uma atmosfera de árgon foi adicionada uma solução 0,5M de cloreto de 2,4-difluorobenzil-zinco (7,3 mL, 3,68 mmole) em 'tetra-hidrofurano. A reacção foi agitada a refluxo durante a noite e objecto de partição entre solução saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04 e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina de 111 sílica gel (5% acetato de etilo/hexano) para se obter 2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-(2,4-difluorobenzil)-5,5,8,8-tetrametil- 5.6.7.8- tetra-hidxonaftaleno como um sólido cristalino branco (245 mg, 96%).
Uma solução do acetal acima (245 mg, 0,71 mitiole} em 3 mL de tetra-hidrofurano foi tratada com 2 mL de HC1 1M. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois objecto de partição entre solução saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para se obter 2-formil-3-(2,4-difluorobenzil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno como um óleo transparente (239 mg, 97%).
Olefinação de Horner-Emmons de 2-formil-3-(4-metilbenzil)- 5.5.8.8- tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno (239 mg, 0,69 mmole) seguida de hidrólise de éster de 4-{ (E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2,4-difluorobenzil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzoato de etilo forneceu ácido 4-{ (E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(2,4-difluorobenzil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzóico (230 mg, 72%) como um sólido cristalino branco (P.F. 204,3-205,7°C) recrístalizado de (CH2Cl2/hexano) 43.
EXEMPLO 34: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-{ (E)-2-[5,5,8,8-TETRAMETIL-3-(TI0FEN-3-IL)-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALEN-2-IL]VINIL}BENZÓICO
O
OH s 112 A 0°C, uma solução Ο,ΒΜ em tetra-hidrofurano de 1,832 g (6,21 mmole) de 2-formil-3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno e 4-carboetoxibenzilfosfonato de dietilo foi tratada, em dez minutos, com 301 mg (7,51 mmole, 60% em peso em óleo mineral) de NaH em porções de 30 mg. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 horas antes de diluir com acetato de etilo e lavar com água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo. 0 residuo resultante foi triturado com metanol produzindo 1,334 g (50%) de 4-[(E)-2-(3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzoato de etilo. A uma solução de 375 mg (0,825 mmole) de 4-[(E)-2-(3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzoato de etilo e 48 mg (0,0413 mmole) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) em 17 mL de tolueno foram adicionados 158 mg de ácido 3-tiofeno-borónico (Aldrich) em 5 mL de etanol seguido de 8,5 mL de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi aquecida a refluxo durante 16 horas antes de se diluir com acetato de etilo e lavar com água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo obtendo-se 504 mg de resíduo bruto. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia preparativa em camada fina de sílica gel (2% acetato de etilo em hexano) obtendo-se 160 mg (44%) de 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(tiofen-3-il)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzoato de etilo.
Uma suspensão de 160 mg (0,359 mmole) de 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(tiofen-3-il)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il] vinil Jbenzoato de etilo, 1,5 mL de etanol e 1 mL de NaOH aquosa 2M foi agitada durante 16 horas antes de neutralizar com cloreto de amónio e de extrair com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio 113 e concentrada no vácuo obtendo-se 115 mg do resíduo bruto. 0 resíduo foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina de sílica gel (10% MeOH-díclorometano) para se obterem 42 mg de ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(tiofen-3-il)-5,6,1,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzóico 48.
