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DE69705680T2 - Heterocyclische diarylverbindungen, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische zusammensetzungen, und ihre verwendung. - Google Patents

Heterocyclische diarylverbindungen, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische zusammensetzungen, und ihre verwendung.

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DE69705680T2
DE69705680T2 DE69705680T DE69705680T DE69705680T2 DE 69705680 T2 DE69705680 T2 DE 69705680T2 DE 69705680 T DE69705680 T DE 69705680T DE 69705680 T DE69705680 T DE 69705680T DE 69705680 T2 DE69705680 T2 DE 69705680T2
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DE
Germany
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benzofuran
tetrahydro
tetramethyl
carboxylic acid
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Bruno Charpentier
Philippe Diaz
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Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
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Description

  • Die Erfindung betrifft heterocyclische diaromatische Verbindungen als neue und gewerblich anwendbare industrielle Produkte. Sie betrifft ferner die Verwendung dieser neuen Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Anwendung in der Humanmedizin oder der Veterinärmedizin vorgesehen sind, und in kosmetischen Zusammensetzungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine bemerkenswerte Wirksamkeit auf dem Gebiet der Zelldifferenzierung und der Zellproliferation auf und finden vor allem Anwendung bei der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, von dermatologischen oder sonstigen Erkrankungen mit einer entzündlichen und/oder immunoallergischen Komponente und gutartigen oder bösartigen Wucherungen der Dermis oder Epidermis. Die Verbindungen können außerdem zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Entartung des Bindegewebes zusammenhängen, zur Bekämpfung der Hautalterung, und zwar sowohl der lichtbedingten als auch der altersbedingten Hautalterung, und zur Behandlung von Störungen der Wundheilung verwendet werden. Sie finden im übrigen Anwendung auf dem Gebiet der Augenheilkunde, insbesondere bei der Behandlung von Hornhauterkrankungen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch in kosmetischen Zusammensetzungen für die Körperreinigung und die Reinigung der Haare verwendet werden.
  • In dem Abstract 8229 der Chemical Abstracts, Bd. 115. 1991, werden Verbindungen vom Typ der Phenyldihydrofurane beschrieben, deren Phenylrest nicht substituiert ist. Es wird keine biologische Wirkung dieser Verbindungen beschrieben.
  • In dem Abstract 21230 der Chemical Abstracts, Bd. 110, 1989, und dem Abstract 23566 der Chemical Abstracts, Bd. 97, 1982, werden Benzo[b]thiophen-Verbindungen beschrieben, die einen ungesättigten schwefelhaltigen Heterocyclus enthalten. Es wird keine biologische Wirkung dieser Verbindungen beschrieben.
  • In dem Abstract 13330 der Chemical Abstracts, Bd. 81, 1974, werden 3p-Hydroxyphenylbenzofuran-Verbindungen beschrieben, die einen ungesättigten Heterocyclus enthalten. Eine biologische Wirkung dieser Verbindungen wird nicht angegeben.
  • In dem Dokument EP 526 951 werden 3-Phenylbenzo[b]thiophene beschrieben, die einen ungesättigten schwefelhaltigen Heterocyclus enthalten. Diese Verbindungen werden als Pestizide beschrieben, eine pharmazeutische Wirkung dieser Verbindungen wird dagegen nicht beschrieben.
  • In EP-470 039 werden 3-Arylindole und 3-Arylindazole beschrieben. Diese Verbindungen, die einen stickstoffhaltigen Heterocyclus enthalten, werden als pharmazeutische Wirkstoffe für die Behandlung von Angst, Psychosen, Depressionen und Schizophrenie beschrieben.
  • In dem Dokument BE 848 963 und dem entsprechenden deutschen Dokument DE 2628 189 werden 3-Phenylindoline beschrieben. Diese Verbindungen, die einen stickstoffhaltigen Heterocyclus enthalten, werden als pharmazeutische Wirkstoffe für die Behandlung lokaler Anästhesien beschrieben.
  • Die obigen heterocyclischen Diarylverbindungen enthalten keine substituierte Arylgruppe und/oder keinen sauerstoffhaltigen Heterocyclus.
  • Dem gegenüber können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die folgende allgemeine Formel (I)
  • dargestellt werden, in der bedeuten:
  • - Ar
  • die Gruppe der folgenden Formel (II),
  • die Gruppe der folgenden Formel (III),
  • die Gruppe der folgenden Formel (IV)
  • - R&sub1; ein Atom oder eine Gruppe, das/die ausgewählt ist unter
  • (i) der Gruppe -CH&sub3;,
  • (ii) der Gruppe -(CH&sub2;)p-O-R&sub1;&sub1;,
  • (iii) der Gruppe -OR&sub1;&sub1;,
  • (iv) der Gruppe
  • (v) der Gruppe -S(O)tR&sub1;&sub3;,
  • worin R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3;, P und t die weiter unten angegebene Bedeutung haben
  • - R&sub2; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe oder eine Gruppe - OR&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub1; die weiter unten angegebenen Bedeutung hat,
  • - R&sub3; ein Atom oder eine Gruppe, das/die ausgewählt ist unter
  • (i) Atomen und Gruppen, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Alkinylgruppen, Arylgruppen, Monohydroxyalkyl- oder Polyhydroxyalkylgruppen, Polyethergruppen, Cyano und der Gruppe -O-R&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub1; die weiter unten angegebene Bedeutung hat,
  • (ii) den Gruppen der Formel
  • worin R&sub1;&sub2; die weiter unten angegebene Bedeutung hat, oder
  • (iii) den Gruppen der Formel
  • worin r und r' die weiter unten angegebene Bedeutung haben,
  • - Z&sub1; Sauerstoff,
  • - m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 10,
  • mit der Maßgabe, daß im folgenden durchweg bedeuten:
  • - R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; R&sub7;, gleich oder verschieden, Reste, die ausgewählt sind unter
  • (i) Wasserstoff,
  • (ii) Alkylgruppen mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, von denen das Kohlenstoffatom, das mit dem Phenylrest verbunden ist, mindestens mit zwei Kohlenstoffatomen substituiert ist,
  • (iii) Cycloalkyl,
  • (iv) der Gruppe -(Z&sub2;)n(CH&sub2;)q-COR&sub1;&sub2;,
  • (v) der Gruppe -Z&sub3;-R&sub1;&sub1;,
  • wobei mindestens einer der Reste R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; eine wie in (ii) definierte Alkylgruppe oder ein Cycloalkyl (iii) bedeutet und Z&sub2;, Z&sub3;, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, n und q die weiter unten angegebene Bedeutung haben,
  • - R&sub8; und R&sub9; niedere Alkylgruppen,
  • - R&sub1;&sub0; niederes Alkyl, eine Gruppe -OR&sub1;&sub1; oder eine Polyethergruppe
  • - R&sub1;&sub1;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine Monohydroxyalkyl- oder Polyhydroxyalkylgruppe oder eine Polyethergruppe, eine niedere Acylgruppe,
  • - R&sub1;&sub2;, gleich oder verschieden,
  • (a) ein Wasserstoffatom, eine Alkinylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkylgruppe, einen Heterocyclus,
  • (b) eine Gruppe
  • worin r" und r''' die weiter unten angegebene Bedeutung haben
  • (c) eine Gruppe -OR&sub1;&sub3;,
  • - R&sub1;&sub3;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Monohydroxyalkyl- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine Arylgruppe oder Aralkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist/sind, oder einen Zucker-, Aminosäure- oder Peptidrest,
  • - R', gleich oder verschieden, eine Schutzgruppe für Aminfunktionen, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Polyethergruppe oder eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder einen Aminosäure-, Peptid- oder Zuckerrest,
  • - r und r', gleich oder verschieden, Schutzgruppen für Aminfunktionen, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Polyethergruppe oder eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder einen Aminosäure-, Peptid- oder Zuckerrest, oder zusammen genommen Reste, die einen Heterocyclus bilden,
  • - r" und r''', gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Polyethergruppe oder eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder ein Aminosäure-, Peptid- oder Zuckerrest, oder zusammen genommen Reste, die einen Heterocyclus bilden.
  • - Y C(R&sub9;)&sub2;, O, S, Nr', CHOH, CO, SO, SO&sub2;,
  • - Z&sub2; O, S, NR',
  • - Z&sub3; O oder S,
  • - n, gleich oder verschieden, die Zahl 0 oder 1, p, gleich oder verschieden, die Zahl 0, 1, 2 oder 3, T die Zahl 0, 1, 2 oder 3, q eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 10,
  • und die optischen und geometrischen Isomere dieser Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Zugabe einer Säure in Form von Salzen vorliegen, handelt es sich um pharmazeutisch oder kosmetisch akzeptable Salze, die durch Zugabe einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Hemibernsteinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, hergestellt werden. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Zugabe einer Base in Form von Salzen vorliegen, handelt es sich um Salze eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls, Zinksalze oder Salze eines organischen Amins.
  • Erfindungsgemäß wird unter Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, verstanden, vorteilhaft handelt es sich um Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Nonyl oder Dodecyl. Wenn es sich um eine niedere Alkylgruppe handelt, weist die Alkylgruppe im allgemeinen 1 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, auf.
  • Von den geradkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen können insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl und Octadecyl angegeben werden.
  • Von den verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen können insbesondere 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylhexyl, 2-Ethylhexyl, 3-Methylheptyl angegeben werden.
  • Von den Alkylresten mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, in denen das Kohlenstoffatom, das mit der Phenylgruppe verbunden ist, mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen substituiert ist, kann tert.-Butyl angegeben werden.
  • Unter Alkenylrest wird ein geradkettiger oder verzweigter Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen verstanden, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthält.
  • Von den Alkenylresten werden die Reste bevorzugt, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten und eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Gruppen aufweisen, wie insbesondere die Allylgruppe.
  • Unter Alkinylresten werden die geradkettigen oder verzweigten Reste verstanden, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten und eine oder mehrere Dreifachbindungen aufweisen.
  • Von den Alkinylresten werden die Reste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt, insbesondere der Propargylrest.
  • Unter niederem Acylrest werden Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise Acetyl, Propionyl und Pivaloyl verstanden.
  • Unter Schutzgruppe für Aminfunktionen werden die entsprechenden Gruppen verstanden, die in "Protecting groups in organic synthesis" von T. W. Greene, Hrsg. John Wiley and Sons (1981) beschrieben werden.
  • Unter Cycloalkylrest werden cyclische oder polycyclische Alkanreste verstanden, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sind. Vorzugsweise handelt es sich um Adamantyl oder 1-Methylcyclohexyl.
  • Unter Polyetherrest werden Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Sauerstoff- oder Schwefelatomen verstanden, wie der Methoxymethylether-, Methoxyethoxymethylether- oder Methylthiomethyletherrest.
