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CN115073394B - 一种高烯丙基类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种高烯丙基类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN115073394B CN202210761099.1A CN202210761099A CN115073394B CN 115073394 B CN115073394 B CN 115073394B CN 202210761099 A CN202210761099 A CN 202210761099A CN 115073394 B CN115073394 B CN 115073394B
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Abstract

本发明提供一种高烯丙基类化合物及其制备方法和应用，本发明提供的高烯丙基骨架化合物具有式I所示结构；本发明提供的制备方法合成步骤简单，在酸的催化下可以实现高烯丙基类化合物的构建。本发明提供的高烯丙基骨架化合物可以用于制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂，体外活性测试数据表明，本发明提供的高烯丙基类化合物针对冠状病毒3CL蛋白酶具有良好的抑制活性，其IC50值可达到1μM以下，具有广阔的应用前景。

Description

一种高烯丙基类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种高烯丙基类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
环丙基亚甲基正离子(C4H7 +)是1951年，Roberts等提出了拥有对称性结构活泼正离子，认为该非经典碳正离子被其中存在的离域作用所稳定，并最早使用了“非经典碳正离子”这一术语且被化学家所采用。但是受限于环丙基亚甲基正离子重排反应路径复杂，并由于周围取代基的影响既可以开环得到高烯丙基的产物、也可以开环扩环得到并环或桥环产物、同时还可以重排扩环得到四元环类化合物，它的应用范围受到的限制，如下所示：
为解决这一难题，并基于理论模型负离子与环丙级亚甲基正离子间的库伦作用力和范德华力形成紧密离子对，通过负离子的诱导和空间位阻效应，实现环丙基亚甲基碳正离子的重排路径的控制，来构建高烯丙基类产物。通过实验对酸(包含手性酸)、反应底物、亲核试剂和溶剂等反应条件的筛选，探索酸的空间立体构型、静电作用及电子效应对反应路径和对映选择性的影响，拓展了酸催化体系和高效构建了高烯丙基类化合物。
此外，SARS-CoV-2是一种新型β-CoV，这种病毒已经在全球蔓延。3CL蛋白酶，也称为3CLpro或Mpro，是一种半胱氨酸蛋白酶，能够在不少于11个保守位点处理多聚蛋白前体pp1a和pp1ab。它负责释放大部分非结构性功能蛋白(NSPS)，参与病毒的复制转录过程。3CLpro在病毒生命周期中的关键作用以及在人类细胞中无同源蛋白使得3CLpro成为抗SARS-CoV-2非常有吸引力的靶点。目前已经有许多以3CLpro为靶点的抑制剂被报道。
CN112574104A公开了一种用于SARS-CoV-2靶点Mpro抑制剂的乙酰胺类化合物，但是所述化合物的IC50值普遍在15-100μM之间，没有表现出对新型冠状病毒Mpro特别优异的抑制作用。
体外活性测试数据表明，本发明提供的高烯丙基类化合物针对冠状病毒3CL蛋白酶具有良好的抑制活性，其IC50值可达到1μM以下，具有广阔的应用前景。
因此，采用高效、绿色、便捷的化学合成方法对具有高烯丙基类的化合物进行合成，并进一步开展生物活性评价，将具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种高烯丙基类化合物及其制备方法和应用。体外活性测试数据表明，本发明提供的高烯丙基类化合物针对冠状病毒3CL蛋白酶具有良好的抑制活性，其IC50值可达到1μM以下，具有广阔的应用前景。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种高烯丙基类化合物，所述高烯丙基类化合物具有如下式I所示结构：
其中，X选自硫或磺酰基；
R1、R2各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷基、取代或未取代的C6-C12(例如可以是C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)芳基、取代或未取代的C2-C12(例如可以是C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)杂环基中的任意一种；
R3、R4各自独立地选自取代或未取代的C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷基、取代或未取代的C2-C6(例如可以是C2、C3、C4、C5、C6等)烯基、取代或未取代的C2-C6(例如可以是C2、C3、C4、C5、C6等)炔基、取代或未取代的C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷氧基、取代或未取代的C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷氨基、取代或未取代的C3-C12(例如可以是C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)环烷基、取代或未取代的C6-C12(例如可以是C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)芳基、取代或未取代的C2-C12(例如可以是C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)杂环基中的任意一种；
所述R1、R2、R3、R4独立存在或相邻两者连接形成环Cy；
所述环Cy选自取代或未取代的C3-C12(例如可以是C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)环烷基、取代或未取代的C3-C12(例如可以是C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)环烯基、取代或未取代的C6-C12(例如可以是C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)芳基、取代或未取代的C2-C12(例如可以是C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)杂环基中的任意一种；
G选自氢或选自以下结构中的任意一种：
DG选自氢、氰基、硝基、羟基、醛基、羧基、磺酸基、磺酰基、酯基、酰基、砜基、硅醚基、羰基、卤素、取代或未取代的C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷基、取代或未取代的C2-C6(例如可以是C2、C3、C4、C5、C6等)烯基、取代或未取代的C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷氧基、取代或未取代的C6-C12(例如可以是C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)芳基、取代或未取代的C2-C12(例如可以是C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)杂环基、取代或未取代的C3-C12(例如可以是C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)环烷基中的任意一种；
表示化学键是顺式或反式构型；表示基团的连接位点。
在本发明中，所述取代的烷基、取代的芳基、取代的杂环基、取代的烯基、取代的炔基、取代的烷氧基、取代的烷氨基、取代的环烷基、取代的环烯基的取代基各自独立地选自氰基、硝基、羟基、醛基、羧基、磺酸基、磺酰基、酯基、酰基、砜基、硅醚基、羰基、卤素、C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷基、C2-C6(例如可以是C2、C3、C4、C5、C6等)烯基、C2-C6(例如可以是C2、C3、C4、C5、C6等)烷氧基烯基、C2-C6(例如可以是C2、C3、C4、C5、C6等)炔基、C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷氧基、C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷硫基、C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)硅烷基、C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷氨基、C3-C12(例如可以是C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)环烷基、C2-C12(例如可以是C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)杂环烷基、C6-C12(例如可以是C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)芳基或C6-C12(例如可以是C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)芳基烷基中的任意一种。
在本发明中，所述R1、R2各自独立地选自未取代或Ra取代的C6-C12(例如可以是C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)芳基、未取代或Ra取代的C2-C12(例如可以是C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)杂环基中的任意一种；所述Ra选自卤素、C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷基、C2-C6(例如可以是C2、C3、C4、C5、C6等)烷氧基烯基、C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷氧基或C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷硫基中的任意一种。
优选地，所述R1、R2各自独立地选自未取代或Rb取代的苯基；所述Rb选自卤素、C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷基、C2-C6(例如可以是C2、C3、C4、C5、C6等)烷氧基烯基、C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷氧基或C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷硫基中的任意一种。
在本发明中，所述R3、R4各自独立地选自未取代或Rc取代的C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷基，所述Rc选自OTBS或OBn；
或者所述R3、R4连接形成环Cm；
所述环Cm选自未取代或Rd取代的C3-C12(例如可以是C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)环烷基、未取代或Rd取代的C3-C12(例如可以是C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)环烯基、未取代或Rd取代的C6-C12(例如可以是C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)芳基、未取代或Rd取代的C2-C12(例如可以是C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)杂环基中的任意一种；所述Rd选自C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷基、羰基、酰基或磺酰基中的任意一种。
优选地，所述Rd选自C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷基、Boc(叔丁氧羰基)、Piv(特戊酰基)、Tos(对甲苯磺酰基)或Nos(对硝基苯磺酰基)中的任意一种。
在本申请中，Nos和Ns均为对硝基苯磺酰基。
优选地，DG选自氢、卤素、未取代或Re取代的C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷基、未取代或Re取代的C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷氧基、未取代或Re取代的C6-C12(例如可以是C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)芳基、未取代或Re取代的C2-C12(例如可以是C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)杂环基中的任意一种；所述Re选自C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷基或卤素。
在本发明中，所述高烯丙基类化合物选自如下M1-M46所示结构中的任意一种：
第二方面，本发明提供一种根据第一方面所述的高烯丙基类化合物的互变异构体、对映体、非对映体或其药学上可接受的盐。
优选地，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、水杨酸盐、氨基酸盐、枸杞酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、铵盐或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所示能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐包括甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、哌啶盐、吗啉盐或三(2-羟乙基)胺盐中的任意一种或至少两种的组合。
第三方面，本发明提供一种根据第一方面所述的高烯丙基类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
在酸催化剂的存在下，将式II所示化合物与式III所示化合物混合反应，得到式IV所示化合物，反应式如下所示：
或者，所述制备方法还包括以下步骤：
将式IV所示化合物发生氧化反应，得到式V所示化合物，反应式如下所示：
需要说明的是，在本发明中，式III和式IV所示结构中的G可以为互变异构体。
在本发明中，所述酸催化剂包括非手性酸或手性酸。
优选地，所述非手性酸包括CF3COOH、CF3SO3H或CF3SO2NHCF3SO2中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述手性酸选自如下C1a-C1d、C2a-C2b、C3a、C4a-C4f或C5所示结构中的任意一种或至少两种的组合；或者所述手性酸选自如下C1a-C1d、C2a-C2b、C3a、C4a-C4f或C5所示结构的对映异构体中的任意一种或至少两种的组合：
其中，所述Ar1-Ar11的结构式如下所示：
优选地，所述手性酸具有如下所示结构：
在本发明中，所述式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1:(0.8-1.2)，其中“0.8-1.2”可以是0.8、0.9、1、1.1、1.2等。
优选地，所述式II所示化合物与酸催化剂的摩尔比为1:(0.05-0.3)，其中“0.05-0.3”可以是0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3等。
优选地，所述式II所示化合物与式III所示化合物混合反应的温度为-94-30℃(例如可以是-94℃、-84℃、-74℃、-64℃、-54℃、-44℃、-34℃、-24℃、-14℃、-4℃、10℃、20℃、30℃、34℃等)，时间为4-24h(例如可以是4h、8h、12h、16h、20h、24h等)。
优选地，所述式II所示化合物与式III所示化合物混合反应在溶剂中进行，所述溶剂包括甲苯。
优选地，所述式IV所示化合物在氧化剂的存在下发生氧化反应，所述氧化剂包括(NH4)6Mo7O24(H2O)4。
优选地，所述式IV所示化合物发生氧化反应的温度为25-35℃(例如可以是25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃等)，时间为20-30h(例如可以是20h、22h、24h、26h、28h、30h等)。
优选地，所述式IV所示化合物在溶剂存在下发生氧化反应，所述溶剂包括乙醇。
第四方面，本发明提供一种根据第一方面所述的高烯丙基类化合物或根据第二方面所述的高烯丙基类化合物的互变异构体、对映体、非对映体或其药学上可接受的盐在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的应用
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供一种高烯丙基类化合物及其制备方法和应用，本发明提供的高烯丙基骨架化合物具有式I所示结构；本发明提供的制备方法合成步骤简单，在酸的催化下可以实现高烯丙基类化合物的构建。本发明提供的高烯丙基骨架化合物可以用于制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂，体外活性测试数据表明，本发明提供的高烯丙基类化合物针对冠状病毒3CL蛋白酶具有良好的抑制活性，其IC50值可达到1μM以下，具有广阔的应用前景。。
附图说明
图1为化合物M1对SARS-CoV-1 3CLpro的抑制作用示意图。
图2为化合物M1对SARS-CoV-2 3CLpro的抑制作用示意图。
图3为化合物M46对SARS-CoV-1 3CLpro的抑制作用示意图。
图4为化合物M46对SARS-CoV-2 3CLpro的抑制作用示意图。
图5为化合物M46对SARS-CoV-2 3CLpro的时间依赖性曲线图。
图6为针对不同浓度的化合物M46，剩余酶活性的自然对数与孵育时间的曲线图。
图7为kobs值与化合物M46浓度的曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
制备例1
本制备例提供化合物1a，所述化合物1a的制备方法包括以下步骤：
在-78℃的氮气保护下，向溴苯甲醚(1.87g,10mmol,2.5equiv)的THF(50mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液,4mL,10mmol)。搅拌30分钟后，通过注射器加入exo-双环[3.1.0]己烷-6-羧酸酯(EB1)(620mg,4.0mmol)的THF溶液(5mL)。室温搅拌过夜(16h)。加入饱和NH4Cl溶液(10mL)和乙醚(200mL)，在1L分液漏斗中分离有机相并用盐水(200mL)洗涤，Na2SO4干燥，减压浓缩，得到无色油状物；然后通过硅胶柱层析(己烷/乙醚＝5/1，Rf约0.3)纯化，得到产物1a(1.1g，85％收率)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.8Hz,4H),6.83(d,J＝8.8Hz,4H),3.80(s,6H),1.94(s,1H),1.81(dd,J＝12.5,8.1Hz,2H),1.75–1.69(m,2H),1.65–1.60(m,1H),1.35–1.31(m,2H),1.28–1.22(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.4,140.0,128.1,113.1,77.4,55.3,29.6,27.5,21.9,21.8.HRMS(ESI):m/z:calcd.for307.1698,found:307.1705.
