DE69502130T2

DE69502130T2 - Polyenderivate, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE69502130T2
Application number: DE69502130T
Authority: DE
Inventors: Jean-Michel Bernardon; Philippe Nedoncelle
Original assignee: Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 1994-04-26
Filing date: 1995-03-29
Publication date: 1998-08-13
Anticipated expiration: 2015-03-30
Also published as: PL308342A1; GR3026700T3; AU674269B2; AU1651195A; CA2147806A1; BR9501614A; RU2121995C1; EP0679628A1; US5705167A; CA2147806C; MX9501848A; HU9501169D0; PL180746B1; JP2653992B2; FI951966L; HUT74013A; NZ270865A; IL113473A0; NO951543D0; KR950029244A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Polyenverbindungen als neue und zweckdienliche technische Produkte. Sie betrifft ferner die Verwendung dieser neuen Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Verwendung in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin bestimmt sind, oder auch in kosmetischen Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine ausgeprägte Wirksamkeit auf den Gebieten der Differenzierung und Prohferation der Zellen auf und sie werden insbesondere bei der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, dermatologischen (oder anderen) Erkrankungen mit entzündlicher und/oder immunoallergischer Komponente und gutartigen oder bösartigen Proliferationen der Dermis oder Epidermis angewandt. Die Verbindungen können ferner bei der Behandlung von Degenerationserkrankungen des Bindegewebes, zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, und zur Behandlung von Störungen der Wundheilung verwendet werden. Sie können im übrigen auf dem Gebiet der Ophthalmologie und insbesondere zur Behandlung von krankhaften Zuständen der Cornea angewandt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden ferner eine interessante Anwendung bei der Behandlung von Osteoporose oder bei der Behandlung von Viruserkrankungen sowie der Behandlung aller Zustände, die mit einer Hypervitaminose A verbunden sind. Sie können ferner allgemein bei der Behandlung beliebiger Krankheiten eingesetzt werden, die mit einer Modifizierung der Rezeptorantwort der Rezeptoren verbunden sind, welche aus der Obergruppe der Rezeptoren von Steroidhormonen und Thyroidhormonen stammen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner in kosmetischen Zusammensetzungen zur Körper- und Haarhygiene verwendet werden.
Die Anmeldung EP 0 641 759, die nur als Druckschrift gemäß Artikel 54(3) EPC herangezogen werden kann, beschreibt Polyenverbindungen, die die gleiche Art von biologischer Aktivität aufweisen, die jedoch bezüglich der Länge der Polyenkette oder bezüglich der Substituenten der in den Verbindungen vorliegenden Phenylgruppe eine unterschiedliche chemische Struktur aufweisen.
Die Patentanmeldung FR-A-2 390 428 beschreibt Polyenverbindungen, die ebenfalls eine dermatologische Wirksamkeit aufweisen, deren chemische Struktur jedoch durch die Substitution der Phenylgruppe unterschiedlich ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
worin bedeuten:
* R&sub1; -CH&sub3;&sub1; -OH&sub2;-O-R&sub9;, -CH&sub2;-O-CO-R&sub1;&sub0; oder -CO-R&sub1;&sub1;, wobei die verschiedenen Gruppen R&sub9;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
* R&sub2; Wasserstoff oder eine niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe,
* R&sub3; Wasserstoff oder eine niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe,
* R&sub4; Wasserstoff,
* R&sub5; Wasserstoff oder eine niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe,
* R&sub6; Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, -O-CH&sub2;-O- CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub3; oder auch -O-R&sub1;&sub3;, wobei R&sub1;&sub3; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist,
* R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander (i) Wasserstoff, (ii) eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, (iii) eine cycloaliphatische Gruppe, (iv) eine Gruppe -O-CH&sub2;-O-0H&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub3;, (v) eine Gruppe -O-R&sub1;&sub3; oder auch (vi) eine Gruppe -S(O)nR13, wobei R&sub1;&sub3; und n die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
mit der Maßgabe, daß im folgenden:
- R&sub4; und R&sub6; gemeinsam mit dem angrenzenden Benzolring einen Naphthalinring bilden können,
- mindestens eine der beiden Gruppen R&sub7; oder R&sub8; eine Gruppe (ii) oder (iii) bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn eine der Gruppen die Gruppe (ii) bedeutet, die andere Gruppe nicht die Gruppe (ii) bedeuten kann,
- R&sub9; Wasserstoff oder eine niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet,
- R&sub1;&sub0; eine niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet,
- R&sub1;&sub1; bedeutet:
(a) ein Wasserstoffatom,
(b) eine niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe,
(c) eine Gruppe der Formel:
worin R' und R" unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine niedere C1-6-Alkylgruppe, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder einen Aminosäure-, Peptid- oder Zuckerrest bedeuten, oder gemeinsam einen Heterocyclus bilden,
d) eine Gruppe -OR&sub1;&sub2;&sub1; wobei R&sub1;&sub2; Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe oder einen Zucker-, Aminosäure- oder Peptidrest bedeutet,
- R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
- n Null, 1 oder 2 ist.
Die Erfindung betrifft ferner die Salze der Verbindungen der Formel (I), falls R&sub1; eine carbonsäuregruppe oder R&sub7; und/oder R&sub8; eine Sulfonsäuregruppe bedeuten, sowie die optischen und geometrischen Isomere dieser Verbindungen. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Salze vorliegen, handelt es sich vorzugsweise um Alkali- oder Erdalkalimetallsalze oder auch Zinksalze oder Salze eines organischen Amins.
Nach der vorliegenden Erfindung wird unter niedere Alkylgruppe eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert.- Butyl und Hexyl.
Unter geradkettiger oder verzweigter Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen werden insbesondere die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl und Octadecyl verstanden.
Unter cycloaliphatischer Gruppe wird eine mono- oder polycyclische Gruppe verstanden, beispielsweise die 1-Methylcyclohexylgruppe oder die 1-Adamantylgruppe.
Unter einer Monohydroxyalkylgruppe wird eine Gruppe mit vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen verstanden, insbesondere 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxypropyl.
Unter Polyhydroxyalkylgruppen werden Gruppen mit vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Hydroxygruppen verstanden, wie beispielsweise die Gruppen 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder die Pentaerythritgruppe.
Unter Arylgruppe wird vorzugsweise eine Phenylgruppe verstanden, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert ist.
Unter Aralkylgruppe wird vorzugsweise die Benzylgruppe oder Phenethylgruppe verstanden, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert sind.
Unter Alkenylgruppe wird eine Gruppe mit vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Bindungen aufweist, wie insbesondere die Allylgruppe.
Unter Zuckerrest wird ein Rest verstanden, der insbesondere von Glucose, Galactose oder Mannose oder auch Glucuronsäure abgeleitet ist.
Unter Aminosäurerest wird insbesondere ein Rest verstanden, der von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleitet ist, unter Peptidrest wird insbesondere ein Dipeptid- oder Tripeptidrest verstanden, der aus der Kombination von Aminosäuren stammt.
Unter Heterocyclus wird schließlich vorzugsweise eine Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperazinogruppe verstanden, die gegebenenfalls in 4-Stellung mit einer C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe oder einer Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, wie den oben definierten, substituiert ist.
Von den Verbindungen der oben genannten Formel (I), die von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden, können insbesondere die folgenden Verbindungen genannt werden:
trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-3,7-dimethyl- 2,4,6-heptatriensäure
trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3,7-dimethyl- 2,4,6-heptatriensäureethylester,
trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3,7-dimethyl- 2,4,6-heptatriensäure
- (2Z,4E,6E)-7-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3,7-dimethyl- 2,4,6-heptatriensäure
trans-5-[7- (1-Adamantyl) -6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl]-3-methyl-2,4-pentadiensäure
trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-naphthyl]-3-methyl- 2,4-pentadiensäure
trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-methoxy-2-naphthyl]-3-methyl- 2,4-pentadiensäure
trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-propyloxy-2-naphthyl]-3-methyl- 2,4-pentadiensäure
trans-7-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-hydroxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptadiensäure
(2Z,4E,6E)-7-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl]-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatriensäure
trans-7-(3-(1-Adamantyl)-4-isopropyloxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäure
trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxyrnethoxyphenyl]- 3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäure
trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-7-methyl-2,4,6- heptatriensäure
trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3,7-dimethyl- 2,4,6-heptatrien-1-ol
trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3,7-dimethyl- 2,4,6-heptatrien-1-al
trans-N-Ethyl-7-[3-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriencarboxamid
trans-N-4-Hydroxyphenyl-7-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriencarboxamid
trans-7-(3-tert.-Butyl-4-methoxyethoxymethoxyphenyl)-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatriensäure
trans-7-(3-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-3,7-dimethyl- 2,4,6-heptatriensäureethylester
trans-7-(3-tert.-Butyl-4-methoxyphenyl)-3,7-dimethyl- 2,4,6-heptatriensäureethylester
trans-7-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl]-3,7-dimethyl- 2,4,6-heptatriensäureethylester.
Nach der vorliegenden Erfindung sind besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) Verbindungen, die mindestens eine und vorzugsweise alle nachfolgenden Bedingungen erfüllen:
- R&sub1; bedeutet eine Gruppe -CO-R&sub1;&sub1;
- R&sub7; ist die Adamantylgruppe
- R&sub4; bedeutet ein Wasserstoffatom
- R&sub6; ist ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen
- R&sub4; und R&sub6; bilden gemeinsam mit dem angrenzenden Benzolring einen Naphthalinring.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), insbesondere nach den in den Figuren 1 und 2 angegebenen Reaktionsschemata.
Die Verbindungen der Formel I(a) können beispielsweise auf zwei Wegen hergestellt werden (siehe Fig. 1):
- Nach der von M. Julia und D. Arnould in Bull. Soc. Chim. (1973) 746 beschriebenen Synthese: Durch Umsetzung eines Acetophenonderivats (1) mit Vinylmagnesiumbromid wird das α-Hydroxyvinyl (2) hergestellt, das dann mit Natriumphenylsulfinat umgesetzt wird, wodurch die Verbindung (3) erhalten wird. Das Anion des Denvats (3) wird in Gegenwart einer Base gebildet, beispielsweise tert.-Kaliumbutylat, und reagiert mit einem Ethyl-y-bromsenecionat unter Erhalt des Sulfonesters (4). Die Sulfongruppe wird in Gegenwart einer Base entfernt, beispielsweise Kalium-tert.-butylat oder DBU; nach Verseifung der Estergruppe in einer alkoholischen Natriumhydroxid- oder Kahumhydroxidlösung erhält man schließlich die Säure I(a).
- Durch Umsetzung des Acetophenons (1) mit einem C&sub2;-Phosphononitril gemäß einer Reaktion vom Homer-Typ, wodurch das Propennitrilderivat (5) hergestellt wird. Nach partieller Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) erhält man das Propenalderivat (6). Durch die Umsetzung dieses Aldehyden mit dem Lithiumderivat eines Phosphonatesters wird der Ester (7) gebildet, der nach Verseifung in einer alkoholischen Natriumhydroxid- oder Kahumhydroxidlösung schließlich die Säure 1(a) ergibt. Die Verbindungen der Formeln 1(b) und 1(c) können folgendermaßen hergestellt werden (siehe Fig. 2):
- Entweder aus dem Aldehyd (1) durch Reduktion in Gegenwart eines Alkalihydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid. Der so hergestellte Alkohol (2) wird dann durch Umsetzung mit (C&sub6;H&sub5;)&sub3;P HBr in Methanol in das Phosphoniumsalz umgewandelt, wobei die Verbindung (3) dann durch Einwirkung eines Lithium- oder Natriumderivats eines Phosphonatesters in den Ester der Formel I(b) umgewandelt wird.
- Oder aus dem Aldehyd (1) durch zwei aufeinanderfolgende Reaktionen vom Typ Homer. Zunächst wird die Verbindung (1) mit Dimethyl-2-oxopropylphosphonat in Gegenwart von DBU in THF umgesetzt, wodurch das Keton (4) hergestellt wird, das in das Esterderivat I(b) durch Umsetzung mit dem Lithium- oder Natriurnderivat eines Phosphonatesters umgeformt wird. Durch Verseifung des Esters I(b) in Gegenwart einer alkoholischen Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung erhält man schließlich die Säure I(c).
Wenn die Gruppen R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; die Hydroxygruppe bedeuten, werden die Verbindungen der Formel (I) vorteilhaft hergestellt, indem die Phenolgruppe vorzugsweise in Form von tert.-Butyldimethylsilyloxy oder Methoxyethoxymethoxy geschützt werden, wobei die Entfernung der Schutzgruppe dann entweder in Gegenwart von Tetrabutylammoniumfluorid oder Trimethylsilyliodid oder in saurem Medium (HCl) durchgeführt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die oben definierten Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel.
Die Verbindungen weisen eine antagonistische Wirksamkeit gegenüber der Expression eines oder mehrerer biologischer Marker im Test der Differenzierung von embryonalen Teratokarzinomzellen (F9) der Maus (Skin Pharmacol. 3 (1990) 256- 267) und/oder bei der Differenzierung menschlicher Keratinocyten in vitro (Anal. Biochem. 192 (1991) 232-236) auf. Sie können darüberhinaus eine spezifische agonistische Wirksamkeit gegenüber bestimmten Rezeptoren und eine antagonistische Wirksamkeit gegenüber anderen Rezeptoren aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders gut für die folgenden Behandlungsgebiete geeignet:
1) Zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, welche auf der Differenzierung und Proliferation beruht, insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris, Akne comedonica, polymorpher Akne, Akne rosaceae, nodulocystischer Akne, Akne conglobata, Akne senilis sowie sekundärer Akneformen, wie Akne solaris, medikamentöse Akne oder Akne professionalis;
2) zur Behandlung weiterer Störungen der Keratinisierung, insbesondere zur Behandlung von Ichthyosis, ichtyosiformen Zuständen, der Darier-Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakie und leukoplakiformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (buccalis);
3) zur Behandlung weiterer dermatologischer Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung mit einer entzündlichen und/oder imrnunoallergischen Komponente verbunden sind, insbesondere beliebiger Formen der Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, und auch zur Behandlung von Psoriasis-Rheuma oder auch der Atopie der Haut, wie Ekzemen oder Atopie der Atemwege oder auch Hypertrophie des Zahnfleisches; die Verbindungen können ferner bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen verwendet werden, die keine Störungen der Keratinisierung darstellen;
4) zur Behandlung aller Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und die gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können, wie Verrucae vulgares, Verrucae planes und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida, und Proliferationen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere im Falle von Epithelioma basocellulare und spinocellulare;