EXEMPLO 35: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-((E)-2-{5,5,8,8-TETRAMETIL-3-Γ(E)-2-(PIRIMIDIN-2-IL)VINIL]-5,6,1,8-TETRA-HIDRQ-2-NAFTALEN-2-IL}VINIL)BENZÓICO
OH
PASSO A: PREPARAÇÃO DE 3-[(E)-2-(PIRIMIDIN-2-IL)VINIL]-5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-2-NAETALDEÍDO
Uma solução, de 0,874 g (2,96 mmole) de 3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído, 1,886 g (3,11 mmole) de trans-1,2-bis(tri-n-butilestanil)etileno e 0,068 g 114 (0,059 mmole) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio em 20 ml de tolueno foi aquecida a refluxo sob árgon durante 1,75 horas. A reacção foi ligeiramente arrefecida e foram adicionados 0,518 g (3,26 mmole) de 2-bromopirimidina e 0,068 g (0,059 mmole) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio em 3,5 ml de tolueno. A reacção foi aquecida a refluxo durante 3 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, terminada com fluoreto de potássio a 5% e diluída' com acetato de etilo. As duas fases foram agitadas vigorosamente, durante 16 horas. A mistura foi filtrada por celite e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada no vácuo. 0 material bruto foi purificado por cromatografia flash (eluição em gradiente com 20% acetato de etilo/hexano-25% acetato de etilo/hexano) para se obterem 0,254 g (27%) de 3-[(E)-2-(pirimidin-2-il)vinil]-5,5,8,8,-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído (M+l = 321)
PASSO B: PREPARAÇÃO DE 4- ( (E) -2-{5,5, 8,8-TETRAMETIIi-3- [ (E) -2-(PIRIMIDIN-2-IL)VINIL]-5,6,7,8-TETRA-HXDRO~2-NAFTALEN-2-IldVINIL) BENZOATO DE METILO
O
A uma suspensão de 0, 079 g (1,98 mmole) de NaH a 60% em 1,5 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados 0,248 g (0,96 mmole) de éster metílico do ácido 4-(dimetoxifosforilmetil)-benzóico em 2,5 ml de THF e a reacção foi agitada à temperatura ambiente 115 durante 1 hora e 20 minutos. Foram adicionados 0,254 g (0,79 mmole) de 3-[(E)-2-(pirimidin-2-il)vinil]-5,5,8,8-tetrametil~ 5.6.7.8- tetra-hidro-2-naftaldeído em 3 ml de THF e a reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 17 horas a reacção foi terminada com 5 ml de ácido clorídrico 1M e extraiu-se com éter etílico. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada no vácuo. 0 material bruto foi purificado por cromatografia flash (eluição com 30% acetato de etilo/hexano) para se obterem 0,180 g (50%) de 4-((E)-2-{5,5,8,8-tetrametil-3-[(E)-2-(pirimidin-2-il)vinil]- 5.6.7.8- tetra-hidro-2-naftalen-2-il}vinil)benzoato de metilo (M+l = 453) .
PASSO C: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-{(E)-2-{5,5, 8,8-TETRAMETIL-3-[(E)-2-(PIRIMIDIN-2-IL)VINIL]-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-2-NAFTALEN-2-IL}VINIL)BENZÓICO
O
OH
Uma solução de 0,180 g (0,40 mmole) de 4-((E)-2-{5,5,8,8-tetrametil-3-[(E)-2-(pirimidin-2-il)vinil]-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftalen-2-il}vinil) benzoato de metilo em 5 ml de LiOH 1M e 10 ml de álcool etílico foi aquecida a refluxo. Após 50 minutos a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e acidificada com ácido clorídrico 1M. Extraiu-se a solução aquosa com éter etílico, lavou-se com água, salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se à secura no vácuo para se obterem 116 0,160 g (91%) de ácido 4-((E)-2-{5,5,8,8-tetrametil-3-[ (E)-2-(pirimidin-2-il)vinil]-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftalen-2-il}vinil)benzóico 160 (M-l = 437).
