EA039050B1 - Способы лечения множественного остеохондроматоза (мо) - Google Patents
Способы лечения множественного остеохондроматоза (мо) Download PDFInfo
- Publication number
- EA039050B1 EA039050B1 EA201991208A EA201991208A EA039050B1 EA 039050 B1 EA039050 B1 EA 039050B1 EA 201991208 A EA201991208 A EA 201991208A EA 201991208 A EA201991208 A EA 201991208A EA 039050 B1 EA039050 B1 EA 039050B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- subject
- palovarotene
- amount
- per day
- osteochondroma
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
В изобретении предлагаются способы ингибирования образования, уменьшения размера и замедления роста остеохондромы у субъекта с множественным остеохондроматозом (МО) путем введения субъекту паловаротена (также известного как R667) или его фармацевтически приемлемой соли. С помощью способов, описанных в данном документе, можно также облегчить осложнения, ассоциированные с образованием и ростом остеохондромы у субъекта с МО.
Description
CHAKKALAKAL, S. et al. Palovarotene inhibits heterotopic ossification and maintains limb mobility and growth in mice with the human ACVR1R206H fibrodysplasia ossificans progressiva(FOP) mutation. Journal for Bone and Mineral Research. September 2016, vol. 31, no. 9, pp. 1666-1675 *entire document*
CUELLAR, A. et al. Cell biology of osteochondromas: Bone morphogenic protein signalling and heparin sulphates International Orthopaedics. 2013, vol. 37, pp. 1591-1596 *abstract; page 1591, column 2, line 1 page 1592, column 1, line 12*
SINHA, S. et al. Unsuspected osteochondroma-like outgrowths in the cranial base of hereditary multiple exostoses patients and modeling and treatment with a BMP antagonist in mice PLOS Genetics April 20, 2017, pp. 1/16-26/26 *entire document*
WO-A1-2017210792
039050 В1 (57) В изобретении предлагаются способы ингибирования образования, уменьшения размера и замедления роста остеохондромы у субъекта с множественным остеохондроматозом (МО) путем введения субъекту паловаротена (также известного как R667) или его фармацевтически приемлемой соли. С помощью способов, описанных в данном документе, можно также облегчить осложнения, ассоциированные с образованием и ростом остеохондромы у субъекта с МО.
Родственные заявки
Данная заявка согласно Договору о патентной кооперации заявляет приоритет по заявке на патент
США № 62/423019, поданной 16 ноября 2016 года, которая в полном объеме включена в данный документ посредством ссылки.
Уровень техники изобретения
Множественный остеохондроматоз (МО) (также называемый множественными наследственными экзостозами (МНЭ)) представляет собой генетическое заболевание скелетно-мышечной системы, при котором на костях развиваются множественные костные шпоры или наросты, также известные как остеохондромы или экзостозы. Как правило, остеохондромы при МО образуются на конце длинных или плоских костей, таких как бедро, лопатка или ребра. МО поражает примерно 1 из 50000 индивидуумов. МО ассоциирован с мутациями с потерей функции в генах экзостозина EX1 и EX2. Считается, что такие мутации являются причиной заболевания у 90% пациентов с МО. Как правило, остеохондромы, ассоциированные с МО, развиваются в раннем детстве; 50% детей с МО имеют видимые остеохондромы к пяти годам, а у 80% детей диагноз подтверждается до достижения ими десятилетнего возраста. МО является причиной инвалидизирующих деформаций и анкилозов суставов. Пациенты с МО часто подвергаются многократным операциям по удалению остеохондром. У 2-5% пациентов с МО остеохондромы становятся опухолевыми. Усилия по предотвращению и/или замедлению развития остеохондром и/или оптимизации лечебной тактики у субъектов, имеющих МО, не были успешными. Поэтому существует потребность в новых и эффективных способах лечения МО.
Сущность изобретения
В данном изобретении предлагаются способы лечения субъекта с множественным остеохондроматозом (МО), который представляет собой генетическое заболевание, ассоциированное с мутациями с потерей функции в генах экзостозина EX1 и EX2.
В данном изобретении предлагаются способы ингибирования образования остеохондромы, уменьшения размера остеохондромы и замедления роста остеохондромы у субъекта с множественным остеохондроматозом (МО), представляющим собой генетическое заболевание, ассоциированное с мутациями с потерей функции в генах экзостозина EX1 и EX2.
В одном аспекте данного изобретения предлагается способ ингибирования образования остеохондромы у субъекта с множественным остеохондроматозом (МО), включающий введение паловаротена ((E)-4-(2-{3-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}винил)бензойная кислота) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту в количестве, эффективном для ингибирования формирования остеохондромы.
В другом аспекте данного изобретения предлагается способ уменьшения размера остеохондромы у субъекта с МО, включающий введение паловаротена ((E)-4-(2-{3-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-5,5,8,8тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}винил)бензойная кислота) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту в количестве, эффективном для уменьшения размера остеохондромы. В некоторых вариантах осуществления этого аспекта данного изобретения указанный способ уменьшает средний размер остеохондром у субъекта.
В другом аспекте данного изобретения предлагается способ замедления роста остеохондромы у субъекта с МО, включающий введение паловаротена ((E)-4-(2-{3-[(1Н-пиразол-1-ил)метил]-5,5,8,8тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}винил)бензойная кислота) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту в количестве, эффективном для замедления роста остеохондромы.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондрома образуется рядом с областью роста кости. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондрома образуется рядом с пластинкой роста. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондрома образуется на перихондрии (например, перихондрия на бороздке Ранвье). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондрома образуется на эпифизе кости.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондрома образуется на длинной кости. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондрома образуется на конце длинной кости В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондрома образуется на плоской кости. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондрома образуется на подвздошной кости, лопатке, ребре, бедренной кости, большеберцовой кости, плечевой кости, малоберцовой кости, тазовой кости или на позвонке.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондрома образуется на поверхности кости. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондрома образуется на диафизе кости. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондрома происходит из пластинки роста.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ уменьшает количество остеохондром у субъекта. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанный способ уменьшает у субъекта количество костей, имеющих по меньшей мере одну остеохондрому.
В другом аспекте данного изобретения предлагается способ уменьшения гиперплазии хряща у субъекта с МО, включающий введение паловаротена ((E)-4-(2-{3-[(1H-пиразол-1-ил)метил]-5,5,8,8
- 1 039050 тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}винил)бензойная кислота) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту в количестве, эффективном для уменьшения гиперплазии хряща.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения субъект не имеет остеохондромы.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет от 0,5 до 9 мг в день (например, от 1±0,5, 2±0,5, 3±0,5, 4±0,5, 5±0,5, 6±0,5, 7±0,5, 8±0,5 или 8,5±0,5 мг в день). В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом от 5 до 20 кг, составляет от 0,5 до 9 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом от 5 до 20 кг, составляет от 1,0±0,5 до 3,0±0,5 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом от 10 до 20 кг, составляет от 1,0±0,5 до 3,0±0,5 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом от 5 до 20 кг, составляет 1,0±0,1 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом от 10 до 20 кг, составляет 1,0±0,1 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом от 5 до 20 кг, составляет 2,5±0,25 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом от 10 до 20 кг, составляет 2,5±0,25 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет от 0,5 до 12 мг в день (например, от 1±0,5, 2±0,5, 3±0,5, 4±0,5, 5±0,5, 6±0,5, 7±0,5, 8±0,5, 9±0,5, 10±0,5, 11±0,5 или 11,5±0,5 мг в день). В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом от 20 до 40 кг, составляет от 0,5 до 12 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом от 20 до 40 кг, составляет от 1,0±0,5 до 4,0±0,5 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом от 20 до 40 кг, составляет 1,5±0,15 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом от 20 до 40 кг, составляет 3,0±0,3 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет от 0,5 до 15 мг в день (например, от 1±0,5, 2±0,5, 3±0,5, 4±0,5, 5±0,5, 6±0,5, 7±0,5, 8±0,5, 9±0,5, 10±,5, 11±0,5, 12±0,5, 13±0,5, 14±0,5 или 14,5±0,5 мг в день). В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом от 40 до 60 кг, составляет от 0,5 до 15 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом от 40 до 60 кг, составляет от 2±0,5 до 5±0,5 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом от 40 до 60 кг, составляет 2,0±0,2 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом от 40 до 60 кг, составляет 4,0±0,4 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет от 0,5 до 20 мг в день (например, от 1±0,5, 2±0,5, 3±0,5, 4±0,5, 5±0,5, 6±0,5, 7±0,5, 8±0,5, 9±0,5, 10±0,5, 11±0,5, 12±0,5, 13±0,5, 14±0,5, 15±0,5, 16±0,5, 17±0,5, 18±0,5, 19±0,5 или 19,5±0,5 мг в день). В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом более 60 кг, составляет от 0,5 до 20 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом более 60 кг, составляет от 2,0±0,5 до 6,0±0,5 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом более 60 кг, составляет 2,5±0,25 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения количество паловаротена, вводимого субъекту весом более 60 кг, составляет 5,0±0,5 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения субъектом является ребенок или подросток, который не полностью вырос. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения ребенок или подросток не достигли полной зрелости скелета.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения рост длинных костей у субъекта сохраняется, пока субъект получает лечение. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения способы, описанные в данном документе, не вызывают какого-либо повреждения пластинки
- 2 039050 роста у субъекта, пока субъект получает лечение. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения способы, описанные в данном документе, не влияют на нормальный рост кости у субъекта.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения указанный способ снижает уровень костного морфогенетического белка (BMP) и/или сигналинг BMP в перихондрии (например, в бороздке Ранвье перихондрия) у субъекта. В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения указанный способ снижает уровень BMP и/или сигналинг BMP в эпифизе кости субъекта. В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения указанный способ снижает уровень BMP и/или сигналинг BMP в чрезмерно выросшем хряще субъекта.
В некоторых вариантах осуществления аспектов данного изобретения субъект имеет мутантный ген экзостозина (например, мутантный ген EXT1, EXT2 или EXT3).
В альтернативном варианте в любом из способов, описанных в данном документе, паловаротен или его фармацевтически приемлемая соль могут быть заменены другим агонистом рецептора ретиноидной кислоты (RAR) (например, селективным агонистом RARy или селективным агонистом RARy/β). В данной области техники известны многие агонисты рецептора ретиноидной кислоты, а также способ их синтеза и получения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения агонист рецептора ретиноидной кислоты для применения в способах, описанных в данном документе, выбирают из тех, которые описаны в Bernard et al. (Biochem. Biophys. Res. Commun. 186:977-983, 1992), Thacher et al. (Curr. Pharm. Des. 6:25-58, 2000), Dallavalle and Zunino (Expert Opin. Then Pat. 15:1625-1635, 2005), Alaverez et al. (Expert Opin. Ther. Pat. 21:55-63, 2011), Le Maire et al. (Curr. Top. Med. Chem. 12:505-527, 2012), Marchwicka et al. (Expert Opin. Ther. Pat. 26:957-971, 2016), в патентах США №№ US 5231113, US 5700836, US 5750693, US 6090826, US 6344463, US 6300350, US 6331570, US 6593359, US 6777418, US 6828337, US 7148245, US 7476673, US 7807708, US 7872026, US 8049034, US 8163952, US 8362082, US 8772273 и US 8765805, а также в публикации заявки на патенты США №№ US 20160250260, US 20030092758 и US 20070249710, каждый из которых включен в данное описание посредством ссылки. Агонисты рецептора ретиноидной кислоты, описанные в вышеупомянутых публикациях в журналах, патентах США и публикациях патентных заявок США, включают соединения, перечисленные в табл. А ниже.