5) zur Behandlung weiterer dermatologischer Störungen, wie Dermatitis bullosa und Erkrankungen des Kollagens;
6) zur Behandlung verschiedener ophthalmischer Störungen, insbesondere von Corneopathien;
7) zur Behebung oder zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder zeitlich bedingt sein kann, oder zur Verminderung der Pigmentierung und der Keratosis actinica oder beliebiger pathologischer Keratosen, die mit der zeitlichen oder aktinischen Hautalterung verbunden sind;
8) zur Vorbeugung oder Bekämpfung von Narben der Atrophie der Dermis und/oder der Epidermis, die durch lokale oder systemische Corticosteroide hervorgerufen wird, oder beliebiger weiterer Formen der Atrophie der Haut;
9) zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen der Wundheilung oder zur Vorbeugung oder Heilung von Streifen;
10) zur Bekämpfung von seborrhoischen Funktionsstörungen, wie Hyperseborrhoe der Akne oder einfache Seborrhoe;
11) zur Behandlung oder zur Vorbeugung von krebsartigen Zuständen oder Zuständen der Präcancerose;
12) zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis;
13) zur Behandlung beliebiger Hautkrankheiten viralen Ursprungs oder allgemeinen Erkrankungen viralen Ursprungs;
14) zur Vorbeugung oder zur Behandlung der Alopezie;
15) zur Behandlung von dermatologischen oder allgemeinen Erkrankungen mit immunologischer Komponente;
16) zur Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose;
17) zur Behandlung oder Vorbeugung von Osteoporose.
Auf den oben genannten therapeutischen Gebieten können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verwendet werden, beispielsweise D- Vitaminen oder deren Derivaten, Corticosteroiden, Mitteln gegen freie Radikale, α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten, oder auch Blockern der Ionenkanäle Unter D- Vitaminen oder deren Derivaten werden beispielsweise die Derivate von Vitamin D&sub2; oder D&sub3; und insbesondere das 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; verstanden. Unter Mitteln gegen freie Radikale werden beispielsweise α-Tocopherol, Superoxid-Dismutase, Ubichinol oder verschiedene Metallchelatbildner verstanden. Unter α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten werden beispielsweise Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Glykolsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Glycerinsäure oder Ascorbinsäure oder deren Salze, Amide oder Ester verstanden. Schließlich wird unter Blockern der Ionenkanäle beispielsweise das Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate verstanden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzusammensetzungen, die mindestens eine oben definierte Verbindung der Formel (I), eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher neue Arzneimittelzusammensetzungen, die insbesondere zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen bestimmt sind und die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen und mit der beabsichtigten Verabreichungsart kompatiblen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I), eines der optischen oder geometrischen Isomere dieser Verbindungen oder eines ihrer Salze enthalten.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf enteralem, parenteralem, topischem oder okularem Wege erfolgen.
Für die enterale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulat, Emulsionen, Mikrokugeln, Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Für die parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder zur Injektion vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen mit einer täglichen Dosis von etwa 0,01 mg pro kg bis 100 mg pro kg Körpergewicht 1- bis 3mal täglich verabreicht.
Auf topischern Weg sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute bestimmt, und sie können daher in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pomaden, Pulvern, getränkten Tampons, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Sie können ferner in Form von Mikrokugeln oder Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln oder Polymerpatches oder Hydrogelen vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Die Zusammensetzungen zur topischen Anwendung können im übrigen je nach Art der klinischen Indikation entweder in wasserfreier Form oder in wässeriger Form vorliegen.
Für die okulare Anwendung liegen sie hauptsächlich als Augentropfen vor.
Die Zusammensetzungen zur topischen oder okularen Verwendung enthalten mindestens eine der oben genannten Verbindungen der Formel (I) oder ein optisches oder geometrisches Isomer dieser Verbindungen oder auch eines ihrer Salze in einer Konzentration vorzugsweise im Bereich von 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können ferner in der Kosrnetik angewandt werden, insbesondere zur Körperpflege und Haarpflege und insbesondere zur Behandlung von Haut mit Aknetendenz, für den Haarwuchs, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare, zum Schutz gegen schädliche Wirkungen der Sonne oder zur Behandlung von physiologisch trockener Haut und zur Vorbeugung und/oder zur Bekämpfung von lichtinduzierter oder alterbedingter Hautalterung.
In der Kosmetik können die erfindungsgemäßen Verbindungen im übrigen vorteilhaft in Kombination mit weiteren Verbindungen einer Wirksamkeit vom Retinoidtyp, mit den D-Vitaminen oder deren Derivaten, mit Corticosteroiden, mit Mitteln gegen freie Radikale, mit α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten oder auch mit Blockern der Ionenkanäle kombiniert werden, wobei die verschiedenen Produkte so wie oben definiert vorliegen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine kosmetische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen und für eine topische Anwendung geeigneten Träger mindestens eine oben definierte Verbindung der Formel (I) oder eines der optischen oder geometrischen Isomere dieser Verbindungen oder eines ihrer Salze enthalten, wobei die kosmetische Zusammensetzung insbesondere als Creme, Milch, Lotion, Gel, in Form von Mikrokugeln oder Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, als Seife oder Haarwaschmittel vorliegen kann.
Die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzungen liegt vorteilhaft im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzungen und kosmetischen Zusammensetzungen können ferner inerte oder auch pharmakodynamisch oder kosmetisch wirksame Zusatzstoffe enthalten, insbesondere: Netzmittel; depigmentierende Mittel, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure; Emollentien; Hydratisierungsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon und seine Derivate oder auch Harnstoff; Mittel gegen Seborrhoe oder gegen Akne, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcystearnin, deren Salze oder deren Derivate, oder auch Benzoylperoxid; Antibiotika, wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Clindamycin und seine Ester und die Tetracycline; Antimykotica, wie Ketoconazol oder 4,5-Polymethylenisothiazolid-3-on; Mittel, die den Haarwuchs begünstigen, wie Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3- oxid) und seine Derivate, Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-dioxid) und Phenytom (5,4-Diphenyl-imidazolidin-2,4-dion); nichtsteroide entzündungshemmende Mittel; Carotinoide und insbesondere β-Carotin; Mittel gegen Psoriasis wie Anthralin und seine Derivate; und schließlich 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure und 5,8,11-Eicosatriinsäure und deren Ester und Amide.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, wie die p-Hydroxybenzoesäureester, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulatoren, Mittel zur Regulierung des pH-Werts, Mittel, die den osmotischen Druck modifizieren, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter und Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
Im folgenden werden zur Erläuterung mehrere Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel (I) sowie verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis dieser Verbindungen angegeben, die in keiner Weise einschränkend sind.

