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KR20180036522A - 스틸벤 유도체 및 그 제조 방법 - Google Patents

스틸벤 유도체 및 그 제조 방법 Download PDF

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KR20180036522A
KR20180036522A KR1020170102983A KR20170102983A KR20180036522A KR 20180036522 A KR20180036522 A KR 20180036522A KR 1020170102983 A KR1020170102983 A KR 1020170102983A KR 20170102983 A KR20170102983 A KR 20170102983A KR 20180036522 A KR20180036522 A KR 20180036522A
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KR
South Korea
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alkyl
aryl
hydrogen
cycloalkyl
Prior art date
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Pending
Application number
KR1020170102983A
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English (en)
Inventor
이민경
이진각
한원석
Original Assignee
(주)나노믹스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 발명은 스틸벤 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 사이클로필린 관련 질환의 예방 또는 질환의 징후 치료에 효과를 보이는 사이클로필린 기능을 저해하는 신규한 스틸벤 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

스틸벤 유도체 및 그 제조 방법{STILBENE DERIVATIVES AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 약학적 프로파일이 개선된 사이클로필린의 기능을 저해하는 신규한 스틸벤 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
사이클로필린은 HBV 바이러스, HCV 바이러스, HIV 바이러스, 인플루엔자(influenza) 바이러스 등의 바이러스 감염(viral infection) 질환; 염증 반응경로(inflammation process)에 기인된 질환인 심혈관 질환(cardiovascular diseases); 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis); 패혈증(sepsis); 천식(asthma); 치주염(periodontitis); 노화(aging); 탈모(alopecia); 미토콘드리아 기능이상 (mitochondrial dysfunction)으로 인한 퇴행성 신경질환(neurodegenerative diseases); 종양(cancer) 등을 비롯한 많은 질환에서 효과적인 약물 표적인 것으로 알려져 있다(Nigro P, et al, Cell Death Dis 2013, 4, e888).
사이클로필린(cyclophilin: CyP)은 임뮤노필린(immunophilin)에 속하는 단백질로 모든 생물, 즉 원핵생물과 진핵생물의 모든 세포에서 발견되며 진화를 통해 구조적으로 잘 보존되어 있다. 인간에게는 사이클로필린으로 7개의 주요 CyP, 즉 CyP A, CyP B, CyP C, CyP D, CyP E, CyP 40, 및 CyP NK를 포함하여 총 16개의 고유 단백질이 존재한다.
사이클로필린은 인체 대부분의 세포내에서 발견되며 포유동물에서 CyP A 및 CyP 40은 세포질 신호 서열인데 반해, CyP B 및 CyP C는 소포체 단백질 분비 경로에 대한 표적으로 하는 아미노-말단 신호 서열을 갖는다. CyP D는 미토콘드리아로 향하게 하는 신호 서열을 가지며, CyP E는 아미노-말단 RNA 결합 도메인을 가지고 핵 내에 위치하며, CyP 40은 TPR를 가지며 세포질 내에 위치한다. 인간 CyP NK는 거대한 친수성 및 양전하를 띠는 카르복실 말단을 갖는 가장 큰 CyP로서, 세포질 내에 위치한다.
상기 사이클로필린은 세포 과정에 관여하는 다기능 단백질이며, 세포내 필수적인 기능을 하고 있다. 사이클로필린은 펩티딜-프롤릴 결합의 시스-트랜스 이성체화에 촉매작용을 하는 효소 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 사이클로필린은 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라아제 (peptidyl prolyl cis-trans isomerase, PPIase)로 불리며, 이는 새롭게 합성된 단백질의 적절한 구조형성(folding)에 있어서 가속화 인자로 작용할 수 있다. PPIase는 또한 열적 스트레스, 자외선 조사, 세포 환경의 pH의 변화 및 산화제 처리를 포함하는 환경적 스트레스로 인해 손상된 단백질을 복구하는데 관여한다. 이 기능은 분자 샤페론 활성으로 알려져 있다. 또한, 사이클로필린의 PPIase 활성은 세포내 단백질 수송(trafficking), 미토콘드리아 기능 및 pre-mRNA 가공에도 관여하는 것으로 밝혀졌다.
사이클로필린 저해물질 중의 하나인 사이클로스포린은 CyP A의 소수성 포켓(pocket) 내에 결합하여 PPIase 활성을 저해한다. CyP A는 사이클로필린 패밀리의 원형(prototypical)으로 인간의 경우 CyP B, CyP C, 및 CyP D와 서열 상동성이 매우 높음을 보여준다. 모든 사이클로필린의 결합 포켓은 고도로 보존된 영역인 대략 109개의 아미노산에 의해 형성되며, CyP A 및 CyP D 간의 서열 동일성은 100%이다. 그러므로, CyP A 결합친화도는 CyP D 결합친화도의 가장 좋은 예측변수이며, 반대의 경우도 마찬가지이다.
이러한 사이클로필린 간의 서열 상동성은 CyP A와 결합친화도를 갖는 기능 저해물질들에 대해 CyP D뿐만 아니라 모든 사이클로필린이 잠재적인 표적임을 제시한다. 즉 CyP A의 기능 저해물질이 모든 사이클로필린이 관련된 다수의 세포내 과정에 기인한 많은 질환의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.
대한민국 특허등록공보 제1309409호
따라서 본 발명의 목적은 HBV, HCV, HIV, 인플루엔자(influenza) 등의 바이러스 감염(viral infection)질환, 심혈관 질환(cardiovascular diseases), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 패혈증(sepsis), 천식(asthma), 치주염(periodontitis), 노화(aging), 탈모(alopecia), 퇴행성 신경질환(neurodegenerative diseases), 종양(cancer) 등의 질환을 예방 또는 질환의 징후를 치료할 수 있는 약학적 프로파일이 개선된 사이클로필린의 기능을 저해하는 화합물과 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 사이클로필린의 기능을 억제할 수 있는 화합물을 제공한다. 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 수화된 염, 다형성 결정 구조, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 제공한다. 이의 용도는 사이클로필린 관련 질환의 예방 또는 질환의 징후 치료에 사용하는 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
A는 CRa 또는 N이고,
B는 CRb 또는 N이고,
G은 CRe 또는 N이고
J은 CRf 또는 N이고,
M은 CRg 또는 N이고,
D, E, 및 L은 CRh 또는 N이고
Rx는 H, CH3, CN, NH2, F, Cl, Br 또는 I이며,
Rx 가 H, CH3, NH2, F, Cl, Br 또는 I인 경우,
Ra는 수소, NO2, CN, OH, C1-C5 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C2 알콕시기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기) 이고,
Rb는 수소, C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기) 이고
Rc는 OH, NO2, C1-C10의 알킬기, C3-C10의 시클로알킬기, C2-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 -COR10(R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Rd는 할로겐, NO2, COOH, CN, C2-C10의 알킬기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 COR10 (R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Re는 수소, NH2, OH, CN, C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Rf는 수소, NH2, OH, NO2, C1-C4의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C4의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NHR11(R11은 C1-C2의 알킬기), -COOR12(R12은 C1-C2의 알킬기), -OCOR13(R13는 C1-C2의 알킬기), 또는 -COR14(R14은 C1-C2의 알킬기) 이고,
Rg는 수소, NH2, OH, 할로겐, NO2, COOH, CN, C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 -COR10(R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Rh는 수소, NH2, OH, C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고,
Rx 가 CN인 경우,
Ra는 수소이며
Rb는 수소, C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기)이고
Rc는 OH, NO2, C1-C10의 알킬기, C3-C10의 시클로알킬기, C2-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기),-NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 -COR10(R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기, 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)이고,
Rd는 수소, 할로겐, NO2, COOH, CN, C2-C10의 알킬기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 COR10 (R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Re는 수소, CN, C2-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Rf 및 Rg는 각각 수소 이고,
Rh는 수소, C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고,
상기 헤테로 고리기의 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 이고,
상기 알킬기는 OH, 아민, C6-C12의 아릴, C5-C10의 헤테로 고리기 및 C3-C10의 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 알콕시기는 할로겐, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기, 아민 및 아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 헤테로 고리기는 알킬기, 아민 치환된 알킬기, 아민, 아마이드기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 아릴은 할로겐, 알킬기, 히드록시기, 알콕시기, 카르복실기, 에스터기, 니트로기 및 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
A, B, D, E, G, J, L 및 M은 서로 이웃한 기와 결합하여 축합환을 형성할 수 있고,
단, Rb가 CH3인 경우 Rd는 NO2일 수 없다.
본 발명에 따른 스틸벤 유도체들은 사이클로필린의 기능을 저해 억제하는 효과가 있다. 그 결과 C형 간염 바이러스 (Hepatitis C virus; HCV) 뿐만 아니라 B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus; HBV), 인간면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus; HIV), 조류인플루엔자 바이러스(Avian influenza virus; AI) 등의 바이러스 감염질환, 심혈관 질환 (cardiovascular diseases), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 패혈증(sepsis), 천식(asthma), 치주염(periodontitis), 노화(aging), 탈모(alopecia), 퇴행성 신경질환(neurodegenerative diseases), 종양(cancer) 등의 사이클로필린 관련 질환의 예방 또는 질환의 징후 치료에 유용하다. 또한 상기 스틸벤 유도체들은 기존의 치료제들과 복합 처방하여 사용함으로써 치료효과를 높일 수 있다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 스틸벤 유도체는 사이클로필린의 기능을 가지는 모든 단백질에서 유지되는 활성위치 (active pocket)에 결합하기 적당한 구조를 가지고 있어서 사이클로필린 저해제로 유리하다.
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 식에서,
A는 CRa 또는 N이고,
B는 CRb 또는 N이고,
G은 CRe 또는 N이고
J은 CRf 또는 N이고,
M은 CRg 또는 N이고,
D, E, 및 L은 CRh 또는 N이고
Rx는 H, CH3, CN, NH2, F, Cl, Br 또는 I이며,
Rx 가 H, CH3, NH2, F, Cl, Br 또는 I인 경우,
Ra는 수소, NO2, CN, OH, C1-C5 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C2 알콕시기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기) 이고,
Rb는 수소, C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기) 이고
Rc는 OH, NO2, C1-C10의 알킬기, C3-C10의 시클로알킬기, C2-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 -COR10(R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Rd는 할로겐, NO2, COOH, CN, C2-C10의 알킬기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 COR10 (R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Re는 수소, NH2, OH, CN, C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Rf는 수소, NH2, OH, NO2, C1-C4의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C4의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NHR11(R11은 C1-C2의 알킬기), -COOR12(R12은 C1-C2의 알킬기), -OCOR13(R13는 C1-C2의 알킬기), 또는 -COR14(R14은 C1-C2의 알킬기) 이고,
Rg는 수소, NH2, OH, 할로겐, NO2, COOH, CN, C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 -COR10(R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Rh는 수소, NH2, OH, C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고,
Rx 가 CN인 경우,
Ra는 수소이며
Rb는 수소, C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기)이고
Rc는 OH, NO2, C1-C10의 알킬기, C3-C10의 시클로알킬기, C2-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기),-NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 -COR10(R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기, 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)이고,
Rd는 수소, 할로겐, NO2, COOH, CN, C2-C10의 알킬기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 COR10 (R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Re는 수소, CN, C2-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Rf 및 Rg는 각각 수소 이고,
Rh는 수소, C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고,
상기 헤테로 고리기의 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 이고,
상기 알킬기는 OH, 아민, C6-C12의 아릴, C5-C10의 헤테로 고리기 및 C3-C10의 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 알콕시기는 할로겐, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기, 아민 및 아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 헤테로 고리기는 알킬기, 아민 치환된 알킬기, 아민, 아마이드기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
상기 아릴은 할로겐, 알킬기, 히드록시기, 알콕시기, 카르복실기, 에스터기, 니트로기 및 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
A, B, D, E, G, J, L 및 M은 서로 이웃한 기와 결합하여 축합환을 형성할 수 있고,
단, Rb가 CH3인 경우 Rd는 NO2일 수 없다.
본 발명의 화합물은 다양한 방법으로 합성될 수 있는데, 일반적으로 화학식 1의 Rx가 CN인 경우와 나머지의 경우의 합성 방법이 상이할 수 있다.
Rx가 CN인 경우, 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 페닐아세토니트릴(Phenylacetonitrile) 유도체와 하기 화학식 3으로 표시되는 벤즈알데히드(Benzaldehyde) 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 2로 표시되는 페닐아세토니트릴 유도체 및 화학식 3으로 표시되는 벤즈알데히드 유도체는 시판 중인 것을 구매하여 사용할 수 있고, 당업계에 공지된 방법으로 제조하여 사용할 수도 있다.
상기 반응은 유기용매 하에서 이루어질 수도 있고, 용매없이 진행될 수도 있으며, 이 경우 마이크로웨이브를 사용하여 반응시간을 단축하고 수득율을 높일 수도 있다.
상기 유기용매는 한정되지 않으나 바람직하게는 알코올류, 보다 바람직하게는 뷰탄올, 메탄올, 에탄올, 프로판올등을 들 수 있다. 또한 촉매로 트리페닐포스핀, 피페리딘 등을 추가하여 반응시킬 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00003
Rx = CN
[화학식 2]
Figure pat00004
[화학식 3]
Figure pat00005
상기 화학식 2 및 화학식 3에서,
A, B, D, E, G, J, L, M, Rc 및 Rd 는 화학식 1의 A, B, D, E, G, J, L, M, Rc 및 Rd 와 동일하다.
Rx가 H, CH3, NH2, F, Cl, Br, I인 경우, 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체는 하기 화학식 4로 표시되는 올레핀(olefin)유도체와 하기 화학식 5으로 표시되는 유기할라이드(organic halide) 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 4로 표시되는 올레핀유도체 및 화학식 5으로 표시되는 유기할라이드유도체는 시판 중인 것을 구매하여 사용할 수 있고, 당업계에 공지된 방법으로 제조하여 사용할 수도 있다.
상기 반응은 바람직하게는 트리에탄올아민(triethanolamine) 유기용매를 사용하고 팔라디윰(II) 아세테이트 [Palladium(II) acetate]를 촉매로 하여 수행된다.
[화학식 1]
Figure pat00006
Rx = H, CH3, NH2, F, Cl, Br, I
[화학식 4]
Figure pat00007
[화학식 5]
Figure pat00008
상기 화학식 4 및 화학식 5에서,
Rx 는 수소, CH3, NH2, F, Cl, Br 또는 I이고,
X는 F, Cl, Br 또는 I이고