制备例2
本制备例提供化合物1b，所述化合物1b的制备方法同制备例1。
无色油状物，产率79％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.8Hz,4H),6.84(d,J＝8.8Hz,4H),6.09–6.02(m,2H),5.41(dd,J＝17.3,1.7Hz,2H),5.28(dd,J＝10.5,1.5Hz,2H),4.52(d,J＝5.4Hz,4H),1.90(s,1H),1.80(dd,J＝12.5,8.0Hz,2H),1.75–1.69(m,2H),1.63(dd,J＝13.1,8.2Hz,1H),1.32–1.31(m,2H),1.27–1.23(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ157.5,140.1,133.4,128.1,117.7,113.9,77.4,68.9,29.6,27.5,21.9,21.8.HRMS(ESI):m/z:calcd.for359.2011,found:359.2017.
制备例3
本制备例提供化合物1c，所述化合物1c的制备方法同制备例1。
无色油状物，产率63％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.5Hz,4H),7.18(d,J＝8.5Hz,4H),2.47(s,6H),1.90(s,1H),1.80(dd,J＝12.4,8.2Hz,2H),1.75–1.69(m,2H),1.65–1.60(m,1H),1.34–1.31(m,2H),1.26–1.22(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ144.3,137.1，127.4，126.1，77.5，29.3，27.5，21.9，21.7，15.9.HRMS(ESI):m/z:calcd.for339.1241,found:339.1244.
制备例4
本制备例提供化合物1d，所述化合物1d的制备方法同制备例1。
无色油状物，产率62％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.32(s,8H),1.95(s,1H),1.84–1.81(m,2H),1.76–1.71(m,2H),1.65-1.60(m,1H),1.38–1.37(m,2H),1.32(s,18H),1.31–1.21(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ149.6,144.6,126.5,124.7,77.6,34.5,31.5,29.5,27.5,21.9,21.8.HRMS(ESI):m/z:calcd.for359.2739,found:359.2726.
制备例5
本制备例提供化合物1e，所述化合物1e的制备方法同制备例1。
无色油状物，产率94％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.1Hz,4H),7.11(d,J＝8.0Hz,4H),2.34(s,6H),1.92(s,1H),1.82(dd,J＝12.7,8.3Hz,2H),1.75–1.69(m,2H),1.65–1.60(m,1H),1.35–1.33(m,2H),1.30–1.23(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ144.8,136.5,128.6,126.8,77.7,29.4,27.5,21.9,21.8,21.1.HRMS(ESI):m/z:calcdfor275.1800,found:275.1808.
制备例6
本制备例提供化合物1f，所述化合物1f的制备方法同制备例1。
无色油状物，产率65％。H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.8Hz,4H),6.83(d,J＝8.8Hz，4H)，3.79(s，6H)，1.90–1.86(m，3H)，1.68–1.62(m，2H)，1.28–1.21(m，5H)，0.94–0.92(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.4,139.9,128.1,113.2,77.7,55.3,34.4,23.2,21.6,13.4.HRMS(ESI):m/z:calcd.for321.1855，found:321.1855.
制备例7
本制备例提供化合物1g，所述化合物1g的制备方法同制备例1。
无色油状物，产率74％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.8Hz,4H),6.83(d,J＝8.9Hz,4H),3.80(s,6H),2.20–2.16(m,2H),1.94(d,J＝2.2Hz,1H),1.81(d,J＝13.7Hz,1H),1.73–1.70(m,2H),1.37–1.29(m,3H),1.22–1.09(m,3H),0.95–0.89(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.4,140.1,128.1,113.1,77.3,55.2,32.8,30.5,29.7,20.5.HRMS(ESI):m/z:calcd.for335.2011,found:335.2013.
制备例8
本制备例提供化合物1h，所述化合物1h的制备方法同制备例1。
无色油状物逐渐变成白色固体，产率77％，熔点86-88℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.8Hz,4H),6.83(d,J＝8.8Hz,4H),3.80(s,6H),2.00(dd,J＝14.2,3.2Hz,2H),1.82(s，1H)，1.66–1.61(m，2H)，1.56–1.52(m，2H)，1.38–1.31(m，4H)，1.11–1.05(m，2H)，0.97(tJ＝5.1Hz,1H),0.78–0.73(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.4,140.3,128.0,113.2,77.2,55.3,35.1,29.7,26.7,26.6,19.4.HRMS(ESI):m/z:calcd.for349.2168,found:349.2176.
制备例9
本制备例提供化合物1i，所述化合物1i的制备方法同制备例1。
白色固体，产率47％，熔点76-78℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.8Hz,4H),6.83(d,J＝8.8Hz,4H),5.62(t,J＝4.2Hz,2H),3.79(s,6H),2.32–2.28(m,2H),2.19–2.13(m,2H)，2.08–2.02(m，2H)，1.86(s，1H)，1.53–1.47(m，2H)，1.10(t，J＝5.5Hz，1H)，0.99–0.94(m，2H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ158.4,140.0,130.3,128.0,113.2，77.3，55.3，37.6，29.3，27.2，20.3.HRMS(ESI):m/z:calcd.for347.2011,found:347.2011.
制备例10
本制备例提供化合物1j，所述化合物1j的制备方法同制备例1。
白色固体，产率74％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.9Hz,4H),6.83(d,J＝8.8Hz,4H),3.91(d,J＝8.3Hz,2H),3.79(s,6H),3.72(d,J＝8.2Hz,2H),1.97(d,J＝3.1Hz,1H),1.72–1.71(m,2H),1.50(t,J＝4.0Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.6,139.7,127.9,113.4,76.4,69.8,55.3,30.2,21.9.HRMS(ESI):calcd for309.1490,found:309.1491.
制备例11
本制备例提供化合物1k，所述化合物1k的制备方法同制备例1。
无色油状物，产率68％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝7.8Hz,4H),7.11(d,J＝7.8Hz,4H),3.92(d,J＝8.3Hz,2H),3.72(d,J＝8.2Hz,2H),2.33(s,6H),1.92(s,1H),1.74–1.73(m,2H),1.54(t,J＝4.0Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ144.4,136.8,128.8,126.6,76.7,69.8,29.9,21.8,21.1.HRMS(ESI):calcd for277.1592,found:277.1600.
制备例12
本制备例提供化合物1l，所述化合物1l的制备方法同制备例1。
白色固体，产率44％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.87(dd,J＝8.1,1.8Hz,2H),6.84(d,J＝1.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.1Hz,2H),5.93(s,4H),3.90(d,J＝8.3Hz,2H),3.71(dd,J＝8.4,1.8Hz，2H)，1.98(s，1H)，1.73–1.72(m，2H)，1.43(t，J＝4.0Hz，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ147.5,146.7,141.4,119.8,107.7,107.6,101.1,76.7,69.8,30.2,21.9.HRMS(ESI):calcd for337.1076,found:337.1086.
制备例13
本制备例提供化合物1m，所述化合物1m的制备方法同制备例1。
无色油状物，产率28％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.7Hz,4H),6.83(d,J＝8.8Hz，4H)，4.12(d，J＝13.1Hz，2H)，3.81–3.79(m，8H)，1.91(t，J＝5.5Hz，1H)，1.36(s，3H)1.29–1.25(m，6H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ158.6，139.8，127.9，113.4，102.6，76.4，61.4，55.3,32.6,25.3,23.8,20.8.HRMS(ESI):calcd for367.1909,found:367.1907.
制备例14
本制备例提供化合物1n，所述化合物1n的制备方法同制备例1。
无色油状物，产率87％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝8.7Hz,4H),6.83(d,J＝8.8Hz,4H),4.32(dd,J＝12.3,3.6Hz,2H),3.79(s,6H),3.75(dd,J＝12.4,8.8Hz,2H),1.89(s,1H),1.70–1.64(m,3H),1.05–1.02(m,13H),0.98–0.94(m,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.7，139.6，139.6，127.7，113.4，75.7，64.7，55.3，36.8，22.8，17.2，17.0，12.3，12.1.HRMS(ESI):calcd for439.2305,found:439.2316.
制备例15
本制备例提供化合物1o，所述化合物1o的制备方法同制备例1。
无色油状物，产率90％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.8Hz,4H),6.81(d,J＝8.8Hz,4H),3.81–3.78(m,8H),3.63(dd,J＝10.9,6.9Hz,2H),2.26(s,1H),1.55(t,J＝5.5Hz,1H)，1.19(q，J＝4.8Hz，2H)，0.91(s，18H)，0.05(s，12H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ158.4,139.4，128.3，113.1，76.7，62.5，55.3，34.2，26.1，22.2，18.4，-5.2，-5.3.HRMS(ESI):calcd for555.3326,found:555.3344.