  • Unter Monohydroxyalkyl oder Polyhydroxyalkyl ist ein Rest zu verstehen, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome und 1 bis 5 Hydroxygruppen enthält.
  • Von den Polyhydroxyalkylresten sind die Reste bevorzugt, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome und 2 bis 5 Hydroxygruppen aufweisen, wie 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl und der Pentaerythrit-Rest.
  • Von den gegebenenfalls substituierten Arylresten ist der Phenylrest bevorzugt, der gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, mindestens einer Hydroxygruppe, Nitrogruppe, Methoxygruppe oder einer gegebenenfalls substituierten Amingruppe substituiert ist.
  • Von den gegebenenfalls substituierten Aralkylresten sind Benzyl und Phenethyl bevorzugt, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, mindestens einer Hydroxygruppe, Nitrogruppe oder Methoxygruppe substituiert sind.
  • Unter Zuckerrest wird ein Rest verstanden, der insbesondere von Glucose, Galactose oder Mannose oder der Glucuronsäure abgeleitet ist.
  • Unter Aminosäurerest wird insbesondere ein Rest verstanden, der von einer der Aminosäuren, wie Lysin, Glycin und Asparaginsäure, abgeleitet ist, und unter Peptidrest wird vor allem ein Dipeptid- oder Tripeptidrest verstanden, der durch die Kombination von Aminosäuren entsteht..
  • Unter Heterocyclus wird vorzugsweise der Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperazino-Rest verstanden, der gegebenenfalls in 4-Stellung mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Polyhydroxyalkyl, die wie weiter oben definiert sind, substituiert ist.
  • Unter Aminoalkylrest wird ein Rest verstanden, der vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere Aminomethyl, 3-Aminopropyl, 6-Aminohexyl.
  • Von den cycloaliphatischen Resten mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen können ganz besoners Cyclopropyl und Cyclohexyl angegeben werden.
  • Von den Halogenatomen werden Fluor und Chlor bevorzugt.
  • Wenn die Reste R&sub2; und R&sub9; ein Halogenatom darstellen, handelt es sich vorzugsweise um ein Fluor-, Brom- oder Chloratom.
  • Von den Verbindungen der obigen Formel (I), die zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehören, können insbesondere die folgenden Verbindungen angegeben werden:
  • - 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-2H-1-benzofuran-6-carbonsäure,
  • - 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester,
  • - 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-2H-1-benzofuran-5-carbonsäure,
  • - 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-2H-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester,
  • - 3-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzofuran-6- carbonsäure,
  • - 3-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzofuran-6- carbonsäuremethylester,
  • - 3-(Propen-2-yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1- benzofuran-6-carbonsäure,
  • - 3-(Propen-2-yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1- benzofuran-6-carbonsäuremethylester,
  • - 3-(Propen-2-yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1- benzofuran-5-carbonsäure,
  • - 3-(Propen-2-yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1- benzofuran-5-carbonsäuremethylester,
  • - 3-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzofuran-5- carbonsäure,
  • - 3-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzofuran-5carbonsäuremethylester,
  • - 3-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-2H- 1-benzofuran-6-carbonsäure,
  • - 3-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-2H- 1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester,
  • - 3-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-2H- 1-benzofuran-5-carbonsäure,
  • - 3-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-2H- 1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester,
  • - 3-Allyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzofuran-6- carbonsäure,
  • - 3-Allyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzofuran-6- carbonsäuremethylester,
  • - 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-5- oyl]-morpholin,
  • - N-4-Hydroxyphenyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl- 2H-1-benzofuran-5-carboxamid,
  • - N-Butyl-3-methyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronapthalin-2-yl)-2H-1- benzofuran-5-carboxamid,
  • - 3-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl-3-methyl-2H-1-benzofuran]-6-carbonsäuremethylester,
  • - 3-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl-3-methyl-2H-1-benzofuran]-6-carbonsäure,
  • - 3-(3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1- benzofuran-6-carbonsäuremethylester,
  • - 3-(3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1- benzofuran-6-carbonsäure,
  • - 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-(3,5-di-tert.-butyl-4- hydroxybenzyl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester,
  • - 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-(3,5-di-tert.-butyl-4- hydroxybenzyl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäure,
  • - 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-5- methanol,
  • - 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-5- carbaldehyd,
  • - (-)-3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran- 5-carbonsäuremethylester,
  • - (+)-3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran- 5-carbonsäuremethylester,
  • - (-)-3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran- 6-carbonsäuremethylester,
  • - (+)-3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran- 6-carbonsäuremethylester,
  • - 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-(2-hexenyl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester,
  • - 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-(2-hexenyl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäure,
  • - 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-hexyl-2H-1-benzofuran-6- carbonsäure,
  • - 3-Methoxycarbonylmethyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)- 2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester,
  • - 3-Carboxymethyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2H-1- benzofuran-6-carbonsäure,
  • Erfindungsgemäß handelt es sich bei den besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I) um die Verbindungen, für die mindestens eine der und vorzugsweise alle folgende Bedingungen erfüllt sind:
  • - R&sub1; ist ein Rest -(CH)p-CO-O-R&sub1;&sub3;,
  • - R&sub2; ist ein Wasserstoffatom,
  • - R&sub3; ist ein Wasserstoffatom oder ein Alkenylrest,
  • - R&sub5; oder R&sub6; ist ein Rest -OR&sub1;&sub1;,
  • - R&sub7; ist ein Cycloalkylrest,
  • - Z&sub1; stellt ein Sauerstoffatom dar,
  • - Y ist ein Rest C(R&sub9;)&sub2;.
  • - m ist gleich 1.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind außerdem die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), insbesondere die Verfahren nach den in den Fig. 1 und 2 angegebenen Reaktionsschemata.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können aus dem Keton (II) durch Halogenierung, beispielsweise mit Hilfe eines Bromierungsmittels, wie Brom, hergestellt werden (Fig. 1). Die erhaltene Verbindung (III) wird anschließend in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, mit der Verbindung (IV) verknüpft. Die bei der Verknüpfung entstandene Verbindung (V) wird der Einwirkung eines Phosphins oder eines Phosphonats in Gegenwart einer Base ausgesetzt, um die Verbindung (VI) zu erhalten. Die Verbindung (VI) wird durch Einwirkung eines metallischen Katalysators, wie Palladiumdiacetat, in Gegenwart eines Hydriddonors, wie Ameisensäure, oder eines Nucleophils, wie Vinyltributylzinn oder Lithiumacetat, und erforderlichenfalls einer Base cyclisiert.
  • Durch Zugabe von Silbersalzen oder Silberzeolithen, wie Ag&sub3;PO&sub4;, und von chiralen Phosphinen, wie Binap, kann eine asymmetrische Cyclisierung induziert werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch nach dem Syntheseschema in Fig. 2 hergestellt werden. Die Verbindung (VII) wird durch Halogenierung der Verbindung (IV), beispielsweise mit Phosphorpentachlorid, hergestellt. Sie wird durch Einwirkung von Triphenylphosphin (nach dem Patent EP-0 428 423 A2) in das Phosphoniumsalz (VIII) umgewandelt. Dieses wird unter Einwirkung einer Base, wie Natriummethanolat oder Natriumhydrid, mit einem Aldehyd oder Keton (IX) verknüpft unter Erhalt des Enolethers (X). Der Enolether wird in Gegenwart eines metallischen Katalysators, wie Palladiumacetat, in Gegenwart einer Base, wie Tributylamin, unter Erhalt der Verbindung (XI) cyclisiert. Die Verbindung der Formel (I) wird durch Hydrierung der Verbindung (XI) erhalten.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dienen. Diese Verbindungen werden nach herkömmlichen, in der Chemie eingesetzten Syntheseverfahren, wie den in "Advanced Organic Chemistry" von J. March; John Wiley and Sons, 1985, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
  • Beispielsweise können die folgenden Modifizierungen der funktionellen Gruppe R&sub1; vorgenommen werden.
  • Carbonsäure → Ester
  • Ester → Carbonsäure
  • Säure → Säurechlorid
  • Säurechlorid → Amid
  • Säure → Amid
  • Säure → Alkohol
  • Alkohol → Aldehyd
  • Amid → Amin
  • Thiol → Thioether
  • Thioether → Sulfoxid
  • Thioether → Sulfon
  • Sulfonsäure → Sulfonester
  • Sulfonsäure → Sulfonamid
  • Sulfinsäure → Sulfinester
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Wirksamkeit bei dem Test auf, bei dem es um die Differenzierung von embryonalen Teratocarcinomzellen (F9) der Maus (Cancer Research 43, S. 5268, 1983) geht, und/oder bei dem Test, bei dem die Ornithindecarboxylase nach einer Induktion mit TPA bei der Maus gehemmt wird (Cancer research 38, 5 793-801, 1978). Diese Tests zeigen die Wirksamkeit dieser Verbindungen auf dem Gebiet der Zelidifferenzierung bzw. der Zellproliferation. In dem Test, in dem es um die Zelidifferenzierung geht (F9), ist es möglich, eine agonistische Wirkung und ebenso eine antagonistische Wirkung gegenüber den Rezeptoren der Retinoesäure zu ermitteln. So ist ein Antagonist inaktiv, wenn er allein in diesem Test ist, aber ganz oder teilweise die Wirkung hemmt, die durch einen Retinoid-Agonisten auf die Morphologie und die Sekretion des Plasminogenaktivators ausgeübt wird. Einige der Verbindungen weisen demnach außerdem eine Wirksamkeit in einem Test auf, der darin besteht, die gegenüber RAR-Rezeptoren antagonistisch wirkenden Moleküle zu ermitteln, der beispielsweise in der französischen Patentanmeldung FR-95-07302 der Anmelderin, Anmeldetag 19. Juni 1995, beschrieben wird. Dieser Test umfaßt die folgenden Schritte: (i) topische Anwendung einer ausreichend großen Menge einer gegenüber RAR-Rezeptoren agonistisch wirkenden Verbindung auf einem Hautbereich eines Säugers, (ii) systemische oder topische Anwendung auf demselben Hautbereich des Säugers vor, während oder nach Schritt (i) eines Moleküls, das imstande ist, eine agonistische Wirkung gegenüber den RAR- Rezeptoren zu zeigen, (iii) Untersuchung der Antwort auf dem so behandelten Hautbereich des Säugers. So kann die Antwort auf die topische Anwendung eines Moleküls, das als Agonist auf die RAR-Rezeptoren wirkt, auf dem Ohr eines Säugers, die einer Zunahme der Dicke dieses Ohrs entspricht, gehemmt werden, indem ein Molekül, das als Antagonist der RAR-Rezeptoren wirkt, systemisch oder topisch verabreicht wird. Außerdem können einige dieser Verbindungen die biologische Wirkung von Verbindungen, die an Kernrezeptoren binden, synergistisch beeinflussen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die Verbindungen der wie weiter oben definierten Formel (I) als Arzneimittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders gut auf den folgenden Behandlungsgebieten:
  • 1) zur Behandlung von Hautkrankheiten, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, welche die Zelldifferenzierung und Zellproliferation betrifft, insbesondere zur Behandlung der Akne vulgaris, Akne comedonica, der polymorphen Akne, der Akne rosaceae, der nodulären Akne, der Akne conglobata, der altersbedingten Akne, der als Nebenwirkung auftretenden Aknen, wie der Akne solaris, der medikamentenbedingten Akne oder der Akne professionalis,
  • 2) zur Behandlung anderer Störungen der Keratinisierung, insbesondere der Ichtyosen, der ichtyosiformen Zustände, der Darrier-Krankheit, der Keratosis palmoplantaris, der Leukoplasien, der leukoplasiformen Zustände, der Haut- und Schleimhautflechten (buccal) (Lichen).