A, B, D, E, G, J, L, M, Rc 및 Rd 는 화학식 1의 A, B, D, E, G, J, L, M, Rc 및 Rd 와 동일하다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 사이클로필린 관련 질병의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있다.
또한 상기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체는 사이클로필린 관련 질병의 치료제 효능비교용 기준물질로 사용될 수 있다.
본 발명에서 알킬기 또는 알케닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
본 발명에서 사용된 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
본 발명에서 A, B, D, E, G, J, L 및 M이 서로 이웃한 기와 결합하여 축합환을 형성할 경우, 축합환은 바람직하게는 6원환 또는 5원환을 형성할 수 있다. 또한 상기 축합환은 N, O 또는 S의 헤테로 원자를 1개 이상 포함할 수 있다. 상기 축합환은 퓨란(furan), 티오펜(thiophene) 일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서,
A는 CRa 또는 N이고, B는 CRb 이고, G은 CRe 이고, J은 CRf 이고, M은 CRg 또는 N 이고, D, E 및 L은 CH인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서,
Rb는 수소 또는 C1-C8의 알킬기인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서,
Rc는 C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알콕시기, 페닐알킬기, 니트로기, C3-C10의 시클로알킬기, C5-C12의 헤테로 고리기 또는 C1-C10의 알킬케톤이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서,
Rd는 C2-C10의 알킬기; C3-C10의 에스터기; C3-C10의 시클로알킬기; 시클로알킬기가 치환된 메톡시; 아민기가 치환된 에톡시; 카르복시기; C1-C5의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 카르복시기 또는 아민기로 치환 또는 비치환된 페닐기가 치환된 C2-C10의 알킬기; 아민; N-메틸피페라진; 피페리딘; 모르폴린(morpholine); 또는 -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서,
Rx 가 H, CH 3 , NH 2 , F, Cl, Br 또는 I이고,
Re는 수소, NH 2 , OH, C1-C10의 알킬기, C1-C10의 알콕시기인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서,
Rx 가 H, CH 3 , NH 2 , F, Cl, Br 또는 I이고,
Rg는 수소, NH2, OH, C1-C10의 알킬기; C3-C10의 에스터기; C3-C10의 시클로알킬기; 시클로알킬기가 치환된 메톡시; 아민기가 치환된 에톡시; C1-C5의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 카르복시기 또는 아민기로 치환 또는 비치환된 페닐기가 치환된 C2-C10의 알킬기; 아민; N-메틸피페라진; 피페리딘; 모르폴린(morpholine); 또는 카르복시기인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서,
Rh 는 수소인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 알킬기는 치환 또는 비치환된 알킬일 수 있으며, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2(CH2)2CH3, -CH2(CH2)3CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2C(CH3)3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH(CH3)2, CH(CH3)C(CH3)3, C(CH3)2CH2CH3, C(CH3)2CH(CH3)2, CH2CH2C(CH3)3, CH2CH(CH3)CH(CH3)2, CH2CH2C(CH3)2CH2CH3, CH2CH2CH(CH3)CH2C(CH3)3, CH2Ph, CH2CH2Ph,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
또는
Figure pat00029
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 알콕시기는 치환 또는 비치환된 알콕시기일 수 있는데 -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH(CH3)CH2CH3, -OCH2CONH2, -OCH2CH2N(CH3)2,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
,
Figure pat00032
,
Figure pat00033
,
Figure pat00034
,
Figure pat00035
또는
Figure pat00036
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 헤테로 고리는
Figure pat00037
,
Figure pat00038
,
Figure pat00039
,
Figure pat00040
,
Figure pat00041
,
Figure pat00042
,
Figure pat00043
,
Figure pat00044
,
Figure pat00045
,
Figure pat00046
,
Figure pat00047
,
Figure pat00048
,
Figure pat00049
,
Figure pat00050
,
Figure pat00051
,
Figure pat00052
,
Figure pat00053
,
Figure pat00054
,
Figure pat00055
,
Figure pat00056
,
Figure pat00057
,
Figure pat00058
,
Figure pat00059
,
Figure pat00060
,
Figure pat00061
,
Figure pat00062
,
Figure pat00063
,
Figure pat00064
,
Figure pat00065
, 또는
Figure pat00066
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 NR3R4기는 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,
Figure pat00067
,
Figure pat00068
,
Figure pat00069
,
Figure pat00070
,
Figure pat00071
,
Figure pat00072
,
Figure pat00073
또는
Figure pat00074
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 COOR5는
Figure pat00075
,
Figure pat00076
,
Figure pat00077
,
Figure pat00078
또는
Figure pat00079
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 OCOR6는
Figure pat00080
,
Figure pat00081
,
Figure pat00082
,
Figure pat00083
,
Figure pat00084
또는
Figure pat00085
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 NR7CYR8기는
Figure pat00086
,
Figure pat00087
,
Figure pat00088
,
Figure pat00089
,
Figure pat00090
,
Figure pat00091
,
Figure pat00092
또는
Figure pat00093
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 NHS(O)2R9기는
Figure pat00094
,
Figure pat00095
,
Figure pat00096
,
Figure pat00097
또는
Figure pat00098
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 COR10은 COC(CH3)3 일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"은 조성물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 담체 또는 희석제로 정의된다.
약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제로는 통상적으로 사용되는 안정화제, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 활택제, 결합제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 1종 이상 사용할 수 있다.
붕해제로는 한천, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 무수인산일수소칼슘염 등이 사용될 수 있다. 활택제로는 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 마그네슘염 또는 칼슘염, 폴리에틸렌글리콜, 메타규산알루민산마그네슘 등이 사용될 수 있다. 결합제로는 마그네슘 알루미늄 실리케이트. 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있다.
이외에도 락토즈, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스. 글리신 등을 희석제로 사용할 수 있으며, 경우에 따라서는 일반적으로 알려진 비등염, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제 등을 함께 사용할 수 있다.
또한, 안정화제로 나트륨(Na)이 포함되지 않은 안정화제를 사용할 수 있으며, 예를 들어 메타규산알루민산마그네슘 (Magnesium aluminometasilicate), 규산알루민산마그네슘 (Magnesium aluminosilicate), 알루민산마그네슘 (Magnesium aluminate), 건조 수산화알루미늄 (Dried aluminum hydroxide), 합성 히드로탈시트 (Synthetic hydrotalcite), 합성 규산알루미늄 (Synthetic aluminumsilicate), 탄산마그네슘 (Magnesium carbonate), 침전탄산칼슘 (Precipitated calcium carbonate), 산화마그네슘 (Magnesium oxide), 수산화알루미늄 (Aluminum hydroxide), L-아르기닌 (L-arginine), 인산칼륨 (Potassium phosphate), 제이인산칼륨 (Dipotassiumhydrogenphosphate), 인산이수소칼륨 (Potassium dihydrogenphosphate), 염화암모늄 (Ammonium chloride), 염화알루미늄 (Aluminum chloride) 등이 있으며, 상술한 안정화제 중 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 스틸벤 유도체를 포함하는 약학 조성물은 생물체 내로 화합물의 투여를 용이하게 하는 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 경구 투여, 직장 내 투여, 질 내 투여, 비강 내 투여, 안구 내 투여, 구강 내 투여, 설하 투여, 피하 내 투여, 근육 내 투여, 정맥 내 투여, 척수강 내 투여, 피내 투여, 경막 외 투여 등으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 정제, 캡슐, 분말(powder), 드롭 알약(dropping pill), 산제(pulvis), 볼루스, 틴크제, 또는 습포제 형태의 제형일 수 있다. 바람직한 정제는 통상적인 정제, 코팅정, 분산성 정제, 발포성 정제 등일 수 있고, 이중정, 유핵정, 다층정 등의 다중압축정일 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 포함된 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
이하 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 하기의 실시예는 본 발명의 범위 내에서 당업자에 의해 적절히 수정, 변경될 수 있다.
실시예 1. Rx가 CN인스틸벤 유도체의 제조
1) 용매 사용방법
화학식 2의 페닐아세토니트릴 유도체 1당량과 화학식 3의 벤즈알데히드 유도체 1.3당량을 트리페닐포스핀 0.2당량을 부탄올 용매에서 환류시켜 knoevenagel condensation 반응으로　화학식 1의 화합물을 제조하였다.
2) 마이크로웨이브 사용 방법
화학식 2의 페닐아세토니트릴 유도체 1당량, 화학식 3의 벤즈알데히드 1.3당량 및 트리페닐포스핀 0.2당량을 사용하고 마이크로웨이브 (microwave)를 이용하여 화학식 1의 화합물을 제조하였다. 마이크로웨이브를 이용하는 경우 반응시간을 줄일 수 있고 수득률을 향상시킬 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00099
Rx=CN
[화학식 2] [화학식 3] [화학식 1]
실시예 2. Rx가 수소, CH 3 , NH 2 , F, Cl, Br, I인 유도체의 제조
화학식 4의 올레핀유도체 1당량과 화학식 5의 오가닉할라이드유도체 1당량을 팔라듐(II) 아세테이트 0.01당량 및 트리에탄올아민 용매에서 환류시켜 Heck Olefination 반응으로　화학식 1의 화합물을 제조하였다.
[반응식 2]
Figure pat00100
X = F, Cl, Br, I Rx = H, CH3, NH2, F, Cl, Br, I
[화학식 4] [화학식 5] [화학식 1]
실험예 1. 스틸벤 유도체의 시스-트랜스 이소머라제 저해 활성 확인
키모트립신 (chymotrypsin)은 트랜스 형태의 알라닌-프롤린 펩타이드 결합을 절단한다. Suc-AAPF-pNA (펩타이드 기질)과 키모트립신을 섞어 주면 트랜스 형태의 펩타이드 기질은 절단되고 시스 형태의 펩타이드 기질은 남게 된다. 남은 시스 형태의 펩타이드 기질은 시스-트랜스 이소머라제에 의해서 트랜스 형태로 바뀌며 또다시 키모트립신에 의해서 절단된다. 즉, 시스-트랜스 이소머라제가 존재하는 경우에 키모트립신은 일정 시간 안에 더 많은 양의 트랜스 형태의 펩타이드 기질을 절단하게 된다. 이를 이용하여 시스-트랜스 이소머라제의 활성을 결정한다. 절단된 트랜스 형태의 펩타이드 기질의 양은 390nm에서의 흡광도를 이용하여 측정할 수 있다.
사이클로필린은 시스-트랜스 이소머라제 활성을 가지며, 키모트립신에 의한 트랜스 형태의 펩타이드 기질의 절단을 가속화한다. 반면, 본 발명의 스틸벤 유도체들을 사이클로필린과 함께 처리하였을 경우에는 키모트립신에 의한 펩타이드 기질의 절단이 가속화되지 않음을 관찰하였다. 이를 통하여 스틸벤 유도체들이 사이클로필린의 활성을 저해한다는 것을 확인할 수 있었다.
하기 화합물 1 내지 화합물 155 (표1 내지 표10)은 시스-트란스 이소머라제 저해 활성 (IC50) 값으로 아래와 같이 그룹화될 수 있다.
Group A (GA): IC50이 200초과 2000 nM 이하,
Group B (GB): IC50이 20초과 200 nM이하,
Group C (GC): IC50이 20 nM이하
화합물 A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, D=E=L=M=CH
Rx Ra Rb Rc Rd Re Rf 실험예
1 3 4
1 CN H H CH3 N(CH3)2 H H GA GD GG
2 CN H H CH2CH3 COOH H H GA GD GG
3 CN H H CH2CH3 N(CH3)2 H H GA GD GG
4 CN H H i-Pr Cl H H GA GD GG
5 CN H H i-Pr COOH H H GA GD GG
6 CN H H i-Pr OCH3 H H GA GD GG
7 CN H H NO2 N(CH3)2 H H GA GD GG
8 CN H H CH2CH2CH2CH3 COOH H H GB GE GH
9 CN H H CH(CH3)CH2CH3 COOH H H GB GE GH
10 CN H H t-Bu COOH H H GB GE GH
11 CN H H t-Bu OCH3 H H GA GD GG
12 CN H CH3 CH3 OCH3 H H GA GD GG
13 CN H CH3 CH3 COOH H H GA GD GG
14 CN H H COC(CH3)3 OCH3 H H GB GE GH
15 CN H H COC(CH3)3 COOH H H GA GD GG
16 CN H H OCH2CH3 OCH3 H H GA GD GG
17 CN H H OCH2CH3 COOH H H GA GD GG
18 CN H H OCH2CH2CH2CH3 OCH3 H H GB GE GH
19 CN H H OCH2CH2CH2CH3 COOH H H GB GE GH
20 CN H H CH2Ph OCH3 H H GB GE GH
21 CN H H CH2Ph COOH H H GB GE GH
22 CN H H NO2 CH2CH3 H H GA GD GG
23 CN H H NO2 i-Pro H H GB GE GH
24 CN H H NO2 NH2 H H GA GD GG
25 CN H H NO2 H H GA GD GG
26 CN H H NO2 OCH(CH3)CH2CH3 H H GA GD GG
27 CN H H NO2
Figure pat00102
 H H GB GE GH
28 CN H H NO2 OCH2CH2N(CH3)2 H H GA GD GG
29 CN H H NO2
Figure pat00103
 H H GA GD GG
30 CN H H NO2
Figure pat00104
 H H GA GD GG
31 CN H H NO2
Figure pat00105
 H H GB GE GH
32 CN H H NO2 H OCH2CH2CH(CH3)2 H GA GD GG
33 CN H H NO2 H OCH2CH2CH2N(CH3)2 H GA GD GG
34 CN H H NO2 CH2CH(CH3)2 H H GA GD GG
35 CN H H NO2 CH2C(CH3)3 H H GB GE GH
36 CN H H NO2 CH2CH2CH(CH3)2 H H GB GE GH
37 CN H H NO2
Figure pat00106
 H H GB GE GH
38 CN H H NO2 CH2CH2Ph H H GB GE GH
39 CN H H NO2
Figure pat00107
 H H GB GE GH
40 CN H H NO2
Figure pat00108
 H H GB GE GH
41 CN H H NO2
Figure pat00109
 H H GA GD GG
42 CN H H NO2 CH2CH2CH2Ph H H GA GD GG
43 CN H H NO2 CH2CH2C(CH3)3 H H GB GE GH
44 CN H H NO2
Figure pat00110
 H H GB GE GH
45 CN H H NO2
Figure pat00111
 H H GB GE GH
46 CN H H NO2
Figure pat00112
 H H GB GE GH
47 CN H H NO2
Figure pat00113
 H H GB GE GH
48 CN H H NO2
Figure pat00114
 H H GB GE GH
49 CN H H NO2
Figure pat00115
 H H GA GD GG
51 CN H H NO2
Figure pat00116
 H H GA GD GG
52 CN H H NO2
Figure pat00117
 H H GB GE GH
53 CN H H NO2
Figure pat00118
 H H GB GE GH
54 CN H H CH2C(CH3)3 COOH H H GB GE GH
55 CN H H
Figure pat00119
 COOH H H GB GE GH
56 CN H H
Figure pat00120
 COOH H H GB GE GH
57 CN H H
Figure pat00121
 COOH H H GB GE GH
58 CN H H
Figure pat00122
 COOH H H GB GE GH
59 CN H H
Figure pat00123
 COOH H H GB GE GH
60 CN H H
Figure pat00124
 COOH H H GB GE GH
61 CN H H
Figure pat00125
 COOH H H GB GE GH
62 CN H H
Figure pat00126
 COOH H H GB GE GH
63 CN H H
Figure pat00127
 COOH H H GB GE GH
64 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GC GF GI
65 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 CH3 H GB GE GH
66 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 CH2CH3 H GB GE GH
67 H CH3 H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
68 H CH2CH3 H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
69 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H CH3 GB GE GH
70 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 CH3 CH3 GB GE GH
71 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)2CH3 H H GC GF GI
72 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)4CH3 H H GC GF GI
73 H H H CH2C(CH3)3 COOCH(CH3)2 H H GC GF GI
74 H H H CH2C(CH3)3
Figure pat00128
 H H GC GF GI
75 H H H CH2C(CH3)3
Figure pat00129