BEISPIEL 1

trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-3,7-dimethyl- 2,4,6-heptatriensäure

(a) 2-[3-(1-Adamantyl)-4-tert.-butyldimethylsilyloxyphenyl]-3-buten-2-ol

In einen Dreihalskolben werden 385 mg (1 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4-tert.-butyldimethylsilyloxyacetophenon und 20 ml THF gegeben, worauf tropfenweise 1,1 ml (1,1 mmol) Vinylmagnesiumbromidlösung (1M) derart zugegeben werden, daß die Temperatur des Reaktionsmediums 20 ºC nicht übersteigt. Daraufhin wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt, das Reaktionsmedium wird in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Ethylether und Hexan (15-85) eluiert wird. Man erhält so 380 mg (Ausbeute: 92 %) des erwarteten Alkohols in Form eines Öls.

(b) 3-[3-(1-Adamantyl)-4-tert.-butyldimethylsilyloxyphenyl]-2-butensulfonylbenzol

In einen Kolben werden 5,9 g (35,8 mmol) Natriumbenzolsulfinat, 8 ml Wasser und 12 ml Essigsäure gegeben. Man erwärmt auf 60 ºC, gibt dann in einer Zeitspanne von 15 min 7,37 g (17,8 mmol) des im vorhergehenden Schritt hergestellten Alkoholderivats zu, wobei die Temperatur 4 h aufrechterhalten wird. Dann wird das so hergestellte Reaktionsmedium in Wasser gegossen und mit Hexan extrahiert;die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (10-90) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 3,1 g (Ausbeute: 32 %) des erwarteten Produkts.

(c) trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-tert.-butyldimethylsilyloxyphenyl)-5-benzolsulfonyl-3,7-dimethyl-2,6-heptadiensäureethylester

In einen Kolben werden 765 mg (6,8 mmol) Kalium-tert.-butylat und 5 ml einer Lösung gegeben, die aus einem Gemisch von THF und N-Methylpyrrolidin (5-1) besteht. Nach Abkühlen des Gemisches auf - 65 ºC wird nacheinander und tropfenweise zunächst eine erste Lösung, die aus 3 g (5,68 mmol) des in Schritt (b) hergestellten Derivats verdünnt in 2,5 ml eines Gemisches von THF/N-Methylpyrrolidin, das mit dem zuvor angegebenen Gemisch identisch ist, und dann eine zweite Lösung zu dem so hergestellten Gemisch gegeben, die aus 1,3 g (6,25 mmol) Ethyl-y-bromsenecionat verdünnt in 1 ml THF besteht, worauf das Gemisch 1 h bei - 65 ºC gerührt wird.
Dann werden 25 ml Ethylether zugegeben und die Temperatur wird auf 0 ºC steigengelassen, worauf 35 ml Wasser zugegeben werden und mit Ethylether extrahiert wird. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (15-85) eluiert wird. Nach Eindampfen erhält man 4 g (Ausbeute: 100 %) des erwarteten Esters in Form eines farblosen Öls.

(d) trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-3,7-dimethyl- 2,4,6-heptatriensäureethylester

In einen Kolben werden unter Stickstoffstrom 4 g (6,25 mmol) des in Schritt (c) hergestellten Esters und 40 ml THF gegeben; das Ganze wird auf - 30 ºC abgekühlt, und man gibt 700 mg (6,25 mmol) Kalium-tert.-butylat zu. Bei dieser Temperatur wird 1 h gerührt, worauf auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen wird; das Reaktionsmedium wird neutralisiert und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (20-80) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 863 mg (Ausbeute: 34 %) 7-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäureethylester in Form eines Öls.

(e) trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäure

In einen Kolben werden unter Stickstoffstrom und unter Lichtausschluß 813 mg (2 mmol) des in Schritt (d) hergestellten Esters und 50 ml Methanol gegeben. Es werden tropfenweise 2,5 ml (10 mmol) Natriurnhydroxid (4N) zugegeben, worauf 2 h auf Rückflußtemperatur erwärmt wird. Nach dem Abkühlen wird Ethylacetat zugegeben, mit Salzsäure (4N) angesäuert, und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von THF und Hexan (30-70) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 400 mg (Ausbeute: 53 %) 7-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäure, Schmelzpunkt 210 ºC unter Zersetzung.

BEISPIEL 2

trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3,7-dimethyl- 2,4,6-heptatriensäureethylester

In einen Kolben werden unter Stickstoffstrorn 813 mg (2 mmol) des in Beispiel 1(d) hergestellten Esters und 30 ml THF gegeben. In kleinen Mengen werden 60 mg (2 mmol) Natriumhydrid (80%ig in Öl) zugegeben, worauf gerührt wird, bis die Gasentwicklung nachläßt. Dann werden 125 ul (2 mmol) Methyliodid zugegeben, und es wird bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, mit Ethylether extrahiert, und die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan (50-50) eluiert wird. Man erhält 7,14 mg (Ausbeute: 85 %) des erwarteten Esters in Form eines Öls.

BEISPIEL 3

trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäure

(a) 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3-buten-2-ol

Analog zu Beispiel 1(a) erhält man aus 12,7 g (44,6 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyacetophenon nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (10-90) eluiert wird, 7,6 g (Ausbeute: 54 %) des erwarteten Alkohols in Form eines gelben Öls.

(b) 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-butensulfonylbenzol

Analog zu Beispiel 1(b) erhält man aus 7,6 g (24,2 mmol) des in Schritt (a) hergestellten Alkohols nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (15-85) eluiert wird, 5,2 g (Ausbeute: 49 %) des erwarteten Produkts.

(c) trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-5-benzolsulfonyl-3,7-dimethyl-2,6-heptadiensäureethylester

Analog zu Beispiel 1(c) erhält man aus 5,18 g (11,9 mmol) 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-butensulfonylbenzol, das im obigen Schritt (b) hergestellt wurde, nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (20-80) eluiert wird, 5 g (75 %) des erwarteten Esters.

(d) trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3,7-dimethyl- 2,4,6-heptatriensäure

In einen Kolben werden unter Lichtausschluß und unter Stickstoffstrom 4,6 g (8,2 mmol) des in Schritt (c) hergestellten Esters und 50 ml Methanol gegeben. Dann werden tropfenweise 23 ml (98 mmol) methanolische Kahumhydroxidlösung (4N) zugegeben, worauf 2 h auf Rückflußtemperatur erwärmt wird. Nach dem Abkühlen gibt man Ethylether und Wasser zu, säuert mit Schwefelsäure (4N) an, dekantiert die organische Phase, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Dichlormethan (15-85) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 2,3 g (Ausbeute: 72 %) trans-7- [3- (1-Adamantyl) -4-methoxyphenyl] -3, 7-dimethyl-2,4,6-heptantriensäure, Schmelzpunkt 212 ºC unter Zersetzung.