  • 3) zur Behandlung anderer Hauterkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen und eine entzündliche und/oder immunoallergische Komponente haben und insbesondere aller Formen der Psoriasis, die die Haut, die Schleimhäute und die Finger- und Zehennägel betreffen, und des psoriatischen Rheumas und der Hautatopien, wie Ekzemen, oder der respiratorischen Atopie oder auch der Hypertrophie des Zahnfleischs; die Verbindungen können ferner bei einigen Entzündungen verwendet werden, die nicht mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen,
  • 4) zur Behandlung aller gutartigen oder bösartigen Wucherungen der Dermis oder Epidermis, die gegebenenfalls viralen Ursprungs sind, wie Verruca vulgaris, Verruca plana, Epidermodysplasia verruciformis, orale Papillomatose, Papillomatosis florida, und der Wucherungen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere des Epithelioma basocellulare und Epithelioma spinocellulare.
  • 5) zur Behandlung anderer Hautkrankheiten, wie der Dermatitis bullosa und der das Kollagen betreffenden Krankheiten.
  • 6) zur Behandlung bestimmter Augenkrankheiten, insbesondere der Hornhauterkrankungen,
  • 7) zur Behebung oder Bekämpfung der lichtbedingten und der altersbedingten Hautalterung, zur Verminderung der Pigmentierungen und der Keratosis actinica und zur Behandlung aller Krankheiten, die mit der normalen Alterung oder der lichtbedingten Alterung zusammenhängen,
  • 8) zur Vorbeugung vor oder der Heilung von Wunden/Narben der Atrophien der Epidermis und/oder Dermis, die durch lokal oder systemisch angewendete Corticosteroide hervorgerufen werden, und aller sonstigen Arten der Hautatrophie,
  • 9) zur Vorbeugung vor oder Behandlung von Störungen der Wundheilung, zur Vermeidung oder Behebung von Schwangerschaftsstreifen,
  • 10) zur Bekämpfung von Störungen der Talgproduktion, wie Hyperseborrhö bei Akne oder der einfachen Seborrhö,
  • 11) zur Bekämpfung von oder Vorbeugung vor krebsartigen Zuständen oder vor präkanzerogenen Zuständen,
  • 12) zur Behandlung von Entzündungserkrankungen, wie Arthritis,
  • 13) zur Behandlung aller virusbedingten Erkrankungen der Haut oder anderer Bereiche des Körpers,
  • 14) zur Vorbeugung vor oder Behandlung der Alopecie,
  • 15) zur Behandlung von Hautkrankheiten oder Krankheiten anderer Körperbereiche mit einer immunologischen Komponente.
  • 16) zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie Arteriosklerose,
  • 17) zur Behandlung von Hautproblemen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf den oben angegebenen therapeutischen Gebieten vorteilhaft in Kombination mit weiteren Wirkstoffen vom Typ der Retinoide, mit den D-Vitaminen oder ihren Derivaten, mit Corticosteroiden, Mitteln gegen freie Radikale, α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder ihren Derivaten, oder auch mit Mitteln, die Ionenkanäle blockieren, eingesetzt werden. Unter den D-Vitaminen und ihren Derivaten werden beispielsweise die Derivate von Vitamin D&sub2; und D&sub3; und insbesondere das 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; verstanden. Unter Mitteln gegen freie Radikale werden beispielsweise α-Tocopherol, die Superoxid-Dismutase, Ubichinol und bestimmte Chelatbilder für Metalle verstanden. Unter α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren und ihren Derivaten werden beispielsweise die Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Glykolsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Glycerinsäure oder Ascorbinsäure und ihre Salze, Amide und Ester verstanden. Unter Mitteln, die Ionenkanäle blockieren, werden beispielsweise Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate verstanden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin arzneiliche Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der wie oben definierten Formel (I), eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze enthalten.
  • Gegenstand der Erfindung ist demnach eine neue arzneiliche Zusammensetzung, die insbesondere für die Behandlung der oben angegebenen Krankheiten vorgesehen ist, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen und mit der beabsichtigten Art der Verabreichung der Zusammensetzung kompatiblen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I), eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze enthält.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann enteral, parenteral, topisch oder ins Auge erfolgen.
  • Für die enterale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelkapseln, Dragees, Sirups, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten, Emulsionen, Mikrokügelchen, Nanokügelchen, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, die eine kontrollierte Wirkstofffreisetzung ermöglichen, vorliegen. Für die parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen für die Infusion oder Injektion vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht, und dies in ein bis drei Einnahmen, verabreicht.
  • Bei der topischen Verabreichung sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute vorgesehen und können dann in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pomaden, Pudern, als getränkter Wattebausch, in Form von Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Sie können ferner in Form von Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder Lipidvesikeln oder Polymervesikeln oder Polymerpflastern und Hydrogelen vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung ermöglichen. Diese topisch zu verabreichenden Zusammensetzungen können im übrigen je nach der klinischen Indikation in wasserfreier Form oder wäßriger Form vorliegen.
  • Bei den ins Auge zu verabreichenden Zusammensetzungen handelt es sich im wesentlichen um Augentropfen.
  • Diese Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung oder Verabreichung ins Auge enthalten mindestens eine Verbindung der wie weiter oben definierten Formel (I), oder eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze in einer Konzentration von vorzugsweise 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) finden außerdem Anwendung auf kosmetischem Gebiet, insbesondere zur Körper- oder Haarreinigung, und insbesondere zur Behandlung von Haut mit Tendenz zur Aknebildung, für die Förderung des Haarwachstums, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare, beim Schutz vor den schädlichen Wirkungen des Sonnenlichts oder bei der Behandlung von physiologisch trockener Haut, zur Vermeidung und/oder Bekämpfung der lichtbedingten oder altersbedingten Alterung der Haut.
  • Auf kosmetischem Gebiet können die erfindungsgemäßen Verbindungen im übrigen vorteilhaft in Kombination mit anderen Verbindungen mit einer Wirksamkeit vom Retinoidtyp, mit den D-Vitaminen D oder ihren Derivaten, mit Corticosteroiden, mit Mitteln gegen freie Radikale, α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder ihren Derivaten oder auch mit Mitteln, die Ionenkanäle blockieren, eingesetzt werden, wobei diese Substanzen wie weiter oben definiert sind.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach eine kosmetische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen und für die topische Anwendung geeigneten Träger mindestens eine Verbindung der wie weiter oben definierten Formel (I) oder eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze enthält, wobei diese kosmetische Zusammensetzung insbesondere in Form einer Creme, Milch, Lotion, eines Gels, von Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, einer Seife oder eines Haarwaschmittels vorliegt.
  • Die Konzentration der erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzungen an der Verbindung der Formel (I) liegt im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen arzneilichen und kosmetischen Zusammensetzungen können außerdem inerte Zusätze oder auch pharmakodynamisch oder kosmetisch wirksame Zusatzstoffe oder Kombinationen dieser Zusatzstoffe enthalten, insbesondere: Netzmittel, Depigmentierungsmittel, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure, Emollientien, Hydratisierungsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon und seine Derivate oder auch Harnstoff, Antiseborrhöika oder Antiaknemiftel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, ihre Salze oder Derivate oder Benzoylperoxid, Antibiotika, wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Clindamycin und seine Ester, die Tetracycline, Antimykotika, wie Ketokonazol oder die 4,5-Polymethylen-3-isothiazolidone, Haarwuchsmittel; wie Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und Phenytoin (5,4-Diphenylimidazolidin-2,4-dion), nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel, Carotinoide und insbesondere β-Carotin, Antipsoriatika, wie Anthralin und seine Derivate, und 5,8,11,14-Eicosatetraensäure und 5,8,11-Eicosatriensäure, ihre Ester und Amide.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, wie Ester der p-Hydroxybenzoesäure, Stabilisierungsmittel, Mittel zur Regulierung der Feuchtigkeit, Mittel zur Regulierung des pH-Werts, Mittel, die den osmotischen Druck ändern, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter, Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
  • Im folgenden werden zur Veranschaulichung und nicht einschränkend mehrere Beispiele für die Herstellung von erfindungsgemäßen wirksamen Verbindungen der Formel (I) sowie verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis dieser Verbindungen angegeben. In den Beispielen bedeutet TTN TetramethylTetrahydroNaphthyl.
    • A. BEISPIELE FÜR VERBINDUNGEN BEISPIEL 1 Verfahren zur Herstellung des 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-2H- 1-benzofuran-6-carbonsäuremethylesters 4-Iod-3-hydroxybenzoesäure
  • Man gibt tropfenweise bei 0ºC eine 3,6%ige Natriumperchlorat-Lösung zu einem Gemisch aus 2,55 g 4-Hydroxybenzoesäure (18,5 mmol), 0,74 g Natriumhydroxid (18,5 mmol), 2,77 g Natriumiodid (18,5 mmol) in 50 ml Methanol. Das Gemisch wird 2 h bei 0ºC gerührt. Dann werden 20 ml einer 10%igen Natriumthiosulfat-Lösung zugegeben. Nach dem Rühren wird mit Chlorwasserstoffsäure bis zur Einstellung von pH-1 angesäuert. Das Gemisch wird mit 100 ml Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit 80 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert.
  • Weißer Feststoff. Masse: 2,71 g, Ausbeute: quantitativ. Fp: 178-185ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 7,13 (1H Ar, dd, J = 1,08 Hz, J = 7,55 Hz), 7,41 (1H Ar, d, J = 1,08 Hz), 7,76 (1H Ar, d, J = 7,55 Hz), 10,71 (1H, s), 12,96 (1H, s).
    • 4-Iod-3-hydroxybenzoesäuremethylester.