制备例16
本制备例提供化合物1p，所述化合物1p的制备方法同制备例1。
无色油状物，产率88％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.39–7.26(m,14H),6.78(d,J＝8.8Hz,4H),4.45(s,4H),3.77(s,6H),3.64–3.61(m,2H),3.53–3.50(m,2H),2.11(s,1H),1.55(t,J＝5.4Hz，1H)，1.44–1.42(m，2H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ158.5，139.4，138.6，128.4128.2,127.7,127.6,113.3,76.4,72.7,69.5,55.3,34.0,19.4.HRMS(ESI):calcd for507.2535,found:507.2551.
制备例17
本制备例提供化合物1q，所述化合物1q的制备方法同制备例1。
无色油状物，产率75％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.8Hz,4H),6.83(dd,J＝7.6,4.5Hz,4H),3.79(s,6H),3.66(dd,J＝10.8,5.9Hz,1H),3.52(d,J＝10.8Hz,1H),3.42–3.35(m,2H),1.99(s,1H),1.67–1.61(m,2H),1.43(s,9H),1.32(t,J＝3.1Hz,1H).13CNMR(151MHz，CDCl3)δ158.7,158.6,155.1,139.8,139.2,128.0,127.8,113.4,79.4,76.5,76.5,55.3,48.6,48.3,33.1,33.1,28.6,20.8,20.4.HRMS(ESI):calcd for448.2100,found:448.2094.
制备例18
本制备例提供化合物1r，所述化合物1r的制备方法同制备例1。
无色油状物，产率63％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.27(d,J＝9.1Hz，4H)，6.83(d，J＝8.8Hz,4H),3.97(s,2H),3.79(s,6H),3.52(s,2H),2.05(s,1H),1.70(s,2H),1.25(t,J＝3.8Hz,1H),1.21(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ177.4,158.7,127.8,113.4,76.5,55.3,50.0,39.1,32.2,27.6.HRMS(ESI):calcd for432.2151,found:432.2162.
制备例19
本制备例提供化合物1s，所述化合物1s的制备方法同制备例1。
无色油状物，产率95％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝7.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,4H),6.80(d,J＝8.8Hz,4H),3.78(s,6H),3.59(d,J＝9.5Hz,2H),3.08–3.06(m,2H),2.40(s,3H),1.89(s,1H),1.59–1.58(m,2H),1.46(t,J＝3.8Hz,1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ158.7,143.6,139.3,133.3,129.7,127.7,127.6,113.4,76.0,55.3,50.1,30.8,21.6,20.5.HRMS(ESI):calcd for462.1739,found:462.1755.
制备例20
本制备例提供化合物1t，所述化合物1t的制备方法同制备例1。
黄色油状物，产率98％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.96(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.7Hz,4H),6.82(d,J＝8.8Hz,4H),3.79(s,6H),3.66(d,J＝9.4Hz,2H),3.13(d,J＝9.6Hz,2H),1.84(s,1H),1.68(s,2H),1.44(t,J＝3.8Hz,1H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ158.8,150.2,142.3,139.2,128.6,127.6,124.4,113.5,75.9,55.3,50.3,31.1,20.6.HRMS(ESI):calcd for493.1433,found:493.1423.
制备例21
本制备例提供化合物1u。
化合物a：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.32–7.24(m,9H),6.84–6.82(m,4H),3.80(s,6H),3.62(s,2H),3.06(d,J＝8.8Hz,2H),2.42(d,J＝9.0Hz,2H),2.02–1.95(m,2H),1.49–1.48(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.5,139.9,139.9,128.7,128.2,128.1,126.9,113.2,77.0,59.3,55.3,54.8,29.8,20.7.HRMS(ESI):calcd for416.2226,found:416.2222.
化合物b：高压釜中加入化合物a、甲醇和10％的Pd/C，充入氢气10atm，室温反应过夜。得到白色固体b，产率96％，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.8Hz,4H),6.83(d,J＝8.8Hz,4H),3.79(s,6H),3.02(d,J＝11.3Hz,2H),2.90(d,J＝11.2Hz,2H),1.52–1.51(m,2H),1.28(t,J＝3.9Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.5,139.8,128.0,113.2,76.6,55.3,48.7,29.2,22.0.HRMS(ESI):calcd.for326.1756,found:326.1752.
化合物1u：反应瓶中加入化合物b(325.4mg,1.0mmol)和化合物c(569.0mg,2.0mmol)，然后加入溶剂DCM(10mL)，DIPEA(646.2mg,5.0mmol),HATU(758.5mg,2.0mmol)，反应过夜。加水，EA萃取2次，有机相合并，减压浓缩，然后通过硅胶柱层析(PE/EA＝2/1，Rf约0.2)纯化，得到产物1u(331mg，56％收率)。
无色油状物，产率56％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.27(dd,J＝8.8,3.3Hz,4H),6.84(dd,J＝8.9,7.4Hz,4H),3.93(d,J＝12.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.59–3.55(m,2H),3.44(dd,J＝12.0,4.7Hz,1H),2.22–2.17(m,2H),1.91(s,1H),1.78–1.75(m,J＝1H),1.72–1.69(m,1H),1.59–1.57(m,1H),1.29–1.24(m,30H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ172.8,158.8,158.7,139.8,139.0,128.1,127.7,113.5,113.5,76.4,55.4,55.3,49.3,48.1,35.1,33.4,32.0,29.8,29.7,29.7,29.6,29.6,29.6,29.4,25.0,22.8,20.8,20.2,14.2.HRMS(ESI):calcd for592.4366,found:592.4354.
制备例22
本制备例提供化合物1v，所述化合物1v的制备方法同制备例1u。
无色油状物，产率92％。HRMS(ESI):calcd for674.3324,found:674.3318.
制备例23
本制备例提供化合物1h’，所述化合物1h’的制备方法同制备例1。
白色固体，产率82％。1H NMR(600MHz,Acetone)δ7.35(d,J＝8.8Hz,4H),6.84(d,J＝8.8Hz,4H),3.77(s,6H),2.07–2.01(m,3H),1.68–1.57(m,6H),1.49(t,J＝9.2Hz,1H),1.40–1.35(m，2H)，1.32–1.27(m，2H)，0.92–0.89(m，2H).13C NMR(151MHz,Acetone)δ160.0,144.5，129.7，114.5，79.4，56.3，32.1，31.7，28.2，23.6，22.3.HRMS(ESI):calcdfor349.2168,found:349.2160.
制备例24
本制备例提供化合物1i’，所述化合物1i’的制备方法同制备例1。
白色固体，产率76％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.7Hz,4H),6.85(d,J＝8.9Hz,4H),5.62(t,J＝4.3Hz,2H),3.81(s,6H),2.50–2.46(m,2H),2.37–2.33(m,2H),2.05–2.00(m,2H),1.82–1.79(m,2H),1.69(s,1H),1.49(t,J＝9.2Hz,1H),1.16–1.12(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.4,142.2,129.7,127.8,113.3,78.8,55.3,29.4,28.2,23.7,20.0.HRMS(ESI):calcd for347.2011,found:347.2020.
制备例25
本制备例提供手性酸催化剂C4e，所述手性酸催化剂C4e的制备方法包括以下步骤：
在N2保护下的Schlenk烧瓶中，化合物C1(0.75g,1.24mmol,1.00equiv.)溶解在DCM(10mL)中，然后化合物C2(0.71g,2.48mmol,2.00equiv.)和DMAP(0.76g,6.20mmol,5.00equiv.)加入反应体系中。在-40℃搅拌1小时后，将反应混合物用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂石油醚中:乙酸乙酯＝5:1)，将得到的产物用THF溶解，然后加入2mL 2M KOH(水溶液)。反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂DCM:甲醇＝10:1)，然后将得到的产物溶解在乙腈中，用6M HCl(水溶液)酸化，真空干燥，得到白色固体(0.71g,72％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.36(s,1H),7.96–7.93(m,3H),7.81–7.74(m,3H),7.61(dd,J＝17.3,8.4Hz,2H),7.42–7.38(m,10H),7.23–7.20(m,2H),4.28(s,2H),3.39–3.33(m,2H),3.19–3.11(m,2H),2.63–2.57(m,2H),2.48–2.40(m,2H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ147.4,145.9,143.4,143.3,142.3,139.7,133.9,133.7,131.6,131.3,131.2,131.1,130.8,130.3,129.6,129.5,129.3,128.8,128.6,128.6,128.2,128.0,127.8,127.5,126.7,126.0,125.7,125.6,125.4,125.4,124.8,124.6,124.4,123.5,119.0,60.6,39.4,38.7,30.5,30.4.19F NMR(565MHz,CDCl3)δ-77.3.31P NMR(243MHz,CDCl3)δ-16.8.
实施例1
本实施例提供一种化合物M1，所述化合物M1的制备方法包括以下步骤：
将0.01mmol化合物1a、0.01mmol化合物2a、0.001mmol催化剂C4e、20mg分子筛和1mL甲苯加入反应器中，加料完毕后，在氮气保护下，于-94℃搅拌反应6小时，结束反应，柱层析分离，得到无色油状液体，即化合物M1(收率：91％)。
使用OD(CHIRALPAK,5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10,flow rate＝1.0mL/min,λ＝254nm.tR＝6.49min(minor),tR＝7.20min(major),er＝4.0:96.0.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(t,J＝8.3Hz,1H),7.29(t,J＝8.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),6.70(d,J＝8.8Hz,2H),5.89(d,J＝10.0Hz,1H),4.02–3.98(m,1H),3.82(s,3H),3.75(s,3H),2.74–2.68(m,1H),2.54–2.47(m,1H),2.00–1.95(m,1H),1.86–1.74(m,3H),1.67–1.60(m,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ167.4,158.8,158.6,153.4,142.1,135.4,135.3,132.5,131.0，129.1，128.4，126.0，124.2，121.5，120.9，113.6，113.4，55.3，55.2，53.5，47.0，34.1，33.3，23.6.HRMS(ESI)m/z:calcd.for474.1561,found:474.1567.(c 0.16,CHCl3)for 92％ee.