EXEMPLO 36: PREPARAÇÃO DE 5,5,8,8-TETRAMETIL-3-((E)-2-TIAZOL-2-1L-VINIL)-5,6, 7,8-TETRA-HIDRO-2-NAFTALDEÍDO
Uma solução de 0,147g (0,498 mmole) de 3-bromo-5,5,8,8- tetrametil-5,6, 7,8-tetra-hidro-2-naftaldeido, 0,302g (0,498 rrmole) de trans-1,2-bis(tri-n-butilestanil)etileno e 0,012 g (0,00996 mmole) de tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) em 5 ml de tolueno foi aquecida a refluxo sob uma atmosfera de árgon durante 1 hora. Arrefeceu-se. Foram adicionados 0,082 g (0,498 mmole) de 2-bromotiazole e 0,012 g (0,00996 mmole) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0). Agitou-se a refluxo durante 2 horas e à temperatura ambiente durante 16 horas. Foram adicionados 20 ml de solução aquosa a 5% de fluoreto de potássio e 15 ml de acetato de etilo. A mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 2 horas e foi filtrada através de celite. Ά fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e foi concentrada no vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash com eluição com 15% acetato de etílo/hexano para se obterem 0,065g (40%) de 5,5,8,8-tetrametil-3- ( (E) -2-~tiazol-2-il-vinil) -5,6, 7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído (M+H = 326). 117
117 EXEMPLO 37: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO (E)-4-(2-{3-[(TIOFEN-3- IL)OXOMETIL]-5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALEN-2-IL>VINIL)BENZÓICO
O
Uma solução de 2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-[(tiofen-3- il)hidroximetil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno (1,31 g, 3,86 mmole) [preparado a partir de 3-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno e 3-tiofenocarboxaldeído, tal como previamente descrito para a preparação de 2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-[(tiofen-2- il)hidroximetil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno] em 13 ml de diclorometano anidro foi arrefecida a 0°C e foi adicionado em 3 minutos periodinano de Des-Martin (1,80 g, 4,25 mmole). A reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A solução turva foi diluída com 2 00 ml de diclorometano e lavada com solução de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada no vácuo. Este residuo foi então dissolvido em 10 ml de tetra-hidrofurano e agitado vigorosamente enquanto se adicionavam 10ml de uma solução aquosa de HC1 IN. A mistura foi agitada durante duas horas e objecto de partição entre acetato de etilo e água. A fase orgânica resultante .foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e seca no vácuo. A separação cromatográfica foi obtida utilizando uma coluna de sílica gel eluindo com um gradiente que 118 começa com 2% acetato de etilo/hexanos até 8% acetato de etilo/hexanos para se obter 2-formil-3-[(tiofen-3-il)oxometil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno (386 mg).
Seguindo os processos Standard Horner-Emmons/hidrólise o 2-formil-3-[(tiofen-3-il)oxometil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno foi convertido em ácido (E)—4 — (2—{3 — [(tiofen-3-il)oxometil]-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il}vinyl)benzóico como um sólido branco: M+ = 444 151.
EXEMPLO 38: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-{ (E)-2-[5,5,8,8-TETRAMETIL-3-((E)-2-METILSULFOMILVINIL)-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-2-NAFTALEN-2-IL]VINIL}BENZÓICO
PASSO Ά: PREPARAÇÃO DE 3-((E)“2-METILSULF0NILVINIL)-5,5,8,8-TETRAMETIL-5, 6,7,8-TETRA-HIDRO^-NAFTALDEÍDO
I 119
Uma solução de 0,537 g (1,82 mmole) de 3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro~2-naftaldeido, 0,579 g (5,46 mmole) de sulfona metálica e vinílica, 0,191 g (0,27 mmole) de tetraquis(trifenilfosfína)paládio e 5,23 g (51,7 mmole) de trietilamina em 12 ml de dimetilformamida foi aquecida a 100°C sob árgon durante 5 horas. A mistura da reacção foi deitada em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada no vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (eluição com 25% acetato de etilo/hexano) para se obterem 0,359 g (62%) de 3-(2-metilsulfonilvinil)-5, 5, 8,8,-tetrametil-5, 6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído (M+l = 321).
PASSO B: PREPARAÇÃO DE 4-{ (E)-2-[5,5,8,8-TETRAMETIL-3- ( (E)-2-METILSULFONILVINIL)-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-2-NAFTALEN-2-IL]VINIL}BENZQATO DE METILO
A uma suspensão de 0,065 g (1,63 mmole) de NaH a 60% em 1,5 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados 0,205 g (0,79 mmole) de éster metálico do ácido 4-(dimetoxifosforilmetil)-benzóico em 2,5 ml de THF e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 35 minutos. Foram adicionados 0,209 g (0,65 mmole) de 3-(2-metilsulfonilvinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeido em 2 ml de THF e a mistura da reacção foi agitada à 120 temperatura ambiente. Após 16 horas a reacção foi terminada com 4 ml de ácido clorídrico 1M e extraiu-se com éter etílico. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada no vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash {eluição com 30% acetato de etilo/hexano) para se obterem 0,085 g (29%) de 4-{{E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3{(E)-2-metilsulfonilvinil)-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftalen-2-il]vinil}benzoato de metilo (M+l = 453).