  • Eine Lösung aus 2,71 g 4-Iod-3-hydroxybenzoesäure (10 mmol) und 0,7 ml Schwefelsäure in 17 ml Methanol wird 6 h unter Rückfluß erhitzt. Man gibt 20 ml Wasser und dann Natriumhydrogencarbonat zu, bis das Gemisch neutral reagiert. Danach wird mit 60 ml Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (SO % Ethylacetat, 50% Heptan).
  • Weißer Feststoff. Masse: 2 g. Ausbeute: 72%. Fp.: 164ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 3,91 (3H, s), 5,70 (1H, s), 7,33 (1H Ar, d, J = 8,16 Hz), 7,64 (1H Ar, s), 7,75 (1H Ar, d, J = 8,16 Hz).
    • 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyl)-methyloxy]-4-iodbenzoesäuremethylester.
  • Eine Lösung aus 2,5 g 3-(1-Adamantyl)-4-methoxybromacetophenon (6,86 mmol), 1,9 g 3-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester (6,83 mmol) und 0,95 g Kaliumcarbonat (6,88 mmol) in 50 ml Methylethylketon wird 5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmedium wird filtriert, anschließend werden 40 ml Wasser und 40 ml Ethylether zugegeben. Nach dem Rühren und Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (30% Ethylacetat, 70% Heptan).
  • Weißer Feststoff. Masse: 2,52 g. Ausbeute: 66%. Fp.: 156ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,77 (6H, s), 2,10 (9H, s), 3,88 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,37 (2H, s), 6,92 (1H Ar, d, J = 9,2 Hz), 7,37 bis 7,41 (2H Ar, m), 7,87 bis 7,92 (3H Ar, m).
    • 4-Iod-3-[2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzyl]-1-propenyloxy]-benzoesäuremethylester.
  • Im Laufe von 8 h werden tropfenweise 0,94 ml Natriummethylat zu einem Gemisch aus 2,52 g 3-[(3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyl)-methyloxy]-4-iodbenzoesäuremethylester (4,49 mmol) und 2,45 g Methyltriphenylphosphinbromid in 60 ml THF gegeben. Das Gemisch wird 12 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Man extrahiert mit 40 ml Ethylether und 40 ml Wasser. Nach dem Dekantieren wird die organische zweimal mit 40 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Flash- Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (60% CH&sub2;Cl&sub2;, 40% Heptan). Weißer Feststoff. Masse: 1,16 g. Ausbeute: 46%. Fp.: 73ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,77 (6H, s), 2,06 (3H, s), 2,10 (6H, s), 3,85 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,98 (2H, s), 5,54 (2H, s), 6,86 (1H Ar, d, J = 8,3 Hz), 7,28 bis 7,40 (4H Ar, m), 7,51 (1H Ar, d, J = 1,7 Hz), 7, 86 (1H Ar, d, J = 8,1 Hz).
    • 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 0,42 g Tributylamin (2,26 mmol), 0,012 g Triphenylphosphin (0,05 mmol), 0,005 g Palladiumdiacetat (0,02 mmol) und 1,13 g 4-Iod-3-[2-[3-(1-adamantyl)- 4-methoxybenzyl]-1-propenyloxy]-benzoesäuremethylester (2,02 mmol) in 12 mol Acetonitril wird 7 Tage bei einer Temperatur von 95ºC gehalten. Während der ersten 5 Tage werden weiterer Katalysator und zusätzliches Triphenylphosphin zugeführt. Das Reaktionsmedium wird im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Dann werden 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat zugegeben. Nach dem Dekantieren wird die organische zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (50% CH&sub2;Cl&sub2;, 50% Heptan).
  • Weißer Feststoff. Masse: 236 mg, Ausbeute: 27%. Fp: 91-92ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,73 (9H, s), 2,03 (9H, s), 3,80 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,48 (1H, d, J = 8,68 Hz), 4,61 (1H, d, J = 8,68 Hz), 6,78 (1H Ar, d, J = 8,52 Hz), 7,03 bis 7,14 (3H Ar, m), 7,52 (1H Ar, d, J = 1,14 Hz), 7,63 (1H Ar, dd, J = 7,79 Hz; J = 1,36 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 29,57, 29,24, 37,25, 37, 37, 40,65, 49,86, 52,32, 55,21, 86,83, 111,02, 111,53, 123,12, 124,06, 124,79, 124,95, 130,69, 137,08, 138,69, 141,81, 157,72, 159,92, 167,22.
    • BEISPIEL 2 Verfahren zur Herstellung der 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-2H- 1-benzofuran-6-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 62 mg 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester (0,14 mmol), 0,12 g Natriumhydroxid (0,3 mmol) und 0,012 g Lithiumhydroxid (0,28 mmol) wird 6 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Dann werden 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat zugegeben. Anschließend wird mit einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure-Lösung bis auf pH-1 angesäuert. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Flash- Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (50% CH&sub2;Cl&sub2;, 50% AcOEt). Weißer Feststoff. Masse: 43 mg, Ausbeute: 72%. Fp: 86ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,75 (9H, s), 2,03 (9H, s), 3,81 (3H, s), 4,50 (1H, d, J = 8,68 Hz), 4,63 (1H, d, J = 8,68 Hz), 6,79 (1H Ar, d, J = 8,50 Hz), 7,05 (1H Ar, dd, J = 2,27 Hz, J = 8,48 Hz), 7,09 bis 7,15 (2H Ar, m), 7,59 (1H Ar, s), 7,70 (1H Ar, dd, J = 1,25 Hz, 7,79 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 25,95, 28,65, 36,66, 36,79, 40,07, 49,32, 54,63, 86,26, 110,95, 123,24, 123,59, 124,22, 124,34, 129,24, 136,35, 138,13, 142,27, 157,17.
    • BEISPIEL 3 Verfahren zur Herstellung des 3-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylesters 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoyl)-methyloxy]-4-iodbenzoesäuremethylester.
  • Eine Lösung aus 1,26 g 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2'-bromacetonaphthon (4,1 mmol), 1,15 g 3-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester (4,1 mmol) und 0,62 g Kaliumcarbonat (4,6 mmol) in 25 ml Methylethylketon wird 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmedium wird filtriert und im Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Anschließend werden 40 ml Wasser und 40 ml Ethylether zugegeben. Nach dem Rühren und Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (10% Ethylacetat, 90% Heptan).
  • Weißer Feststoff. Masse: 1,69 g. Ausbeute: 81%. Fp.: 124ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,31 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,71 (4H, s), 3,88 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,35 bis 7,41 (2H Ar, m), 7,43 (1H Ar, d, 3 = 8,25 Hz), 7,74 (1H Ar, dd, J = 8,25, J = 2,5 Hz), 7,90 (1H Ar, d, J = 7,5 Hz), 7,98 (1H Ar, d, J = 2,5 Hz).
    • 4-Iod-3-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl]-1-propenyloxy]- benzoesäuremethylester.
  • Im Laufe von 8 h werden 0,62 ml Natriummethylat (3,28 mmol) zu einem Gemisch aus 1,66 g 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoyl)-methyloxy]-4-iodbenzoesäuremethylester (3,28 mmol) und 1,63 g Methyltriphenylphosphinbromid (4,56 mmol) in 40 ml THF gegeben.
  • Das Gemisch wird 2 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt und dann im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Man extrahiert mit 40 ml Ethylether und 40 ml Wasser. Nach dem Dekantieren wird die organische zweimal mit 40 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (60% CH&sub2;Cl&sub2;, 40% Heptan).
  • Weißer Feststoff. Masse: 0,69 g. Ausbeute: 42%. Fp.: 53ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,29 (6H, s), 1,30 (6H, s), 1,69 (4H, s), 3,91 (3H, s), 4,98 (2H, s), 5,58 (2H, s), 7,20 bis 7,41 (4H Ar, m), 7,50 (1H Ar, d, J = 1,15 Hz), 7,87 (1H Ar, d, J = 8,00 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 31,34, 31,44, 33,71, 33,88, 34,55, 34,69, 51,86, 70,47, 92,84, 112,25, 113,66, 123,01, 123,06, 123,89, 131,08, 135,05, 139,12, 142,01, 144,53, 156,85, 166,05.
    • 3-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzofuran-6- carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 0,5 ml Tributylamin (2,1 mmol), 0,03 g Palladiumdiacetat (0,2 mmol), 0,06 ml Ameisensäure (1,3 mmol) und 0,65 g 4-Iod-3-[2-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl]-1-propenyloxy]-benzoesäuremethylester (1,3 mmol) in 10 ml Acetonitril wird 4 h bei einer Temperatur von 60ºC gehalten. Das Reaktionsmedium wird im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Dann werden 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat zugegeben. Nach dem Dekantieren wird die organische zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert.
  • Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (60% CH&sub2;Cl&sub2;, 40% Heptan).
  • Weißer Feststoff. Masse: 330 mg, Ausbeute: 68%. Fp: 121ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,20 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,25 (6H, s), 1,66 (4H, s), 1,73 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,48 (1H, d, J = 8,75 Hz), 4,62 (1H, d, J = 8,75 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 8,25 Hz), 7,09 (1H Ar, d, J = 8 Hz), 7,18 bis 7,24 (2H Ar, m), 7,52 (1H Ar, s), 7,63 (1H Ar, d, J = 8,00 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 26,16, 31,77, 31,87, 33,96, 34,37, 35,01, 35,10, 49,79, 52,09, 86,48, 110,82, 122,84, 123,67, 123,93, 124,30, 126,60, 130,56, 141,35, 142,15, 143,32, 144,88, 159,80, 166,97.
    • BEISPIEL 4 Verfahren zur Herstellung der 3-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 290 mg 3-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester (0,77 mmol), 0,06 g Natriumhydroxid (1,54 mmol) und 0,06 g Lithiumhydroxid (1,54 mmol) wird 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Dann werden 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat zugegeben. Anschließend wird mit einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure-Lösung bis auf pH-1 angesäuert. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus einem Heptan/- Ethylether-Gemisch (3/1) erhalten.
  • Weißer Feststoff. Masse: 240 mg, Ausbeute: 86%. Fp: 206ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 1,17 (6H, s), 1,20 (6H, s), 1,61 (4H, s), 1,70 (3H, s), 4,50 (1H, d, J = 9 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,19 bis 7,27 (3H Ar, m), 7,34 (1H Ar, s), 7,54 (1H Ar, d, J = 7,75 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 25,81, 31,63, 31,73, 33,69, 34,09, 34,63, 34,71, 49,30, 85,43, 110,14, 122,62, 123,50, 123,79, 124,32, 126,56, 131,37, 140,89, 142,63, 142,72, 144,34, 159,37, 167,15.