 H H GB GE GH
76 H H H CH2C(CH3)3 COOCH2Ph H H GC GF GI
77 H H H CH2C(CH3)3
Figure pat00130
 H H GB GE GH
78 H H H CH2CH(CH3)CH2CH3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
79 H H H
Figure pat00131
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
80 H H H
Figure pat00132
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
81 H H H
Figure pat00133
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
82
 CH3 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
83 CH3 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 CH3 H GB GE GH
84 CH3 CH3 H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
85 CH3 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H CH3 GB GE GH
86 CH3 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 CH3 CH3 GB GE GH
87 CH3 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)2CH3 H H GB GE GH
88 CH3 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)4CH3 H H GB GE GH
89 CH3 H H CH2C(CH3)3 COOCH(CH3)2 H H GB GE GH
90 CH3 H H CH2C(CH3)3
Figure pat00134
 H H GB GE GH
91 CH3 H H CH2C(CH3)3
Figure pat00135
 H H GB GE GH
92 CH3 H H CH2C(CH3)3 COOCH2Ph H H GB GE GH
93 CH3 H H CH2C(CH3)3
Figure pat00136
 H H GB GE GH
94 CH3 H H CH2CH(CH3)CH2CH3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
95 CH3 H H
Figure pat00137
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
96 CH3 H H
Figure pat00138
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
97 CH3 H H
Figure pat00139
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
98 NH2 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
99 NH2 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 CH3 H GB GE GH
100 NH2 CH3 H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
101 NH2 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H CH3 GB GE GH
102 NH2 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 CH3 CH3 GB GE GH
103 NH2 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)4CH3 H H GB GE GH
104 NH2 H H CH2C(CH3)3 COOCH(CH3)2 H H GB GE GH
105 NH2 H H CH2C(CH3)3
Figure pat00140
 H H GB GE GH
106 NH2 H H CH2C(CH3)3 COOCH2Ph H H GB GE GH
107 NH2 H H CH2C(CH3)3
Figure pat00141
 H H GB GE GH
108 NH2 H H CH2CH(CH3)CH2CH3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
109 NH2 H H
Figure pat00142
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
110 NH2 H H
Figure pat00143
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
111 NH2 H H
Figure pat00144
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
112 F H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GC GF GI
113 Cl H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 CH3 H GC GF GI
114 Br CH3 H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GC GF GI
115 I H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H CH3 GC GF GI
116 F H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 CH3 CH3 GC GF GI
117 Cl H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)4CH3 H H GC GF GI
118 Br H H CH2C(CH3)3 COOCH(CH3)2 H H GC GF GI
119 I H H CH2C(CH3)3
Figure pat00145
 H H GC GF GI
120 F H H CH2C(CH3)3 COOCH2Ph H H GC GF GI
121 Cl H H CH2C(CH3)3
Figure pat00146
 H H GC GF GI
122 Br H H CH2CH(CH3)CH2CH3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
123 I H H
Figure pat00147
 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
124 H H H CH2C(CH3)3 COOCH3 H H GC GF GI
125 H H H CH2CH(CH3)CH2CH3 COOCH3 H H GB GE GH
126 H H H
Figure pat00148
 COOCH3 H H GB GE GH
127 H H H
Figure pat00149
 COOCH3 H H GB GE GH
128 H H H
Figure pat00150
 COOCH3 H H GB GE GH
129 H H H
Figure pat00151
 COOCH3 H H GB GE GH
130 H H H CH2(CH2)3CH3 COOCH3 H H GC GF GI
131 H H H
Figure pat00152
 COO(CH2)3CH3 H H GC GF GI
132 H H H CH2(CH2)3CH3 COO(CH2)3CH3 H H GC GF GI
133 H H H CH2C(CH3)3
Figure pat00153
 H H GB GE GH
134 H H H CH2C(CH3)3 COOH H H GC GF GI
135 H H H CH2C(CH3)3 COOH OH H GC GF GI
136 H H H CH2C(CH3)3 COOH H OH GC GF GI
137 H H H CH2C(CH3)3 COOH NH2 H GC GF GI
138 H H H CH2C(CH3)3 COOH H NH2 GC GF GI
139 H H H CH2C(CH3)3 COOH CH3 H GC GF GI
140 H H H CH2C(CH3)3 COOH H CH3 GC GF GI
141 H H H CH2C(CH3)3 CONH2 H H GC GF GI
화합물 A=CRa, B=CRb, G=CRe, D=E=M=CH
Rx Ra Rb Rc Rd Re J 및 L이 축합환 형성 실험예
1 3 4
142 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H
Figure pat00154
 GB GE GH
화합물 A=N, B=CRb, G=CRe, J=CRf, D=E=L=M=CH
Rx Rb Rc Rd Re Rf 실험예
1 3 4
143 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
화합물 A=CRa, B=N, G=CRe, J=CRf, D=E=L=M=CH
Rx Ra Rc Rd Re Rf 실험예
1 3 4
144 H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
화합물 A=CRa, B=CRb, G=N, J=CRf, D=E=L=M=CH
Rx Ra Rb Rc Rd Rf 실험예
1 3 4
145 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H GB GE GH
화합물 A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=N, D=E=L=M=CH
Rx Ra Rb Rc Rd Re 실험예
1 3 4
146 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H GB GE GH
화합물 A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, D=E=M=CH, L=N
Rx Ra Rb Rc Rd Re Rf 실험예
1 3 4
147 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
화합물 A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, D=E=L=CH, M=N
Rx Ra Rb Rc Rd Re Rf 실험예
1 3 4
148 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H GB GE GH
화합물 A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, M=CRg, D=E=L=CH
Rx Ra Rb Rc Rd Re Rf Rg 실험예
1 3 4
149 H H H CH2C(CH3)3 COO(CH2)3CH3 H H COO(CH2)3CH3 GB GE GH
150 H H H CH2C(CH3)3 COOH H H OH GC GF GI
151 H H H CH2C(CH3)3 COOH H H NH2 GC GF GI
152 H H H CH2C(CH3)3 COOH H H CH3 GC GF GI
화합물 A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, L=CRh, D=E=M=CH
Rx Ra Rb Rc Rd Re Rf Rh 실험예
1 3 4
153 H H H CH2C(CH3)3 COOH H H OH GB GE GH
154 H H H CH2C(CH3)3 COOH H H NH2 GB GE GH
155 H H H CH2C(CH3)3 COOH H H CH3 GB GE GH
실험예 2. 스틸벤 유도체의 세포독성 확인
스틸벤 유도체들의 세포 독성을 측정하였다. C형 간염 바이러스 게놈을 안정적으로 복제하는 리플리콘 세포를 96-well 플레이트에 부착시키고 37℃의 CO2 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 하루 동안 배양된 리플리콘 세포를 PBS(phosphate buffered saline) 용액으로 씻어 주고, 본 발명의 화합물들로 처리한 후 72시간 동안 배양했다. 이 후에 MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] 세포독성 실험을 통해 본 발명 화합물들의 CC50값을 측정하였다. 본 발명 화합물들의 CC50 값은 200 μM 이상이다. 화합물 64의 CC50값은 320μM이며, 화합물 65의 경우에는 284 μM, 화합물 66의 경우에는 245μM 이였다. 따라서 본 발명의 화학식 1의 화합물은 세포독성을 나타내지 않음을 알 수 있다.
실험예 3. 스틸벤 유도체의 항바이러스 활성 확인
스틸벤 유도체들의 C형 간염 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 측정하였다. C형 간염 바이러스 게놈을 안정적으로 복제하는 리플리콘 세포를 배양 플레이트에 부착시키고 37℃의 CO2 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 하루 동안 배양된 리플리콘 세포를 PBS(Phosphate-buffered saline) 용액으로 씻어 주고 화합물들을 처리한 후 72시간 동안 배양했다. 스틸벤 유도체로 처리된 리플리콘 세포를 차가운 PBS 용액으로 씻어 주고 20μL의 세포용해 용액을 넣고 20분간 얼음에서 세포를 용해시킨다. 100μL의 레닐라루시퍼라아제 기질을 넣어 준 후, 발현되는 루미네센스를 측정하여 C형 간염 바이러스 게놈의 양을 추정하였다. 디메틸설폭사이드(DMSO)를 처리한 리플리콘 세포에서의 C형 간염 바이러스 게놈의 양을 기준으로 본 발명의 스틸벤 유도체로 처리된 리플리콘 세포에서의 C형 간염 바이러스 게놈의 양을 상대적으로 나타낸다.
표 1 내지 표 10의 화합물 1 내지 화합물 155의 항바이러스 활성 (EC50) 값으로 아래와 같이 그룹화될 수 있다.
Group D (GD): EC50이 5초과 50 μM 이하,
Group E (GE): EC50이 0.5초과 5 μM이하,
Group F (GF): EC50이 0.5 μM이하
따라서 본 발명의 화학식 1의 화합물은 항바이러스 효과가 있음을 알 수 있다.
실험예 4. 미토콘드리아의 팽창 저해 활성 실험
사이클로필린은 미토콘드리아의 투과성전이세공 (permeability transition pore: PTP)을 형성하는 핵심 단백질이다. 투과성전이세공이 생성되면 미토콘드리아는 팽창하고, 이로 인하여 외막이 파열되면서 세포사멸이 진행된다. 이와 같은 미토콘드리아 기능이상 (mitochondrial dysfunction)은 퇴행성 신경질환(neurodegenerative diseases), 종양(cancer) 등을 비롯한 많은 질환의 원인이 된다. 사이클로필린의 저해제로 알려진 사이클로스포린은 투과성전이세공의 형성을 막아 미토콘드리아의 팽창을 막는다고 알려져 있다.
미토콘드리아의 팽창 실험은 다음과 같은 방법으로 진행되었다. 먼저 간세포를 세포분쇄기 (dounce tissue grinder)를 이용하여 파쇄한다. 파쇄된 세포를 10분동안 700 x g 에서 원심분리하고 상층액을 새로운 튜브에 옮겨 담는다. 이 상층액을 15분동안 12,000 x g 에서 원심분리하면 미토콘드리아를 얻을 수 있다.
추출된 미토콘드리아에 칼슘을 넣으면 팽창 (swelling) 되며, 이는 520nm에서의 흡광도를 측정함으로써 확인할 수 있다. 반면, 상기 스틸벤 유도체들은 칼슘에 의한 미토콘드리아의 팽창을 저해하는 효과를 보인다.
표 1 내지 표 10의 화합물 1 내지 화합물 155의 미토콘드리아 팽창 저해 활성은 IC50 값으로 알 수 있으며, 아래와 같이 그룹화될 수 있다.
Group G (GG): IC50이 50초과 500 μM이하,
Group H (GH): IC50이 5초과 50 μM이하,
Group I (GI): IC50이 5 μM이하
실시예 1 및 2에 의해 제조한 스틸벤 유도체 화합물 1 내지 155의 NMR 분석 결과 및 LCMS 분석 결과는 다음과 같다.
화합물 1: NMR (400MHz, CDCl3):
8.03 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.37 (m, 1H) 7.27 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.42 ppm (s, 3H)
LCMS: MH+ = 263.1
화합물 2: NMR (400MHz, DMSO-D6):
8.41 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.62 (m, 3H) 7.36 (d, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.20 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 260.1
화합물 3: NMR (400MHz, CDCl3):
8.03 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.38 (m, 1H) 7.28 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.70 (m, 2H), 1.28 ppm (m, 3H)
LCMS: MNa+ = 300.1
화합물 4: NMR (400MHz, CDCl3):
8.11 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.47 (d, 1H) 7.39 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.29 ppm (d, 6H)
LCMS: MH+ = 282.0
화합물 5: NMR (400MHz, CDCl3):
8.33 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.72 (m, 1H) 7.67 (d, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.33 (d, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.29 ppm (d, 6H)
LCMS: MNa+ = 314.1
화합물 6: NMR (400MHz, CDCl3):
8.13 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.41 (m, 1H) 7.31 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 1.28 ppm (d, 6H)
LCMS: MH+ = 278.1
화합물 7: NMR (400MHz, CDCl3):
8.31 (m, 2H), 8.10 (m, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.44 (m, 1H) 7.14 (m, 2H), 2.80 ppm (s, 6H)
LCMS: MH+ = 294.1
화합물 8: NMR (400MHz, DMSO-D6):
8.41 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.62 (m, 3H) 7.35 (d, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.92 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 304.1
화합물 9: NMR (400MHz, CDCl3):
8.33 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (m, 1H) 7.67 (d, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.28 (d, 3H),0.860 ppm (m, 3H)
LCMS: MNa+ = 288.1
화합물 10: NMR (400MHz, CDCl3):
8.34 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (d, 1H) 7.68 (d, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 1.37 ppm (s, 9H)
LCMS: MNa+ = 328.3
화합물 11: NMR (400MHz, CDCl3):
8.15 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.46 (d, 2H) 7.27 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.36 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 292.2
화합물 12: NMR (300MHz, CDCl3):
7.83 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (d, 1H) 7.16 (m, 2H),7.08 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.30 ppm (d, 6H)
LCMS: MH+ = 264.1
화합물 13: NMR (300MHz, CDCl3):
7.85 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.28 (d, 1H) 7.15 (m, 2H), 7.02 (d, 2H), 2.28 ppm (d, 6H)
LCMS: MNa+ = 299.1
화합물 14: NMR (300MHz, CDCl3):
7.58 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.32 (d, 1H) 7.01 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.38 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 320.2
화합물 15: NMR (300MHz, CDCl3):
7.75 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.61 (d, 1H) 7.43 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 1.37 ppm (s, 9H)
LCMS: MNa+ = 355.1
화합물 16: NMR (300MHz, CDCl3):
7.83 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.60 (m, 1H) 7.25 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.42 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 280.1
화합물 17: NMR (300MHz, CDCl3):