120 PASSO C: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-{(E)-2-[5,5,8,8-TETRÃMETIL-3-((E)-2-METIL-SULFONILVINIL)-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-2-NAFTALEN-2-II·]VINIL)BENZÓICO
OH
Uma solução de 0,085 g (0,18 mmole) de 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-metilsulfonilvinil)-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftalen-2-il) vinil ]benzoato de metilo em 5 ml de LiOH 1M e 10 ml de álcool etílico foi aquecida a refluxo. Após 30 minutos a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e acidificada com ácido clorídrico 1M.' A solução aquosa foi extraída com éter etílico, lavou-se com água, salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se no vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluição com 50% acetato de etilo/hexano com 0,5% de ácido acético) para se obterem 0,013 g (15%) de ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-metilsulfonilvinil)- 121 5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftalen-2-il}vinil]benzóico (M-l = 437} 161. EXEMPLO 39: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-{ (E)-2-(5,5, 8,8-TETRAMETIL-3-[ (E)-2-SULF0NÃMIDILVINIL)-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-2-NAFTALEN-2-ILJVINIL}benzóico o
PASSO A: PREPARAÇÃO DE 2-BROMO-3-((E)-2-SULFONAMIDILVINIL)-
5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRQNAFTALENO
A uma solução de 0,943 g (2,39 mmole) de [ (difenilfosforil)metil]sulfonilcarbamato de terc-butilo em 6 ml de dimetilformamida a 0°C foram adicionados 0,133 g (5,25 mmole) de hidreto de sódio a 95%. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente. Após 15 minutos, foram adicionados 0,704 g (2,39 mmole) de 3-bromo-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído em 5 ml de dimetilformamida. Depois de agitar 122 durante 18 horas, a solução resultante foi objecto de partição entre ácido clorídrico aquoso a 5% e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada no vácuo. 0 resíduo foi retomado em 10 ml de diclorometano e 5 ml de ácido trifluoroacético e agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. A reacção foi concentrada no vácuo e co-evaporada uma vez com tolueno. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash {eluição com 25% acetato de etilo/hexano) para se obterem 0,417 g (47%) de 2- bromo-3-((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno (M+Na = 396). PASSO_Bj_PREPARAÇAO_DE_2-HIDROXIMETIL-3- ( (E) -2-
SULFONAMIDILVINIL)-5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALENO
Uma solução de 0,412 g (1,11 mmole) de 2-bromo-3- ((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno, 0,533 g (1,66 mmole) de tributilestanilmetanol e 0,060 g de tetraquis (trifenilfosfina)paládio em 10 ml de 1,4-dioxano foi aquecida a refluxo durante 3,5 horas sob uma atmosfera de árgon. A reacção foi arrefecida e agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi objecto de partição entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio 123 anidro e concentrada no vácuo. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash (eluiçâo com 45% acetato de etilo/hexano) para se obterem 0,162 g (45%) de 2-hidroximetil-3-((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno (M-H = 322). PASSO C: PREPARAÇAO DE 3-( (E) ^-SULFONAMIDILVINIl·)-5,5,8,8-
TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-2-NAFTALDEÍDO
A uma suspensão de 0,155 g (0,479 mmole) de 2-hidroximetil-3-((Ξ)-2-sulfonamidilvinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno em 4 ml de diclorometano foram adicionados 0,225 g (0,527 mmole) de 1,1,1-triacetoxi-l,1-di-hidro-l, 2-benziodoxol-3(1H)-ona. A reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 3,5 horas a solução foi objecto de partição entre acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto.de amónio. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada no vácuo. 0 resíduo, foi purificado por cromatografia flash (eluição com 30% acetato de etilo/hexano) para se obterem 0,117 g (76%) de 3— ( (E)—2 — sulfonamidilvinil)-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído (M+H = 322). PASSO D: PREPARAÇÃO DE 4-{(E)-2-[5,5,8,8-TETRAMETIL-3-((E)-2-SULFOMAMIDILVINIL)-5,6, 7, 8-TETRA-HIDRO-2-NAFTÃLEN-2-