BEISPIEL4

(2Z,4E,6E)-7-F3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäure

In der Umsetzung des Beispiels 3(d) erhält man bei der chromatographischen Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Dichlormethan (15-85) eluiert wird, auch 310 mg (Ausbeute: 9 %) (2Z,4E,6E)-7-[3-(1- Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäure, Schmelzpunkt 207 ºC unter Zersetzung.

BEISPIEL 5

trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl]- 3-methyl-2,4-pentadiensäure

(a) 7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-bromnaphthalin

In einen Kolben werden 22,3 g (0,1 mol) 6-Brom-2-naphthol, 15,2 g (0,1 mol) 1-Adamantanol und 100 ml Dichlormethan gegeben. Man gibt 5,5 ml konzentrierte Salzsäure zu und rührt bei Raumtemperatur 12 h. Man dampft zur Trockene ein, nimmt mit Wasser auf und neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonat. Man extrahiert mit Ethylacetat, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (30-70) aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet. Man erhält 19 g (53 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 215-216 ºC.

(b) 7-(1-Adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-bromnaphthalin

In einen Dreihaiskolben werden unter Stickstoffstrom 17,85 g (50 mmol) 7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-bromnaphthalin und 200 ml DMF gegeben. In kleinen Mengenanteilen werden 1,8 g (60 mmol) Natriumhydrid (80%ig in Öl) zugegeben, worauf bei Raumtemperatur gerührt wird, bis die Gasentwicklung nachläßt. Man kühlt auf 5 ºC ab und gibt tropfenweise 6,9 ml (60 mmol) Methoxyethoxymethylchlorid zu, worauf 12 h gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen, mit Ethylether extrahiert, und die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (40-60) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 19,5 g (87 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 99-100 ºC.

(c) 7-(1-Adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy)-2-naphthalincarboxaldehyd

In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 15 g (33,7 mmol) 7-(1-Adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-bromnaphthalin und 150 ml THF gegeben. Bei - 78 ºC wird tropfenweise eine Lösung von 14,6 ml n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) gegeben, worauf 1 h gerührt wird. Bei dieser Temperatur werden 3,1 ml (40,4 mmol) DMF zugegeben und man läßt auf Raumtemperatur zurückkommen. Das Reaktionsmedium wird in eine gesättigte wässerige Ammoniurnchloridlösung gegossen und mit Ethylether extrahiert; die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Heptan (1-4) eluiert wird. Nach Entfernen der Lösungsmittel erhält man 7,7 g (57 %) des erwarteten Aldehyddenvats mit einem Schmelzpunkt von 115-116 ºC.

(d) trans-5-(7-(1-Adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl]-3-methyl-2,4-pentadiensäureethylester

In einen Dreihaiskolben werden unter Stickstoffstrom 3,1 ml (22 mmol) Dusopropylamin, 40 ml HMPA und 60 ml THF gegeben. Bei 0 ºC werden tropfenweise 8,9 ml n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) gegeben, worauf 30 min gerührt wird. Bei - 60 ºC wird tropfenweise eine Lösung von 6,3 ml (20,7 mmol) Triethyl-3- methyl-4-phosphonocrotonat in 50 ml THF zugegeben und es wird 1 h gerührt, worauf tropfenweise eine Lösung von 6 g (14,8 mmol) 7-(1-Adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthalincarboxaldehyd gelöst in 30 ml THF zugegeben werden; daraufhin läßt man auf Raumtemperatur zurückkommen. Das Reaktionsmedium wird in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylether extrahiert; die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Heptan (1-9) eluiert wird. Nach Entfernen der Lösungsmittel erhält man 6 g (85 %) des erwarteten Ethylesters in Form eines gelben Öls.

(e) trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl]-3-methyl-2,4-pentadiensäure

Analog zu Beispiel 1(e) erhält man aus 1,2 g (2,5 mmol) des zuvor hergestellten Ethylesters 350 mg (35 %) trans-5-[7-(1- Adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2-naphthyl]-3-methyl-2,4- pentadiensäure mit einem Schmelzpunkt von 195-196 ºC.

BEISPIEL 6

trans-5-F7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-naphthyl]-3-methyl-2,4- pentadiensäure

(a) trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-naphthyl]-3-methyl-2,4-pentadiensäureethylester

In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 5,6 g (11,8 mmol) trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy- 2-naphthyl]-3-methyl-2,4-pentadiensäureethylester und 60 ml Dichlormethan gegeben. Bei - 70 ºC werden tropfenweise 13 ml Bortrichlond (1M in Dichlormethan) gegeben, worauf auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen wird. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen und mit Ethylether exträhiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Heptan (1-4) eluiert wird. Nach Entfernen der Lösungsmittel erhält man 1,4 g (85 %) des erwarteten Ethylesters mit einem Schmelzpunkt von 212-214 ºC.

(b) trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-naphthyl]-3-methyl-2,4-pentadiensäure

Analog zu Beispiel l(e) erhält man aus 1,3 g (3,1 mmol) des zuvor hergestellten Ethylesters 320 mg (25 %) trans-5-[7-(1- Adamantyl)-6-hydroxy-2-naphthyl]-3-methyl-2,4-pentadiensäure mit einem Schmelzpunkt von 240-245 ºC.

BEISPIEL 7

trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-methoxy-2-naphthyl]-3-methyl-2,4- pentadiensäure

(a) trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-methoxy-2-naphthyl]-3-methyl-2,4-pentadiensäureethylester

Analog zu Beispiel 2 werden durch Umsetzung von 1,4 g (3,3 mmol) trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-naphthyl]-3-methyl-2,4-pentadiensäureethylester mit 260 ul (4 mmol) Methyliodid 330 mg (80 %) des erwarteten Esters erhalten.

(b) trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-methoxy-2-naphthyl]-3-methyl-2,4-pentadiensäure

Analog zu Beispiel 1(e) werden aus 1,1 g (2,7 mmol) des zuvor hergestellten Esters 478 mg (43 %) trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-methoxy-2-naphthyl]-3-methyl-2,4-pentadiensäure mit einem Schmelzpunkt von 290-291 ºC erhalten.

BEISPIEL 8

trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-propyloxy-2-naphthyl]-3-methyl- 2,4-pentadiensäure

(a) trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-propyloxy-2-naphthyl]-3-methyl-2,4-pentadiensäureethylester

Analog zu Beispiel 2 werden durch Umsetzung von 1,4 g (3,3 mmol) trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-naphthyl]-3-methyl-2,4-pentadiensäureethylester mit 400 ul (4 mmol) 3-Iodpropan 1,12 g (75 %) des erwarteten Ethylesters mit einem Schmelzpunkt von 133-134 ºC erhalten.