7.94 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.65 (m, 1H) 7.30 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.14 (d, 2H) 4.17 (m, 2H), 1.43 ppm (m, 3H)
LCMS: MNa+ = 315.1
화합물 18: NMR (300MHz, CDCl3):
7.82 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.50 (d, 2H) 7.17 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.99 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 308.2
화합물 19: NMR (300MHz, CDCl3):
7.90 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (d, 2H) 7.24 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 1.83 (m, 2H0, 1.57 (m, 2H), 1.01 ppm (m, 3H)
LCMS: MNa+ = 343.1
화합물 20: NMR (300MHz, CDCl3):
7.84 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.59 (m, 1H) 7.26 (m, 3H), 7.20 (m, 4H), 7.09 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.89 ppm (s, 3H)
LCMS: MH+ = 326.2
화합물 21: NMR (300MHz, CDCl3):
7.86 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.59 (m, 1H) 7.28 (m, 3H), 7.23 (m, 4H), 7.11 (m, 1H), 4.09 ppm (s, 2H)
LCMS: MNa+ = 361.1
화합물 22: NMR (300MHz, CDCl3):
8.23 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.67 (m, 1H) 7.53 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.23 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 279.1
화합물 23: NMR (300MHz, CDCl3):
8.22 (d, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.66 (m, 1H) 7.53 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.24 ppm (d, 6H)
LCMS: MH+ = 293.1
화합물 24: NMR (300MHz, CDCl3):
8.30 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (m, 2H) 6.78 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 6.15 ppm (s, 2H)
LCMS: MH+ = 266.1
화합물 25: NMR (300MHz, CDCl3):
8.36 (d, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (d, 2H) 7.52 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.07 (m, 4H), 2.62 (broad s, 4H), 2.41 ppm (s, 3H)
LCMS: MH+ = 349.2
화합물 26: NMR (300MHz, CDCl3):
8.29 (d, 2H), 8.23 (m, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.48 (m, 1H) 7.07 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.39 (d, 3H), 1.07 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 323.1
화합물 27: NMR (300MHz, CDCl3):
8.38 (d, 2H), 8.28 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (d, 2H) 7.64 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.93 (d, 2H), 0.92 (m, 1H), 0.72 (m, 2H),0.42 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 339.1
화합물 28: NMR (300MHz, CDCl3):
8.34 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (d, 2H) 7.50 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.15 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.31 ppm (s, 6H)
LCMS: MH+ = 338.1
화합물 29: NMR (300MHz, CDCl3):
8.35 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, 2H) 7.48 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 2.98 (m, 4H), 1.74 ppm (m, 6H)
LCMS: MH+ = 334.2
화합물 30: NMR (300MHz, CDCl3):
8.36 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (d, 2H) 7.55 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.03 ppm (m, 4H)
LCMS: MH+ = 336.1
화합물 31: NMR (300MHz, CDCl3):
8.35 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.46 (m, 3H) 2.72 (m, 1H), 1.87 (m, 4H), 1.60 ppm (m, 6H)
LCMS: MH+ = 333.2
화합물 32: NMR (300MHz, CDCl3):
8.34 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H) 7.46 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.02 ppm (d, 6H)
LCMS: MH+ = 337.2
화합물 33: NMR (300MHz, CDCl3):
8.27 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H) 7.41 (m, 3H), 4.07 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.28 (d, 6H), 2.03 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 352.2
화합물 34: NMR (300MHz, CDCl3):
8.34 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.46 (m, 2H) 7.36 (m, 1H), 2.65 (d, 2H), 1.86 (m, 1H), 0.96 ppm (d, 6H)
LCMS: MH+ = 307.1
화합물 35: NMR (400MHz, CDCl3):
8.36 (m, 3H), 8.05 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.87 (d, 2H) 7.75 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 0.94 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 321.2
화합물 36: NMR (300MHz, CDCl3):
8.35 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.39 (m, 3H) 2.76 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 0.98 ppm (d, 6H)
LCMS: MH+ = 321.2
화합물 37: NMR (400MHz, CDCl3):
8.30 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.63 (m, 2H) 7.53 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.98 ppm (s, 2H)
LCMS: MH+ = 409.0
화합물 38: NMR (400MHz, CDCl3):
8.29 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.63 (m, 2H) 7.54 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.96 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 355.1
화합물 39: NMR (300MHz, CDCl3):
8.34 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.88 (d, 2H) 7.46 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 1.83 (m, 5H), 1.55 (m, 2H), 1.34 (m, 4H), 1.02 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 361.2
화합물 40: NMR (300MHz, CDCl3):
8.38 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 1.67 (m, 8H), 1.27 (m, 3H), 1.16 (m, 2H), 1.04 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 375.2
화합물 41: NMR (300MHz, CDCl3):
8.36 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.42 (m, 3H), 2.65 (d, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.72 ppm (m, 10H)
LCMS: MH+ = 347.2
화합물 42: NMR (300MHz, CDCl3):
8.33 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, 2H) 7.47 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (m, 5H), 2.7 (m, 4H), 1.99 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 369.2
화합물 43: NMR (300MHz, CDCl3):
8.37 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.46 (m, 1H) 7.35 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.00 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 335.2
화합물 44: LCMS: MH+ = 385.2
화합물 45: LCMS: MH+ = 411.2
화합물 46: LCMS: MH+ = 389.1
화합물 47: LCMS: MH+ = 389.1
화합물 48: LCMS: MH+ = 389.1
화합물 49: LCMS: MH+ = 385.2
화합물 50: LCMS: MH+ = 385.2
화합물 51: LCMS: MNa+ = 420.1
화합물 52: LCMS: MH+ = 369.2
화합물 53: LCMS: MH+ = 370.2
화합물54: NMR (300MHz, CDCl3):
7.99 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.32 (m, 1H) 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 2.21 (s, 2H), 0.97 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 320.1
화합물55: NMR (300MHz, CDCl3):
8.23 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (s, 1H) 7.39 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.76 ppm (m, 6H)
LCMS: MH+ = 320.1
화합물56: NMR (300MHz, CDCl3):
8.19 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.54 (m, 1H) 7.45 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 1.32 (m, 3H), 1.03 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 334.1
화합물 57: NMR (300MHz, CDCl3):
8.31 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.71 (m, 1H) 7.68 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 334.1
화합물58: NMR (300MHz, CDCl3):
8.26 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H) 7.40 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 0.96 ppm (m, 9H)
LCMS: MH+ = 334.1
화합물 59: NMR (300MHz, CDCl3):
8.35 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (m, 1H) 7.66 (d, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 2.65 (d, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.71 ppm (m, 10H)
LCMS: MH+ = 346.1
화합물60: NMR (300MHz, CDCl3):
8.33 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.74 (m, 1H) 7.67 (d, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 2.71 (s, 2H), 1.67 (m, 8H), 1.29 (m, 3H), 1.17 (m, 2H), 1.06 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 360.1
화합물61: NMR (300MHz, CDCl3):
8.32 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.74 (m, 1H) 7.64 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.66 (m, 1H), 0.43 (m, 2H), 0.20 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 304.1
화합물62: NMR (300MHz, CDCl3):
8.34 (s, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.74 (m, 1H) 7.65 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.69 (m, 2H), 0.40 (m, 3H), 0.15 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 318.1
화합물63: NMR (300MHz, CDCl3):
8.36 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.76 (m, 1H) 7.64 (d, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.22 (d, 2H), 1.02 (s, 6H), 0.40 (m, 3H), 0.15 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 360.1
화합물64: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 351.2
화합물65: NMR (400MHz, CDCl3):
7.93 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 365.2
화합물66: NMR (400MHz, CDCl3):
7.93 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 379.2
화합물67: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 365.2
화합물68: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 379.2
화합물69: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 365.2
화합물70: NMR (400MHz, CDCl3):
7.92 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 379.2
화합물71: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.05 (m, 3H), 0.94 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 337.2
화합물72: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.43 (m, 4H), 0.99 (s, 9H), 0.97 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 351.2
화합물73: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 5.33 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 1.42 (d, 6H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 337.2
화합물74: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.53 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.94 ppm(s, 9H)
LCMS: MH+ = 391.2
화합물75: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H4.46 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.41 (s, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 0.94 ppm(s, 9H)
LCMS: MH+ = 392.2
화합물76: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.38 (m, 4H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 5.26 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 385.2
화합물77: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.53 (s, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.94 ppm(s, 9H)
LCMS: MH+ = 377.2
화합물78: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.96 (m, 3H), 0.90 ppm (m, 6H)
LCMS: MH+ = 351.2
화합물79: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 0.90 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 363.2
화합물80: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.29 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.53 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.90 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 377.2
화합물81: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.90 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 371.2
화합물82: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.42 (m, 5H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.90ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 365.2
화합물83: NMR (400MHz, CDCl3):
7.92 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2.42 (m, 5H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.90ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 379.2
화합물84: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.42 (m, 5H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.90ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 379.2