IL]VINIL}BENZ0AT0 DE METILO 124 Ο
A uma suspensão de 0,036 g (0,90 mmole) de NaH a 60% em 1,5 ml de tetra-hidrofurano foram adicionados 0,114 g (0,44 mmole} de éster metílico do ácido 4-(dimetoxifosforilmetil}-benzóico em 2,5 ml de THF e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 35 minutos. Foram adicionados 0,117 g (0,36 mmole) de 3-( (E)-2-sulfonamidilvinil)-5,5,8,8,-tetrametil-5, 6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído em 2 ml de THF e a reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 17 horas a reacção foi terminada com 2 ml de ácido clorídrico 1M, ajustou-se para pH 7 com solução saturada de bicarbonato de sódio e extraiu-se com éter etílico. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada no vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (eluição com 35% acetato de etilo/hexano) para se obterem 0,015 g (9%) de 4—{ (E) — 2-[5, 5,8, 8-tetrametil-3-((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftalen-2-il]viniljbenzoato de metilo (M-l - 452).
PASSO E: PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 4-{(E)-2-[5,5,8,8-TETRAMETIL-3-((E)-2-SULFONAMIDILVINIL)-5,6,7,8-ΤΕΤΚΑ-ΗΙΡΚ0-2-ΝΑΕΤΑΕΕΝ-2-IL]VINIL}BENZÓICO 125
Uma solução de 0,015 g (0,034 mmole) de 4-[(E)-2-(5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftalen-2-il) vinil]benzoato de metilo em 0,5 ml de LiOH 1M e 1 ml de álcool etílico foi aquecida a 60DC. Após 15 minutos a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e acidificada com ácido clorídrico 1M. A mistura aquosa foi extraída com éter etílico, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se no vácuo. 0 resíduo foi retomado em acetato de etilo e passado por um filtro de 4 micron. 0 filtrado foi evaporado à secura no vácuo para se obterem 0,012 g (82%) de ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-((E)-2-sulfonamidilvinil)-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftalen-2-il]vinilJbenzóico (M-l = 438) 162.
EXEMPLO 40: PREPARAÇÃO DE 4-{2—[5,5,8,8-TETRAMETIL-3-(PIRIMIDIN-2-ILMETIL)-5,6,7,8-TETRA-HIDRO-NAFTALEN-2-IL]VINIL}BENZOATO DE
METILO
O
OH 126 PASSO A: PREPARAÇÃO DE 2-BROMO-3-CIANOMETIL-5,5,8,8-TETRAMETIL-
5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALENO
Uma mistura de 14,2 g (39,4 mmole) de 2-bromo-3-bromometil- 5.5.8.8- tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno (cf. Exemplo 5.21, Passo A para preparação), 6,15 g (39,4 mmole) de cianeto de tetraetilamónio em 50 ml de DMF foi agitada à temperatura ambiente. Após 48 h, a reacção foi deitada em salmoura e adicionaram-se 50 ml de HC1 2N. A mistura foi extraída com acetato de etilo, seca (MgSO^) , concentrada à secura e purificada por cromatografia flash (10% acetato de etilo/hexano) para se obterem 9,2 g (75%) de 2-bromo-3-cianometil-5,5,8,8-tetrametil- 5.6.7.8- tetra-hidronaftaleno. PASSO B: PREPARAÇÃO DE 2-BROMO-3-[l,l-(2-PIRIMIDINIL)-
CIANO]METIL-5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALENO
A uma suspensão de 1,5 g (65,6 mmole) de hidreto de sódio em 80 ml de DMF em banho de gelo foi adicionada uma solução de 9,2 g (29,1 mmole) de 2-bromo-3-cianometil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno em 20 ml de DMF. A reacção foi aquecida até 127 à temperatura ambiente. Após 1 h, foi adicionada uma solução de 10,4 g (65,6 mmole) de 2-bromopirimidina em 20 ml de DMF. Após 12 h, a mistura da reacção foi deitada em água gelada, neutralizada com HC1 2N e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (MgS04) , concentrada no vácuo e o produto foi purificado por cromatografia flash (15% acetato de etilo/hexano) para se obterem 5,5 g (47%) de 2-bromo-3- [1,1-(2-pirimidinil) -ciano]metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno.