(b) trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-propyloxy-2-naphthyl]-3-methyl-2,4-pentadiensäure

Analog zu Beispiel 1(e) werden aus 1,1 g (2,4 mmol) des zuvor hergestellten Esters 770 mg (80 %) trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-propyloxy-2-naphthyl]-3-methyl-2,4-pentadiensäure mit einem Schmelzpunkt von 240-241 ºC erhalten.

BEISPIEL 9

trans-7-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-hydroxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäure

(a) 3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxyphenylethanon

In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 4,6 g (1,85 mmol) 3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoesäure und 50 ml THF gegeben. Bei - 30 ºC werden tropfenweise 29 ml (4,6 mmol) Methyllithium (1,6 M in Ethylether) zugegeben, worauf auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen wird. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,6 g (99 %) des erwarteten Ketonderivats in Form eines farblosen Öls.

(b) 3-Methyl-3-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl]acrylnitril

4,5 g (18,3 mmol) 3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxyphenylethanon werden in 50 ml THF gelöst, worauf nacheinander 3,2 g (27 mmol) Diethyl-cyanomethylphosphonat und 2,4 g zerkleinertes Kaliumhydroxid zugegeben werden. Es wird bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (50-50) eluiert wird. Man erhält 2,86 g (58 %) des erwarteten Nitrus.

(c) 3-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl]-crotonaldehyd

2,8 g (10,4 mmol) der zuvor hergestellten Verbindung werden in 50 ml wasserfreiem Toluol gelöst, worauf bei - 70 ºC tropfenweise 13 ml (13 mmol) einer Lösung von Dusobutylaluminiumhydrid (iM in Toluol) zugegeben werden. Man läßt auf 0 ºC zurückkommen und rührt 30 min. Es wird langsam verdünnte Salzsäure zugegeben, worauf an Celite futriert wird. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (70-30) eluiert wird. Man erhält 2,34 g (83 %) des erwarteten Aldehyds.

(d) trans-7-[3-(1-Methylcylcohexyl)-4-hydroxyphenyl]-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatriensäureethylester

Analog zu Beispiel 5(d) werden durch Umsetzung von 2,3 g (8,6 mmol) 3-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl]-crotonaldehyd mit 4,4 ml (12,8 mmol) Triethyl-3-methyl-4-phosphono-2-butenoat 2,13 g (65 %) des erwarteten Ethylesters in Form eines gelben Öls erhalten.

(e) trans-7-(3-(1-Methylcyclohexyl)-4-hydroxyphenyl]-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatriensäure

Analog zu Beispiel 1(e) werden aus 2,13 g (5,5 mmol) des zuvor hergestellten Ethylesters nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit Dichlormethan eluiert wird, 540 mg (27 %) trans-7-(3-(1-Methylcyclohexyl)-4-hydroxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäure mit einem Schmelzpunkt von 175-177 ºC erhalten.

BEISPIEL 10

(2Z,4E,6E)-7-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl]-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatriensäure

Bei der Umsetzung des Beispiels 9(e) erhält man bei der chromatographischen Reinigung an der Kieselgelsäule, die mit Dichlormethan eluiert wird, ferner 100 mg (5 %) (2Z,4E,6E)-7-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl]-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatriensäure mit einem Schmelzpunkt von 165-167 ºC.

BEISPIEL 11

trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-isopropyloxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäure

(a) 3-(1-Adamantyl)-4-isopropyloxyphenylethanon

Analog zu Beispiel 9(a) werden durch Umsetzung von 5 g (16 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4-isopropyloxybenzoesäure mit 25 ml (44 mmol) Methyllithium (1,6 M) 4,9 g (98 %) des erwarteten Ketonderivats mit einem Schmelzpunkt von 101-102 ºC erhalten.

(b) 3-Methyl-3-[3-(1-adamantyl)-4-isopropyloxyphenyl]acrylnitril

Analog zu Beispiel 9(b) werden durch Umsetzung von 3,6 g (11,5 mmol) des zuvor hergestellten Ketons mit 2,03 g (17,3 mmol) Diethyl-cyanomethylphosphonat 2,07 g (54 %) des erwarteten Nitrus erhalten.

(c) 3-[3-(1-Adamantyl)-4-isopropyloxyphenyl]-crotonaldehyd

Analog zu Beispiel 9(c) werden aus 3,1 g (9,2 mmol) des zuvor hergestellten Nitrus 2,28 g (73 %) des erwarteten Aldehyds erhalten.

(d) trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-isopropyloxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäureethylester

Analog zu Beispiel 5(d) werden durch Umsetzung von 1,37 g (4 mmol) 3-[3-(1-Adamantyl)-4-isopropyloxyphenyl]-crotonaldehyd mit 1,92 ml (6 mmol) Triethyl-3-methyl-4-phosphono-2butenoat 1 g (57 %) des erwarteten Ethylesters in Form eines gelben Öls erhalten.

(e) trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-isopropyloxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäure

Analog zu Beispiel 1(e) werden aus 1,7 g (3,7 mmol) des zuvor hergestellten Esters nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit Dichlormethan eluiert wird, 800 mg (50 %) trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-isopropyloxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäure mit einem Schmelzpunkt von 209-210 ºC erhalten.

BEISPIEL 12

trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl]-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatriensäure

(a) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenylethanon

Analog zu Beispiel 9(a) werden durch Umsetzung von 17 g (47 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxybenzoesäure mit 73 ml (118 mmol) Methyllithium (1,6 M) 18 g (100 %) des erwarteten Ketonderivats in Form eines gelben Öls erhalten.

(b) 3-Methyl-3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl]-acrylnitril

Analog zu Beispiel 9(b) werden durch Umsetzung von 5 g (14 mmol) des zuvor hergestellten Ketons mit 3,4 ml (21 mmol) Diethyl-cyanomethylphosphonat 5,8 g (100 %) des erwarteten Nitrus in Form eines gelben Öls erhalten.

(c) 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl]-crotonaldehyd

Analog zu Beispiel 9(c) werden aus 5,3 g (13,9 mmol) des zuvor hergestellten Nitrils 2,4 g (100 %) des erwarteten Aldehyds mit einem Schmelzpunkt von 80 ºC erhalten.

(d) trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäureethylester

Analog zu Beispiel 5(d) werden durch Umsetzung von 1,9 g (4,9 mmol) 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl]-crotonaldehyd mit 2 ml (7,3 mmol) Triethyl-3-methyl-4- phosphono-2-butenoat 2 g (82 %) des erwarteten Ethylesters mit einem Schmelzpunkt von 83-85 ºC erhalten.

(e) trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäure

Analog zu Beispiel 1(e) werden aus 2 g (4 mmol) des zuvor hergestellten Esters nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Dichlormethan (10-90) eluiert wird, 710 mg (38 %) trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl]-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatriensäure mit einem Schmelzpunkt von 170-172 ºC erhalten.