화합물85: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.42 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.90ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 379.2
화합물86: NMR (400MHz, CDCl3):
7.92 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.42 (m, 5H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.90ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 393.2
화합물87: NMR (400MHz, CDCl3):
77.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.42 (m, 5H), 1.91 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.90ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 351.2
화합물88: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.42 (m, 5H), 1.80 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.90ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 379.2
화합물89: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 5.33 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.42 (m, 3H), 1.42 (d, 6H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 351.2
화합물90: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.42 (m, 5H), 2.03 (m, 1H), 1.53 (m, 4H), 1.43 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 0.94 ppm(s, 9H)
LCMS: MH+ = 405.2
화합물91: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.42 (m, 5H), 1.55 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 0.94 ppm(s, 9H)
LCMS: MH+ = 406.3
화합물92: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (m, 4H) 7.36 (m, 4H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 5.26 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 399.2
화합물93: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.42 (s, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.94 ppm(s, 9H)
LCMS: MH+ = 391.3
화합물94: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.42 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.96 (m, 3H), 0.90ppm (m, 6H)
LCMS: MH+ = 365.2
화합물95: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 0.90ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 377.2
화합물96: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 1.81 (m, 3H), 1.53 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 0.90ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 391.2
화합물97: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.92 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 385.2
화합물98: NMR (400MHz, CDCl3):
7.98 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.84 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 366.2
화합물99: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.84 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 380.2
화합물100: NMR (400MHz, CDCl3):
7.98 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 380.3
화합물101: NMR (400MHz, CDCl3):
7.98 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.84 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 380.3
화합물102: NMR (400MHz, CDCl3):
7.96 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.84 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 394.3
화합물103: NMR (400MHz, CDCl3):
7.98 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.84 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.96 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 380.3
화합물104: NMR (400MHz, CDCl3):
7.98 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.43 (d, 6H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 352.2
화합물105: NMR (400MHz, CDCl3):
7.98 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.84 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.02 (m, 3H), 1.52 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.27 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 406.3
화합물106: NMR (400MHz, CDCl3):
7.98 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.36 (m, 4H), 7.17 (d, 2H), 6.84 (m, 1H), 5.26 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 400.2
화합물107: NMR (400MHz, CDCl3):
7.98 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.84 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 392.3
화합물108: NMR (400MHz, CDCl3):
7.98 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.84 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.96 (m, 3H), 0.92 ppm (m, 6H)
LCMS: MH+ = 366.2
화합물109: NMR (400MHz, CDCl3):
7.98 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.84 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (d, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.40 (m, 4H), 0.99 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 378.2
화합물110: NMR (400MHz, CDCl3):
7.98 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.84 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (d, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.80 (m, 3H), 1.51 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.98 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 392.3
화합물111: NMR (400MHz, CDCl3):
7.98 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.23 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 6.84 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.98 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 386.2
화합물112: NMR (400MHz, CDCl3):
7.97 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 369.2
화합물113: NMR (400MHz, CDCl3):
7.92 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 399.2
화합물114: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 443.2
화합물115: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 491.1
화합물116: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.90 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 397.3
화합물117: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.96 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 399.2
화합물118: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 5.33 (m, 1H), 2.53 (s, 2H), 1.42 (d, 6H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 415.1
화합물119: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.53 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.94 ppm(s, 9H)
LCMS: MH+ = 517.2
화합물120: NMR (400MHz, CDCl3):
7.97 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.37 (m, 4H), 7.17 (d, 2H), 6.90 (m, 1H), 5.26 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 0.94 ppm(s, 9H)
LCMS: MH+ = 403.2
화합물121: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.53 (s, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 1.43 (m, 3H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 411.2
화합물122: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.96 ppm (m, 6H)
LCMS: MH+ = 429.1
화합물123: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.24 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.98 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 497.1
화합물124: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H) 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 0.94 ppm (m, 9H)
LCMS: MH+ = 309.2
화합물125: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H) 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 0.94 (m, 3H), 0.87 ppm (d, 3H)
LCMS: MH+ = 309.2
화합물126: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H) 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.65 ppm (m, 6H)
LCMS: MH+ = 321.2
화합물127: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H) 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.48 (d, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.24 ppm (m, 10H)
LCMS: MH+ = 335.2
화합물128: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H) 7.34 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 ppm (s, 2H)
LCMS: MH+ = 329.2
화합물129: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H) 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.48 (d, 2H), 1.88 (m, 1H), 0.91 ppm (d, 6H)
LCMS: MH+ = 295.2
화합물130: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H) 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1.33 (m, 4H), 0.90 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 309.2
화합물131: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H) 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.35 (m, 2H), 2.49 (d, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.95 (m, 3H), 0.91 ppm (d, 6H)
LCMS: MH+ = 337.2
화합물132: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H) 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.37 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.37 (m, 4H), 098 (m, 3H), 0.92 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 351.2
화합물133: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 2.53 (s, 2H), 3.27 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 364.2
화합물134: NMR (400MHz, CDCl3):
8.11 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 2.54 (s, 2H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 295.2
화합물135: NMR (400MHz, CDCl3):
8.07 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 311.2
화합물136: NMR (400MHz, CDCl3):
8.09 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.07 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 311.2
화합물137: NMR (400MHz, CDCl3):
8.07 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.55 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 310.2
화합물138: NMR (400MHz, CDCl3):
8.06 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.55 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 310.2
화합물139: NMR (400MHz, CDCl3):
8.07 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 309.2
화합물140: NMR (400MHz, CDCl3):
8.04 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 309.2
화합물141: NMR (400MHz, CDCl3):
7.72 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 2.53 (s, 2H), 0.95 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 294.2
화합물142: NMR (400MHz, CDCl3):
8.34 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.74 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 401.2
화합물143: NMR (400MHz, CDCl3):
8.37 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 352.2
화합물144: NMR (400MHz, CDCl3):
8.39 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 352.2
화합물145: NMR (400MHz, CDCl3):
8.61 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 352.2
화합물146: NMR (400MHz, CDCl3):
9.17 (s, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 352.2
화합물147: NMR (400MHz, CDCl3):
8.90 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 352.2
화합물148: NMR (400MHz, CDCl3):
8.76 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 352.2
화합물149: NMR (400MHz, CDCl3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 4H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.51 (m, 4H), 0.99 (m, 6H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 451.3
화합물150: NMR (400MHz, CDCl3):
8.15 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 311.2
화합물151: NMR (400MHz, CDCl3):
8.15 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.55 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 310.2
화합물152: NMR (400MHz, CDCl3):
8.15 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 309.2
화합물153: NMR (400MHz, CDCl3):
8.09 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.81 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 311.2
화합물154: NMR (400MHz, CDCl3):
8.10 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.55 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 310.2
화합물155: NMR (400MHz, CDCl3):
8.10 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 309.2