PASSO C: PREPARAÇÃO DE 2-BROMQ-3-(2-PIRIMIDINIL)METHYL-5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALENO
Uma mistura de 5,5 g (14,3 mmole) de 2-bromo-3-[1,1-(2-pirimidinil)-ciano]meti1-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno, 40 ml de HC1 concentrado, 20 ml de ácido acético e 20 ml de água foi aquecida a refluxo. Após 15 h, a reacção foi deitada sobre gelo, adicionou-se salmoura, depois extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (MgS04) , concentrada no vácuo e o produto purificado por cromatografia flash (20% acetato de etilo./hexano) para se obterem 2,8 g (54%) de 2-bromo-3-(2-pirimidinil)metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno .
PASSO D: PREPARAÇÃO DE 4-{2-[5,5,8,8-TETRAMETIL-3-(PIRIMIDIN-2-ILMETIL)-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALEN-2-IL1VINIL}BENZQATO DE
METILO 128 Ο
Uma mistura de 200 mg (0,55 mmole) de 2-bromo-3- (2-pirimidinil)metil-5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno, 106 mg (0,72 mmole) de viniltrimetilsilano e 150 pL (1,1 mmole) em 30 ml de NMP foi colocada sob uma atmosfera de árgon e foram adicionados 64 mg (0,22 mmole) de tri-o-tolilfosfina e 24 mg (0,11 mmole) de acetato de paládio. A reacção foi aquecida a 90. Após 2 h, a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foram adicionados 64 mg (0,22 mmole) de tri-o-tolilfosfina, 24 mg de acetato de paládio, 106 μΐ (0,66 mmole) de 4-bromobenzoato de etilo e 900 pL (0,93 mmole) de fluoreto de tetrabutilàmónio. A mistura da reacção foi aquecida a 100. Após 6 h, a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, deitada em salmoura, extraída com acetato de etilo, seca (MgSCu) , concentrada até à secura e purificada por cromatografia flash (30%. acetato de etilo/hexano) para se obterem 38 mg (15%) de 4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-3-pirimidin-2-ilmetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)vinil]benzoato de metilo. Saponificação do éster produziu ácido 4-[2-(5,5,8,8-tetrametíl-3-pirimidin-2-ilmetil-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2~ il)vinil]benzóico (MH+ = 427) 129 EXEMPLO 41: PREPARAÇÃO DE 4-[(E)-2-(5,5,8,8-TETRAMETIL-3-
PIRAZOL-l-ILMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALEN-2-IL)VINIL]BENZOATO DE GLICERILO
O
A 200 mg (0,48 mmole) de ácido 4-{(E)-2-[5,5,8,8-tetrametil-3-(pirazol-l-ilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]vinil}benzóico em 30 ml de benzeno foram adicionados 0,17 ml (1,9 mmole) de cloreto de oxalilo e uma gota de diisopropilamina. Após 30 minutos, a mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida, adicionou-se mais benzeno e a mistura foi de novo concentrada. O cloreto de acilo foi retomado em benzeno e adicionado a uma mistura de 0,3 ml (2,4 mmole) de solketal, 293 mg (2,4 mmole) de DMAP e 0,14 ml (1 mmole) de TEA em benzeno. A reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 8 h, a reacção foi terminada com HC1 IN, diluída com salmoura, a fase orgânica foi separada, secou-se (MgSC>4) , concentrou-se sob pressão reduzida e o produto foi purificado por cromatografia flash (25% acetato de etilo/hexano). O produto purificado foi dissolvido em 1:1 diclorometano, THE e tratado com um excesso de p-TsOH à temperatura ambiente. Após 2 h a mistura da reacção foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram secos (MgS04) , concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromatograf ia flash (5% MeOH/CH2Cl2) para se obterem 62 mg (27%) de 4—{ (E)—2—£5,5,8,8-tetrametil-3-(pírazol-ilmetil)-5,6,7,8- 130 tetra-hidronaftalen-2-il]vinilJbenzoato de glicerilo (MH+ - 489) 164.