В конкретных вариантах осуществления любого из способов, описанных в данном документе, паловаротен или его фармацевтически приемлемая соль можно заменить любым из соединений 1-152 или его фармацевтически приемлемой солью, как указано в табл. А ниже.
Таблица А
- 3 039050
| Dallavalle and Zunino | 8 | 0 (также известный как CD2325) |
| О | ||
| Dallavalle and Zunino | 9 | р ЛА Л |
| НО (также известный как St 1926) V 0 | ||
| AVA | ||
| Alaverez et al. | 10 | и οΆ |
| он (также известный как ацетамид | ||
| 15) | ||
| Г II | ||
| вг- | ||
| Alaverez et al. | 11 | |
| лл | ||
| (также известный как АС-41848) | ||
| V ?Н н | || П II 1 | ||
| Le Maire et al. | 12 | o |
| 0 (также известный как | ||
| BMS270394) | ||
| V ? н γυυΛυα | ||
| Le Maire et al. | 13 | АрО о ρΑΑγθΗ |
| о (также известный как | ||
| BMS189961) | ||
| V °Н н Г II 1 Π Η Ί | ||
| Le Maire et al. | 14 | о |
| 0 (также известный как | ||
| BMS270395) | ||
| X/ | ||
| Le Maire et al. | 15 | LVV Wy°H |
| 0 (также известный как BMS185354 | ||
| или SR11254) | ||
| 0 | ||
| \ , ΑΛΛθΗ | ||
| Le Maire et al. | 16 | |
| ΑΑΑίΑ^ΟΗ | ||
| о | ||
| Αγ он | ||
| Le Maire et al. | 17 | /уУ |
| ΐγ* | ||
| он | ||
| о | ||
| о Гр | ||
| Le Maire et al. | 18 | rvA0^ |
| 1 II | ||
| Le Maire et al. | 19 | он |
| \ ? 0 | ||
| Marchwicka et al. | 20 | pV'A 0 FV::^V>^0H S^AAyA<N>4A ' ОН (также известный как |
| BMS961) |
- 4 039050
| Marchwicka et al. | 21 | X А /У—' (также известный как CD271) |
| US5231113 | 22 | этил 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) терефталат |
| US5231113 | 23 | (5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) терефталат водорода |
| US5231113 | 24 | бензил (5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил) терефталлат |
| US5700836 | 25 | р- (Е)-2-(3-гексил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2нафтил) винил) бензойная кислота |
| US5700836 | 26 | (Е)-4-2-(3-пентил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил) винил) бензойная кислота |
| US5700836 | 27 | (Е)-4-2-(3-бутил-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил) винил) бензойная кислота |
| US5750693, US6090826 и US6344463 | 28 | О Уу S (также известный как тазаротен (этил-6-[2-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)этил] никотинат или тазаротеновая кислота) |
| US5750693, US6090826 и US6344463 | 29 | метил 6-[2-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)этил] никотинат |
| US5750693, US6090826 и US6344463 | 30 | изопропил 6-[2-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)этил] никотинат |
| US5750693, US6090826 и US6344463 | 31 | η-бутил 6-[2-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)этил] никотинат |
| US7476673 | 32 | N'°H Z W |
| US7476673 | 33 | N-0H |
| US7476673 | 34 | N'°H О |
| US7476673 | 35 | X / AyUn ΖΑΗ НА/Он I о |
| US7476673 | 36 | О \=z / '° О оц о т |
| US7476673 | 37 | ω \<£ О \=ζ / ° О °=( о τ |
| US7807708 | 38 | Μα он (также известный как 3-терт- бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4-(2-оксопирролидин-1-ил)-[1,1'; 3', 1] терфенил-4-карбоновая кислота) |
- 5 039050
| US7807708 | 39 | ¥ /х О АУ О / ° о I |
| он (также известный как [3 -трет- бутил-4-карбокси-4'-(3-гидроксипропил)-[1,1';3',1] терфенил-4ил]диэтиламина гидрохлорид) Y0 о | ||
| US7807708 US7807708 | 40 41 | ^NH V (также известный как 4 - (ацетилэтиламино)-3-тертбутил-4'-(3циклопропиламинопропил)-[1,1';3',1]терфенил-4-карбоновая кислота) V 0 ¥ХХиУ“ |
| он (также известный как 4 - (ацетилэтиламино)-3-трет-бутил-4'-(3-гидроксипропил)-[1,Т; 3',1]терфенил-4-карбоновая кислота) | ||
| US7807708 | 42 | h S ρΌΗ он (также известный как 3 -терт- бутил-4-диэтиламино-4'-(2,3-дигидроксипропил)-[1 ,Т;3',Г] терфенил-4-карбоновая кислота) |
| US7807708 | 43 | I о ° \ О О у |
| он (также известный как 3-терт- бутил-4-диэтиламино-4'-(3-гидроксипропил)- [1,1';3',1]терфенил-4-карбоновая кислота | ||
| US7807708 | 44 | |
| он (также известный как 3-терт- бутил-4'-(2-гидроксиэтокси)-4-пирролидин-1-ил[1,Т;3',Г] терфенил-4-карбоновая кислота) | ||
| US7807708 | 45 | |
| он (также известный как 3 -терт- бутил-4'-(3-гидроксипропокси)-4-пирролидин-1-ил[1 ,Т;3',1] терфенил-4-карбоновая кислота) | ||
| US7807708 | 46 | vo о О PP / ° о I |
| \^он (также известный как 3 -терт- бутил-4'-(4-гидроксибутокси)-4-пирролидин-1-ил[1,1';3',Г] терфенил-4-карбоновая кислота) |
- 6 039050
| US7807708 | 47 | Ί 9 хахУон 1У он (также известный как 4- диэтиламино-4'-(3-гидроксипропокси)-3-метил[1,1';3',Г] терфенил-4-карбоновая кислота) |
| US7807708 | 48 | ήΐϊυΧ” 0^%^ ОН (также известный как 4- диэтиламино-3-этил-4'-(3-гидроксипропокси)-[1,Г;3',Г] терфенил-4-карбоновая кислота) |
| US7807708 | 49 | у# ^ОН (также известный как 3-терт- бутил-4-диэтиламино-4'-(2-гидроксипропокси)-[1,Т;3',Г] терфенил-4-карбоновая кислота) |
| US7807708 | 50 | ХкХ Р 1У он (также известный как 3-терт- бутил-4-диэтиламино-4'-(2-гидроксиэтокси)-[1,1';3',Г] терфенил-4-карбоновая кислота) |
| US7807708 | 51 | V о ухуУ™ он (также известный как 4- (ацетилэтиламино)-3-трет-бутил-4'-(4-гидроксибутокси)[1,1';3',1]терфенил-4--карбоновая кислота) |
| US7807708 | 52 | Ί ? уауУ™ он (также известный как 3-терт-бутил- 4-диэтиламино-4'-(4-гидроксибутокси)-[1,Т;3',1] терфенил-4-карбоновая кислота) |
| US6300350 | 53 | О |
| US6593359 | 54 | 6-3-(1-адамантил)-4-гидроксифенил)-2-нафтановая кислота |
| US6593359 | 55 | (Е)-4-(1 -гидрокси-1 -(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил- 2нафтил)-2-пропенил) бензойная кислота |
| US6593359 | 56 | 4-[(Е)-2-(3-(1-адамантил)-4-гидроксифенил)-1-пропенил] бензойная кислота |
| US6593359 | 57 | 5',5',8',8'-тетраметил-5',6',7',8'-тетрагидро[2,2']бинафталин-6карбоновая кислота |
| US6593359 | 58 | 2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ил)бенз[Ь]тиофен-6-карбоновая кислота |
| US6593359 | 59 | 4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафто[2,3-Ь] тиофен- 2-ил)бензойная кислота |
| US6593359 | 60 | 6-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2карбонил)нафталин-2-карбоновая кислота |
- 7 039050
| US6593359 | 61 | 3,7-диметил-7-(1,2,3,4-тетрагидро-1,4а,9Ь-триметил-1,4методибензофуран-8-ил)-2,4,6-гептатриеновая кислота |
| US6593359 | 62 | 6-(1,2,3,4-тетра гидро-1,4а,9Ь-триметил-1,4-методибензофуран- 8-ил)-нафталин-2-карбоновая кислота |
| US6593359 | 63 | 6-[гидроксиимино-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-метил]нафталин-2-карбоновая кислота |
| 4-[(6-гидрокси-7-(1-адамантил)-2-нафтил]бензойная кислота, 5- | ||
| US6593359 | 64 | (5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидроантрацен-2-ил)-тиофен- 2-карбоновая кислота |
| US6593359 | 65 | (-)-6-[гидрокси-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро- нафталин-2-ил)-метил]-нафталин-2-карбоновая кислота |
| US6593359 | 66 | 4-[(2-оксо-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин- 2-ил)-этокси]-бензойная кислота |
| US6593359 | 67 | 4-[2-оксо-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2ил)-ацетиламино]-бензойная кислота |
| 4-[2-фтор-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин- | ||
| US6593359 | 68 | 2-ил)-ацетиламино]-бензойная кислота, 6-[3-(1-адамантил-4-(2гидроксипропил)фенил]-2-нафтойная кислота |
| US6593359 | 69 | 6-[3-(1-адамантил-4-(2,3-дигидроксипропил)фенил]-2нафтойная кислота |
| US6593359 | 70 | 4-[3-гидрокси-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2нафтил)-1-пропинил]-бензойная кислота |
| US6593359 | 71 | 4-[3-оксо-3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2ил)-проп-1-инил]бензойная кислота |
| 4-[(3-(1-метилциклогексил)-4-гидроксифенил)этенил]- | ||
| US6593359 | 72 | бензойная кислота, 4-[(Е)2-(3-(1-адамантил)-4-гидроксифенил)этенил]-бензойная кислота |
| US6593359 | 73 | 4-[3-(1-адамантил)-4-гидроксифенилэтинил)-бензойная кислота |
| US6593359 | 74 | 5-[3-(1-адамантил)-4-гидроксифенилэтинил]-2тиофенкарбоновая кислота |
| US6593359 | 75 | 5-[3-(1-адамантил)-4-метоксифенилэтинил]-2-тиофенкарбоновая кислота |
| US6593359 | 76 | 4-[2-(3-трет-бутил-4-метоксифенил)-пропенил]бензойная |
| кислота | ||
| US6593359 | 77 | 4-{2-[4-метокси-3-(1-метилциклогексил)фенил]-пропенил}бензойная кислота |
| US6593359 | 78 | 6-[3-(1-адамантил)-4-(3-метокси-2-гидроксипропил)-фенил]-2нафтойная кислота |
| US6593359 | 79 | 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтил)-1-пропинил]-бензойная кислота |
| US6593359 | 80 | 6-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-илокси)нафталин-2-карбоновая кислота |
| US6593359 | 81 | 6-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2илсульфанил)-нафталин-2-карбоновая кислота |
| US6593359 | 82 | 4-[2-пропоксиимино-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-ацетиламино] бензойная кислота |
| US6593359 | 83 | 6-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-иламино) нафталин-2-карбоновая кислота |
| US6593359 | 84 | 1-метил-4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидроантрацен-2ил)-1 Н-пиррол-2-карбоновая кислота |
| US6593359 | 85 | 2-метокси-4-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидроантрацен-2ил)-бензойная кислота |
| US6593359 | 86 | 4-[2-нонилоксиимино-2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетра гидро нафталин-2-ил)-ацетиламино] бензойная кислота |