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
    [화학식 1]
    Figure pat00155

    상기 식에서,
    A는 CRa 또는 N이고,
    B는 CRb 또는 N이고,
    G은 CRe 또는 N이고
    J은 CRf 또는 N이고,
    M은 CRg 또는 N이고,
    D, E, 및 L은 CRh 또는 N이고
    Rx는 H, CH3, CN, NH2, F, Cl, Br 또는 I이며,

    Rx 가 H, CH3, NH2, F, Cl, Br 또는 I인 경우,
    Ra는 수소, NO2, CN, OH, C1-C5 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C2 알콕시기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기) 이고,
    Rb는 수소, C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기) 이고
    Rc는 OH, NO2, C1-C10의 알킬기, C3-C10의 시클로알킬기, C2-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 -COR10(R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Rd는 할로겐, NO2, COOH, CN, C2-C10의 알킬기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 COR10 (R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Re는 수소, NH2, OH, CN, C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Rf는 수소, NH2, OH, NO2, C1-C4의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C4의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NHR11(R11은 C1-C2의 알킬기), -COOR12(R12은 C1-C2의 알킬기), -OCOR13(R13는 C1-C2의 알킬기), 또는 -COR14(R14은 C1-C2의 알킬기) 이고,
    Rg는 수소, NH2, OH, 할로겐, NO2, COOH, CN, C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 -COR10(R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Rh는 수소, NH2, OH, C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고,