实施例2
本实施例提供一种化合物M2，所述化合物M2的制备方法同实施例1：
无色油状物，产率86％。使用OD(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10，flow rate＝1.0mL/min，λ＝254nm.tR＝5.63min(minor)，tR＝6.08min(major)，er＝10.5∶89.5.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09(d，J＝6.7Hz，2H)，7.04(d，J＝7.0Hz，2H)，6.88(d，J＝6.8Hz，2H)，6.71(d，J＝7.0Hz，2H)，6.12-5.99(m，2H)，5.89(d，J＝11.8Hz，1H)，5.45(d，J＝17.2Hz，1H)，5.38(d，J＝17.3Hz，1H)，5.31(d，J＝10.3Hz，1H)，5.26(d，J＝10.2Hz，1H)，4.54(d，J＝5.4Hz，2H)，4.48(d，J＝5.4Hz，2H)，3.98(q，J＝7.3Hz，1H)，2.70(p，J＝8.1Hz，1H)，2.53-2.49(m，1H)，1.98-1.95(m，1H)，1.84-1.76(m，3H)，1.66-1.59(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ167.4，157.9，157.7，153.5，142.1，135.4，135.4，133.5，133.4，132.6，131.0，129.2，128.4，126.0，124.2，121.6，120.9，117.8，117.7，114.4，114.2，68.9，68.8，53.5，47.0，34.1，33.3，23.7.HRMS(ESI)m/z：calcd.for526.1874，found：526.1872.(c 0.16，CHCl3)for 79％ee.
实施例3
本实施例提供一种化合物M3，所述化合物M3的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-80℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率86％。使用OD(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10，flow rate＝1.0mL/min，λ＝254nm.tR＝6.56min(minor)，tR＝7.35min(major)，er＝2.5∶97.5.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，2H)，7.04-7.00(m，4H)，5.98(d，J＝10.1Hz，1H)，4.03-3.99(m，1H)，2.72-2.66(m，1H)，2.52-2.47(m，1H)，2.50(s，3H)，2.42(s，3H)，1.99-1.93(m，1H)，1.86-1.74(m，3H)，1.65-1.60(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ167.1，153.4，141.9，139.1，137.3，137.2，136.5，135.4，130.7，130.4，127.6，126.3，126.2，126.1，124.2，121.6，121.0，53.3，47.2，34.0，33.3，23.6，15.9，15.7.HRMS(ESI)m/z：calcd.for506.1105，found：506.1107.(c0.14，CHCl3)for 95％ee.
实施例4
本实施例提供一种化合物M4，所述化合物M4的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-20℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率95％。使用OD(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝95/5，flow rate＝1.0mL/min，λ＝254nm.tR＝4.36min(major)，tR＝5.08min(minor)，er＝60.0∶40.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.34(d，J＝6.3Hz，2H)，7.30-7.28(m，1H)，7.21(d，J＝7.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.2Hz，2H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，6.00(d，J＝10.1Hz，1H)，4.01(q，J＝8.9，8.1Hz，1H)，2.73(q，J＝9.7Hz，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.01-1.97(m，1H)，1.85-1.77(m，3H)，1.66-1.62(m，1H)，1.35(s，9H)，1.28(s，9H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ167.4，153.5，149.9，149.7，142.7，139.5，136.8，135.5，130.1，129.5，126.8，126.0，125.0，125.0，124.9，124.1，121.6，120.9，53.5，46.8，34.6，34.5，34.2，33.4，31.5，31.4，23.7.HRMS(ESI)m/z：calcd.for526.2602，found：526.2591.(c 0.1，CHCl3)for 20％ee.
实施例5
本实施例提供一种化合物M5，所述化合物M5的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-80℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率91％。使用OD(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝95/5，flow rate＝0.8mL/min，λ＝254nm.tR＝5.21min(minor)，tR＝5.64min(major)，er＝33.5∶66.5.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(t，J＝7.7Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，7.09(d，J＝7.7Hz，2H)，7.04(d，J＝7.9Hz，2H)，6.99(d，J＝7.8Hz，2H)，5.98(d，J＝9.7Hz，1H)，4.02(q，J＝8.0Hz，1H)，2.72(p，J＝9.2Hz，1H)，2.55-2.51(m，1H)，2.38(s，3H)，2.30(s，3H)，2.00-1.97(m，1H)，1.86-1.75(m，3H)，1.68-1.63(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ167.4，153.5，142.9，139.6，137.1，136.7，136.6，135.4，130.0，129.8，128.9，128.7，127.1，126.0，124.1，121.5，120.9，53.4，46.9，34.2，33.3，23.7，21.3，21.1.HRMS(ESI)m/z：calcd.for442.1663，found：442.1655.(c0.10，CHCl3)for 33％ee.
实施例6
本实施例提供一种化合物M6，所述化合物M6的制备方法同实施例1：
无色油状物，产率88％。使用OD(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10，flow rate＝1.0mL/min，λ＝254nm.tR＝5.60min(minor)，tR＝7.90min(major)，er＝8.5∶91.5.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(t，J＝8.3Hz，1H)，7.29(t，J＝8.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.61(d，J＝8.8Hz，2H)，5.86(d，J＝10.2Hz，1H)，3.89-3.86(m，1H)，3.84(s，3H)，3.72(s，3H)，2.42-2.36(m，2H)，1.90-1.86(m，1H)，1.78-1.73(m，2H)，1.51-1.43(m，3H)，1.28-1.22(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ167.1，158.7，158.5，153.5，141.0，135.5，135.3，132.7，130.8，130.6，128.3，126.0，124.1，121.5，121.0，113.7，113.3，55.3，55.2，53.3，44.0，34.2，33.6，26.4，25.1.HRMS(ESI)m/z：calcd.for488.1718，found：488.1722.(c 0.2，CHCl3)for83％ee.
实施例7
本实施例提供一种化合物M7，所述化合物M7的制备方法同实施例1：
无色油状物，产率87％。使用OD(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10，flow rate＝1.0mL/min，λ＝254nm.tR＝5.42min(minor)，tR＝7.26min(major)，er＝10.0∶90.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝9.1Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，7.28(t，J＝8.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝17.3，8.8Hz，4H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，6.72(d，J＝8.7Hz，2H)，6.03(d，J＝10.4Hz，1H)，4.05-4.02(m，1H)，3.84(s，3H)，3.75(s，3H)，2.58-2.53(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，2.01-1.95(m，1H)，1.88-1.79(m，1H)，1.80-1.57(m，6H)，1.51-1.44(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ167.6，158.8，158.5，153.5，140.0，135.4，135.4，132.6，131.7，130.9，128.4，125.9，124.1，121.5，120.9，113.6，113.4，55.6，55.3，55.2，44.7，34.7，34.1，28.6，25.8，25.8.HRMS(ESI)m/z：calcd.for502.1874，found：502.1873.(c 0.12，CHCl3)for 80％ee.
实施例8
本实施例提供一种化合物M8，所述化合物M8的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-80℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率85％。使用AD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝85/15，flow rate＝1.0mL/min，λ＝254nm.tR＝5.75min(major)，tR＝7.67min(minor)，er＝86.0∶14.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，7.28(t，J＝8.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，6.69(d，J＝8.8Hz，2H)，6.03(d，J＝10.3Hz，1H)，4.21-4.18(m，1H)，3.85(s，3H)，3.74(s，3H)，2.68-2.63(m，1H)，2.24-2.20(m，1H)，2.09-2.03(m，1H)，1.93-1.89(m，1H)，1.81-1.60(m，6H)，1.55-1.44(m，2H)，1.38-1.33(m，1H).13CNMR(151MHz，CDCl3)δ167.7，158.7，158.5，153.5，140.1，135.4，135.3，132.8，131.9，130.9，128.3，125.9，124.1，121.5，120.9，113.7，113.4，55.3，55.3，55.2，42.0，32.0，32.0，26.4，26.1，26.1，26.0.HRMS(ESI)m/z：calcd.for516.2031，found：516.2034.(c 0.18，CHCl3)for 72％ee.
实施例9
本实施例提供一种化合物M9，所述化合物M9的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-80℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率75％。使用OD(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10，flow rate＝1.0mL/min，λ＝254nm.From exo-tR＝6.04min(minor)，tR＝6.45min(major)，er＝8.0∶92.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.7，3.5Hz，4H)，6.93(d，J＝8.5Hz，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，6.07(d，J＝10.7Hz，1H)，5.71-5.59(m，2H)，4.31-4.27(m，1H)，3.86(s，3H)，3.77(s，3H)，2.88-2.83(m，1H)，2.46(dq，J＝15.0，7.7Hz，1H)，2.27-2.16(m，4H)，1.84-1.81(m，2H)，1.69(dt，J＝16.5，8.1Hz，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ167.9，158.9，158.6，153.5，139.7，135.3，135.3，132.6，131.0，130.6，129.8，129.4，128.5，125.9，124.1，121.6，120.9，113.6，113.6，113.5，55.3，55.3，53.5，41.1，35.3，34.6，25.3，24.8.HRMS(ESI)m/z：calcd.for514.1874，found：514.1864.(c 0.31，CHCl3)for84％ee.
实施例10
本实施例提供一种化合物M10，所述化合物M10的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-60℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率94％。使用AD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝13.19min(minor)，tR＝20.85min(major)，er＝0.5∶99.5.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，5.92(d，J＝10.0Hz，1H)，4.56(dd，J＝9.5，7.0Hz，1H)，4.33(q，J＝7.0Hz，1H)，4.05(t，J＝8.2Hz，1H)，3.86(dd，J＝9.5，6.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.70(t，J＝8.2Hz，1H)，3.09-3.03(m，1H).13CNMR(151MHz，CDCl3)δ165.7，159.2，159.0，153.3，144.5，135.5，134.7，131.7，131.0，128.5，126.2，124.5，124.4，121.7，121.1，113.8，113.6，74.8，73.3，55.4，55.3，51.6，46.0.HRMS(ESI)：calcd for476.1354，found：476.1349.(c 1.0，CHCl3)for99％ee.
实施例11
本实施例提供一种化合物M11，所述化合物M11的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率81％。使用AD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝5.98min(minor)，tR＝6.70min(major)，er＝6.0∶94.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(d，J＝7.4Hz，1H)，7.43(t，J＝8.3Hz，1H)，7.31(t，J＝8.2Hz，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，2H)，7.09(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05-7.03(m，4H)，5.99(d，J＝10.0Hz，1H)，4.57(dd，J＝9.5，7.0Hz，1H)，4.35-4.31(m，1H)，4.05(dd，J＝8.7，7.7Hz，1H)，3.86(dd，J＝9.4，6.6Hz，1H)，3.70(dd，J＝8.7，7.7Hz，1H)，3.08-3.03(m，1H)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ165.7，153.3，145.3，139.0，137.4，137.1，136.4，135.5，129.7，129.1，128.9，127.2，126.2，125.3，124.5，121.7，121.1，74.8，73.2，51.5，45.9，21.3，21.1.HRMS(ESI)：calcd for444.1456，found：444.1454.(c 0.2，CHCl3)for 88％ee.