    • BEISPIEL 5 Verfahren zur Herstellung des 3-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-2H-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylesters 3-Iod-4-hydroxybenzoesäure
  • Man gibt tropfenweise bei 0ºC eine 3,6%ige Natriumperchlorat-Lösung zu einem Gemisch aus 12,75 g 4-Hydroxybenzoesäure (0,92 mol), 3,7 g Natriumhydroxid (0,92 mol), 13,85 g Natriumiodid (0,92 mol) in 350 ml Methanol. Das Gemisch wird 2 h bei 0ºC gerührt. Dann werden 100 ml einer 10%igen Natriumthiosulfat-Lösung zugegeben. Nach dem Rühren wird mit Chlorwasserstoffsäure bis zur Einstellung von pH-1 angesäuert. Das Gemisch wird mit 600 ml Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit 400 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert.
  • Weißer Feststoff. Masse: 28,76 g. Ausbeute: quantitativ. Fp: 157ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 6,74 (1H Ar, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1H Ar, d, J = 8,4 Hz), 8,13 (1H Ar, s), 10,16 (1H, s), 11,12 (1H, s).
    • 3-Iod-4-hydroxybenzoesäuremethylester.
  • Eine Lösung aus 28,76 g 3-Iod-4-hydroxybenzoesäure (0,11 mmol) und 6,6 ml Schwefelsäure in 160 ml Methanol wird 6 h unter Rückfluß erhitzt. Man gibt 300 ml Wasser und dann Natriumhydrogencarbonat zu, bis das Gemisch neutral reagiert. Danach wird mit 600 ml Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit 400 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (10% Ethylacetat, 90% CH&sub2;Cl&sub2;).
  • Weißer Feststoff. Masse: 19,1 g. Ausbeute: 63%. Fp.: 153ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 3,89 (3H, s), 7,01 (2H Ar, d, J = 8,5 Hz), 7,94 (1H Ar, dd, J = 8,5 Hz, J = 2 Hz), 8,37 (1H Ar, d, J = 2 Hz).
    • 4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoyl)-methoxy]-3-iodbenzoesäuremethylester.
  • Eine Lösung aus 9,8 g 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2'-bromacetophenon (0,032 mol), 8,8 g 4-Hydroxy-3-iodbenzoesäuremethylester (0,32 mol) und 8,5 g Kaliumcarbonat (0,062 mol) in 450 ml Methylethylketon wird einen Tag unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmedium wird filtriert und dann im Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Dann werden 500 ml Wasser und 500 ml Ethylether zugegeben. Nach dem Rühren und Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (10% Ethylacetat, 90% Heptan).
  • Weißer Feststoff. Masse: 9,56 g. Ausbeute: 60%. Fp.: 125ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,30 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,71 (4H, s), 3,88 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,70 (1H Ar, d, J = 8,7 Hz), 7,43 (1H Ar, d, J = 8,5 Hz), 7,74 (1H Ar, dd, J = 2 Hz, J = 8,5 Hz), 7,93 (1H Ar, dd, J = 8,7 Hz, J = 2,3 Hz), 7,98 (1H Ar, d, J = 2 Hz), 8,48 (1H Ar, d, J = 2,3 Hz).
    • 3-Iod-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propenyloxy]- benzoesäuremethylester.
  • Im Laufe von 8 h werden 2,67 g einer 30%igen Natriummethylat-Lösung (14,83 mmol) zu einem Gemisch aus 7,50 g 4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoyl)- methoxy]-3-iodbenzoesäuremethylester (14,8 mmol) und 7,30 g Methyltriphenylphosphinbromid (20,42 mmol) in 80 ml THF gegeben. Das Gemisch wird 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Man extrahiert mit 90 ml Ethylether und 90 ml Wasser. Nach dem Dekantieren wird die organische zweimal mit 90 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Flash- Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (70% CH&sub2;Cl&sub2;, 30% Heptan). Weißer Feststoff. Masse: 4,71 g. Ausbeute: 63%. Fp.: 126ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,29 (6H, s), 1,30 (6H, s), 1,69 (4H, s), 3,89 (3H, s), 4,99 (2H, s), 5,55 (1H, s), 6,87 (1H Ar, d, J = 8,7 Hz), 7,21 bis 7,33 (2H Ar, m), 7,38 (1H Ar, d, J = 1,8 Hz), 8,00 (1H Ar, dd, J = 8,7 Hz, J = 2 Hz), 8,48 (1H, Ar, d, J = 2 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 31,79, 31,90, 34,16, 34,33, 34,96, 35,10, 52,09, 70,81, 85, 85, 111,35, 112,73, 114,05, 123,33, 124,17, 124,46, 126,71, 129,67, 131,45, 131,74, 135, 23, 141, 06, 141,99, 145,05, 145,10, 160,67, 165,47.
    • 3-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzofuran-5- carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 2,28 ml Tributylamin (9,6 mmol), 0,06 g Palladiumdiacetat (0,3 mmol), 0,29 ml Ameisensäure (7,4 mmol) und 1,37 g 3-Iod-4-[2-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl]-1-propenyloxy]-benzoesäuremethylester (2,72 mmol) in 25 ml Acetonitril wird 4 h bei einer Temperatur von 95ºC gehalten. Das Reaktionsmedium wird im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Dann werden 40 ml Wasser und 40 ml Ethylacetat zugegeben. Nach dem Dekantieren wird die organische zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert.
  • Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (50 % CH&sub2;Cl&sub2;, 50% Heptan).
  • Weißer Feststoff. Masse: 630 mg, Ausbeute: 61%. Fp: 74ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,20 bis 1,24 (12H, m), 1,65 (4H, s), 1,73 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,51 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,87 (1H Ar, d, J = 8,3 Hz), 6,96 (1H Ar, dd, J = 8,3 Hz, J = 2 Hz), 7,19 bis 7,24 (2H Ar, m), 7,73 (1H Ar, d, J = 1,8 Hz), 7,92 (1H Ar, dd, J = 8,3 Hz, J = 2 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 26,63, 31,99, 32,08, 32,11, 34,18, 35,21, 35,32, 49,45, 52,04, 87,37, 109,82, 123,31, 123,98, 124,36, 126,46, 126,85, 131,41, 136,62, 142,56, 143,49, 145,04, 163,91, 167,19.
    • BEISPIEL 6 Verfahren zur Herstellung der 3-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-2H-1-benzofuran-5-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 510 mg 3-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester (1,35 mmol), 0,33 g Natriumhydroxid (7,9 mmol), 0,33 g Lithiumhydroxid (7,9 mmol) und Wasser in THF wird 5 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Dann werden 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat zugegeben. Anschließend wird das Gemisch mit einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure- Lösung bis auf pH-1 angesäuert. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Heptan gewaschen.
  • Weißer Feststoff. Masse: 400 mg, Ausbeute: 83%. Fp: 246ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO, 250 MHz): 1,20 bis 1,23 (12H, m), 1,64 (4H, s), 1,74 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,66 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,85 (1H Ar, d, J = 7,5 Hz), 6,96 (1H Ar, dd, J = 8,3 Hz, J = 2 Hz), 7,19 bis 7,24 (2H Ar, m), 7,73 (1H Ar, d, J = 1,8 Hz), 7,92 (1H Ar, dd, J = 8,3 Hz, J = 2 Hz).
  • ¹³C-NMR (DMSO, 250 MHz): 26, 26, 31,63, 31,72, 31,75, 33,83, 34,25, 34,96, 35,06, 49,14, 87,01, 109,34, 123,36, 123,74, 124,03, 126,41, 126,52, 131,38, 136,25, 142,39, 143,02, 144,60, 163,59, 167,90.
    • BEISPIEL 7 Verfahren zur Herstellung des 3-Methyl-3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl- 1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran (THTMDBF).
  • 50 g Bromanisol (0,267 mmol), gelöst in 120 ml Ethylether, werden bei 0ºC mit 200 ml n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) behandelt. Anschließend wird das Medium über Nacht bei Umgebungstemperatur weitergerührt. Dann werden tropfenweise 41,57 g (+ )-Fenchon (Fluka) (273 mmol) in 100 ml Ethylether zugegeben, wonach das Gemisch 6 h bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in 200 ml einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung gegossen.
  • Nach Extraktion mit 600 ml Ethylether, Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Verdampfen wird der Rückstrand einer Chromatographie auf Kieselsäure unterzogen, wobei 61,26 g (88%) 2-0-Anisyl-2-endo-fenchyl-Alkohol erhalten werden, der bei 62-64ºC schmilzt; αD = +78º (c = 1, Ethanol) Zu einer Lösung von 55,24 g 2-0-Anisyl-2-endo-fenchyl-Alkohol (0,21 mmol) und 4 g Calciumcarbonat in 800 ml Chloroform werden bei -10ºC 57,5 g Phosphorpentachlorid (0,276 mmol) gegeben.
  • Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend werden 30 g Kaliumcarbonat zugegeben, wonach filtriert wird. Der feste Rückstand wird mit Chloroform gewaschen und dann einer Chromatographie auf Kieselsäure in einem Hexan/CH&sub2;Cl&sub2;-Gemisch (9 : 1) unterzogen, wobei 31,5 g (65%) des erwarteten Derivats erhalten werden, das bei 68ºC schmilzt; αD = -39,5º (c = 1, Ethanol). Die gleiche, mit (-)-Fenchon durchgeführte Synthese, führt zum rechtsdrehenden Isomer von THTMDBF, das bei 68ºC schmilzt; αD = +36,3º (c = 1, Ethanol).
    • 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl-methylketon
  • Zu einer Lösung von 14,67 g Aluminiumchlorid (0,11 mmol) in 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; wird tropfenweise eine Lösung gegeben, die 22,8 g (-)-THTMDBF (0,1 mmol) und 7,8 ml (0,11 mmol) Acetylchlorid in 200 ml Dichlormethan enthält. Das Reaktionsmedium wird weitere 4 h gerührt und dann in Eiswasser gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Nach einer üblichen Behandlung der organischen Phase, nach der eine chromatographische Behandlung auf Kieselsäure in einem Hexan/Ethylether-Gemisch (85 : 15) durchgeführt wurde, werden 17,26 g des erwarteten Derivats (64%) isoliert, das bei 140-142ºC schmilzt; αD = - 4,3º (c = 1, Ethanol).
    • 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl-brommethylketon.
  • 18 g (66 mmol) des in Beispiel 3 hergestellten Ketons in 100 ml Dioxan und 100 ml Ether werden durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 3,4 ml Brom in 35 ml CH&sub2;Cl&sub2; behandelt. Das Reaktionsmedium wird 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen und mit 800 ml Ethylether extrahiert. Nach dem Trocknen und Verdampfen wird der Rückstand einer chromatographischen Behandlung auf Kieselsäure in einem Hexan/CH&sub2;Cl&sub2;-Gemisch (50 : 50) unterzogen. Man erhält 19,75 g des erwarteten Derivats (80%) in Form eines orangefarbenen Öls.