    Rx 가 CN인 경우,
    Ra는 수소이며
    Rb는 수소, C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기)이고
    Rc는 OH, NO2, C1-C10의 알킬기, C3-C10의 시클로알킬기, C2-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기),-NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 -COR10(R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기, 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)이고,
    Rd는 수소, 할로겐, NO2, COOH, CN, C2-C10의 알킬기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 COR10 (R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Re는 수소, CN, C2-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Rf 및 Rg는 각각 수소 이고,
    Rh는 수소, C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고,

    상기 헤테로 고리기의 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 이고,
    상기 알킬기는 OH, 아민, C6-C12의 아릴, C5-C10의 헤테로 고리기 및 C3-C10의 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 알콕시기는 할로겐, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기, 아민 및 아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 헤테로 고리기는 알킬기, 아민 치환된 알킬기, 아민, 아마이드기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 아릴은 할로겐, 알킬기, 히드록시기, 알콕시기, 카르복실기, 에스터기, 니트로기 및 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    A, B, D, E, G, J, L 및 M은 서로 이웃한 기와 결합하여 축합환을 형성할 수 있고,
    단, Rb가 CH3인 경우 Rd는 NO2일 수 없다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    A는 CRa 또는 N이고, B는 CRb 이고, G은 CRe 이고, J은 CRf 이고, M은 CRg 또는 N 이고, D, E 및 L은 CH인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  3. 청구항 1에 있어서,
    Rb는 수소 또는 C1-C8의 알킬기인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  4. 청구항 1에 있어서,
    Rc는 C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알콕시기, 페닐알킬기, 니트로기, C3-C10의 시클로알킬기, C5-C12의 헤테로 고리기 또는 C1-C10의 알킬케톤인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  5. 청구항 1에 있어서,
    Rd는 C2-C10의 알킬기; C3-C10의 에스터기; C3-C10의 시클로알킬기; 시클로알킬기가 치환된 메톡시; 아민기가 치환된 에톡시; 카르복시기; C1-C5의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 카르복시기 또는 아민기로 치환 또는 비치환된 페닐기가 치환된 C2-C10의 알킬기; 아민; N-메틸피페라진; 피페리딘; 모르폴린(morpholine); 또는 -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  6. 청구항 1에 있어서,
    Rx 가 H, CH3, NH2, F, Cl, Br 또는 I이고,
    Re는 수소, NH2, OH, C1-C10의 알킬기 또는 C1-C10의 알콕시기인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  7. 청구항 1에 있어서,
    Rx 가 H, CH3, NH2, F, Cl, Br 또는 I이고,
    Rg는 수소, NH2, OH, C1-C10의 알킬기; C3-C10의 에스터기; C3-C10의 시클로알킬기; 시클로알킬기가 치환된 메톡시; 아민기가 치환된 에톡시; C1-C5의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 카르복시기 또는 아민기로 치환 또는 비치환된 페닐기가 치환된 C2-C10의 알킬기; 아민; N-메틸피페라진; 피페리딘; 모르폴린(morpholine); 또는 카르복시기인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  8. -CH2(CH2)3CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2C(CH3)3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH(CH3)2, CH(CH3)C(CH3)3, C(CH3)2CH2CH3, C(CH3)2CH(CH3)2, CH2CH2C(CH3)3, CH2CH(CH3)CH(CH3)2, CH2CH2C(CH3)2CH2CH3, CH2CH2CH(CH3)CH2C(CH3)3, CH2Ph, CH2CH2Ph,
    Figure pat00156
    ,
    Figure pat00157
    ,
    Figure pat00158
    ,
    Figure pat00159
    ,
    Figure pat00160
    ,
    Figure pat00161
    ,
    Figure pat00162
    ,
    Figure pat00163
    ,
    Figure pat00164
    ,
    Figure pat00165
    ,
    Figure pat00166
    ,
    Figure pat00167
    ,
    Figure pat00168
    ,
    Figure pat00169
    ,
    Figure pat00170
    ,
    Figure pat00171
    ,
    Figure pat00172
    ,
    Figure pat00173
    ,
    Figure pat00174
    ,
    Figure pat00175
    또는
    Figure pat00176
    인 스틸벤 청구항 1에 있어서, 알킬기는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2(CH2)2CH3, 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 알콕시기는 -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH(CH3)CH2CH3, -OCH2CONH2, -OCH2CH2N(CH3)2,
    Figure pat00177
    ,
    Figure pat00178
    ,
    Figure pat00179
    ,
    Figure pat00180
    ,
    Figure pat00181
    ,
    Figure pat00182
    또는
    Figure pat00183
    인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  10. 청구항 1에 있어서, 헤테로 고리는
    Figure pat00184
    ,
    Figure pat00185
    ,
    Figure pat00186
    ,
    Figure pat00187
    ,
    Figure pat00188
    ,
    Figure pat00189
    ,
    Figure pat00190
    ,
    Figure pat00191
    ,
    Figure pat00192
    ,
    Figure pat00193
    ,
    Figure pat00194
    ,
    Figure pat00195
    ,
    Figure pat00196
    ,
    Figure pat00197
    ,
    Figure pat00198
    ,
    Figure pat00199
    ,
    Figure pat00200
    ,
    Figure pat00201
    ,
    Figure pat00202
    ,
    Figure pat00203
    ,
    Figure pat00204
    ,
    Figure pat00205
    ,
    Figure pat00206
    ,
    Figure pat00207
    ,
    Figure pat00208
    ,
    Figure pat00209
    ,
    Figure pat00210
    ,
    Figure pat00211
    ,
    Figure pat00212
    , 또는
    Figure pat00213
    인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  11. 청구항 1에 있어서, -COOR5는
    Figure pat00214
    ,
    Figure pat00215
    ,
    Figure pat00216
    ,
    Figure pat00217
    또는
    Figure pat00218
    인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  12. 청구항 1에 있어서, -OCOR6는
    Figure pat00219
    ,
    Figure pat00220
    ,
    Figure pat00221
    ,
    Figure pat00222
    ,
    Figure pat00223
    또는
    Figure pat00224
    인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  13. 청구항 1에 있어서, -NR3R4는 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,
    Figure pat00225
    ,
    Figure pat00226
    ,
    Figure pat00227
    ,
    Figure pat00228
    ,
    Figure pat00229
    ,
    Figure pat00230
    ,
    Figure pat00231
    또는
    Figure pat00232
    인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  14. 청구항 1에 있어서, -NR7CYR8는
    Figure pat00233
    ,
    Figure pat00234
    ,
    Figure pat00235
    ,
    Figure pat00236
    ,
    Figure pat00237
    ,
    Figure pat00238
    ,
    Figure pat00239
    또는
    Figure pat00240
    인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  15. 청구항 1에 있어서, -NHS(O)2R9은
    Figure pat00241
    ,
    Figure pat00242
    ,
    Figure pat00243
    ,
    Figure pat00244
    또는
    Figure pat00245
    인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
  16. 청구항 1에 있어서,
    하기 화합물 1 내지 화합물 155으로 이루어진 군에서 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
    Figure pat00246