实施例12
本实施例提供一种化合物M12，所述化合物M12的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率89％。使用OD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝14.68min(minor)，tR＝19.76min(major)，er＝5.0∶95.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.1Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，6.78-6.59(m，6H)，5.97-5.89(m，5H)，4.56(dd，J＝9.4，7.1Hz，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz，1H)，4.06(t，J＝8.2Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.4，6.7Hz，1H)，3.69(t，J＝8.3Hz，1H)，3.11-3.06(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ165.6，153.2，147.7，147.7，147.2，147.0，144.5，136.1，135.4，133.0，126.2，125.1，124.5，123.2，121.7，121.3，121.0，110.1，108.2，107.9，107.6，101.1，74.7，73.1，51.4，46.0.HRMS(ESI)：calcd for504.0939，found：504.0932.(c 0.6，CHCl3)for 90％ee.
实施例13
本实施例提供一种化合物M13，所述化合物M13的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-60℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率86％。使用AD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝80/20，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝5.70min(major)，tR＝7.13min(minor)，er＝94.0∶6.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.10-7.08(m，4H)，6.78(d，J＝8.2Hz，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，5.85(d，J＝10.3Hz，1H)，4.11-4.04(m，2H)，3.90(dd，J＝12.0，8.8Hz，1H)，3.80-3.73(m，8H)，2.74-2.68(m，1H)，1.39(s，3H)，1.33(s，3H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ165.5，159.2，158.7，153.3，144.5，135.5，135.0，132.0，130.7，128.5，126.1，124.7，124.4，121.8，121.0，113.8，113.5，101.6，64.3，63.7，55.3，55.2，53.2，44.9，24.8，24.8.HRMS(ESI)：calcd for534.1773，found：534.1787.(c 0.34，CHCl3)for88％ee.
实施例14
本实施例提供一种化合物M14，所述化合物M14的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-80℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率75％。使用OD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝4.82min(minor)，tR＝5.56min(major)，er＝6.0∶94.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，6.68(d，J＝8.6Hz，2H)，6.24(d，J＝10.3Hz，1H)，4.55(d，J＝11.9Hz，1H)，4.38(d，J＝11.7Hz，1H)，4.26-4.19(m，2H)，3.85(dd，J＝11.8，5.1Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.65(s，3H)，3.02-2.98(m，1H)，1.18-1.05(m，14H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ165.7，159.2，158.7，153.3，143.5，135.7，135.5，132.0，130.8，128.6，126.0，124.5，124.4，121.7，121.0，113.7，113.6，64.9，64.2，55.8，55.3，55.1，45.2，17.7，17.5，17.5，17.4，12.4，12.2.HRMS(ESI)：calcd for606.2168，found：606.2192.(c 0.55，CHCl3)for88％ee.
实施例15
本实施例提供一种化合物M15，所述化合物M15的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-80℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率61％。使用IG-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝95/5，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝3.76min(minor)，tR＝4.08min(major)，er＝7.5∶92.5.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝9.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(t，J＝8.3Hz，1H)，7.29(t，J＝8.2Hz，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，2H)，6.79(d，J＝8.6Hz，2H)，5.79(d，J＝10.5Hz，1H)，4.45(dd，J＝8.6，3.5Hz，1H)，3.98(dd，J＝10.4，4.8Hz，1H)，3.87-3.79(m，8H)，3.71(dd，J＝9.9，5.5Hz，1H)，3.36-3.32(m，1H)，0.85(s，9H)，0.81(s，9H)，0.05(s，3H)，0.01(s，3H)，-0.03(d，J＝3.7Hz，6H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ166.9，159.1，158.8，153.4，145.1，135.6，135.5，132.3，131.0，128.6，125.9，124.1，124.0，121.6，120.9，113.7，113.5，64.3，64.1，55.3，55.2，52.5，41.8，26.0，25.9，18.3，18.2，-5.1，-5.3，-5.4，-5.4.HRMS(ESI)：calcd for722.3189，found：722.3207.(c 0.7，CHCl3)for85％ee.
实施例16
本实施例提供一种化合物M16，所述化合物M16的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-80℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率37％。使用OD-H(CHIRALPAK,5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10,flowrate＝0.5mL/min,λ＝254nm.tR＝12.02min(minor),tR＝13.50min(major),er＝18.5:81.5.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(t,J＝7.1Hz,1H),7.31(t,J＝7.0Hz,1H),7.26–7.21(m,8H),7.17–7.12(m,6H),6.82(d,J＝8.5Hz,2H),6.79(d,J＝8.7Hz,2H),5.85(d,J＝10.5Hz,1H),4.66–4.63(m,1H)，4.48–4.40(m，4H)，3.84–3.71m，9H)，3.62(dd，J＝9.6，5.6Hz1H)，3.51–3.47(m，1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ166.5,159.2,158.8,153.3,145.2,138.4,138.2,135.6,135.4,132.1,131.0,128.7,128.3,128.2,127.7,127.5,127.4,126.0,124.3,123.6,121.8,121.0,113.7,113.5,73.0,72.8,71.5,71.3,55.4,55.2,50.6,40.5.HRMS(ESI):calcd for674.2399,found:674.2418(c 0.17,CHCl3)for63％ee.
实施例17
本实施例提供一种化合物M17，所述化合物M17的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-80℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率85％。使用AD-H(CHIRALPAK,5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝95/5,flowrate＝0.5mL/min,λ＝254nm.tR＝15.19min(minor),tR＝17.48min(major)，er＝1.0:99.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.88(dd,J＝15.9，8.1Hz，1H)，7.74(t，J＝8.1Hz,1H),7.46–7.41(m,1H),7.31(q,J＝7.6Hz,1H),7.10-7.04(m,4H),6.86(d,J＝8.3Hz,2H)，6.71(t，J＝8.8Hz，2H)，5.84(d，J＝9.9Hz，1H)，4.36–4.26(m，1.5H)，4.16(dd，J＝11.2，7.7Hz,0.5H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),3.75–3.71(m,0.5H),3.61–3.58(m,0.5H),3.37-3.27(m,2H),3.10–3.01(m,1H),1.45(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ165.3,165.0,159.2,158.9,154.1,153.2,145.4,145.0,135.5,134.5,131.8,131.8,130.8,128.5,128.2,126.2,124.5,124.2,123.9，121.8，121.7，121.1，113.8，113.5，113.2，79.8，55.3，55.3，52.2，51.9，51.2，50.8，50.4，49.944.9,44.3,28.6.HRMS(ESI):calcdfor575.2038,found:575.2037.(c0.5,CHCl3)for98％ee.
实施例18
本实施例提供一种化合物M18，所述化合物M18的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-80℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率33％。使用AD-H(CHIRALPAK,5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10,flowrate＝0.5mL/min,λ＝254nm.tR＝14.85min(minor),tR＝16.21min(major),er＝3.0:97.0.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝7.1Hz，1H)，7.32(t，J＝7.1Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.2Hz,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),5.85(d,J＝9.8Hz,1H),4.60(s,1H),4.35–4.31(m,1H),3.90–3.86(m,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.58–3.51(m,2H),3.01(s,1H),1.26(s,9H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ176.4,165.0,159.3,158.9,153.1,145.4,135.4,134.4，131.7，130.8，128.5，126.2，124.6，123.7，121.7，121.1，113.8，113.5，55.3，55.2，53.8，52.939.0,27.5.HRMS(ESI):calcd for559.2089found:559.2107. (c 0.1,CHCl3)for94％ee.
实施例19
本实施例提供一种化合物M19，所述化合物M19的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-80℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率50％。使用AD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝60/40，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝9.53min(major)，tR＝15.40min(minor)，er＝94.0∶6.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(t，J＝7.8Hz，3H)，7.46-7.43(m，1H)，7.34-7.31(m，3H)，7.00(dd，J＝8.7，5.0Hz，4H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，5.65(d，J＝9.8Hz，1H)，4.18(dd，J＝10.9，7.5Hz，1H)，4.10-4.06(m，1H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)，3.58(dd，J＝10.2，7.7Hz，1H)，3.34(dd，J＝10.9，7.9Hz，1H)，3.17(dd，J＝10.2，8.3Hz，1H)，2.95-2.89(m，1H)，2.46(s，3H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ164.6，159.4，159.0，153.1，145.5，143.9，135.4，134.2，133.6，131.4，130.7，129.9，128.5，127.7，126.2，124.7，123.1，121.7，121.1，113.9，113.5，55.4，55.3，54.1，52.9，50.2，44.4，21.7.HRMS(ESI)：calcd for629.1602，found：629.1621.(c 0.7，CHCl3)for 88％ee.
实施例20
本实施例提供一种化合物M20，所述化合物M20的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-80℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率76％。使用IG-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝60/40，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝19.96min(major)，tR＝22.61min(minor)，er＝98.5∶1.5.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(d，J＝7.3Hz，1H)，7.45(ddd，J＝8.3，7.3，1.2Hz，1H)，7.33(ddd，J＝8.3，7.2，1.2Hz，1H)，7.02-6.99(m，4H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.72(d，J＝8.9Hz，2H)，5.66(d，J＝9.8Hz，1H)，4.23(dd，J＝11.0，7.3Hz，1H)，4.16-4.12(m，1H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，3.61(dd，J＝10.4，7.6Hz，1H)，3.42(dd，J＝11.0，7.6Hz，1H)，3.24(dd，J＝10.4，8.2Hz，1H)，2.96-2.90(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ164.0，159.5，159.1，153.0，150.3，146.1，142.7，135.4，133.9，131.3，130.6，128.7，128.5，126.4，124.8，124.5，122.2，121.7，121.2，113.9，113.6，55.3，55.3，54.1，52.9，50.1，44.2.HRMS(ESI)：calcd for660.1297found：660.1281.(c 1.0，CHCl3)for 97％ee.
实施例21
本实施例提供一种化合物M21，所述化合物M21的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-80℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率81％。HRMS(ESI)：calcd for741.4124，found：741.4106.
实施例22
本实施例提供一种化合物M22，所述化合物M22的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-80℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率61％。HRMS(ESI)：calcd for863.3012，found：863.3003.
实施例23
本实施例提供一种化合物M23，所述化合物M23的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率45％。使用OD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝9.47min(minor)，tR＝12.20min(major)，er＝30.0∶70.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝6.8Hz，1H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，5.94(d，J＝10.0Hz，1H)，4.63(dd，J＝9.5，7.1Hz，1H)，4.36(q，J＝7.2Hz，1H)，4.05(t，J＝8.2Hz，1H)，3.87(dd，J＝9.5，6.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.78(s，3H)，3.71(t，J＝8.3Hz，1H)，3.09-3.04(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ167.3，159.3，159.0，150.2，144.6，136.8，134.6，131.7，131.0，128.5，126.5，126.5，125.0，124.2，119.5，113.8，113.6，74.7，73.2，55.4，55.3，51.7，46.0.HRMS(ESI)：calcd for510.0964，found：510.0981.