    • 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-oyl-methyloxy)-4-iodbenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 2,5 g 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran- 8-yl-brommethylketon (6,86 mmol), 1,9 g 3-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester (6,83 mmol) und 0,95 g Kaliumcarbonat (6,88 mmol) in 50 ml Methylethylketon wird 5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmedium wird filtriert, wonach 40 ml Wasser und 40 ml Ethylether zugegeben werden. Nach dem Rühren und Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC getrocknet. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule (30% Ethylacetat, 70% Heptan) gereinigt.
  • Farbloses Öl, Masse: 3,2 g, Ausbeute: 82%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 0,85 bis 1,67 (16H, m), 2,27 (1H, d, J = 3,75 Hz), 3,88 (3H, s), 5,36 (2H, s), 6,79 (1H Ar, d, J = 8,5 Hz), 7,38 bis 7,40 (2H Ar, m), 7,71 (1H Ar, d, J = 1,75 Hz), 7,86 bis 7,90 (2H Ar, m).
    • 4-Iod-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-1- propenyloxybenzoesäuremethylester.
  • Eine 30%ige Lösung von Natriummethanolat in Methanol (1 g, 5,56 mmol) wird bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff tropfenweise während 8 h zu einer Lösung von 3 g 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-oyl-methyloxy)- 4-iodbenzoesäuremethylester (5,50 mmol), 2,71 g Methyltriphenylphosphinbromid (7,58 mmol) in 30 ml THF gegeben.
  • Das Reaktionsmedium wird 8 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Dann werden 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat zugegeben. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (90% CH&sub2;Cl&sub2;, 10% Heptan) Farbloses Öl. Masse: 2,22 g, Ausbeute: 74%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 0,87 bis 1,66 (16H, m), 2,23 (1H, d, J = 3,75 Hz), 3,91 (3H, s), 4,97 (2H, s), 5,51 (2H, s), 6,72 (1H Ar, d, J = 8,3 Hz), 7,12 (1H Ar, s), 7,38 (1H Ar, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (1H Ar, dd, J = 1,6 Hz), 7,51 (1H Ar, d, J = 1,6 Hz), 7,86 (1H Ar, d, J = 8,1 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 17,83, 19,44, 21,75, 23,44, 33,97, 42,12, 49,00, 50,72, 52,17, 55, 56, 71,02, 93,15, 97,99, 108,59, 112,53, 112,95, 121,44, 123,31, 126,20, 129,97, 131,34, 133,83, 139,41, 142,18, 157,14, 158,75, 166,39.
    • 3-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)- 2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremefhylester.
  • Eine Lösung aus 0,71 g 4-Iod-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-1-propenyloxybenzoesäuremethylester (1,3 mmol), 0,03 g Palladiumdiacetat (0,13 mmol), 0,06 ml Ameisensäure (1,6 mmol), 0,6 ml Tributylamin (2,6 mmol) in 10 ml Acetonitril wird 6 h bei 80ºC gehalten. Das Reaktionsmedium wird im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Dann werden 20 ml Wasser und 20 ml Ethylether zugegeben. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Man erhält ein Gemisch der beiden Diastereoisomere in einem Verhältnis von 50 zu 50. Das Gemisch der beiden Diastereoisomere wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (80% CH&sub2;Cl&sub2;, 20% Heptan).
  • Farbloses Öl. Masse: 465 mg, Ausbeute 85%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 0,76 bis 1,63 (16H, m), 1,71 (3H, s), 2,21 (1H, d, J = 4,3 Hz), 3,91 (3H, s), 4,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,58 (1H, d, J = 8,5 Hz) und 4,56 (1H, d, J = 8,5 Hz): 2 Diastereoisomere, 6,65 (1H Ar, d, J = 8,3 Hz), 6,84 (1H Ar, d, J = 2 Hz): 2 Diastereoisomere, 6,99 bis 7,05 (2H Ar, m), 7,51 (1H Ar, s), 7,62 (2H Ar, d, J = 7,81 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 17,87 und 17,98: 2 Diastereoisomere, 19,47, 21,92, 23,54, 26,49, 34,08 und 34,12: 2 Diastereoisomere, 42,12 und 42,15: 2 Diastereoisomere, 49,23, 49,57 und 49,65: 2 Diastereoisomere, 50,87, 52,11, 55,73 und 55,76: 2 Diastereoisomere, 86,82 und 86, 86: 2 Diastereoisomere, 97,93, 108,53 und 108,61: 2 Diastereoisomere, 110,84, 121,41 und 121,65: 2 Diastereoisomere, 122,92, 123,69 und 123,73: 2 Diastereoisomere, 126,38 und 126,43: 2 Diastereoisomere, 130,52, 134,05, 136,63 und 136,71: 2 Diastereoisomere, 141,86 und 141,93: 2 Diastereoisomere, 157,57, 159,66 und 159,70: 2 Diastereoisomere, 166,98.
    • BEISPIEL 8 Verfahren zur Herstellung der 3-Methyl-3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl- 1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 0,41 g 3-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8-yl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester (0,98 mmol), 0,1 g Natriumhydroxid (2,5 mmol), 0,1 g Lithiumhydroxid (2,5 mmol), Methanol und Wasser in THF wird 48 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Dann werden 10 ml Wasser zugegeben. Anschließend wird die Suspension mit einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure-Lösung bis auf pH-1 angesäuert. Die Suspension wird filtriert, und der erhaltene Feststoff wird aus einem Heptan/Ether-Gemisch (1 : 5) umkristallisiert.
  • Weißer Feststoff. Masse: 311 mg, Ausbeute: 78%. Fp: 184ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 0,78 bis 1,63 (16H, m), 1,73 (3H, s), 2,21 (1H, d, J = 3,8 Hz), 4,51 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,59 (1H, d, J = 8,5 Hz) und 4,61 (1H, d, J = 8,5 Hz): 2 Diastereoisomere, 6,67 (1H Ar, d, J = 8,3 Hz), 6,86 (1H Ar, d, J = 2 Hz) und 6,89 (1H Ar, d, J = 2 Hz): 2 Diastereoisomere, 7,02 bis 7,08 (2H Ar, m), 7,59 (1H Ar, s), 7,70 (2H Ar, d, J = 7,8 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 17,90 und 18,02: 2 Diastereoisomere, 19,51, 21,94, 23,58, 26,48, 34,11, 42,15, 49,27, 49,65 und 49,73: 2 Diastereoisomere, 50,91, 55,77, 86,88, 98,00, 108,61 und 108,70: 2 Diastereoisomere, 111,40, 121,44 und 121,69: 2 Diastereoisomere, 123,68 und 123,85: 2 Diastereoisomere, 126,42 und 126,49: 2 Diastereoisomere, 129,67, 134,14, 136,53 und 136,60: 2 Diastereoisomere, 142,99 und 143,07: 2 Diastereoisomere, 157,64, 159,74 und 159,78: 2 Diastereoisomere, 171,94.
    • BEISPIEL 9 Verfahren zur Herstellung des 3-Allyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäureesters
  • Ein Gemisch aus 0,15 g Bis(triphenylphosphin)-Palladiumtriphosphat (0,2 mmol), 0,56 ml Tributylvinylzinn (1,92 mmol) und 1 g 4-Iod-3-[2-[5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl]-1-propenyloxy]-benzoesäuremethylester (1,99 mmol) in 20 ml Acetonitril wird unter weiterer, alle 24 h erfolgender Zugabe von 0,28 ml Tributylvinylzinn (0,96 mmol) 3 Tage bei einer Temperatur von 80ºC gehalten. Das Reaktionsmedium wird im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Dann werden 40 ml Wasser und 40 ml Ethylether zugegeben. Nach dem Dekantieren wird die organische zweimal mit 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert.
  • Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (80% CH&sub2;Cl&sub2;, 20% Heptan).
  • Farbloses Öl. Masse: 250 mg, Ausbeute: 32%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), 250 MHz): 1,13 (6H, s), 1,16 (6H, s), 1,57 (4H, s), 2,77 (2H, t, J = 7 Hz), 3,79 (3H, s), 4,49 (1H, d, J = 9 Hz), 4,55 (1H, d, J = 9 Hz), 4,91 (1H, s), 4,97 (1H, d, J = 6,5 Hz), 5,49 (1H, m), 6,92 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 8,25 Hz), 7,05 (1H Ar, d, J = 8,00 Hz), 7,07 bis 7,14 (2H Ar, m), 7,41 (1H Ar, s), 7,54 (1H Ar, d, J = 8,00 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 31,64, 31,76, 33,82, 34,24, 34,88, 34,97, 43,26, 51,93, 53,30, 83,69, 110,63, 118,78, 122,27, 123,84, 124,53, 124,82, 126,58, 130,58, 133,46, 138,42, 140,85, 143,21, 144,79, 160,24, 166,78.
    • BEISPIEL 10 Verfahren zur Herstellung der 3-Allyl-3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 240 mg 3-Allyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)- 2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester (0,61 mmol), 0,12 g Natriumhydroxid (3 mmol) und 0,06 g Lithiumhydroxid (3 mmol) wird 3 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Dann werden 10 ml Wasser und 10 ml Ethylether zugegeben. Anschließend wird mit einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure-Lösung bis auf pH-1 angesäuert. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Umkristallisieren in einem Heptan/Ethylether-Gemisch (3/1) erhalten.
  • Weißer Feststoff. Masse: 128 mg, Ausbeute: 54%. Fp: 167ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), 250 MHz): 1,23 (6H, s), 1,26 (6H, s), 1,67 (4H, s), 2,89 (2H, t, J = 7 Hz), 4,61 (1H, d, J = 8,75 Hz), 4,67 (1H, d, J = 8,75 Hz), 5,04 (1H, s), 5,08 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,60 (1H, m), 7,01 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 8,25 Hz), 7,17 bis 7,22 (3H Ar, m), 7,57 (1H Ar, s), 7,71 (1H Ar, dd, J = 1,3, J = 8,00 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 32,05, 32,18, 34,27, 34,69, 35,29, 35,38, 43,63, 53,78, 84,18, 111,57, 119,31, 123,41, 124,26, 124,95, 125,37, 127,05, 130,05, 133,79, 139,97, 141,11, 143,74, 145,30, 160,69, 171,87.
    • BEISPIEL 11 Verfahren zur Herstellung des [3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-5-oyl]-morpholins
  • Eine Lösung aus 100 mg 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3- methyl-2H-1-benzofuran-5-carbonsäure (0,275 mmol), 74 mg 1-Hydroxybenzotriazol (0,55 mmol), 112 mg 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0,55 mmol) und 0,024 ml Morpholin (0,255 mmol) in 5 ml THF und 2 ml DMF wird 6 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden 30 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat zugegeben. Nach dem Rühren und Dekantieren wird die wäßrige Phase mit 2 · 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden dann vereinigt und zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird dann durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (50% Heptan/50 % Ethylacetat)
  • Weißer Feststoff, Masse: 80 mg. Ausbeute 70%. Fp. 57ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), 250 MHz): 1,18 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,26 (6H, s), 1,66 (4H, s), 1,73 (3H, s), 3,64 (8H, m), 4,52 (1H, d, J = 9 Hz), 4,68 (1H, d, J = 9 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,11 bis 7,29 (4H, m).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 26,03, 31,46, 31,57, 33,64, 34,03, 34,67, 34,77, 49,24, 66,56, 86,38, 109,37, 123,37, 123,64, 123,93, 126,30, 127,41, 128,05, 136,13, 142,01, 143,00, 144,48, 160,83, 170,37.