    Figure pat00247

    Figure pat00248

    Figure pat00249

    Figure pat00250

    Figure pat00251

    Figure pat00252
  17. 하기 화학식 2로 표시되는 페닐아세토니트릴(Phenylacetonitrile) 유도체와 하기 화학식 3으로 표시되는 벤즈알데히드(Benzaldehyde) 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체의 제조 방법
    [화학식 1]
    Figure pat00253

    [화학식 2]
    Figure pat00254

    [화학식 3]
    Figure pat00255

    상기 식에서,
    A는 CRa 또는 N이고,
    B는 CRb 또는 N이고,
    G은 CRe 또는 N이고
    J은 CRf 또는 N이고,
    M은 CRg 또는 N이고,
    D, E, 및 L은 CRh 또는 N이고
    Rx 가 CN이고,
    Ra는 수소이며
    Ra는 수소이며
    Rb는 수소, C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기)이고
    Rc는 OH, NO2, C1-C10의 알킬기, C3-C10의 시클로알킬기, C2-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기),-NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 -COR10(R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기, 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)이고,
    Rd는 수소, 할로겐, NO2, COOH, CN, C2-C10의 알킬기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 COR10 (R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Re는 수소, CN, C2-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Rf 및 Rg는 각각 수소 이고.
    Rh는 수소, C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고,

    상기 헤테로 고리기의 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 이고,
    상기 알킬기는 OH, 아민, C6-C12의 아릴, C5-C10의 헤테로 고리기 및 C3-C10의 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 알콕시기는 할로겐, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기, 아민 및 아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 헤테로 고리기는 알킬기, 아민 치환된 알킬기, 아민, 아마이드기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 아릴은 할로겐, 알킬기, 히드록시기, 알콕시기, 카르복실기, 에스터기, 니트로기 및 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    A, B, D, E, G, J, L 및 M은 서로 이웃한 기와 결합하여 축합환을 형성할 수 있고,
    단, Rb가 CH3인 경우 Rd는 NO2일 수 없다.
  18. 하기 화학식 4로 표시되는 올레핀(olefin) 유도체와 하기 화학식 5으로 표시되는 오가닉할라이드(organic halide) 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체의 제조 방법
    [화학식 1]
    Figure pat00256

    Rx = H, CH3, NH2, F, Cl, Br, I

    [화학식 4]
    Figure pat00257

    [화학식 5]
    Figure pat00258

    상기 식에서,
    A는 CRa 또는 N이고,
    B는 CRb 또는 N이고,
    G은 CRe 또는 N이고
    J은 CRf 또는 N이고,
    M은 CRg 또는 N이고,
    D, E, 및 L은 CRh 또는 N이고
    X = F, Cl, Br 또는 I이고,
    Rx는 H, CH3, NH2, F, Cl, Br 또는 I이며,
    Ra는 수소, NO2, CN, OH, C1-C5 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C2 알콕시기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기) 이고,
    Rb는 수소, C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시기, -COOR1(R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -OCOR2(R2는 C1-C5의 알킬기) 이고
    Rc는 OH, NO2, C1-C10의 알킬기, C3-C10의 시클로알킬기, C2-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 -COR10(R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Rd는 할로겐, NO2, COOH, CN, C2-C10의 알킬기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 COR10 (R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Re는 수소, NH2, OH, CN, C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Rf는 수소, NH2, OH, NO2, C1-C4의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C4의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NHR11(R11은 C1-C2의 알킬기), -COOR12(R12은 C1-C2의 알킬기), -OCOR13(R13는 C1-C2의 알킬기), 또는 -COR14(R14은 C1-C2의 알킬기) 이고,
    Rg는 수소, NH2, OH, 할로겐, NO2, COOH, CN, C1-C10의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C10 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C10 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.), -COOR5(R5은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -OCOR6(R6는 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -NR7CYR8(Y는 O 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C10의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), -NHS(O)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또는 -COR10(R10은 C1-C10의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
    Rh는 수소, NH2, OH, C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고,

    상기 헤테로 고리기의 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상 이고,
    상기 알킬기는 OH, 아민, C6-C12의 아릴, C5-C10의 헤테로 고리기 및 C3-C10의 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 알콕시기는 할로겐, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기, 아민 및 아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 헤테로 고리기는 알킬기, 아민 치환된 알킬기, 아민, 아마이드기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    상기 아릴은 할로겐, 알킬기, 히드록시기, 알콕시기, 카르복실기, 에스터기, 니트로기 및 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    A, B, D, E, G, J, L 및 M은 서로 이웃한 기와 결합하여 축합환을 형성할 수 있고,
    단, Rb가 CH3인 경우 Rd는 NO2일 수 없다.
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