| US6593359 | 87 | (-)-2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8- тетрагидро-нафталин-2-ил)-проп-1-инил ]-бензойная кислота |
| US6593359 | 88 | (+)-2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8- тетрагидро-нафталин-2-ил)-проп-1-инил ]-бензойная кислота |
| US6593359 | 89 | 2-гидрокси-4-[3-гидрокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8- тетрагидро-нафталин-2-ил)-бут-1-инил]-бензойная кислота |
| US6593359 | 90 | 6-(3-бром-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2илокси)-нафталин-2-карбоновая кислота |
| 3-[(5,6,7,8-тетра гидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-2Н-1 - | ||
| US6593359 | 91 | бензопиран]-7-карбоновая кислота, 4-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4гидроксифенил)-проп-1-инил]-бензойная кислота |
| US6593359 | 92 | 4-[3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-2-ил) προπ-1-инил] бензойная кислота |
- 8 039050
| US6593359 US6593359 | 93 94 | 4-[3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)-1пропенил]-салициловая кислота 4-[{3-(1-адамантил)-4-(2-гидроксиэтил)фенил}этинил]бензойная кислота |
| US6593359 | 95 | 4-[{3-(1-адамантил)-4-(3-гидроксипропил)фенил}этинил]бензойная кислота |
| о | ||
| [А/ОН | ||
| х-УУ | ||
| US6777418 | 97 | о” |
| О | ||
| УуУУн | ||
| хУУ | ||
| US6777418 | 98 | У Г |
| о | ||
| Ут он | ||
| х-УУ | ||
| US6777418 | 99 | у Г уууд^ы^у |
| О | ||
| Av^oh | ||
| УхУ | ||
| US6777418 | 100 | г |
| А он | ||
| о | ||
| АУ | ||
| US6777418 | 101 | vT |
| О | ||
| УАу'си | ||
| УчУ | ||
| US6777418 | 102 | У Ji мт тл |
| УукУххАА | ||
| F 0 | ||
| ЛУоН | ||
| х-УУ | ||
| US6777418 | 103 | > X |
| оч | ||
| Voh | ||
| Н | ||
| US6777418 | 104 | \/ IIх |
| V | ||
| V ?Н Η Ϊ | ||
| US6331570 | 105 | Οχι о ХХ^хОН |
| ' ' О | ||
| 3-метил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2- | ||
| US7148245 | 106 | |
| ил)- [1,1':4,Г]-трет-фенил-4-карбоновая кислота (Пример 41) | ||
| 3-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин- | ||
| US7148245 | 107 | 2-ил)-[1,Т:4,Г]-трет-фенил-4-карбоновая кислота (Пример 46); |
| а также | ||
| US7148245 | 108 | 2-Метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин- 2-ил)-[1,Г:4,1]-трет-фенил-4-карбоновая кислота (Пример 44) |
| US6828337 | 109 | 4-карбоксифениловый эфир 4,4,7,7-тетраметил-2,3,4,5,6,7гексагидро-1 Н-инден-2-карбоновой кислоты |
| 4-карбоксифениловый эфир 2,4,4,7,7-пентаметил-2,3,4,5,6,7- | ||
| US6828337 | 110 | |
| гексагидро-1 Н-инден-2-карбоновой кислоты | ||
| 4-карбоксифениловый эфир 2-этил-4,4,7,7-тетраметил- | ||
| US6828337 | 111 | |
| 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1 Н-инден-2-карбоновой кислоты |
- 9 039050
| US6828337 | 112 | 1 4-карбоксифениловый эфир 4,4,7,7-тетраметил-2-пентил- 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1 Н-инден-2-карбоновой кислоты |
| US6828337 | 113 | 4-карбоксифениловый эфир 2-бензил-4,4,7,7-тетраметил- 2,3,4,5,6,7-гексагидро-1 Н-инден-2-карбоновой кислоты |
| US6828337 | 114 | 4- [2- (4,4,7,7-тетраметил-2-пентил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Нинден-2-ил)-винил]-бензойная кислота |
| US6828337 | 115 | 4-(4,4,7,7-тетраметил-2-пентил-2,3,4,5,6,7-гексагид ро-1Нинден-2-илэтинил)-бензойная кислота |
| US7872026 US7872026 | 116 117 | 4'-(4-циклопропиламинобутокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8тетрагидронафт-2-ил) бифенил-4-карбоновая кислота 4'-(5-циклопропиламинопентилокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил) бифенил-4-карбоновая кислота |
| US7872026 | 118 | 4'-(5-аминопентилокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8- тетрагидронафт-2-ил) бифенил-4-карбоновая кислота |
| US7872026 | 119 | 4'-(2-циклопропиламиноэтокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8тетрагидронафт-2-ил) бифенил-4-карбоновая кислота |
| US8049034 и | 120 | 4'-(3-гидроксипропокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8- |
| US8362082 | тетрагидронафталин-2-ил) бифенил-4-карбоновая кислота | |
| US8049034 и | 4'-(4-гидроксибутокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8- | |
| US8362082 | тетрагидронафталин-2-ил) бифенил-4-карбоновая кислота | |
| US8163952 | 122 | 4-[(трет-бутилдиэтиламинофенил)гидроксипроп-1-инил] |
| бензойная кислота | ||
| US8163952 US8163952 | 123 124 | 4-{[трет-бутил(этилизобутиламино)фенил]гидроксипроп-1инил} бензойная кислота 4-[3-(3-трет-бутил-4-диметиламинофенил)-3-гидроксипроп-1инил]бензойная кислота |
| US8163952 US8163952 | 125 126 | 4-[3-(3-трет-бутил-4-пирролидин-1-илфенил)-3-гидроксипроп-1инил]бензойная кислота 4-[3-(3-трет-бутил-4-пиперидин-1-илфенил)-3-гидроксипроп-1инил]бензойная кислота |
| US8163952 | 127 | 4-[3-(3-трет-бутил-4-диэтиламинофенил)-3-гидроксипроп-1инил]-2-гидроксибензойная кислота |
| US8163952 | 128 | 4-[3-(3-трет-бутил-5-хлор-4-диметиламинофенил)-3гидроксипроп-1-инил] бензойная кислота |
| US8163952 | 129 | 4-[3-(3-трет-бутил-5-хлор-4-диметиламинофенил)-3гидроксипроп-1-инил]-2-гидроксибензойная кислота |
| US8163952 | 130 | 4-[3-(4-диметиламино-3,5-диизопропилфенил)-3-гидроксипроп- 1-инил]бензойная кислота |
| US8163952 | 131 | 4-[3-(4-диметиламино-3,5-диизопропилфенил)-3-гидроксипроп- 1-инил]-2-гидроксибензойная кислота |
| US8163952 | 132 | 4-[3-(4-диэтиламино-3-изопропилфенил)-3-гидроксипроп-1инил]бензойная кислота |
| US8163952 | 133 | 4-[3-(3-трет-бутил-4-диэтиламинофенил)-3-гидроксипроп-1инил]бензойная кислота |
| US8765805 | 134 | 4-{3-гид рокси-3-[4-(2-этоксиэтокси)-6,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8тетрагидронафт-2-ил]проп-1-инил} бензойная кислота |
| US8765805 | 135 | 4-{3-гид рокси-3-[4-(2-метоксиэтокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8- тетрагидронафт-2-ил]проп-1-инил} бензойная кислота |
| NRX204647 (4-((1 Е,ЗЕ)-3-(гидроксиимино)-3-(5,5,8,8- | ||
| US20160250260 | 136 | тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)проп-1-ен-1 -ил) бензойная кислота) |
| US20160250260 | 137 | полностью транс 3-4 дидегидро-ретиноевая кислота |
| US20160250260 | 138 | 4-[(Е)-2-(5,6,7,8-тетра гидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтал инил)- 1-пропенил]бензойная кислота |
| US20160250260 | 139 | 4-(5-метокси мети л-5-мети л-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензо[Ь] оксепин-8-илэтинил)-бензойная кислота |
| US20160250260 | 140 | 4-(5-этоксиметил-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь] оксепин- 8-илэтинил)-бензойная кислота |
| US20160250260 | 141 | 4-(5-метил-5-пропоксиметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь] оксепин-8-илэтинил)-бензойная кислота |
| US20160250260 | 142 | (Е)-4-[2-(5-метоксиметил-5-пропил-2,3,4,5-тетрагидробензо [Ь] оксепин-8-ил)-винил]-бензойная кислота |
| US20160250260 | 143 | (Е)-4-[2-(5-метоксиметил-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь] оксепин-8-ил)-винил]-бензойная кислота |
| US20160250260 | 144 | (Е)-4-[2-(5-метил-5-пропоксиметил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь] оксепин-8-ил)-винил]-бензойная кислота |
| US20160250260 | 145 | 4-(5-метоксиметил-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь] тиепин- 8-илэтинил)-бензойная кислота |
- 10 039050
| US20160250260 | 146 | 4-(5-этоксиметил-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь] тиепин-8илэтинил)-бензойная кислота |
| US20160250260 | 147 | (Е)-4-[2-(5-этоксиметил-5-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь] тиепин-8-ил)-винил]-бензойная кислота |
| US20160250260 | 148 | (Е)-4-[2-(5-метоксиметил-5-пропил-2,3,4,5- тетрагидробензо[Ь]тиепин-8-ил)-винил]-бензойная кислота |
| US20160250260 | 149 | 4-(4-метоксиметил-4-метилхроман-6-илэтинил)-бензойная кислота |
| US20160250260 | 150 | (Е)-4-[2-(4-метоксиметил-4-метилхроман-6-ил)-винил]бензойная кислота |
| US20030092758 | 151 | 6-[3-(адамантан-1-ил)-4-(проп-2-инилокси)фенил]нафталин-2карбоновая кислота |
| US20030092758 | 152 | 5-[(Е)-3-оксо-3-(5,5,8,8-тетрагидронафталин-2-ил)пропенил] тиофен-2-карбоновая кислота |
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения агонист рецептора ретиноидной кислоты (RAR), применяемый в описанных в данном документе способах, имеет селективность к RAR, превышающую селективность к RXR более чем в 3 (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20) раза.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения агонист рецептора ретиноидной кислоты, применяемый в описанных в данном документе способах, имеет селективность к RARy, превышающую селективность к RARp от 3 до 10 (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10) раз, и/или имеет селективность к RARy, превышающую селективность к RARa более чем в 10 (например, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20) раз.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения селективный агонист RARy обладает такой селективностью к RAR, что:
(i) соотношение его значения ЕС50 для RARp (EC50RARp) к его значению ЕС50 для RARy (EC50RARy) составляет от 3 до 15, например EC50RARp/EC50RARy для селективного агониста RARy составляет от 3 до 15 или от 3 до 10, а также (ii) соотношение его значения ЕС50 для RARa (EC50RARa) к его значению ЕС50 для RARy (EC50RARy) составляет больше 10, например EC50RARa/EC50RARy для селективного агониста RARy составляет больше 10.