    • BEISPIEL 12 Verfahren zur Herstellung des N-4-Hydroxyphenyl-3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-5-carboxamids
  • Eine Lösung aus 100 mg 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3- methyl-2H-1-benzofuran-5-carbonsäure (0,275 mmol), 74 mg 1-Hydroxybenzotriazol (0,55 mmol), 112 mg 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0,55 mmol) und 30 mg 4-Aminophenol (0,255 mmol) in 5 ml THF und 2 ml DMF wird 6 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden 30 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat zugegeben. Nach dem Rühren und Dekantieren wird die wäßrige Phase mit 2 · 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden dann vereinigt und zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird dann durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (50% Heptan/50% Ethylacetat)
  • Weißer Feststoff, Masse: 45 mg. Ausbeute 36%. Fp. 50ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), 250 MHz): 1,21 (3H, s), 1,25 (9H, s), 1,66 (4H, s), 1,74 (3H, s), 4,52 (1H, d, J = 9 Hz), 4,68 (1H, d, J = 9 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,75, 2,0), 7,20 bis 7,27 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,72 (2H, m).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 26,2, 31,7, 31,9, 33,9, 34,3, 34,9, 35,0, 49,3, 87,0, 109,8, 115,9, 123,3, 123,6, 123,8, 126,7, 127,4, 128,4, 129,8, 136,7, 142,2, 143,3, 144,9, 153,7, 162,8, 166,2.
    • BEISPIEL 13 Verfahren zur Herstellung des N-Butyl-3-methyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-yl)-2H-1-benzofuran-5-carboxamids
  • Eine Lösung aus 100 mg 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-riaphthyl)-3- methyl-2H-1-benzofuran-5-carbonsäure (0,275 mmol), 74 mg 1-Hydroxybenzotriazol (0,55 mmol), 112 mg 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (0,55 mmol) und 19 mg Butylamin (0,255 mmol) in 5 ml THF und 2 ml DMF wird 6 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden 30 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat zugegeben. Nach dem Rühren und Dekantieren wird die wäßrige Phase mit 2 · 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden dann vereinigt und zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird dann durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (50% Heptan/50% Ethylacetat).
  • Klares Öl. Masse: 80 mg. Ausbeute 69%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 0,93 (3H, t), 1,24 (3H, s), 1,25 (6H, s), 1,36 (2H, m), 1,39 (2H, m), 1,62 (4H, s), 1,78 (3H, s), 3,40 (2H, q, J = 7,5 Hz, 13,0 Hz), 4,48 (1H, d, J = 9 Hz), 4,65 (1H, d, J = 9 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 8,75 Hz, 2,0 Hz), 7,22 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,75 Hz, 2,0 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 Mhz): 13,7, 20,1, 26,2, 31,68, 31,74, 33,8, 34,3, 34,8, 34,9, 39,7, 49,3, 86,9, 109,4, 123,4, 123,8, 124,0, 126,6, 127,7, 136,5, 142,3, 143,2, 144,7, 162,2, 167,1.
    • BEISPIEL 14 Verfahren zur Herstellung des 3-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl-3-methyl-2H- 1-benzofuran]-6-carbonsäuremethylesters 3-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxybenzoylmethyloxy]-4-iodbenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung aus 860 mg 4-(1-Adamantyl)-3-methoxybrom-2'-acetophenon (2,37 mmol), 660 mg 3-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester (2,37 mmol) und 330 mg Kaliumcarbonat (2,39 mmol) in 20 ml Methylethylketon wird 5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmedium wird filtriert, anschließend werden 30 ml Wasser und 30 ml Ethylether zugegeben. Nach dem Rühren und Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (CH&sub2;Cl&sub2;).
  • Weißer Feststoff. Masse: 900 mg. Ausbeute: 68%. Fp.: 136ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,78 (6H, s), 2,11 (9H, s), 3,89 (3H, s), 3,90 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,32 bis 7,42 (3H Ar, m), 7,43 (1H Ar, s, J = 1,5 Hz), 7,48 (1H Ar, dd, J = 8 Hz, J = 1,5 Hz), 7,82 (1H Ar, d, J = 8 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 28,97, 37,03, 37,76, 40,24, 40,32, 52,42, 55,21, 71,62, 93,26, 110,35, 112,61, 120,91, 124,15, 126,91, 131,65, 132,98, 139,94, 145,59, 157,13, 159,34, 166,39, 192,69.
    • 4-Iod-3-[2-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyphenyl]-1-propenyloxy]-benzoesäuremethylester
  • Im Laufe von 8 h wird eine 30%ige Lösung von Natriummethylat in Methanol (0,3 ml, 1,6 mmol) zu einem Gemisch aus 870 mg 3-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxybenzoylmethyloxy]-4-iodbenzoesäuremethylester (1,55 mmol) und 790 mg Methyltriphenylphospinbromid (2,21 mmol) in 10 ml THF gegeben.
  • Das Gemisch wird 12 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Man extrahiert mit 40 ml Ethylether und 40 ml Wasser. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 40 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Flash- Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (60% CH&sub2;Cl&sub2;, 40% Heptan).
  • Weißer Feststoff. Masse: 535 mg. Ausbeute: 60%. Fp.: 109-111ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), 250 MHz): 1,77 (6H, s), 2,09 (3H, s), 2,10 (6H, s), 3,86 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,98 (2H, s), 5,62 (2H, s), 7,00 bis 7,04 (2H Ar, m), 7,21 (1H Ar, d, J = 7,25 Hz), 7,38 (1H Ar, dd, J = 1,75 Hz, J = 8,25 Hz), 7,50 (1H Ar, d, J = 1,75 Hz), 7,87 (1H Ar, d, J = 8 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 14,53, 23,11, 29,44, 29,51, 32,30, 37,35, 37,54, 41,00, 52,76, 55, 55, 71,29, 93,70, 110,22, 113,12, 114,87, 118,66, 123,98, 126,97, 131,98, 137,35, 139,13, 140,03, 142,52, 157,69, 159,28, 166,93.
    • 3-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl-3-methyl-2H-1-benzofuran]-6-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 0,44 ml Tributylamin (1,84 mmol), 70 mg Natriumformiat (1,01 mmol, 20 mg Palladiumdiacetat (0,092 mmol), 100 ul 15-Krone-5-ether (5 umol) und 515 mg 4-Iod-3-[2-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyphenyl]-1-propenyloxy]-benzoesäuremethylester (0,92 mmol) in 10 mol Acetonitril wird 3 h bei einer Temperatur von 60ºC gehalten. Dann werden 0,035 ml Ameisensäure (0,92 mmol) nach dreistündigem Erhitzen zugegeben. Das Reaktionsmedium wird im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert.
  • Dann werden 5 ml Wasser und 5 ml Ethylacetat zugegeben. Nach dem Dekantieren wird die organische zweimal mit 5 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert.
  • Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (70% CH&sub2;Cl&sub2;, 30% Heptan).
  • Weißer Feststoff. Masse: 362 mg, Ausbeute: 91%. Fp: 108-111ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), 250 MHz): 1,67 (9H, s), 1,98 (9H, s), 3,65 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,41 (1H, d, J = 8,75 Hz), 4,57 (1H, d, J = 8,75 Hz), 6,62 (1H Ar, d, J = 1,75 Hz), 6,75 (1H Ar, dd, J = 8,25 Hz, J = 1,75 Hz), 7,02 (1H Ar, d, J = 7,75 Hz), 7,07 (1H Ar, d, J = 7,75 Hz), 7,44 (1H Ar, s), 7,55 (1H Ar, d, J = 8 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 26,04, 29,10, 36,76, 37,15, 40,62, 49,79, 52,15, 54,98, 86,49, 110,17, 110,92, 118,24, 122,93, 123,96, 126,50, 130,72, 137,20, 141,20, 144,07, 158,88, 159,82, 166,97.
    • BEISPIEL 15 Verfahren zur Herstellung der 3-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl-3-methyl-2H- 1-benzofuran]-6-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 320 mg 3-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl-3-methyl-2H-1-benzofuran]-6-carbonsäuremethylester (0,74 mmol), 160 mg Natriumhydroxid (4 mmol), 160 mg Lithiumhydroxid (4 mmol), 1 ml Methanol und 1 ml Wasser in 6 ml THF wird 3 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Dann werden 10 ml Wasser und 10 ml Ethylether zugegeben. Anschließend wird mit einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure-Lösung bis auf pH-1 angesäuert. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert.
  • Weißer Feststoff. Masse: 282 mg, Ausbeute: 91%. Fp: 217-222ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), 250 MHz): 1,76 (9H, s), 2,06 (9H, s), 3,74 (3H, s), 4,51 (1H, d, J = 8,75 Hz), 4,67 (1H, d, J = 8,75 Hz), 6,71 (1H Ar, s), 6,85 (1H Ar, d, J = 8 Hz), 7,09 bis 7,17 (2H Ar, m), 7,59 (1H Ar, s), 7,71 (1H Ar, d, J = 7,75 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 25,86, 28,85, 36,50, 36,92, 40,39, 49,54, 54,79, 86,16, 109,94, 110,88, 118,03, 122,92, 123,63, 126,24, 131,34, 136,85, 140,62, 143,99, 158,63, 159,52, 168,28.
    • BEISPIEL 16 Verfahren zur Herstellung des 3-(3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylesters 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2'-bromacetonaphthon
  • Eine Lösung von Brom (0,6 ml, 11,7 mmol) in 5 ml Dichlormethan wird tropfenweise zu einer Lösung aus 2,59 g 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- acetonaphthon (10,6 mmol) in 15 ml Dioxan und 15 ml Ethylether gegeben. Die Lösung wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf ein Gemisch aus 25 g Eiswasser und 25 ml Ethylether gegossen. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (50% CH&sub2;Cl&sub2;, 50% Heptan) (Rf: 0,3)
  • Weißer Feststoff. Masse: 1,2 g, Ausbeute: 35%. Fp: Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,29 (6H, s), 1,30 (6H, s), 1,70 (4H, s), 2,49 (1H, s), 4,59 (3H, s), 7,18 (1H Ar, s), 7,67 (1H Ar, s).