BEISPIEL 13

trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-7-methyl-2,4,6- heptatriensäureethylester

(a) 3-Methyl-3-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-acrylnitril

Analog zu Beispiel 9(b) werden durch Umsetzung von 5 g (17,6 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethanon mit 8,4 ml (52,8 mmol) Diethyl-cyanomethylphosphonat 3,8 g (70 %) des erwarteten Nitrus mit einem Schmelzpunkt von 163-165 ºC erhalten.

(b) 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-crotonaldehyd

Analog zu Beispiel 9(c) werden aus 7 g (22,8 mmol) des zuvor hergestellten Nitrus 4,8 g (68 %) des erwarteten Aldehyds mit einem Schmelzpunkt von 163-165 ºC erhalten.

(c) trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-7-methyl- 2,4,6-heptatriensäureethylester

Analog zu Beispiel 5(d) werden durch Umsetzung von 500 mg (1,6 mmol) 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-crotonaldehyd mit 550 ul (2,4 mmol) trans-Triethyl-4-phosphono-2-butenoat 540 mg (82 %) des erwarteten Ethylesters mit einem Schmelzpunkt von 143-145 ºC erhalten.

(d) trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-7-methyl- 2,4,6-heptatriensäure

Analog zu Beispiel 1(e) werden aus 540 mg (1,3 mmol) des zuvor hergestellten Esters nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Dichlormethan (5-95) eluiert wird, 220 mg (45 %) trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-7-methyl- 2,4,6-heptatriensäure erhalten.

BEISPIEL 14

trans-7-(3-tert.-Butyl-4-methoxyethoxymethoxyphenyl)-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatriensäureethylester

(a) 3-tert.-Butyl-4-methoxyethoxymethoxy-1-brombenzol

In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 2,4 g (81 mmol) Natriumhydrid (80%ig in Öl) in 50 ml DMF gegeben, worauf tropfenweise eine Lösung von 17,6 g (77 mmol) 2- tert.-Butyl-4-bromphenol in 100 ml DMF zugegeben werden; es wird gerührt, bis die Gasentwicklung nachläßt. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 10,5 ml (92 mmol) 2-Methoxyethoxymethylchlorid in 20 ml DMF zugegeben, worauf 4 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert; die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan (50-50) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 21,4 g (88 %) des erwarteten Produkts in Form eines hellbraunen Öls.

(b) 3- tert.-Butyl-4-methoxyethoxymethoxybenzoesäure

21,4 g (68 mmol) der zuvor hergestellten Verbindung werden in 200 ml THF bei - 78 ºC unter Stickstoffstrom gelöst, worauf tropfenweise eine Lösung von 30 ml n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) zugegeben wird; es wird 30 min gerührt. Bei - 78 ºC wird 1 h ein CO&sub2;-Strom hindurchgeleitet, worauf auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen wird; das Reaktionsmedium wird in eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylether extrahiert; die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit Dichlormethan eluiert wird. Man erhält 11 g (58 %) des erwarteten Produkts.

(c) 3-tert.-Butyl-4-methoxyethoxymethoxyphenylethanon

Analog zu Beispiel 9(a) werden durch Umsetzung von 11 g (39 mmol) 3-tert.-Butyl-4-methoxyethoxymethoxybenzoesäure mit 49 ml (78 mmol) Methyllithium (1,6 M) 8,5 g (75 %) des erwarteten Ketonderivats in Form eines gelben Öls erhalten.

(d) 3-Methyl-3-(3-tert.-butyl-4-methoxyethoxymethoxyphenyl)-acrylnitril

Analog zu Beispiel 9(b) werden durch Umsetzung von 8,5 g (30 mmol) des zuvor hergestellten Ketons mit 14,3 ml (90 mmol) Diethyl-cyanomethylphosphonat 7 g (76 %) des erwarteten Nitrus in Form eines gelben Öls erhalten.

(e) 3- (3-tert.-Butyl-4-methoxyethoxymethoxyphenyl)-crotonaldehyd

Analog zu Beispiel 9(c) werden aus 7 g (23 mmol) des zuvor hergestellten Nitrus 6 g (85 %) des erwarteten Aldehyds in Form eines gelben Öls hergestellt.

(f) trans-7-(3-tert.-Butyl-4-methoxyethoxymethoxyphenyl)- 3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäureethylester

Analog zu Beispiel 5(d) werden durch Umsetzung von 6 g (19,6 mmol) 3-(3-tert.-Butyl-4-methoxyethoxymethoxyphenyl)crotonaldehyd mit 8,1 ml (29,4 mmol) Triethyl-3-methyl-4- phosphono-2-butenoat 6,6 g (81 %) des erwarteten Ethylesters in Form eines gelben Öls erhalten.

(g) trans-7-(3-tert.-Butyl-4-methoxyethoxymethoxyphenyl)- 3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäure

Analog zu Beispiel 1(e) werden aus 1,1 g (2,6 mmol) des zuvor hergestellten Ethylesters nach Umkristallisieren in einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan 320 mg (32 %) trans-7-(3-tert.-Butyl-4-methoxyethoxymethoxyphenyl)-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatriensäure mit einem Schmelzpunkt von 147-148 ºC erhalten.

BEISPIEL 15

In diesem Beispiel werden verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.

A- ORALE VERABREICHUNG

(a) Tabletten von 0,2 g
- in Beispiel 3 hergestellte Verbindung 0,001 g
- Stärke 0,114 g
- Bicalciumphosphat 0,020 g
- Siliciumdioxid 0,020 g
- Lactose 0,030 g
- Talk 0,010 g
- Magnesiumstearat 0,005 g
(b) Trinksuspension in 10 ml Ampullen
- Verbindung des Beispiels 3 0,05 g
- Glycerin 1,000 g
- Sorbit von 70 % 1,000 g
- Natriumsaccharinat 0,010 g
- Methyl -p-hydroxybenzoat 0,080 g
- Aromastoff qs
- gereinigtes Wasser qsp 10 ml.

B- TOPISCHE VERABREICHUNG

(a) Salbe
- Verbindung des Beispiels 3 0,020 g
- Isopropylmyristat 81,700 g
- fluides Vaselineöl 9,100 g
- Siliciumdioxid ("Aerosil 200 von der Firma DEGUSSA) 9,180 g.
(b) Salbe
- Verbindung des Beispiels 3 0,300 g
- weiße Vaseline (Arzneibuch-Qualität) ad 100 g.
(c) nichtionische Wasser-in-Öl-Creme
- Verbindung des Beispiels 3 0,100 g
- Gemisch von emulgierenden Lanolinalkoholen, Wachsen und Ölen ("Eucerine anhydrid" von BDF) 39,900 g
- p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,075 g
- p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,075 g
- steriles entmineralisiertes Wasser ad 100 g.
(d) Lotion
- Verbindung des Beispiels 3 0,100 g
- Polyethylenglycol (PEG 400) 69,900 g
- Ethanol, 95%ig 30,000 g
(e) hydrophobe Salbe
- Verbindung des Beispiels 3 0,300 g
- Isopropylmyristat 36,400 g
- Siliconöl ("Rhodorsil 47 V 300" von der Firma RHONE-POULENC) 36,400 g
- Bienenwachs 13,600 g
- Siliconöl ("Abil 300.000 cst" von der Firma GOLDSCHMIDT) qsp 100 g.
(f) nichtionische Öl-in-Wasser-Creme
- Verbindung des Beispiels 3 0,500 g
- Cetylalkohol 4,000 g
- Glycerinrnonostearat 2,500 g
- PEG 50 Stearat 2,500 g
- Sheabutter 9,200 g
- Propylenglykol 2,000 g
- p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,075 g
- p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,075 g
- steriles entmineralisiertes Wasser ad 100 g.