Способы идентификации или оценки селективного агониста RAR (например, селективного агониста RARy или селективного агониста RARy/β) известны в данной области техники. Например, активность связывания агониста RARy можно оценить с помощью анализа трансактивации. В данном контексте термин трансактивация относится к способности ретиноида активировать транскрипцию гена, при этом транскрипция гена инициируется связыванием лиганда с конкретным тестируемым рецептором ретиноевой кислоты, например RARa, RARp или RARy. Определение способности соединения трансактивировать рецептор ретиноевой кислоты можно проводить с помощью способов, известных специалистам в данной области техники. Примеры таких способов можно найти в литературе по данной области техники, см., например, Bernard et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 186: 977-983, 1992 and Apfel et al., Proc. Nat. Sci. Acad. (USA), 89: 7129-7133, 1992. С помощью анализа трансактивации можно определить ЕС50 соединения для рецептора ретиноевой кислоты (например, RARa, RARp или RARy). EC50 в анализе трансактивации относится к молярной концентрации соединения, которая трансактивирует конкретный рассматриваемый рецептор ретиноевой кислоты, на 50% от максимальной трансактивации, которую можно получить с тем же соединением. ЕС50 селективного агониста RARy для RARa или RARp является по меньшей мере в 3 раза выше (например, по меньшей мере в 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или в 20 раз выше), чем ЕС50 того же селективного агониста RARy для RARy в той же аналитической системе. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения значение ЕС50 селективного агониста RARy для RARa по меньшей мере в 10 раз выше (например, по меньшей мере в 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 раз выше), чем значение ЕС50 того же селективного агониста RARy для RARy в той же аналитической системе.
Например, в анализе трансактивации клетки стабильно трансфицируют плазмидами для репортерного гена ERE-pGlob-Luc-SV-Neo (REF) и химерных RAR (например, RARa, RARp или RARy) ER-DBDpuro рецепторов. При агонистическом связывании химерный RAR-ER-DBD связывается с ERE-pGlobLuc, который контролирует транскрипцию люциферазы (Luc). Подобные способы описаны в данной области техники (см., например, US 20030092758 A1, [0081]). Специалист в данной области техники также сможет легко определить, является ли соединение агонистом RARy (например, селективным агонистом RARy), путем измерения аффинности связывания между соединением и различными RAR, например RARa, RARp и RARy. Аффинность связывания можно определить с помощью общепринятых в данной области способов, например анализа связывания радиолиганда, поверхностного плазмонного резонанса, анализа иммуноферментного анализа (ИФА), гель-электрофореза, иммуноблотов и масс-спектрометрии.
- 11 039050
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения агонист рецептора ретиноидной кислоты (RAR) представляет собой селективный агонист RAR, имеющий селективность к RAR, которая превышает селективность к рецепторам ретиноидного рецептора X (RXR) от 3 до 10 (например, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10) раз. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения агонист RAR представляет собой селективный агонист RAR, имеющий селективность к RAR, которая превышает селективность к рецепторам RXR по меньшей мере в 10 (например, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20) раз.
Определения.
В данном контексте термин множественный остеохондроматоз или МО относится к патологическому состоянию или заболеванию, ассоциированному с образованием остеохондром на костях, например на концах длинных костей или на плоских костях. Субъекты с МО часто имеют мутацию с потерей функции в гене экзостозина, например EXT1, EXT2 или EXT3. МО также известен как множественные наследственные экзостозы (МНЭ), болезнь Бесселя-Хагена, диафизарный аклазис, множественные хрящевые экзостозы, множественный врожденный экзостоз и наследственная множественная остеохондрома (НМО), и такие термины можно применять взаимозаменяемо.
В данном контексте термин остеохондрома, остеохондроматоз, экзостоз, экзостозы, хрящевой экзостоз или костнохрящевой экзостоз относится к костным или костноподобным структурам или выступам, образованным из окостеневших поражений хряща. Остеохондромы могут образовываться на поверхности кости, но в некоторых случаях могут мигрировать к диафизу кости. У субъектов с МО такие костные или костноподобные кости структуры или выступы часто образуются рядом с областями активного роста костей, например вблизи пластинок роста костей. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондромы могут образовываться на длинных костях (например, на конце длинной кости) или на плоских костях. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондромы могут образовываться на подвздошной кости, лопатке, ребре, бедренной кости, большеберцовой кости, плечевой кости, малоберцовой кости, тазовой кости или на позвонке. В данном изобретении описаны способы ингибирования образования остеохондромы, уменьшения размера остеохондромы и замедления роста остеохондромы, которая образуется на кости у субъекта с МО.
Остеохондромы часто вызывают деформации скелетной системы, такие как низкий рост, неравенства длины конечностей, искривление костей конечностей, анкилозы и сколиоз. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондрома содержит хрящевую шапочку, покрывающую костную основу. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондромы могут подвергаться злокачественному превращению в метастатическую хондросаркому.
В данном контексте выражение ингибирование образования остеохондромы относится к ингибированию образования остеохондромы у субъекта с МО, например у субъекта с МО, у которого уже развилась одна или большее количество остеохондром, или у субъекта с МО, у которого не развились какиелибо остеохондромы. Ингибирование образования остеохондромы включает уменьшение по меньшей мере на 5, 10, 20 или 50% числа остеохондром, образованных у субъектов, подвергающихся лечению согласно данному изобретению, по сравнению с субъектами, не получающими лечения.
В данном контексте выражение уменьшение размера остеохондромы относится к уменьшению размера уже существующей остеохондромы и/или уменьшению среднего размера остеохондром у субъекта с МО с рядом существующих остеохондром. Уменьшение размера остеохондромы включает уменьшение по меньшей мере на 5, 10, 20 или 50% размера остеохондромы или уменьшение среднего размера остеохондром у субъекта по меньшей мере на 5, 10, 20 или 50%, у субъектов, подвергающихся лечению согласно данному изобретению, по сравнению с субъектами, не получающими лечения.
В данном контексте выражение замедление роста остеохондромы относится к замедлению или остановке роста уже существующей остеохондромы у субъекта с МО. Замедление роста остеохондромы включает уменьшение роста остеохондромы по меньшей мере на 5, 10, 20 или 50% у субъектов, подвергающихся лечению согласно изобретению, по сравнению с субъектами, не получающими лечения.
Способы, описанные в данном документе, могут уменьшить количество образовавшихся остеохондром (например, количество остеохондром, образовавшихся на одной или большем количестве костей у субъекта с МО), или количество участков, на которых образуется остеохондрома (например, количество костей, которые имеют по меньшей мере одну остеохондрому у субъекта с МО), у субъекта с МО, получающего лечение паловаротеном, в течение определенного периода времени, по сравнению с субъектом с МО, не получающим лечения, в течение того же периода времени. Способы, описанные в данном документе, могут ослабить или ингибировать деформации костей и/или другие осложнения у субъекта, например деформацию сустава, ограниченную подвижность или диапазон движений, низкий рост, неравенства длины конечностей, искривление кости, остеоартрит, боль, анкилозы, сколиоз, защемление кровеносных сосудов, нервов и/или сухожилии и компрессия спинного мозга.
В данном контексте термин гиперплазия хряща относится к чрезмерному росту или увеличению хряща. Выражение уменьшение гиперплазии хряща относится к уменьшению размера или толщины чрезмерно выросшего или увеличенного хряща.
В данном контексте термин чрезмерно выросший хрящ относится к хрящу, который вырос или развился до размера, превышающего его нормальный размер.
- 12 039050
В данном контексте термин полностью выросший применяется для описания человека или животного, которое полностью созрело, больше не развивается и не растет. Когда человек полностью вырос, он или она достигли своего полного естественного роста или развития.
В данном контексте термин зрелость скелета относится к степени созревания костей человека. Кости человека меняются по размеру и форме по мере того, как человек растет, начиная от плода в детстве, периода полового созревания и заканчивая рост во взрослом возрасте. Термин полная зрелость скелета применяется для описания полного созревания костей человека, когда кости достигли полного естественного роста и перестали расти. Человек не достиг или не имеет полной зрелости скелета, если его кости все еще растут.
В данном контексте термин нормальный рост костей относится к росту (например, увеличению в размерах) костей человека при нормальном течении его физиологического развития, когда человек становится взрослым от периода младенчества или детства до взрослого возраста.
В данном контексте термин селективный агонист рецептора ретиноевой кислоты (RAR) или агонист RAR относится к соединению, которое селективно связывается (например, активирует или является агонистом) с RAR (например, RARa, RARe или RARy) нежели с рецептором ретиноида X (RXR) (например, RXRa, RXRe или RXRy) (например, характеризуется селективностью к RAR, превышающей селективность к RXR) и способствует активации RAR. Агонисты RAR связываются с RAR при значительно более низких концентрациях (например, с более низким значением ЕС50), чем с RXR. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения агонист RAR проявляет более чем 3-кратную селективность (например, более чем 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14-, 15-, 16-, 17-, 18-, 19- или 20кратную селективность) к RAR, чем к RXR.
В данном контексте термин селективный агонист RARy или агонист RARy относится к соединению, которое селективно связывается (например, активирует или является агонистом) с RARy нежели с RARa или RARe (например, характеризуется селективностью к RARy, превышающей селективность к RARe, и селективностью к RARy, превышающей селективность к RARa) и способствует активации RARy. Агонисты RARy связываются с RARy в значительно более низких концентрациях (например, с более низким значением ЕС50), чем с RARa или RARe. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения агонист RARy проявляет более чем 3-кратную селективность (например, более чем 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-кратную селективность) к RARy, чем к RARa или RARe. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения агонист RARy проявляет более чем 3-кратную селективность (например, более 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-кратную селективность) к RARy, чем к RARe. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения агонист RARy проявляет более чем 10-кратную селективность (например, более чем 10-, 20-, 30-, 40-, 50-, 60-, 70-, 80-, 90- или 100-кратную селективность) к RARy, чем к RARa.
В данном контексте термин селективный агонист RARy/e или агонист RARy/e относится к соединению, которое селективно связывается (например, активирует или является агонистом) с RARy и RARe нежели с RARa (например, характеризуется селективностью к RARy превышающей селективность к RARa, и селективностью к RARe, превышающей селективность к RARa) и способствует активации RARy и RARe. Агонисты RARy/e связываются с RARy и RARe в значительно более низких концентрациях (например, с более низким значением ЕС50), чем с RARa. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения агонист RARy/e проявляет более чем 3-кратную селективность (например, более чем 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-кратную селективность) к RARy, чем к RARa, и более чем 3кратную селективность (например, более чем 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-кратную селективность) к RARe, чем к RARa.
В данном контексте термин селективность к RAR по отношению к селективности к RXR определяется как соотношение значения ЕС50 соединения для RXR к значению ЕС50 соединения для RAR (например, EC50rxr/EC50rar).
В данном контексте термин селективность к RARy по отношению к RARe определяется как соотношение значения ЕС50 соединения для RARe к значению ЕС50 соединения для RARy (например, EC50RARe/EC50RARy). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения селективный агонист RARy характеризуется соотношением EC50RARe/EC50RARy, составляющим от 3 до 15 или от 3 до 10.
В данном контексте термин селективность к RARy по отношению к селективности к RARa определяется как соотношение значения ЕС50 соединения для RARa к значению ЕС50 соединения для RARy (например, EC50RARe/EC50RARy).
В данном контексте термин селективность RARe по отношению к селективности к RARa определяется как соотношение значения ЕС50 соединения для RARa к значению ЕС50 соединения для RARe (например, EC50RARa/EC50RARe). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения селективный агонист RARy характеризуется соотношением EC50RARa/EC5RARe, составляющим больше 10.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения в любом из соотношений селективно- 13 039050 сти, описанных выше (например, EC50RXR/EC50RAR, EC50RARp/EC50RART, EC50RARa/EC50RARY и
EC50RARa/EC50RARp), соотношение селективности может быть более чем 3 (например, более чем 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20).