实施例24
本实施例提供一种化合物M24，所述化合物M24的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率80％。使用AD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝80/20，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝13.94min(minor)，tR＝23.11min(major)，er＝4.0∶96.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，5.92(d，J＝10.0Hz，1H)，4.55(dd，J＝9.5，7.0Hz，1H)，4.31(q，J＝7.0Hz，1H)，4.07-4.04(m，1H)，3.86(dd，J＝9.5，6.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.71-3.68(m，1H)，3.10-3.04(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ168.0，159.2，158.9，154.0，144.6，134.5，133.7，132.2，131.7，130.9，128.5，124.8，124.2，121.6，121.6，113.8，113.6，74.6，73.2，55.3，55.3，51.6，45.9.HRMS(ESI)：calcdfor510.0964，found：510.0978.(c 0.4，CHCl3)for 92％ee.
实施例25
本实施例提供一种化合物M25，所述化合物M25的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率84％。使用AD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝80/20，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝11.12min(minor)，tR＝19.22min(major)，er＝0.5∶99.5.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，6.78(d，J＝8.9Hz，2H)，5.91(d，J＝10.0Hz，1H)，4.55(dd，J＝9.5，7.0Hz，1H)，4.30(q，J＝6.9Hz，1H)，4.06(dd，J＝8.7，7.6Hz，1H)，3.86(dd，J＝9.5，6.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.70(dd，J＝8.8，7.7Hz，1H)，3.10-3.04(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ166.4，159.3，159.0，151.8，144.6，136.6，134.6，131.7，130.9，130.3，128.5，126.9，124.2，122.3，120.7，113.8，113.6，74.6，73.2，55.3，55.3，51.6，45.9.HRMS(ESI)：calcd for510.0964，found：510.0973.(c0.13，CHCl3)for 99％ee.
实施例26
本实施例提供一种化合物M26，所述化合物M26的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率54％。使用AD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝9.76min(major)，tR＝13.66min(minor)，er＝2.0∶98.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.9Hz，2H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，6.77(d，J＝8.9Hz，2H)，5.91(d，J＝10.0Hz，1H)，4.56(dd，J＝9.5，7.0Hz，1H)，4.32-4.28(m，1H)，4.06(dd，J＝8.8，7.7Hz，1H)，3.86(dd，J＝9.5，6.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.70(dd，J＝8.8，7.6Hz，1H)，3.09-3.04(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ166.9，159.3，159.0，153.9，144.6，135.6，134.6，131.7，130.9，128.5，127.1，126.3，124.2，124.2，119.9，113.8，113.6，74.7，73.3，55.4，55.3，51.7，45.9.HRMS(ESI)：calcd for510.0964，found：510.0970.(c 0.31，CHCl3)for 96％ee.
实施例27
本实施例提供一种化合物M27，所述化合物M27的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率76％。使用AD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝80/20，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝10.86min(minor)，tR＝16.39min(major)，er＝0.5∶99.5.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.65(dd，J＝9.0，5.1Hz，1H)，7.54(d，J＝9.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09-7.06(m，3H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，5.91(d，J＝10.0Hz，1H)，4.57-4.54(m，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，1H)，4.06(t，J＝8.2Hz，1H)，3.86(dd，J＝9.4，6.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.78(s，3H)，3.69(t，J＝8.3Hz，1H)，3.09-3.04(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ168.5，162.7，161.1，159.3，159.0，154.2，154.1，144.6，134.6，131.7，130.9，130.8，130.7，128.5，124.2，121.6，121.6，113.8，113.6，112.9，112.8，108.3，108.1，74.7，73.2，55.4，55.3，51.6，45.9.19F NMR(565MHz，CDCl3)δ-116.10.HRMS(ESI)：calcd for494.1260，found：494.1264.(c 0.1，CHCl3)for99％ee.
实施例28
本实施例提供一种化合物M28，所述化合物M28的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率72％。使用AD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝80/20，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝12.78min(minor)，tR＝20.44min(major)，er＝0.5∶99.5.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝1.9Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，5.90(d，J＝10.0Hz，1H)，4.54(dd，J＝9.5，7.0Hz，1H)，4.29(q，J＝7.0Hz，1H)，4.05(dd，J＝8.7，7.6Hz，1H)，3.86(dd，J＝9.5，6.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.69(dd，J＝8.8，7.7Hz，1H)，3.09-3.04(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ159.3，159.0，152.1，144.6，137.1，134.6，131.7，130.9，129.6，128.5，124.2，123.6，122.7，117.9，113.8，113.6，74.6，73.2，55.4，55.3，51.6，45.9.HRMS(ESI)：calcd for554.0459，found：554.0464.(c 0.5，CHCl3)for 99％ee.
实施例29
本实施例提供一种化合物M29，所述化合物M29的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率77％。使用IG-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝60/40，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝19.13min(major)，tR＝41.51min(minor)，er＝99.0∶1.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.20(d，J＝2.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，5.89(d，J＝10.0Hz，1H)，4.52(dd，J＝9.5，7.0Hz，1H)，4.21(q，J＝7.0Hz，1H)，4.09-4.05(m，3H)，3.87(dd，J＝9.5，6.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.71(dd，J＝8.7，7.6Hz，1H)，3.10-3.05(m，1H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ162.8，159.2，158.9，156.8，147.1，144.6，136.6，134.6，131.6，130.9，128.5，124.1，122.1，115.8，113.8，113.6，104.8，74.5，73.2，64.2，55.3，55.3，52.0，46.1，14.9.HRMS(ESI)：calcd for520.1616，found：520.1628.(c 0.20，CHCl3)for98％ee.
实施例30
本实施例提供一种化合物M30，所述化合物M30的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率70％。使用AD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝14.76min(minor)，tR＝22.81min(major)，er＝2.0∶98.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.60(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，5.92(d，J＝10.0Hz，1H)，4.56(dd，J＝9.5，7.0Hz，1H)，4.23-4.19(m，1H)，4.07(dd，J＝8.8，7.7Hz，1H)，3.89(dd，J＝9.5，6.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.70(dd，J＝8.8，7.8Hz，1H)，3.07-3.02(m，1H).13C NMR (151MHz，CDCl3)δ164.0，159.3，159.0，151.9，144.7，141.9，134.5，131.6，130.9，128.5，124.4，124.1，124.0，118.6，113.8，113.6，110.0，74.9，73.3，55.3，55.3，50.3，45.8.HRMS(ESI)：calcdfor460.1583，found：460.1598.(c 0.6，CHCl3)for 96％ee.
实施例31
本实施例提供一种化合物M31，所述化合物M31的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率49％。使用IG-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝80/20，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝11.12min(major)，tR＝13.90min(minor)，er＝98.0∶2.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，5.90(d，J＝10.0Hz，1H)，4.53(dd，J＝9.5，7.0Hz，1H)，4.19-4.15(m，1H)，4.07(t，J＝8.2Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.5，6.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.70(dd，J＝8.8，7.8Hz，1H)，3.08-3.03(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ165.7，159.3，159.0，150.4，144.9，143.0，134.4，131.6，130.9，130.0，128.5，124.3，123.8，118.6，113.8，113.6，110.6，74.7，73.3，55.4，55.3，50.4，45.7.HRMS(ESI)：calcd for494.1193，found：494.1186.(c 0.15，CHCl3)for 96％ee.
实施例32
本实施例提供一种化合物M32，所述化合物M32的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率79％。使用IG-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝19.42min(minor)，tR＝24.36min(major)，er＝3.0∶97.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，5.91(d，J＝10.0Hz，1H)，4.55(dd，J＝9.3，7.1Hz，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，1H)，4.06(t，J＝8.2Hz，1H)，3.88(dd，J＝9.5，6.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.69(t，J＝8.3Hz，1H)，3.07-3.01(m，1H)，2.45(s，3H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ163.8，159.3，159.0，150.1，144.7，142.1，134.6，134.3，131.7，130.9，128.5，125.1，124.1，118.7，113.8，113.6，109.3，74.9，73.3，55.3，55.3，50.3，45.8，21.5.HRMS(ESI)：calcd for474.1739，found：474.1734.(c0.3，CHCl3)for 94％ee.
实施例33
本实施例提供一种化合物M33，所述化合物M33的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率72％。使用AD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝14.83min(minor)，tR＝16.66min(major)，er＝9.5∶90.5.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝3.4Hz，1H)，7.21(d，J＝3.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.9Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79(d，J＝8.9Hz，2H)，5.87(d，J＝10.0Hz，1H)，4.43(dd，J＝9.4，7.0Hz，1H)，4.08(q，J＝7.0Hz，1H)，4.02(dd，J＝8.7，7.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.82(dd，J＝9.4，6.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.65(dd，J＝8.7，7.6Hz，1H)，3.04-2.98(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ163.3，159.2，158.9，144.3，142.9，134.7，131.7，131.0，128.5，124.5，119.6，113.8，113.5，74.6，73.3，55.3，55.3，52.4，46.0.HRMS(ESI)：calcd for426.1198，found：426.1213.(c 0.15，CHCl3)for81％ee.
实施例34
本实施例提供一种化合物M34，所述化合物M34的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率61％。使用OD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝60/40，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝8.09min(minor)，tR＝9.30min(major)，er＝9.0∶91.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.99(s，1H)，7.14(d，J＝7.0Hz，2H)，7.08(d，J＝6.8Hz，2H)，6.91(d，J＝6.8Hz，2H)，6.79(d，J＝7.0Hz，2H)，5.88(d，J＝10.0Hz，1H)，4.53(t，J＝7.4Hz，1H)，4.30(q，J＝6.1Hz，1H)，4.04(t，J＝8.2Hz，1H)，3.88-3.85(m，4H)，3.78(s，3H)，3.65(t，J＝8.3Hz，1H)，3.00(p，J＝7.9Hz，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ159.3，159.0，151.6，144.7，134.4，131.6，130.9，128.5，123.9，113.9，113.6，74.9，73.2，55.3，55.3，52.0，46.0.HRMS(ESI)：calcd for427.1150，found：427.1165.(c 0.1，CHCl3)for 82％ee.
实施例35
本实施例提供一种化合物M35，所述化合物M35的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
白色固体，产率96％。使用OD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝80/20，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝10.35min(minor)，tR＝15.97min(major)，er＝13.0∶87.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，5.89(d，J＝10.0Hz，1H)，4.51(dd，J＝9.6，6.9Hz，1H)，4.12(q，J＝6.9Hz，1H)，4.07(dd，J＝8.8，7.8Hz，1H)，3.90(dd，J＝9.6，6.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.68(dd，J＝8.8，7.9Hz，1H)，3.07-3.01(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ165.1，163.8，159.3，159.0，145.0，138.0，134.3，131.5，130.9，129.5，128.5，128.0，123.5，122.0，113.9，113.6，74.7，73.3，55.3，55.3，50.7，46.1.HRMS(ESI)：calcd for521.1302，found：521.1317.(c 0.4，CHCl3)for 74％ee.