EXEMPLO 42: PREPARAÇÃO DE ÉSTER 2,3-DI-HIDROXIPROPÍLICO DO ÁCIDO 4-[(E)-2-(3-HEXIL-5,5,8,8-TETRAMETIL-5,6,7,8-TETRA-HIDRONAFTALEN-2-IL)VINIL]BENZÓICO
O
Ácido 4-[(E)-2-(3-hexil-5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)vinil]benzóico (100 mg) foi dissolvido em benzeno (2,5 ml). A esta solução foram adicionados cloreto de oxalilo (44 μΐ) e dimetilformamida (5 μΐ) e observou-se uma rápida libertação de gases. Depois a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, foi adicionada trietilamina (70 μΐ) seguida de uma solução de N,N-dimetilaminopiridina (147 mg) e solketal (14 9 μΐ) em benzeno (3 ml) . A mistura da reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi acidificada com ácido clorídrico 1M e extraída com éter etílico (2 x 2 0 ml) . Os extractos combinados foram lavados com água, salmoura, secos e evaporados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, hexano/10% acetato de etilo) para se obterem 97 mg de éster 2,2,4-trimetil-l,3-dioxalan-4-ílico do ácido 4-[(E)-2-(3-hexil-5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)vinil]benzóico como um vidro transparente. O éster foi dissolvido em diclorometano (4 ml) e foi adicionado ácido p-toluenossulfónico mono-hidrato (60 mg) . A mistura da 131 reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com éter etílico. A fase orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio a 10%, salmoura, seca e concentrada no vácuo. O óleo amarelo bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, CH2Cl2/6% MeOH) para se obterem 49 mg de éster 2,3-di-hidroxi-propílico do ácido 4“ [ (E)-2-(3“ hexil-5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil-2- naftil)vinil]benzóico 56 como um vidro transparente, rendimento 42%. (M+ = 492).
EXEMPLO 43 AFINIDADE DE LIGAÇÃO A RECEPTORES DE RETINÓIDES A selectividade antagonista RAR α de compostos da invenção foi determinada pelos ensaios de ligação de ligando descritos em C. Apfel et al. Proc. Nat. Sei. Acad. (USA), 89: 7129-7133 (1992).
Dados para compostos seleccionados da Tabela 1 são apresentados abaixo. Número do Composto IC50 nM (alfa/beta/gama) 1 3600/1600/1700 2 1000/320/190 3 200/100/260 7 260/140/17 8 810/450/26 11 1800/1400/210 15 1000/1000/1800 20 950/620/670 25 190/100/230
Lisboa, 19 de Dezembro de 2008

Claims (13)

1 Reivindicações 1. Um composto de acordo com a fórmula estrutural (VI):
VI ou um seu sal, solvato ou hidrato, farmaceuticamente aceitável, em que: n é um inteiro de 0 a 2; R1 é -C (=0) -R9; R9 é hidroxilo ou alcoxi; e R2 é: (a) - (CR10R11)m-Yp-R12; m é um inteiro entre 1 e 10; p é 0 ou 1; R10 e R11 são independentemente hidrogénio, alquilo, hidroxilo ou hidroxialquilo; Y é -0-, -S(0)q- ou -NR13-; e R13 é hidrogénio ou alquilo; R12 é hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, acilo, alcoxi-carbonilo, carbamoilo, 2 cicloalquilo substituído, heteroalquilo, heteroalquil-cicloalquilo substituído, cicloalquilo heterossubstituido, cicloalquil heterossubstituido- alquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; na condição de que quando p=0, então R12 não é hidrogénio ou alquilo; (b) heteroarilo; (c) -Z-L; Z é -CR14=CR15-, -C=C-, -0-, -NR16-, C(=0) OU -S(0)q-; R14, R15 e R16 são independentemente hidrogénio ou alquilo; e L é heteroarilo, heteroarilalquilo ou heteroalquilo; ou (d) -CR14=CR15-Li em que Li é S{0)2R17 ou S02NR18R19 em que R17 é alquilo e R18 e R19 são independentemente hidrogénio ou alquilo; R1 2 é hidrogénio; e t é 1 ou 2. 2. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R9 é hidroxilo. 1 0 composto, de acordo com as reivindicações 1 e 2, em que R2 2 é - (CR10Rn) m-Yp-R12 . 3 4. 0 composto, de acordo com a reivindicação 3, em que R10 e R11 são hidrogénio. 5. 0 composto, de acordo com a reivindicação 3, em que m é 1 a 4. 6. 0 composto, de acordo com a reivindicação 3, em que p é 1. 7. 0 composto, de acordo com a reivindicação 3, em que p é 0. 8. 0 composto, de acordo com a reivindicação 3, em que m é 1, p é 1 e R10 e R11 são independentemente hidrogénio ou alquilo.