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения селективный агонист RARy/β характеризуется соотношением EC50RARβ/EC50RARγ, составляющим от 3 до 15 или от 3 до 10, и соотношением EC50RARa/EC50RARp, составляющим больше 10.
Описание графических материалов
На фиг. 1 представлен график, демонстрирующий эффект лечения паловаротеном на общее количество остеохондром (ОХ) при окрашивании альциановым синим тотального костного препарата реберных костей у мышей Fsp1-Ext1CKO.
На фиг. 2 представлен график, демонстрирующий эффект лечения паловаротеном на общее количество остеохондром (ОХ) при окрашивании альциановым синим тотального костного препарата - каждой из 24 реберных костей у мышей Fsp1-Ext1CKO.
На фиг. 3 представлен график, демонстрирующий эффект лечения паловаротеном на копчиковотеменной размер у мышей Fsp1-Ext1CKO.
На фиг. 4 представлена серия графиков, демонстрирующих дозозависимый эффект лечения паловаротеном на возникновение ОХ в реберных костях (слева) и костях конечности (справа) у мышей Fsp1Ext1CKO.
Подробное описание изобретения
В данном изобретении предлагаются способы ингибирования образования остеохондромы, уменьшения размера остеохондромы и замедления роста остеохондромы у субъекта с множественным остеохондроматозом (МО) путем введения субъекту паловаротена (также известного как R667). С помощью способов, описанных в данном документе, можно также облегчить осложнения, ассоциированные с образованием и ростом остеохондромы у субъекта с МО.
I. Множественный остеохондроматоз (МО).
Множественный остеохондроматоз (МО) представляет собой генетическое заболевание, характеризующееся развитием остеохондром, которые представляют собой костные или костноподобные структуры или выступы, образованные из окостеневших поражений хряща. Остеохондромы могут образовываться на поверхности кости. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондромы происходят из пластинки роста. Как правило, остеохондромы не выявляют при рождении, но у большого процента индивидуумов с МО видимые остеохондромы развиваются до достижения пятилетнего возраста и заболевание часто диагностируют к десяти годам. Анализ генетической связи позволил идентифицировать три гена как ассоциированные с МО: EXT1, расположенный на хромосоме 8q24.1, EXT2, расположенный на хромосоме 11р11, и EXT3, связанный с хромосомой 19р. Было установлено, что ЕХТ1 и ЕХТ2 совместно кодируют гликозилтрансферазу, необходимую для синтеза гепарансульфата. Гепарансульфат представляет собой высокосульфатированный линейный полисахарид с каркасом чередующихся остатков N-ацетилглюкозамина (GlcNAc) и глюкуроновой кислоты (GlcA). Белки ЕХТ1 и ЕХТ2 образуют олигомерный комплекс, который катализирует сополимеризацию остатков GlcNAc и GlcA, тем самым удлиняя каркас гепарансульфата. МО также известен как множественные наследственные экзостозы (МНЭ), болезнь Бесселя-Хагена, диафизарный аклазис, множественные хрящевые экзостозы, множественный врожденный экзостоз и наследственная множественная остеохондрома (НМО), и такие термины можно применять взаимозаменяемо.
МО может поражать любой сустав или кость в организме. У субъектов с МО остеохондромы часто образуются рядом с участками активного роста костей, например вблизи пластинок роста костей. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондромы могут образовываться на длинных костях (например, на конце длинной кости) или на плоских костях. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондромы могут образовываться на подвздошной кости, лопатке, ребре, бедренной кости, большеберцовой кости, плечевой кости, малоберцовой кости, тазовой кости или на позвонке. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондрома содержит хрящевую шапочку, покрывающую костную основу. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондромы могут мигрировать с поверхности кости к диафизу кости. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондромы происходят из пластинки роста. Количество остеохондром и костей, на которых они образуются, у пораженных индивидуумов может сильно различаться. Описанные в данном документе способы предполагают ингибирование образования, уменьшение размера и замедление роста всех типов остеохондром, которые образуются и растут у субъекта с МО. Способы по данному изобретению можно оценить, как описано в примере 1.
Остеохондромы часто вызывают деформации скелетной системы, такие как низкий рост, неравенства длины конечностей, искривление костей конечностей, анкилозы и сколиоз. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения остеохондромы могут подвергаться злокачественному превращению в метастатическую хондросаркому. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения субъекты, имеющие мутантный ген, ассоциированный с МО (например, мутантный ген EXT1, EXT2 или
- 14 039050
EXT3), не имеют образования в виде остеохондромы.
II. Способы по данному изобретению.
Способы, описанные в данном документе, включают введение субъекту с МО терапевтически эффективного количества паловаротена или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования образования, уменьшения размера и замедления роста остеохондромы у субъекта. Способы, описанные в данном документе, также уменьшают гиперплазию хряща у субъекта с МО путем введения субъекту паловаротена или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для уменьшения гиперплазии хряща. Паловаротен (4-[(1E)-2-[5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-3-(1Н-пиразол-1илметил)-2-нафталинил]этенил]бензойная кислота, также известный как R667) представляет собой селективный агонист рецепторов ретиноевой кислоты гамма/бета (RARy/β), имеющий структуру
о
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения способы, описанные в данном документе, ингибируют образование, уменьшают размер и замедляют рост остеохондромы, образованной рядом с участками активного роста кости, например вблизи пластинок роста костей. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения способы, описанные в данном документе, ингибируют образование, уменьшают размер и замедляют рост остеохондромы, образованной на длинных костях (например, на конце длинной кости) или на плоских костях. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения способы, описанные в данном документе, ингибируют образование, уменьшают размер и замедляют рост остеохондромы, образованной на подвздошной кости, лопатке, ребре, бедренной кости, большеберцовой кости, плечевой кости, малоберцовой кости, тазовой кости или на позвонке у субъекта с МО. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения способы, описанные в данном документе, ингибируют образование, уменьшают размер и замедляют рост остеохондромы, образованной на перихондрии у субъекта с МО. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения способы, описанные в данном документе, ингибируют образование, уменьшают размер и замедляют рост остеохондромы, образованной в бороздке Ранвье перихондрия у субъекта с МО. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения способы, описанные в данном документе, ингибируют образование, уменьшают размер и замедляют рост остеохондромы, образовавшейся при эпифизе кости субъекта с МО.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения способы, описанные в данном документе, ингибируют образование, уменьшают размер и замедляют рост остеохондромы, которая содержит хрящевую шапочку, покрывающую костную основу. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения способы, описанные в данном документе, ингибируют образование, уменьшают размер и замедляют рост остеохондромы, которая мигрировала с поверхности кости в диафиз кости. Описанные в данном документе способы предполагают ингибирование образования, уменьшение размера и замедление роста всех типов остеохондром, которые образуются и растут у субъекта с МО.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения способы, описанные в данном документе, уменьшают или замедляют рост одной или большего количества уже существующих остеохондром у субъекта с МО. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанные способы уменьшают размер одной или большего количества уже существующих остеохондром у субъекта с МО. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанные способы уменьшают средний размер множественных остеохондром у субъекта с МО. Кроме того, способы, описанные в данном документе, могут ингибировать образование любых новых остеохондром у субъекта с МО.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить субъекту, имеющему генетическую мутацию, ассоциированную с МО (например, мутантный ген EXT1, EXT2 или EXT3), и у которого развилась одна или большее количество остеохондром. В других вариантах осуществления данного изобретения паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить субъекту, имеющему генетическую мутацию, ассоциированную с МО (например, мутантный ген EXT1, EXT2 или EXT3), и у которого не развились какие-либо остеохондромы.
Способы по данному изобретению могут уменьшить количество остеохондром, которые образуются (например, количество остеохондром, образованных на реберных костях), или количество участков, на которых образуется остеохондрома (например, количество реберных костей, имеющих по меньшей мере одну остеохондрому; см. пример 1). Например, как продемонстрировано в примере 1, среднее общее количество остеохондром на реберных костях было значительно ниже у мышей Fsp1-Ext1CKO (мышиная модель МО), получавших паловаротен, по сравнению с мышами, получавшими носитель. В примере 1 также продемонстрировано, что количество реберных костей, имеющих по меньшей мере одну остеохондрому, значительно меньше у мышей, получавших паловаротен, по сравнению с мышами, получавшими носитель
- 15 039050
Способы, описанные в данном документе, также уменьшают гиперплазию хряща или чрезмерный рост хряща у субъекта с МО путем введения субъекту паловаротена или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для уменьшения гиперплазии хряща или чрезмерного роста хряща.
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, субъектом с МО, который получает лечение с помощью любого из указанных способов, является ребенок или подросток, которые не полностью выросли. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения указанные ребенок или подросток не достигли зрелости скелета.
В некоторых вариантах осуществления способов, описанных в данном документе, рост длинных костей у субъекта поддерживается и не находится под воздействием лечения в ходе лечения субъекта.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения способы, описанные в данном документе, не вызывают какого-либо поражения пластинки роста у субъекта в ходе лечения субъекта.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения способы, описанные в данном документе, не влияют на нормальный рост кости субъекта.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения способы, описанные в данном документе, могут снижать уровень костного морфогенетического белка (BMP) и/или сигналинг BMP в перихондрии у субъекта с МО. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения способы, описанные в данном документе, могут снижать уровень BMP и/или сигналинг BMP в бороздке Ранвье в перихондрии у субъекта с МО. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения способы, описанные в данном документе, могут снижать уровень BMP и/или сигналинг BMP в эпифизе кости у субъекта с МО. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения способы, описанные в данном документе, могут снижать уровень BMP и/или сигналинг BMP в чрезмерно выросшем хряще субъекта.
Способы, описанные в данном документе, могут также ослабить или ингибировать деформации костей и/или другие осложнения у субъекта, например деформацию сустава, ограниченную подвижность или диапазон движений, низкий рост, неравенства длины конечностей, искривление кости, остеоартрит, боль, анкилозы, сколиоз, защемление кровеносных сосудов, нервов и/или сухожилии и компрессия спинного мозга.
III. Фармацевтическая композиция и состав.
Для введения субъекту паловаротен или его фармацевтически приемлемая соль могут быть представлены в фармацевтически приемлемых композициях. Эти фармацевтически приемлемые композиции включают в себя паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль и один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей и вспомогательных веществ. Фармацевтические композиции могут быть составлены для введения в твердой или жидкой форме.
Паловаротен можно вводить в нейтральной форме (то есть в форме свободного основания или в цвиттерионной нейтральной форме). Необязательно паловаротен можно вводить в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как нетоксичные кислотно-аддитивные соли или комплексы металлов, которые обычно применяются в фармацевтической промышленности. Примеры кислотно-аддитивных солей, которые могут применяться в способах по данному изобретению, включают органические кислоты, такие как уксусная, молочная, памовая, малеиновая, лимонная, яблочная, аскорбиновая, янтарная, бензойная, пальмитиновая, субериновая, салициловая, винная, метансульфоновая, толуолсульфоновая или трифторуксусная кислота или тому подобное; полимерные кислоты, такие как дубильная кислота, карбоксиметилцеллюлоза или тому подобное; и неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и серная кислота или тому подобное. Комплексы металлов, которые могут применяться в способах по данному изобретению, включают, среди прочего, кальций, цинк и железо.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения фармацевтическую композицию, включающую паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль, готовят для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения фармацевтическая композиция составлена путем объединения паловаротена или его фармацевтически приемлемой соли с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей и вспомогательных веществ. Такие носители и вспомогательные вещества позволяют составлять фармацевтическую композицию в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей и суспензий для перорального приема субъектом.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения фармацевтические композиции для перорального применения получают путем смешивания паловаротена или его фармацевтически приемлемой соли и одного или большего количества фармацевтически приемлемых носителей и вспомогательных веществ. Пригодные носители и вспомогательные вещества включают, но не ограничиваются ими, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (ПВП). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения такую смесь необязательно измельчают и необязательно добавляют дополнительные вещества. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения фармацевтические композиции
- 16 039050 формируют для получения таблеток или драже. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения добавляют дезинтегрирующие агенты (например, поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновую кислоту или ее соль, такую как альгинат натрия).