Claims

1. Polyenverbindungen,

dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden allgemeinen Formel (I) entsprechen: worin bedeuten:

* R&sub1; -CH&sub3;, -CH&sub2;-O-R&sub9;, -CH&sub2;-O-CO-R&sub1;&sub0; oder -CO-R&sub1;&sub1;, wobei die verschiedenen Gruppen R&sub9;&sub1; R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,

* R&sub2; Wasserstoff oder eine niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe,

* R&sub3; Wasserstoff oder eine niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe,

* R&sub4; Wasserstoff,

* R&sub5; Wasserstoff oder eine niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe,

* R&sub6; Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, -O-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub3; oder auch -O-R&sub1;&sub3;, wobei R&sub1;&sub3; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweist,

* R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander (i) Wasserstoff, (ii) eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, (iii) eine cycloaliphatische Gruppe, (iv) -O-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub3;, (v) eine Gruppe -O-R&sub1;&sub3; oder auch (vi) eine Gruppe -S(O)nR13, wobei R&sub1;&sub3; und n die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,

mit der Maßgabe, daß im folgenden:

- R&sub4; und R&sub6; gemeinsam mit dem angrenzenden Benzolring einen Naphthalinring bilden können,

- mindestens eine der beiden Gruppen R&sub7; oder R&sub8; eine Gruppe (ii) oder (iii) bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn eine der Gruppen die Gruppe (ii) bedeutet, die andere Gruppe nicht die Gruppe (ii) bedeuten kann,

- R&sub9; Wasserstoff oder eine niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet,

- R&sub1;&sub0; eine niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet,

- R&sub1;&sub1; bedeutet:

(a) ein Wasserstoffatom,

(b) eine niedere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe,

(c) eine Gruppe der Formel:

worin R' und R" unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine niedere C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder einen Aminosäure-, Peptid- oder Zuckerrest bedeuten, oder gemeinsam einen Heterocyclus bilden,

d) eine Gruppe -OR&sub1;&sub2;, wobei R&sub1;&sub2; Wasserstoff, stoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe oder einen Zucker-, Aminosäure- oder Peptidrest bedeutet,

- R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, und

- n Null, 1 oder 2 ist,

sowie deren Salze und deren optischen und geometrischen Isomere.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen, Zinksalzen oder auch Salzen eines organischen Amins vorliegen.

3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die niederen Alkylgruppen unter Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl und Hexyl ausgewählt sind.

4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen unter Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl und Octadecyl ausgewählt sind.

5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Monohydroxyalkylgruppen unter 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3- Hydroxypropyl ausgewählt sind.

6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyhydroxyalkylgruppen unter 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder der Pentaerythritgruppe ausgewählt sind.

7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Arylgruppe unter einer Phenylgruppe ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert ist.

8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aralkylgruppen unter Benzyl oder Phenethyl ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert sind.

9. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkenylgruppen unter den Gruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind, die eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Doppelbindungen aufweisen, insbesondere der Allylgruppe.

10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zuckerreste unter den Glucose-, Galactose-, Mannose- oder Glucuronsäureresten ausgewählt sind.

11. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäurereste unter den Resten ausgewählt sind, die von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleitet sind.

12. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Peptidreste unter den Dipeptid- oder Tripeptidresten ausgewählt sind.

13. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclischen Gruppen unter Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperazino ausgewählt sind, die gegebenenfalls in 4- Stellung mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe substituiert sind.

14. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die cycloaliphatischen Gruppen unter 1-Methylcyclohexyl und 1-Adamantyl ausgewählt sind.

15. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den folgenden Verbindungen oder deren Gemischen ausgewählt sind:

trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatriensäure

trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatriensäureethylester,

trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatriensäure

- (2Z,4E,6E)-7-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatriensäure

trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-methoxyethoxymethoxy-2- naphthyl]-3-methyl-2,4-pentadiensäure

trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-hydroxy-2-naphthyl]-3- methyl-2,4-pentadiensäure

trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-methoxy-2-naphthyl]-3- methyl-2,4-pentadiensaure

trans-5-[7-(1-Adamantyl)-6-propyloxy-2-naphthyl]-3- methyl-2,4-pentadiensäure

trans-7-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-hydroxyphenyl]-3,7- dimethyl-2,4,6-heptadiensäure

(2Z,4E,6E)-7-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäure

trans-7-(3-(1-Adamantyl)-4-isopropyloxyphenyl]-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatriensäure

trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyethoxymethoxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriensäure

trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-7-methyl- 2,4,6-heptatriensäure

trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatrien-1-ol

trans-7-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatrien-1-al

trans-N-Ethyl-7-[3-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatriencarboxamid

trans-N-4-Hydroxyphenyl-7-[3-(1-adamantyl)-4- methoxyphenyl]-3,7-dimethyl-2,4,6-heptatriencarboxamid

trans-7-(3-tert.-Butyl-4-methoxyethoxymethoxyphenyl)- 3,7-dimethyl-2,4,6-heptatrieneäure

trans-7-(3-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-3,7-dimethyl- 2,4,6-heptatriensäureethylester

trans-7-(3-tert.-Butyl-4-methoxyphenyl)-3,7-dimethyl- 2,4,6-heptatriensäureethylester

trans-7-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl]-3,7- dimethyl-2,4,6-heptatriensäureethylester.

16. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine und vorzugsweise alle folgenden Eigenschaften aufweisen: R&sub1; ist -CO-R&sub1;&sub1;; R&sub7; ist Adamantyl; R&sub4; bedeutet Wasserstoff; R&sub6; ist ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; R&sub4; und R&sub6; bilden gemeinsam mit dem angrenzenden Benzolring einen Naphthalinring.

17. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung als Arzneimittel.

18. Verbindungen nach Anspruch 17 für eine Verwendung als Arzneimittel, das zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, kardiovaskulären Erkrankungen und ophthalmologischen Erkrankungen bestimmt ist, sowie zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Osteoporose.

19. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, kardiovaskulären Erkrankungen und ophthalmologischen Erkrankungen sowie zur Behandlung oder zur Vorbeugung von Osteoporose bestimmt ist.

20. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthält.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 im Bereich von 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, liegt.

22. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthält.

23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 im Bereich von 0,001. bis 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, liegt.

24. Verwendung einer kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22 oder 23 zur Körper- oder Haarhygiene.