实施例36
本实施例提供一种化合物M36，所述化合物M36的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率75％。使用AD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝80/20，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝6.50min(major)，tR＝9.40min(minor)，er＝98.0∶2.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.08(t，J＝9.2Hz，4H)，6.79(d，J＝8.2Hz，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，5.83(d，J＝10.3Hz，1H)，4.08(dd，J＝12.0，3.0Hz，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.90(dd，J＝12.1，8.9Hz，1H)，3.80-3.73(m，8H)，2.75-2.70(m，1H)，1.39(s，3H)，1.33(s，3H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ166.3，159.2，158.8，151.9，144.6，136.7，134.9，132.0，130.6，130.2，128.5，126.8，124.5，122.3，120.6，113.8，113.5，101.6，64.3，63.6，55.4，55.2，53.4，44.8，24.8，24.7.HRMS(ESI)：calcd for568.1383，found：568.1395.(c 0.2，CHCl3)for 96％ee.
实施例37
本实施例提供一种化合物M37，所述化合物M37的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为_40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率55％。使用AD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝80/20，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝6.78min(major)，tR＝10.32min(minor)，er＝97.5∶2.5.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.09-7.06(m，4H)，6.78(d，J＝8.1Hz，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，5.82(d，J＝10.3Hz，1H)，4.08(dd，J＝12.0，3.0Hz，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.90(dd，J＝12.1，8.9Hz，1H)，3.79-3.73(m，8H)，2.75-2.70(m，1H)，1.39(s，3H)，1.32(s，3H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ166.4，159.2，158.8，152.2，144.6，137.1，134.9，132.0，130.6，129.5，128.5，124.5，123.5，122.7，117.8，113.8，113.5，101.6，64.3，63.6，55.4，55.2，53.4，44.8，24.8，24.7.HRMS(ESI)：calcd for634.0697，found：634.0712.(c 0.4，CHCl3)for 95％ee.
实施例38
本实施例提供一种化合物M38，所述化合物M38的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率83％。使用AD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝80/20，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝6.04min(major)，tR＝7.48min(minor)，er＝94.0∶6.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.60(dd，J＝7.6，0.9Hz，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(td，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.24(td，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，6.75(d，J＝8.9Hz，2H)，5.83(d，J＝10.3Hz，1H)，4.08(d，J＝9.3Hz，1H)，3.95-3.91(m，2H)，3.80-3.73(m，8H)，2.73-2.68(m，1H)，1.39(s，3H)，1.33(s，3H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ163.8，159.2，158.7，151.8，144.8，142.0，134.8，132.0，130.6，128.5，124.4，124.4，124.0，118.6，113.9，113.5，109.9，101.6，64.3，63.8，55.4，55.2，52.2，44.8，24.8，24.7.HRMS(ESI)：calcdfor540.1821，found：540.1840.(c 0.22，CHCl3)for 88％ee.
实施例39
本实施例提供一种化合物M39，所述化合物M39的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率99％。使用ID-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝99/1，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝4.63min(minor)，tR＝5.18min(major)，er＝2.0∶98.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(d，J＝1.9Hz，1H)，7.16(d，J＝7.3Hz，2H)，7.12(d，J＝7.5Hz，2H)，6.88(d，J＝7.4Hz，2H)，6.78(d，J＝7.8Hz，2H)，5.76(d，J＝10.6Hz，1H)，4.46-4.44(m，1H)，3.95(dd，J＝10.5，4.9Hz，1H)，3.83-3.79(m，8H)，3.69(dd，J＝10.1，5.6Hz，1H)，3.33-3.29(m，1H)，0.84(s，9H)，0.80(s，9H)，0.03(s，3H)，-0.00(s，3H)，-0.04(d，J＝3.6Hz，6H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ169.4，159.1，158.8，154.2，145.1，135.5，133.7，132.3，132.0，131.0，128.6，124.5，123.9，121.5，121.4，113.7，113.5，64.2，64.0，55.4，55.3，52.7，41.8，26.0，25.9，18.3，18.2，-5.1，-5.3，-5.4，-5.4.HRMS (ESI)：calcd for756.2800，found：756.2823.(c 1.0，CHCl3)for 96％ee.
实施例40
本实施例提供一种化合物M40，所述化合物M40的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率53％。使用IG-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝95/5，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝3.73min(minor)，tR＝4.07min(major)，er＝1.0∶99.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.71-7.70(m，2H)，7.36(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝21.9，8.7Hz，4H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H)，5.77(d，J＝10.5Hz，1H)，4.45-4.43(m，1H)，3.95(dd，J＝10.5，4.8Hz，1H)，3.84-3.79(m，8H)，3.70(dd，J＝10.1，5.5Hz，1H)，3.33-3.29(m，1H)，0.84(s，9H)，0.80(s，9H)，0.03(s，3H)，-0.00(s，3H)，-0.04(d，J＝4.7Hz，6H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ167.8，159.1，158.8，151.9，145.1，136.7，135.5，132.3，131.0，129.9，128.6，126.6，123.8，122.1，120.6，113.7，113.5，64.2，64.0，55.3，55.3，52.7，41.9，26.0，25.9，18.3，18.2，-5.1，-5.3，-5.4，-5.5.HRMS(ESI)：calcd for756.2800，found：756.2813.(c 0.4，CHCl3)for 98％ee.
实施例41
本实施例提供一种化合物M41，所述化合物M41的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率99％。使用IG-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝95/5，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝3.66min(minor)，tR＝3.96min(major)，er＝1.5∶98.5.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，2H)，5.77(d，J＝10.5Hz，1H)，4.48-4.45(m，1H)，3.96(dd，J＝10.5，4.9Hz，1H)，3.81(d，J＝19.8Hz，8H)，3.69(dd，J＝10.1，5.4Hz，1H)，3.34-3.29(m，1H)，0.84(s，9H)，0.81(s，9H)，0.04(s，3H)，0.00(s，3H)，-0.04(d，J＝3.4Hz，6H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ168.2，159.1，158.8，154.0，145.2，135.6，135.5，132.3，131.0，128.6，126.9，126.2，123.8，123.7，119.7，113.7，113.5，64.3，64.0，55.4，55.3，52.8，41.9，26.0，25.9，18.3，18.2，-5.1，-5.3，-5.4，-5.4.HRMS(ESI)：calcd for756.2800，found：756.2820.(c 0.23，CHCl3)for 97％ee.
实施例42
本实施例提供一种化合物M42，所述化合物M42的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率90％。使用AD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝80/20，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝8.16min(minor)，tR＝8.78min(major)，er＝0.5∶99.5.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝14.7Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝7.4Hz，1H)，7.06(d，J＝7.4Hz，4H)，6.86(d，J＝8.2Hz，2H)，6.72(d，J＝8.6Hz，2H)，5.84(d，J＝10.2Hz，1H)，4.31-4.24(m，1.5H)，4.14(dd，J＝11.2，7.7Hz，0.5H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)，3.75-3.71(m，0.5H)，3.62-3.59(m，0.5H)，3.37-3.28(m，2H)，3.13-3.04(m，1H)，1.47(s，9H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ167.5，167.3，159.3，158.9，154.0，154.0，145.4，145.0，134.4，133.6，132.3，131.8，130.8，128.5，124.8，124.0，123.8，121.6，113.8，113.5，79.9，55.3，55.3，52.0，51.6，51.1，50.8，50.5，50.0，44.8，44.1，28.6.HRMS(ESI)：calcd for631.1468found：631.1489.(c 0.6，CHCl3)for 99％ee.
实施例43
本实施例提供一种化合物M43，所述化合物M43的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率64％。使用OD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝9.78min(minor)，tR＝11.42min(major)，er＝0.5∶99.5.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.76(dd，J＝15.0，8.6Hz，1H)，7.69(d，J＝6.7Hz，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.07(q，J＝9.1Hz，4H)，6.86(dd，J＝8.6，3.8Hz，2H)，6.72(t，J＝8.7Hz，2H)，5.83(d，J＝9.9Hz，1H)，4.32-4.25(m，1.5H)，4.14(dd，J＝11.2，7.7Hz，0.5H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.75-3.72(m，0.5H)，3.62-3.59(m，0.5H)，3.37-3.28(m，2H)，3.12-3.04(m，1H)，1.47(s，9H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ165.9，165.7，159.3，158.9，154.0，151.8，145.4，145.0，136.6，134.4，131.8，130.8，130.4，128.5，126.9，124.0，123.8，122.3，120.7，113.8，113.5，79.9，55.3，55.2，52.0，51.8，51.1，50.8，50.5，50.0，44.7，44.1，28.5.HRMS(ESI)：calcd for631.1468found：631.1488.(c 0.36，CHCl3)for 99％ee.
实施例44
本实施例提供一种化合物M44，所述化合物M44的制备方法与实施例1的区别仅在于，反应的温度为-40℃，反应的时间为12小时，其他步骤同实施例1。
无色油状物，产率73％。使用OD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝90/10，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝8.60min(minor)，tR＝11.68min(major)，er＝1.0∶99.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.76(dd，J＝14.8，8.1Hz，1H)，7.37(q，J＝9.4，8.7Hz，1H)，7.30(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，4H)，6.87(dd，J＝5.9，3.0Hz，2H)，6.75-6.72(m，2H)，5.85(d，J＝9.2Hz，1H)，4.31-4.26(m，1.5H)，4.15(dd，J＝11.2，7.7Hz，0.5H)，3.81(s，3H)，3.76(s，3H)，3.76-3.72(m，0.5H)，3.63-3.59(m，0.5H)，3.39-3.28(m，2H)，3.12-3.04(m，1H)，1.47(s，9H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ166.4，166.2，159.3，158.9，154.0，153.8，145.5，145.1，135.5，134.5，131.8，130.8，128.5，128.2，127.1，126.3，124.2，124.0，123.8，120.0，119.9，113.8，113.5，113.2，79.9，55.3，55.3，52.0，51.8，51.1，50.8，50.5，50.0，44.7，44.1，28.6.HRMS(ESI)：calcd for631.1468found：631.1495. (c 0.2，CHCl3)for 98％ee.
实施例45
本实施例提供一种化合物M45，所述化合物M45的制备方法包括以下步骤：
将化合物M10(0.2mmol，95mg)溶在乙醇(2mL)和乙腈(0.5mL)中，加入含有(NH4)6Mo7O24·4H2O(50mg，4.0mmol)的H2O2(150uL，30wt.％，1.6mmol，8.0equiv)水溶液，室温搅拌12小时。然后用亚硫酸钠(0.5mL，2M)淬灭反应，用水(5mL)进一步稀释，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，得到化合物M45。
无色油状物，产率84％。使用AD-H(CHIRALPAK，5μm)通过HPLC分析测定对映体比率，Hexane/IPA＝60/40，flow rate＝0.5mL/min，λ＝254nm.tR＝12.24min(minor)，tR＝13.87min(major)，er＝2.0∶98.0.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.59(dt，J＝25.3，7.2Hz，2H)，6.91(d，J＝6.9Hz，2H)，6.73(s，4H)，6.70(d，J＝7.0Hz，2H)，5.69(d，J＝10.0Hz，1H)，4.55-4.51(m 1H)，4.30-4.26(m，2H)，4.13-4.10(m，1H)，3.82(s，3H)，3.76(s，3H)，3.64(t，J＝7.8Hz，1H)，3.60-3.55(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ165.1，159.3，159.0，152.9，144.4，137.0，134.4，130.9，130.6，128.6，128.1，127.7，125.5，123.2，122.4，113.7，113.4，74.6，69.0，67.4，55.3，55.3，42.3.HRMS(ESI)：calcd for508.1252，found：508.1269.(c 1.0，CHCl3)for 96％ee.