Когда паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально, фармацевтическая композиция, содержащая паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль, может быть в единичной лекарственной форме (например, жидкой или твердой единичной лекарственной форме). Концентрация и/или количество паловаротена или его фармацевтически приемлемой соли в композиции может варьироваться в зависимости, например, от дозы паловаротена или его фармацевтически приемлемой соли и частоты введения.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения фармацевтическую композицию, включающую паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль, готовят для введения на кожу субъекта в качестве смягчающего средства.
IV. Терапия и дозы.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль вводят совместно с одним или большим количеством других фармацевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения такой один или большее количество других фармацевтических агентов предназначены для лечения МО. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения такие один или большее количество других фармацевтических агентов предназначены для лечения заболевания или патологического состояния, отличающегося от МО. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения такие один или большее количество других фармацевтических агентов предназначены для лечения нежелательного эффекта паловаротена или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль и один или большее количество других фармацевтических агентов вводят в одно и то же время. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль и один или большее количество других фармацевтических агентов вводят в разное время. Например, сначала можно вводить паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль с последующим введением одного или большего количества других фармацевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения сначала можно вводить один или большее количество других фармацевтических агентов с последующим введением паловаротена или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль и один или большее количество других фармацевтических агентов готовят вместе в одном составе. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения паловаротен или его фармацевтически приемлемая соль и один или большее количество других фармацевтических агентов готовят отдельно.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль вводят в единичной лекарственной форме (например, таблетка, капсула и т.д.). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от 0,5 до 20 мг (например, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15, 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5 или 20 мг).
В одном варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом от 5 до 20 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе от 0,5 до 9 мг в день (например, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5 или 9 мг в день).
В одном варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом от 5 до 20 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе от 1,0±0,5 до 3,0±0,5 мг в день.
В одном варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом от 5 до 20 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 1,0 мг в день.
В одном варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом от 5 до 20 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 2,5 мг в день.
В одном варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом от 5 до 20 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе от 0,5 до 9 мг в день (например, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5 или 9 мг в день).
В одном варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом от 10 до 20 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе от 1,0 ± 0,5 до 3,0 ± 0,5 мг в день.
В одном варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом от 10 до 20 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 1,0 мг в день.
В одном варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом от 10 до 20 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 2,5 мг в день.
В одном варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом от 20 до 40 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе от 0,5 до 12 мг в
- 17 039050 день (например, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5 или 12 мг в день).
В одном варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом от 20 до 40 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе от 1,0±0,5 до 4,0±0,5 мг в день.
В одном варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом от 20 до 40 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 1,5 мг в день.
В одном варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом от 20 до 40 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 3,0 мг в день.
В другом варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом от 40 до 60 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе от 0,5 до 15 мг в день (например, 0,5, 1, 1,5,2,2,5,3,3,5,4,4,5,5,5,5,6,6,5,7,7,5,8,8,5,9,9,5, 10,10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5 или 15 мг в день).
В другом варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом от 40 до 60 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 2±0,5 и 5±0,5 мг в день.
В другом варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом от 40 до 60 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 2,0 мг в день.
В другом варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом от 40 до 60 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 4,0 мг в день.
В дополнительном варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом более 60 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе от 0,5 до 20 мг в день (например, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11, 11,5, 12, 12,5, 13, 13,5, 14, 14,5, 15 15,5, 16, 16,5, 17, 17,5, 18, 18,5, 19, 19,5 или 20 мг в день).
В дополнительном варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом более 60 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе от 2±0,5 до 6±0,5 мг в день.
В дополнительном варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом более 60 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 2,5 мг в день.
В дополнительном варианте осуществления данного изобретения субъекту с диагностированным МО и весом более 60 кг вводят паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль в дозе 5,0 мг в день.
В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дозу можно вводить один раз в день. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дозу можно вводить более одного раза в день (например, два раза в день или три раза в день) с интервалами (например, один раз каждые 4-8 ч, например, один раз каждые 4, 5, 6, 7 или 8 ч). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения дозу можно вводить один раз каждые два-десять дней (например, один раз каждые два дня, один раз каждые три дня, один раз каждые четыре дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые шесть дней, один раз каждые семь дней, один раз каждые восемь дней, один раз каждые девять дней или один раз каждые десять дней). В некоторых вариантах осуществления данного изобретения количество паловаротена или его фармацевтически приемлемой соли, вводимое субъекту, может увеличиваться или уменьшаться от одной дозы к следующей. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения паловаротен или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить субъекту с МО в течение такого количества времени, которое необходимо для поддержания желаемого эффекта.
Примеры
Пример 1. Эффект паловаротена на остеохондромы в мышиной модели МО.
Биаллельный условный нокаут (CKO) Ext1 с применением трансгена Cre, индуцируемого промотором Fsp1 (Fsp1-Ext1CKO), у мышей приводит к формированию фенотипов, характерных для МО. Экспрессия Fsp1 в развивающейся кости ограничена перихондрием и надкостницей. Нацеленная на перихондрий делеция Ext1 у мышей вызывает остеохондроматогенез в длинных костях, позвонках и ребрах. Мыши Fsp1-Ext1CKO рождаются нормальными с наличием костной деформации легкой степени ко дню Р (постнатальный день) 28 и имеют нормальную продолжительность жизни. У этих мышей протрузии кости, состоящие из костных бугорков с хрящевой шапочкой, впервые обнаруживаются после Р14. Эти протрузии соответствуют гистологическим особенностям остеохондром при МО человека. Ко дню Р28 у всех животных развиваются множественные остеохондромы, которые можно легко наблюдать в тотальных препаратах кости. Этот фенотип подтверждает целесообразность использования мыши Fsp1-Ext1CKO в качестве доклинической модели МО. Он также имитирует результаты, наблюдаемые в ранее разработанной мышиной модели МО, с использованием мышей Col2a1-Ext1CKO.
Терапевтический эффект паловаротена при МО тестировали на мышиной модели Fsp1-Ext1CKO. Мышам CKO ежедневно через желудочный зонд вводили пероваротен (1,05 мг/кг) или носитель. Введе- 18 039050 ние начинали в день 14 после рождения и продолжали ежедневно в течение 4 недель. Эффект паловаротена на образование остеохондром (ОХ) в мышиной модели оценивали с применением тотального препарата кости. В конце лечения мышей умерщвляли ингаляцией СО2, из туши извлекали внутренности для осмотра и фиксировали в 95% этаноле в течение ночи. Препараты окрашивали альциановым синим в течение 3 дней, промывали в 95% этаноле и инкубировали в 2% КОН в течение 1-2 дней. Окрашенные препараты очищали в 20% глицерине/1% KOH в течение 14 дней и переносили в 50% глицерин/50% этанол для фотографирования и хранения. При исследовании под диссекционным микроскопом протрузию, положительно окрашиваемую альциановым синим, которая была четко различима, расценивали как ОХ. ОХ идентифицировали и подсчитывали в каждой из 24 реберных костей от каждой мыши.
Сумму этих подсчетов (общее количество ОХ на реберных костях) и среднее значение ответа (количество реберных костей без ОХ по сравнению с количеством реберных костей, имеющих по меньшей мере одну ОХ) зарегистрировали для каждой группы лечения.
Среди мышей Fsp1-Ext1CKO, получавших носитель (n=3), у 100% определяли наличие ОХ на всех реберных костях после 4 недель лечения. Среди мышей Fsp1-Ext1CKO, получавших носитель, среднее общее количество ОХ реберных костях было значительно больше, чем у мышей Fsp1-Ext1CKO, получавших паловаротен (n=9), как представлено в табл. 1 и на фиг. 1. Полученные результаты продемонстрировали, что лечение паловаротеном уменьшает общее количество ОХ на реберной кости и предотвращает образование ОХ у мышей Fsp1-Ext1CKO, при этом ОХ не выявляли на некоторых из реберных костей у мышей, получавших паловаротен, по сравнению с мышами, получавшими носитель, у которых на всех реберных костях определяли по меньшей мере одну ОХ (фиг. 2). Сравнение средней частоты ответа (количество реберных костей, на которых не было ОХ, и количество реберных костей, имеющих по меньшей мере одну ОХ) с помощью точного критерия Фишера, продемонстрировало, что разница между применением паловаротена и носителя является статистически значимой (p=0,0039, табл. 2). В своей совокупности эти результаты свидетельствуют о потенциальных полезных терапевтических эффектах паловаротена у мышей Fsp1-Ext1CKO в качестве мышиной модели МО.
Таблица 1
Среднее значение и 95% ДИ общего количества ОХ при окрашивании альциановым синим тотальных костных препаратов реберных костей у мышей , Fsp1-Ext1CKO, получавших паловаротен и носитель
| Кол-во | Общее количество ОХ на реберных | |
| мышей | Лечение | костях |
| Fsp1-Ext1CK0 | Среднее (95% ДИ) | |
| 9 | Паловаротен (1,05 мг/кг в день х 28 дней) | 28,33 (23,23-33,43) |
| 3 | Носитель (один раз в день х 28 дней) | 147,3 (99,27-195,4) |
Таблица 2
Средняя частота ответа (количество реберных костей без ОХ по сравнению с количеством реберных костей, имеющих по меньшей мере одну ОХ) у мышей Fsp1-Ext1CKO, получавших паловаротен и носитель
| Лечение | Результат | |
| Количество реберных костей, имеющих по меньшей мере одну ОХ | Количество реберных костей без ОХ | |
| Паловаротен (1,05 мг/кг в день х 28 дней) | 16 | 8 |
| Носитель (один раз в день х 28 дней) | 24 | 0 |
Пример 2. Эффекты паловаротена на копчиково-теменной размер в мышиной модели МО.
Копчиково-теменной размер, определяемый как длина тела мыши от морды до основания хвоста, измеряли с помощью линейки у мышей Fsp1-Ext1CKO, получавших носитель и паловаротен, а также у однопометных животных дикого типа (WT), не получавших лечения, на исходном уровне (день исследования 1) и через 3 и 4 недели после начала лечения паловаротеном (день исследования 21 и 28 соответственно). Как продемонстрировано на фиг. 3, лечение паловаротеном не оказывало влияния на копчиковотеменной размер после 4 недель ежедневного перорального лечения у мышей Fsp1-Ext1CKO по сравнению с контрольными мышами, получавшими носитель.
Таким образом, как продемонстрировано в примерах, лечение паловаротеном было способно поддерживать рост длинных костей и не препятствовало нормальному росту костей у животных. Кроме того, лечение паловаротеном уменьшало количество и размеры наблюдаемых остеохондром. Авторы также отметили, что у животных наблюдалось уменьшение гиперплазии хряща.