9. O composto, de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula:
15
10. O composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Y é S(0)q- e q é um inteiro de 0 a 2.
11. O composto, de acordo com a reivindicação 10, que tem fórmula:
12. O composto, de acordo com a reivindicação 10, que tem-fórmula: 5
é 3, p 13. 0 composto, de acordo com a reivindicação 3,"em que m é 1 e R10 e Rn são independentemente hidrogénio ou alquilo. tem a 14. 0 composto, de acordo com a reivindicação 13, que fórmula:
15. 0 composto, de acordo com a reivindicação 13, que fórmula: tem a
6 16. 0 composto, de acordo com a reivindicação 13, que tem a fórmula:
17. 0 composto, de acordo com a reivindicação 3, em que m é 2, p é 1 e R10 e R11 são independentemente hidrogénio ou alquilo. 18. 0 composto, de acordo com a reivindicação 17, que tem a fórmula:
19. 0 composto, de acordo com a reivindicação 17, que tem a fórmula:
7 | 20. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula:
21. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, em que m é 1, p é 0 e R10 e R11 são independentemente hidrogénio ou alquilo. 22. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R12 é heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo. 23. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 22, que tem a fórmula:
47 45 8
24. 0 composto, de acordo com as reivindicações 1, 22 ou 23, que tem a fórmula:
25. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R12 é arilo, arilalquilo, cicloalquilo ou cicloalquilo substituído. 9 26. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 25, que tem a fórmula:
27. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula:
28. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula: 10
29. O composto, de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula:
30. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é -Z- heteroarilo, -Z-heteroarilalquilo ou ^Z-heteroalquilo.
31. O composto, de acordo com as reivindicações 1 ou 30, que tem a.fórmula: 11
ο 32. Ο composto, de acordo com a reivindicação 1, que tem a fórmula estrutural (VI):
VI em que R1 é -C02H, R3, R2 e n são como definidos na reivindicação 1.
33. Um composto da fórmula VI, tal como definido na reivindicação 1, para utilização como medicamento.
34. Utilização de um composto da fórmula VI, tal como definido na reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para o tratamento de perturbação das vias aéreas. 12
35. Utilização, de acordo com a reivindicação 34, em que a perturbação das vias aéreas é DPOC. 36. Utilização, de acordo com a reivindicação 34, em que a perturbação das vias aéreas é enfisema. 37. Utilização, de acordo com a reivindicação 33, em que o medicamento é aplicado por administraçao oral.
38. Utilização, de acordo com a reivindicação 33, em que o tratamento compreende uma ou mais terapêuticas adicionais.
39. Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto, tal como definido na reivindicação 1, e, se desejado, um veículo farmacêutico inerte.
40. Processo para a preparação de um composto da fórmula VI, em que R1 é C02H ou C02-alquilo, R2 é - (CR10R11)m-R12 e R12 é heteroarilo
VI compreendendo tratar um composto da fórmula VII 13
e quando em que G é um grupo a rejeitar, com um nucleófilo R12~H; R1 é C02-alquilo, seguido de hidrólise com uma base. Lisboa, 19 de Dezembro de 2008
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