实施例46
本实施例提供一种化合物M46，所述化合物M46的制备方法同实施例45：
无色油状物，产率81％。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.94(d，J＝8.5Hz，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，2H)，5.76(d，J＝9.7Hz，1H)，4.49(dd，J＝10.8，4.6Hz，1H)，4.28(dd，J＝10.8，8.1Hz，1H)，4.19-4.16(m，1H)，4.07-4.04(m，1H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.68-3.63(m，1H)，3.60-3.57(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ165.9，161.3，159.5，159.1，145.4，139.9，133.9，130.8，130.7，129.8，129.0，128.5，121.9，120.6，114.0，113.6，74.3，70.4，67.5，55.3，55.2，41.8.HRMS(ESI)：calcd for553.1200，found：553.1195.
实施例47
本实施例一种化合物M1，所述化合物M1的制备方法包括以下步骤：
将1.00mmol的化合物1a、1.05mmol的化合物2a、3.00mmol的TFA加入反应器中，加料完毕后，在氮气保护下，于-40℃搅拌反应8小时，结束反应，柱层析(PE/EA＝10/1)，得到无色油状液体，即化合物3a(收率：91％)。
经测试：1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，7.29(t，J＝8.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，5.89(d，J＝10.0Hz，1H)，4.02-3.98(m，1H)，3.82(s，3H)，3.75(s，3H)，2.74-2.68(m，1H)，2.54-2.47(m，1H)，2.00-1.95(m，1H)，1.86-1.74(m，3H)，1.67-1.60(m，1H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ167.4，158.8，158.6，153.4，142.1，135.4，135.3，132.5，131.0，129.1，128.4，126.0，124.2，121.5，120.9，113.6，113.4，55.3，55.2，53.5，47.0，34.1，33.3，23.6.HRMS(ESI)m/z：calcd.for474.1561，found：474.156.
实施例48
本实施例提供采用meso-endo作为反应物的示例(以1h’和1i’作为示例)：
以上实验结果表明，endo和exo型反应物均可以适用于本发明提供的反应体系。
测试例1
3CLpro抑制活性
对冠状病毒3CL蛋白酶(SARS-CoV-1和SARS-CoV-2)在10μM浓度下抑制作用测试
测试样本：化合物M1-M46。
测试方法：将10μL SARS-CoV-1 3CLpro或SARS-CoV-23CLpro(最终浓度为200nM)与10μL化合物溶液(最终浓度10μM)在70μL缓冲液(50mM Tris-HCl，PH＝7.3，1mM乙二胺四乙酸)中混合，加至96孔黑板中，37℃下预孵60分钟后，加入10μL荧光底物(最终浓度为25μM)起始反应，于多功能酶标仪连续检测20分钟(激发波长为340nm，发射波长为490nm)，采集水解产物的荧光值，以PF-07321332作为阳性药，每个化合物设置2次重复测试。其中，抑制酶活的计算公式为：
抑制酶活(％)＝(RFU2-RFU1)/(RFU2-RFU0)×100
RFU2为不加待测化合物的荧光强度值(最大酶活响应值)，RFU1为待测化合物的荧光强度值(样品响应值)，RFU0为空白孔的荧光强度值。
测试结果如下表1所示：
表1
测试结果表明，本发明提供的大多数化合物对SARS-CoV-1 3CLpro和SARS-CoV-23CLpro均有抑制作用。
测试例2
IC50值计算
测试样本：化合物M1和化合物M46。
测试方法：将10μL SARS-CoV-1 3CLpro或SARS-CoV-2 3CLpro(最终浓度为200nM)与10μL不同浓度的化合物溶液在70μL缓冲液(50mM Tris-HCl，PH＝7.3，1mM乙二胺四乙酸)中混合，加至96孔黑板中，37℃下预孵60分钟后，加入10μL荧光底物(最终浓度为25μM)起始反应，于多功能酶标仪连续检测20分钟(激发波长为340nm，发射波长为490nm)，采集水解产物的荧光值，以PF-07321332作为阳性药，每个化合物设置2次重复测试。以待测化合物浓度的对数为横坐标，抑制酶活为纵坐标，绘制抑制曲线，由Graph Pad Prism8.0软件进行数据处理。
如图1所示，化合物M1对SARS-CoV-1 3CLpro的抑制作用示意图，IC50值为5.32±0.32μM。
如图2所示，化合物M1对SARS-CoV-2 3CLpro的抑制作用示意图，IC50值为12.44±0.84μM。
如图3所示，化合物M46对SARS-CoV-1 3CLpro的抑制作用示意图，IC50值为0.75±0.04μM。
如图4所示，化合物M46对SARS-CoV-2 3CLpro的抑制作用示意图，IC50值为0.98±0.12μM。
测试例3
化合物M46针对SARS-CoV-2 3CLpro的相关机制研究
(1)时间依赖性抑制研究
具体操作步骤如下：在96孔黑板中加入10μL不同浓度的ZGS-41，10μL SARS-CoV-23CLpro(200nM，终浓度)以及70μL缓冲液(50mM Tris-HCl,PH＝7.3,1mM乙二胺四乙酸)，在37℃下分别预孵5min、15min、30min、45min、60min、90min、120min后，加入10μL底物Dabcyl-KNSTLQSGLRKE-Edans(25μM，终浓度)后起始反应，于酶标仪激发波长(λex)340nm，发射波长(λem)490nm下连续检测20分钟，以待测化合物浓度的对数为横坐标，剩余酶活为纵坐标绘制抑制曲线，由Graph Pad Prism 8.0软件进行数据处理。其中，剩余酶活的计算公式为：剩余酶活(％)＝1–抑制酶活(％)。
图5为化合物M46对SARS-CoV-2 3CLpro的时间依赖性曲线图。预孵5min，IC50值＞10μM；预孵15min，IC50值为4.08μM；预孵30min，IC50值为1.52μM；预孵45min，IC50值为0.83μM；预孵60min，IC50值为0.45μM；预孵90min，IC50值为0.45μM；预孵120min，IC50值为0.42μM。化合物M46能够以时间依赖性显著丧失SARS-CoV-2 3CLpro蛋白的活性。
(2)M46对SARS-CoV-2 3CLpro蛋白进行动力学研究
主要针对M46对SARS-CoV-2 3CLpro蛋白进行动力学研究，以二级速率常数kinact/Ki来表征不可逆抑制的强弱。
具体操作如下：SARS-CoV-2 3CLpro分别与不同浓度的化合物孵育，通过基于FRET原理的蛋白酶测定法检测不同孵育时间的酶活性，以剩余酶活性的自然对数与孵育时间绘制曲线，以获得kobs值(每条线性曲线斜率的绝对值)。以化合物浓度为横坐标，所得的kobs值为纵坐标，通过Graph Pad Prism 8.0软件进行非线性分析，并根据以下公式获得kinact和Ki值，总体抑制强度(KI)由二级速率常数kinact/Ki表示。
kobs＝kinact×[I]/([I]+Ki)
实验结果如图6所示，针对不同浓度的化合物M46，剩余酶活性的自然对数与孵育时间的曲线图；从图中可以看出化合物M46以时间和剂量依赖性抑制新冠3CL蛋白酶的水解活性。
如图7所示，通过软件进行非线性分析，其Ki值为10.04μM，kinact值为0.074min-1，计算得到抑制动力学常数KI为0.0074μM-1min-1，表现出较好的抑制能力。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的工艺方法，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (14)

1.一种高烯丙基类化合物，其特征在于，所述高烯丙基类化合物具有如下式I所示结构：
其中，X选自硫或磺酰基；
R1、R2各自独立地选自取代或未取代的C6-C12芳基；所述取代的取代基各自独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C12杂环烷基中的任意一种；
所述R3、R4各自独立地选自未取代或Rc取代的C1-C6烷基，所述Rc选自OTBS或OBn；
或者所述R3、R4连接形成环Cm；
所述环Cm选自未取代或Rd取代的C3-C12环烷基、未取代或Rd取代的C3-C12环烯基、未取代或Rd取代的C2-C12杂环基中的任意一种；所述Rd选自C1-C6烷基、酰基或磺酰基中的任意一种；
G选自氢或选自以下结构中的任意一种：
DG选自氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C12芳基中的任意一种；所述取代的取代基选自卤素；
表示化学键是顺式或反式构型；表示基团的连接位点。
2.一种高烯丙基类化合物，其特征在于，所述高烯丙基类化合物选自如下M1-M46所示结构中的任意一种：
3.一种根据权利要求1或2所述的高烯丙基类化合物的对映体、非对映体或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的高烯丙基类化合物的对映体、非对映体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、水杨酸盐、氨基酸盐、枸杞酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锂盐、铵盐或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐中的任意一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求4所述的高烯丙基类化合物的对映体、非对映体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐包括甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、哌啶盐、吗啉盐或三(2-羟乙基)胺盐中的任意一种或至少两种的组合。
6.一种根据权利要求1或2所述的高烯丙基类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
在酸催化剂的存在下，将式II所示化合物与式III所示化合物混合反应，得到式IV所示化合物，反应式如下所示：
所述酸催化剂为
或者，所述制备方法还包括以下步骤：
将式IV所示化合物发生氧化反应，得到式V所示化合物，反应式如下所示：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式II所示化合物与式III所示化合物的摩尔比为1:(0.8-1.2)。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式II所示化合物与酸催化剂的摩尔比为1:(0.05-0.3)。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式II所示化合物与式III所示化合物混合反应的温度为-94-30℃，时间为4-24h。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式II所示化合物与式III所示化合物混合反应在溶剂中进行，所述溶剂包括甲苯。
11.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式IV所示化合物在氧化剂的存在下发生氧化反应，所述氧化剂包括(NH4)6Mo7O24(H2O)4。
12.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式IV所示化合物发生氧化反应的温度为25-35℃，时间为20-30h。
13.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式IV所示化合物在溶剂存在下发生氧化反应，所述溶剂包括乙醇。
14.一种根据权利要求1或2所述的高烯丙基类化合物或根据权利要求3-5任一项所述的高烯丙基类化合物的对映体、非对映体或其药学上可接受的盐在制备冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂中的应用。
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