Пример 3. Дозозависимый эффект паловаротена на ингибирование образования ОХ у мышей Fsp1Ext1CKO
Доклинические фармакологические данные: мышам Fsp1-Ext1CKO вводили три дозы паловаротена
- 19 039050 (0,269 мг/кг [низкая], 0,882 мг/кг [средняя] или 1,764 мг/кг [высокая]) в течение 28 дней подряд, начиная лечение в день 14 после рождения (группа Р14) или в течение 21 дня подряд, начиная со дня 21 после рождения (группа Р21). Паловаротен ингибировал возникновение ОХ дозозависимым образом по сравнению с контрольными мышами, получавшими носитель. Более высокая эффективность наблюдалась при более раннем и более длительном введении дозы в группе Р14 по сравнению с группой Р21.
С целью определения параметра доза-экспозиция-ответ экспозицию в этом исследовании экстраполировали на основе фармакокинетических данных, полученных у взрослых мышей дикого типа (WT), с предположением, что фармакокинетика у взрослых мышей WT сходна с ювенильными мышами Fsp1Ext1CKO.
PVO был эффективен в мышиной модели при соответствующих уровнях экспозиции; экспозиция при ЕС50 для % уменьшения ОХ в реберных костях варьировала от 57 до 173 нг-ч/мл у ювенильных мышей Fsp1-Ext1CKO.
Данные (процентное уменьшение общего количества ОХ в костях ребер и конечностей) представлены как функция экстраполированной экспозиции на фиг. 4. Значение ЕС50 при AUC0-24 ч, идентифицированное для группы Р14, составляло 57-62 нг-ч/мл, а для группы Р21 - 125-173 нг-ч/мл).
Пример 4. Эффекты паловаротена на копчиково-теменной размер в мышиной модели МО.
Выполняли фармакокинетическое моделирование для определения соответствующих доз с поправкой на вес тела для детей, которые обеспечили бы аналогичную экспозицию препарата, наблюдаемую у взрослых, получавших либо 2,5, либо 5,0 мг паловаротена. Расчеты AUC и Cmax по весу тела приведены в табл. 3.
Таблица 3
Группы доз с поправкой на вес на основе расчетных фармакокинетических параметров
| От 10 до < 20 кг | > 20 до 40 кг | > 40 до 60 кг | > 60 до 80 кг | |||||
| 2,5 мг | 1,0 мг | 3,0 мг | 1,5 мг | 4,0 мг | 2,0 мг | 5,0 мг | 2,5 мг | |
| АиСо-24чЧ (Ч • нг/мл) | 211-227 | 85-91 | 214-252 | 107-126 | 235-285 | 118-143 | 231-294 | 115-147 |
| Стах (нг/мл) | 34-37 | 14-15 | 36-41 | 18-21 | 40-48 | 20-24 | 40-50 | 20-25 |
Полученные результаты показывают, что режим дозирования на основе веса обуславливал экспозицию в различных весовых категориях в диапазоне от 85 до 147 нг-ч/мл для эквивалентных доз 2,5 мг и от 211 до 294 нг-ч/мл для эквивалентных доз 5,0 мг. Следует отметить, что расчетные экспозиции для скорректированных по весу доз в более низких весовых категориях являются немного ниже с целью обеспечения предела безопасности.
В табл. 4 приведены фармакокинетические параметры средних и медианных значений AUC0-24 для субъектов, получающих эквивалентные дозы 2,5 и 5,0 мг паловаротена. Субъектам со зрелым скелетом вводили препарат согласно схем с фиксированной дозой, тогда как субъектам с незрелым скелетом в возрасте <18 лет вводили эквивалентные дозы с поправкой на вес. Наблюдаемые экспозиции с применением дозирования, основанного на весе, имели тенденцию быть ниже, чем фиксированное дозирование, однако количество субъектов, от которых получали образцы в группе 2,5 мг, является очень малым. Эти результаты будут обновляться по мере поступления новых данных.
Таблица 4
Наблюдаемые фармакокинетические параметры у детей в режиме дозирования на основе веса
| PVO 2,5 мг | PVO 5 мг | |||
| Фиксирован | Эквивалент | Фиксирован Эквивалент | ||
| ная | с поправкой | ная | с поправкой | |
| доза | на вес | доза | на вес | |
| Всего, N | 4 | 3 | 15 | 6 |
| AUCo-24h, нг · ч/мл | ||||
| Среднее (SD) | 176 (85) | 98 (73) | 347 (144) | 249 (88) |
| Медиана | 149 | 78 | 320 | 218 |
| Мин, Макс | 107, 31 | 37,179 | 144,667 | 139, 363 |
| Соотношение | ||||
| AUC (А/Р) | ||||
| Среднее (SD) | 1,1 (0,7) | 0,8 (0,6) | 1,3 (0,7) | 1,0 (0,3) |
| Медиана | 0,9 | 0,6 | 1,1 | 0,9 |
| Мин, Макс | 06, 21 | 0,3, 1,4 | 0,6, 2,9 | 0,5, 1,4 |
- 20 039050
Еще одним известным параметром, влияющим на системную экспозицию паловаротена, является прием пищи. В клинических исследованиях всем субъектам было рекомендовано принимать исследуемое лекарственное средство примерно в одно и то же время каждый день и после полного приема пищи, хотя точное количество потребленной пищи не регистрировали. В целом наблюдаемые экспозиции хорошо согласуются с расчетными экспозициями, что демонстрируется соотношением AUCA/P, составляющим ~1, и указывает на то, что режим дозирования достиг ожидаемых значений экспозиции.
Другие варианты осуществления данного изобретения.
Несмотря на то, что данное изобретение было описано в связи с его конкретными вариантами осуществления, следует понимать, что оно может подвергаться дальнейшим модификациям, и это применение предназначено для покрытия любых изменений, использований или адаптаций по данному изобретению, следуя, в большинстве случаев, принципам данного изобретения, и включение таких отступлений от данного описания относится к известной или обычной практике в данной области техники, к которой относится данное изобретение, и может быть применено к основным признакам, изложенным выше.
Все публикации, патенты и патентные заявки включены в данное описание посредством ссылки в полном объеме в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были специально и конкретно указаны как включенные посредством ссылки в полном объеме.
Другие варианты осуществления данного изобретения приведены в прилагаемой формуле изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения субъекта с множественным остеохондроматозом (МО), включающий введение субъекту эффективного количества паловаротена ((Е)-4-(2-{3-[(Ш-пиразол-1-ил)метил]-5,5,8,8тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил}винил)бензойная кислота) или его фармацевтически приемлемой соли.
- 2. Способ по п.1, где способ характеризуется ингибированием образования остеохондромы у субъекта с МО.
- 3. Способ по п.1, где способ характеризуется уменьшением размера остеохондромы у субъекта с МО.
- 4. Способ по п.1, где способ характеризуется замедлением роста остеохондромы у субъекта с МО.
- 5. Способ по п.3, где способ уменьшает средний размер остеохондром у субъекта.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, где остеохондрома образуется:a) рядом с областью роста кости;b) рядом с пластинкой роста;c) в перихондрии, необязательно что остеохондрома формируется в бороздке Ранвье перихондрии;d) на эпифизе кости;e) на длинной кости, необязательно где остеохондрома образуется на конце длинной кости;f) на плоской кости;g) на подвздошной кости, лопатке, ребре, бедренной кости, большеберцовой кости, плечевой кости, малоберцовой кости, тазовой кости или на позвонке;h) на поверхности кости и/илиi) на диафизе кости.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что указанный способ уменьшает количество остеохондром у субъекта и/или уменьшает количество костей у субъекта, которые имеют по меньшей мере одну остеохондрому.
- 8. Способ по любому из пп.1-7, где способ предотвращает образование новых остеохондром.
- 9. Способ по любому из пп.1-8, где способ уменьшает количество остеохондром, образованных у субъекта.
- 10. Способ по п.1, где способ характеризуется уменьшением гиперплазии хряща у субъекта с МО.
- 11. Способ по п.2 или 10, где субъект не имеет остеохондромы.
- 12. Способ по любому из пп.1-11, где количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет от 0,5 до 9 мг в день, необязательно, когда субъект весит от 5 до 20 кг; или где количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет от 0,5 до 12 мг в день, необязательно, когда субъект весит от 20 до 40 кг; или где количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет от 0,5 до 15 мг в день, необязательно, когда субъект весит от 40 до 60 кг; или где количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет от 0,5 до 20 мг в день, необязательно, когда субъект весит более 60 кг.
- 13. Способ по любому из пп.1-12, где субъект является ребенком или подростком, который не полностью вырос, необязательно где ребенок или подросток не достиг полной зрелости скелета.
- 14. Способ по любому из пп.1-13, где:а) рост длинных костей у субъекта сохраняется, пока указанный субъект получает лечение;b) способ не вызывает какого-либо поражения пластинки роста у субъекта, пока указанный субъект получает лечение; и/или- 21 039050c) способ не влияет на нормальный рост кости субъекта.
- 15. Способ по любому из пп.1-14, где указанный субъект имеет мутантный ген экзостозина, необязательно где мутантный ген экзостозина представляет собой мутантный ген EXT1, EXT2 или EXT3.
- 16. Способ по любому из пп.1-15, отличающийся тем, что указанный субъект весит от 5 до 20 кг, а количество паловаротена, вводимое субъекту, составляет от 1,0±0,5 до 3,0±0,5 мг в день; или где субъект весит от 10 до 20 кг, и количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет от 1,0±0,5 до 3,0±0,5 мг в день; или где субъект весит от 10 до 20 кг, и количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет 1,0±0,1 мг в день; или где субъект весит от 10 до 20 кг, и количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет 2,5±0,25 мг в день; или где субъект весит от 20 до 40 кг, а количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет от 1,0±0,5 до 4,0±0,5 мг в день; или где субъект весит от 20 до 40 кг, и количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет 1,5±0,15 мг в день; или где субъект весит от 20 до 40 кг, и количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет 3,0±0,3 мг в день; или где субъект весит от 40 до 60 кг, и количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет от 2,0±0,5 до 5,0±0,5 мг ежедневно; или где субъект весит от 40 до 60 кг, и количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет 2,0±0,2 мг в день; или где субъект весит от 40 до 60 кг, и количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет 4,0±0,4 мг в день; или где субъект весит более 60 кг, а количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет от 2,0±0,5 до 6,0±,5 мг в день; или где субъект весит более 60 кг, а количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет 2,5±0,25 мг в день; или где субъект весит более 60 кг, и количество паловаротена, вводимого субъекту, составляет 5,0±0,5 мг в день.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662423019P | 2016-11-16 | 2016-11-16 | |
| PCT/CA2017/051368 WO2018090137A1 (en) | 2016-11-16 | 2017-11-16 | Methods for treating multiple osteochondroma (mo) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201991208A1 EA201991208A1 (ru) | 2019-10-31 |
| EA039050B1 true EA039050B1 (ru) | 2021-11-26 |
Family
ID=62144988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201991208A EA039050B1 (ru) | 2016-11-16 | 2017-11-16 | Способы лечения множественного остеохондроматоза (мо) |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10980778B2 (ru) |
| EP (1) | EP3541380B1 (ru) |
| JP (1) | JP7018957B2 (ru) |
| KR (1) | KR20190100187A (ru) |
| CN (1) | CN110381939B (ru) |
| AU (1) | AU2017359673B2 (ru) |
| BR (1) | BR112019009929A2 (ru) |
| CA (1) | CA3043807A1 (ru) |
| EA (1) | EA039050B1 (ru) |
| ES (1) | ES2907696T3 (ru) |
| IL (1) | IL266605A (ru) |
| MX (1) | MX379489B (ru) |
| SG (1) | SG10202105186XA (ru) |
| WO (1) | WO2018090137A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20230218576A1 (en) * | 2020-06-11 | 2023-07-13 | Yang Sheng Tang Company, Ltd. | Use of palovarotene in treatment against hbv virus |
| CN118460478B (zh) * | 2024-07-15 | 2024-10-18 | 山东大学 | 一株多发性骨软骨瘤诱导多能干细胞系及其应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017210792A1 (en) * | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Clementia Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating heterotopic ossification |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5824685A (en) | 1995-02-01 | 1998-10-20 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Method of preventing proliferation of retinal pigment epithelium by retinoic acid receptor agonists |
| US5624957A (en) | 1995-06-06 | 1997-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Rary-specific retinobenzoic acid derivatives |
| US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US7514074B2 (en) | 1997-07-14 | 2009-04-07 | Osiris Therapeutics, Inc. | Cardiac muscle regeneration using mesenchymal stem cells |
| US6204288B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-03-20 | The University Of Mississippi | 1,2-dithiolane derivatives |
| US6313168B1 (en) | 1999-12-15 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Use of retinoid receptor antagonists in the treatment of cartilage and bone pathologies |
| US20030114482A1 (en) | 1999-12-15 | 2003-06-19 | Maurizio Pacifici | Use of retinoid receptor antagonists or agonists in the treatment of cartilage and bone pathologies |
| WO2001068135A2 (en) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | The University Of Western Ontario | Compositions and methods for affecting osteogenesis |
| PT1324970E (pt) | 2000-10-02 | 2009-01-02 | Hoffmann La Roche | Novos retinóides para o tratamento de enfisema |
| WO2003024921A1 (en) | 2001-09-18 | 2003-03-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Alkyl urea retinoid agonists i |
| ES2325063T3 (es) | 2001-09-18 | 2009-08-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Agonistas de retinoide ii de urea sustituida. |
| AUPR892501A0 (en) | 2001-11-16 | 2001-12-13 | Peter Maccallum Cancer Institute, The | Method of enhancing self renewal of stem cells and uses thereof |
| US20050101581A1 (en) | 2002-08-28 | 2005-05-12 | Reading Christopher L. | Therapeutic treatment methods 2 |
| JP2005206544A (ja) | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Yasuyoshi Uchida | 筋肉再生剤 |
| AU2005240078A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-17 | Allergan, Inc. | Retinoid-containing sustained release intraocular drug delivery systems and related methods of manufacturing |
| WO2005115304A2 (en) | 2004-05-24 | 2005-12-08 | Ab Science | Use of c-kit inhibitors for treating fibrodysplasia |
| CA2601312A1 (en) | 2005-03-17 | 2006-09-28 | Elan Pharma International Limited | Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds |
| US7345931B2 (en) | 2005-08-01 | 2008-03-18 | Infineon Technologies Ag | Maintaining internal voltages of an integrated circuit in response to a clocked standby mode |
| CN101316584A (zh) | 2005-09-27 | 2008-12-03 | 北海道公立大学法人札幌医科大学 | 用于预防及治疗由血管通透性亢进引起的眼病的医药 |
| MX2008012358A (es) * | 2006-03-31 | 2008-10-09 | Hoffmann La Roche | Proceso para preparar compuestos retinoides. |
| CN101472572B (zh) | 2006-05-16 | 2012-10-10 | Io治疗有限责任公司 | Rar拮抗剂或反向激动剂在治疗化学疗法和/或放射疗法副作用中的用途 |
| US8614103B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-12-24 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for treating sphingosine-1-phosphate (S1P) related ocular diseases and conditions |
| US9119777B2 (en) | 2008-05-30 | 2015-09-01 | Microdose Therapeutx, Inc. | Methods and compositions for administration of oxybutynin |
| US8507501B2 (en) | 2008-03-13 | 2013-08-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Inhibitors of the BMP signaling pathway |
| WO2010071583A1 (en) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical product comprising a p38 kinase inhibitor and a second active ingredient |
| WO2010088735A1 (en) | 2009-02-05 | 2010-08-12 | Regenertech Pty Ltd | Method of producing progenitor cells from differentiated cells |
| US20120277156A1 (en) | 2009-07-21 | 2012-11-01 | University Of Washington Trhough It's Center For Commercialization | Inhibition of pathological bone formation |
| EA026251B1 (ru) | 2010-09-01 | 2017-03-31 | Томас Джефферсон Юниверсити | Способ восстановления и регенерации мышц |
| EP2621588A4 (en) | 2010-09-27 | 2014-09-03 | Microdose Therapeutx Inc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING DISEASE USING INHALATION |
| WO2012125724A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compositions for the treatment of proliferative disorders |
| US9464065B2 (en) | 2011-03-24 | 2016-10-11 | The Scripps Research Institute | Compounds and methods for inducing chondrogenesis |
| US20140220154A1 (en) | 2011-07-01 | 2014-08-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Service | Method of treating pathologic heterotopic ossification |
| SG10201704687YA (en) | 2012-11-08 | 2017-07-28 | Univ Yamaguchi | Therapeutic agent for keratoconjunctive disorders |
| US20160115167A1 (en) | 2013-03-04 | 2016-04-28 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bmp inhibitors and methods of use thereof |
| US9682983B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-06-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | BMP inhibitors and methods of use thereof |
| JP6407145B2 (ja) | 2013-05-22 | 2018-10-17 | 国立大学法人山口大学 | 網脈絡膜障害の抑制剤 |
| EP3201187A4 (en) | 2014-10-01 | 2018-04-11 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Compositions and methods for inhibiting bmp |
| US20180311356A1 (en) | 2015-10-19 | 2018-11-01 | The Children's Medical Center Corporation | Method to inhibit endothelial-to-mesenchymal transition |
| WO2017112431A1 (en) | 2015-12-24 | 2017-06-29 | The Regents Of The University Of Michigan | Method of treating heterotopic ossification |
-
2017
- 2017-11-16 EA EA201991208A patent/EA039050B1/ru unknown
- 2017-11-16 CN CN201780081943.3A patent/CN110381939B/zh active Active
- 2017-11-16 CA CA3043807A patent/CA3043807A1/en not_active Abandoned
- 2017-11-16 WO PCT/CA2017/051368 patent/WO2018090137A1/en unknown
- 2017-11-16 EP EP17870813.7A patent/EP3541380B1/en active Active
- 2017-11-16 ES ES17870813T patent/ES2907696T3/es active Active
- 2017-11-16 JP JP2019546950A patent/JP7018957B2/ja active Active
- 2017-11-16 AU AU2017359673A patent/AU2017359673B2/en active Active
- 2017-11-16 US US16/349,847 patent/US10980778B2/en active Active
- 2017-11-16 KR KR1020197017179A patent/KR20190100187A/ko not_active Withdrawn
- 2017-11-16 BR BR112019009929A patent/BR112019009929A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2017-11-16 SG SG10202105186XA patent/SG10202105186XA/en unknown
- 2017-11-16 MX MX2019005700A patent/MX379489B/es unknown
-
2019
- 2019-05-14 IL IL266605A patent/IL266605A/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017210792A1 (en) * | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Clementia Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating heterotopic ossification |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| CHAKKALAKAL, S. et al. "Palovarotene inhibits heterotopic ossification and maintains limb mobility and growth in mice with the human ACVR1R206H fibrodysplasia ossificans progressiva(FOP) mutation. Journal for Bone and Mineral Research. September 2016, vol. 31, no. 9, pp. 1666-1675 *entire document* * |
| CUELLAR, A. et al. "Cell biology of osteochondromas: Bone morphogenic protein signalling and heparin sulphates" International Orthopaedics. 2013, vol. 37, pp. 1591-1596 *abstract; page 1591, column 2, line 1 page 1592, column 1, line 12* * |
| INUBUSHI, T. et al., "Palovarotene inhibits Osteochondroma formation in a mouse model of Multiple hereditary exostoses" Journal of Bone and Mineral research. November 9, 2017(online); pp. 1-9 *entire document* * |
| SINHA, S. et al. "Unsuspected osteochondroma-like outgrowths in the cranial base of hereditary multiple exostoses patients and modeling and treatment with a BMP antagonist in mice" PLOS Genetics April 20, 2017, pp. 1/16-26/26 *entire document* * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL266605A (en) | 2019-07-31 |
| AU2017359673B2 (en) | 2021-10-21 |
| JP2019534336A (ja) | 2019-11-28 |
| WO2018090137A1 (en) | 2018-05-24 |
| AU2017359673A1 (en) | 2019-06-27 |
| BR112019009929A2 (pt) | 2019-08-20 |
| US20190275005A1 (en) | 2019-09-12 |
| KR20190100187A (ko) | 2019-08-28 |
| MX2019005700A (es) | 2020-01-21 |
| CN110381939B (zh) | 2022-12-02 |
| ES2907696T3 (es) | 2022-04-26 |
| US10980778B2 (en) | 2021-04-20 |
| JP7018957B2 (ja) | 2022-02-14 |
| EP3541380A1 (en) | 2019-09-25 |
| SG10202105186XA (en) | 2021-06-29 |
| EA201991208A1 (ru) | 2019-10-31 |
| CN110381939A (zh) | 2019-10-25 |
| MX379489B (es) | 2025-03-11 |
| EP3541380B1 (en) | 2021-12-15 |
| EP3541380A4 (en) | 2020-12-09 |
| CA3043807A1 (en) | 2018-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100402563B1 (ko) | 에스트로겐에 민감한 질병을 치료하기 위한 조성물 및 방법 | |
| BERNSTEIN et al. | Use of sodium fluoride in the treatment of osteoporosis | |
| AU699948B2 (en) | Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina | |
| KR102486607B1 (ko) | 이소성 골화를 치료하는 방법 | |
| AU698389B2 (en) | Methods for inhibiting LDL oxidation and atheroclerosis | |
| EA039050B1 (ru) | Способы лечения множественного остеохондроматоза (мо) | |
| JP2006516276A (ja) | エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストを使用して、関節痛を治療または睡眠を改善する方法 | |
| Teyssier et al. | Absence of ERRα in female mice confers resistance to bone loss induced by age or estrogen-deficiency | |
| Star et al. | Osteoporosis in patients with rheumatic diseases | |
| Anbari et al. | Two primary osteosarcomas in a patient with Rothmund-Thomson syndrome. | |
| JPH11507645A (ja) | Ｎｆ−ｋｂ転写因子の調節方法 | |
| CN102362867A (zh) | 使用ice抑制剂治疗癫痫发作 | |
| US5502074A (en) | Benzothiophenes for bone healing and fracture repair | |
| AU688112B2 (en) | Methods of inhibiting endometrial cancer | |
| US5670523A (en) | Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors) | |
| HUANG et al. | Decreased bone mineral density in female patients with systemic lupus erythematosus after long-term administration of Tripterygium wilfordii Hook. F | |
| NZ294123A (en) | Use of a 2-phenyl-3-phenylcarbonyl-benzothiophene derivative for inhibiting endometrial mitoses | |
| AU707675B2 (en) | Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors) | |
| JP2008516958A (ja) | 変形性関節症の治療及びアルゾキシフェンの投与計画 | |
| CA2244247A1 (en) | Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors) | |
| MXPA98002761A (en) | Use of a rar-gamma specific agonist ligand to increase the percentage of apopto |