    • 3-[(3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoyl)-methyloxy]-4- iodbenzoesäuremethylester
  • Eine Lösung aus 1,20 g 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2'-bromacetonaphton (3,7 mmol), 1,15 g 3-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester (4,1 mmol) und 0,56 g Kaliumcarbonat (4 mmol) in 25 ml Methylethylketon wird 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmedium wird filtriert und im Rotationsverdampfer aufkonzentriert. Dann werden 40 ml Wasser und 40 ml Ethylether zugegeben. Nach dem Rühren und Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (80% CH&sub2;Cl&sub2;, 20% Heptan) (Rf: 0,4).
  • Weißer Feststoff. Masse: 1,65 g. Ausbeute: 86%. Fp.: 89-94ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,29 (6H, s), 1,31 (6H, s), 1,70 (4H, s), 2,49 (3H, s), 3,88 (3H, s), 5,30 (2H, s), 7,19 (1H Ar, s), 7,30 (1H Ar, s), 7,37 (1H Ar, d, J = 8 Hz), 7,63 (1H Ar, s), 7,87 (1H Ar, d, J = 8 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 Mhz): 20,94, 31,49, 31,87, 33,97, 34,46, 34,77, 34,83, 52,31, 72,54, 92,94, 112,36, 123,93, 126,99, 130,40, 131,49, 132,15, 139,83, 142,55, 149,94, 156,98, 166,27, 196,63.
    • 4-Iod-3-[2-(3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propenyloxy]-benzoesäuremethylester
  • Im Laufe von 8 h wird Natriummethylat (0,62 ml, 3,17 mmol) zu einem Gemisch aus 1,6 g 3-(3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtoylmethyloxy)-4-iodbenzoesäuremethylester (3,1 mmol) und 1,51 g Methyltriphenylphospinbromid (4,2 mmol) in 15 ml THF gegeben.
  • Das Gemisch wird 3 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt und dann im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Man extrahiert mit 30 ml Ethylether und 30 ml Wasser. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Flash- Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (90% CH&sub2;Cl&sub2;, 10% Heptan) (Rf: 0,67).
  • Weißer Feststoff. Masse: 0,54 g. Ausbeute: 34%. Fp.: 83-86ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,27 (6H, s), 1,29 (6H, s), 1,68 (4H, s), 2,32 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,76 (2H, s), 5,22 (1H, s), 5,77 (1H, s), 7,13 (1H Ar, d, J = 6,75 Hz), 7,36 bis 7,43 (2H Ar, m), 7,87 (1H Ar, d, J = 8,00 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 31,91, 31,99, 33,97, 34,06, 35,22, 52,37, 71,1, 93,14, 112,58, 115,53, 123,50, 127,03, 128,26 131,57, 132,49, 136,36, 139,62, 142,37, 143,71, 144,46, 157,19, 166,54.
    • 3-(3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1- benzofuran-6-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 0,4 ml Tributylamin (0,88 mmol), 0,017 g Palladiumdiacetat (0,083 mmol), 0,034 ml Ameisensäure (0,91 mmol), 60 mg Natriumformiat (0,88 mmol), 15- Krone-S-ether und 429 mg 4-Iod-3-[2-(3-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-1-propenyloxy]-benzoesäuremethylester (0,83 mmol) in 10 ml Acetonitril wird 8 h bei einer Temperatur von 45ºC gehalten. Das Reaktionsmedium wird im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert und dann mit 20 ml Wasser und 20 ml Ethylether gewaschen. Nach dem Dekantieren wird die organische zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert.
  • Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (90% CH&sub2;Cl&sub2;, 10% Heptan) (Rf: 0,38).
  • Weißer Feststoff. Masse: 180 mg, Ausbeute: 55%. Fp. 174,6ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,21 (3H, s), 1,26 (9H, s), 1,67 (4H, s), 1,76 (3H, s), 1,97 (3H, s), 4,49 (1H, d, J = 9 Hz), 4,78 (1H, d, J = 9 Hz), 7,03 bis 7,05 (2H Ar, m), 7,28 (1H Ar, s), 7,48 (1H Ar, s), 7,61 (1H Ar, d, J = 7,75 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 21,63, 29,52, 32,03, 32,13, 32,26, 32,38, 34,14, 34,48, 35,54, 35,61, 50,35, 52,51, 85,05, 110,95, 122,94, 124,27, 125,60, 130,87, 131,13, 133,71, 139,10, 142,00, 142,28, 144,06, 160,03, 167,44.
    • BEISPIEL 17 Verfahren zur Herstellung der 3-(3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-6-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 140 mg 3-(3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8-tetramethyl-2-naphthyl)- 3-methyl-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester (0,36 mmol), 0,06 g Natriumhydroxid (1,54 mmol) und 0,06 g Lithiumhydroxid (1,54 mmol) wird 24 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Dann werden 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat zugegeben. Anschließend wird mit einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure-Lösung bis auf pH-1 angesäuert. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus einem Heptan/- Ethylether-Gemisch (3/1) erhalten (AcOEt 90, Heptan 10) (Rf: 0,56).
  • Weißer Feststoff. Masse: 118 mg, Ausbeute: 87%, Fp.: 247ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 1,20 (3H, s), 1,25 (9H, s), 1,66 (4H, s), 1,76 (3H, s), 1,98 (3H, s), 4,49 (1H, d, J = 9 Hz), 4,77 (1H, d, J = 9 Hz), 7,02 bis 7,05 (2H, Ar, m), 7,27 (1H Ar, s), 7,50 (1H Ar, s), 7,63 (1H Ar, d, J = 7,15 Hz).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz): 21,60, 29,48, 32,00, 32,10, 32,22, 32,35, 34,09, 34,43, 35,51, 35,57, 50,30,84,94, 111,14, 123,16, 124,14, 125,27, 131,06, 131,56, 133,66, 139,17, 141,69, 142,20, 143,95, 159,92, 169,11.
    • BEISPIEL 18 Verfahren zur Herstellung des 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylesters Tris[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-(trimethylsilyloxy)-phenyl]boroxin
  • Eine 2,5M-Lösung von BuLi in Hexan (4,7 ml, 11,8 mmol) wird tropfenweise bei -78ºC zu einer Suspension von 4 g 4-Brom-2,6-tert.-butyl-trimethylsilyloxyphenyl (11,2 mmol) in TMEDA/THF (5 ml/40 ml) gegeben. Das Gemisch wird eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt, anschließend wird das Trimethylborat tropfenweise bei -78ºC zugegeben. Das Gemisch wird weiter 45 min bei -78ºC gerührt, wonach 50 ml einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung zugegeben werden. Dann läßt man die Temperatur des Reaktionsgemischs auf Umgebungstemperatur ansteigen. Der pH-Wert der Lösung wird mit einer konzentrierten HCl-Lösung auf 6,5 eingestellt. Das Gemisch wird mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum aufkonzentriert. Das Produkt wird aus Heptan kristallisiert.
  • Gelbes Pulver. Masse: 2,36 g, Ausbeute: 66%. F = 230ºC (235-237ºC)¹²&sup9;
  • NMR δ ppm:
  • (250 MHz, CDCl&sub3;): 0,46 (9H, s), 1,47 (18H, s), 8,16 (2H, s).
    • 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-(3,5-di-tert.-butyl-4- hydroxybenzyl))-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester.
  • Ein Gemisch aus 9 mg Palladiumdiacetat (0,04 mmol), 180 mg 4-Iod-3-[2-(5,6,7,8- tetrahydro-5, 5,8, 8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propenyloxy]-benzoesäuremethylester (0,2 mmol), einer 30%igen Lösung von Natriummethanolat (70 mg, 0,4 mmol) und 100 mg Tris[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-(trimethylsilyloxy)phenyl]boroxin (0,2 mmol) in 3 ml DME wird 2 h bei einer Temperatur von 60ºC gehalten. Das Reaktionsmedium wird im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert, mit 10 ml Wasser und Ethylether behandelt. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert.
  • Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (40% CH&sub2;Cl&sub2;, 60% Heptan)
  • Gelbes amorphes Produkt. Masse: 22 mg. Ausbeute: 19%.
  • NMR δ ppm:
  • ¹H(250 MHz, CDCl&sub3;): 1,20 bis 1,27 (30H, m, CH&sub3; TTN und tBu), 1,67 (4H, s, CH&sub2; TTN), 3,10 (1H, d, J = 13 Hz, H von CH&sub2; von BHT), 3,40 (1H, d, J = 13 Hz, H von CH&sub2; von BHT), 3,90 (3H, s, O-CH&sub3;), 4,60 (1H, d, J = 9 Hz, H von O-CH&sub2;), 4,92 (1H, d, J = 9 Hz, H von O-CH&sub2;), 5,03 (1H, s, OH), 6,39 (2H Ar, s), 6,74 (1H Ar, d, J = 8 Hz), 7,04 (1H Ar, dd, J = 2 Hz, J = 8,3 Hz), 7,23 bis 7,27 (2H Ar, m), 7,42 (1H Ar, d, J = 1,5 Hz), 7,54 (1H Ar, dd, J = 1,5 Hz, J = 8 Hz).
  • ¹³C(250 MHz, CDCl&sub3;): 30,19 (CH&sub3; tBu), 31,78 (CH&sub3; TTN), 31,86 (CH&sub3; TTN), 32,05 (CH&sub3; TTN), 33,96 (C tBu), 34,04 (C TTN), 34,39 (C TTN), 35,02 (CH&sub2; TTN), 35,10 (CH&sub2; TTN), 46,72 (CH&sub2;), 52,10 (C), 55,39 (OCH&sub3;), 83,49 (CH&sub2;O), 111,77 (CH Ar), 121,53 (CH Ar), 124,32 (CH Ar), 124,96 (CH Ar), 126,51 (CH Ar), 126,60 (CH Ar), 126,94 (CH Ar), 127,08 (C Ar), 130,51 (C Ar), 134,86 (C Ar), 137,13 (C Ar), 140,47 (C Ar), 143,21 (C Ar), 145,02 (C Ar), 152,46 (C-O Ar), 160,53 (C-O Ar), 167,01 (COO).
    • BEISPIEL 19 Verfahren zur Herstellung der 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-3-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäure
  • Eine Lösung des obigen Produkts, von Natriummethanthiolat (4 Äquivalente) in DMF wird 4 h bei 100ºC gehalten. Dann werden Wasser und Ethylether zugegeben. Das Gemisch wird mit einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäurelösung auf pH-1 angesäuert. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert.
  • Weißes Pulver, Masse: 71 mg, Ausbeute: 83%. F = 211-213ºC.
  • C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub8;O&sub4; Mw: 568,80
  • Elementaranalyse: Berechnet: C: 80,24, H: 8,51. Gefunden: C: 80,00, H: 8,62.
  • MS m/z: 567 (M+).
  • IR (cm&supmin;¹): 1293 =C-O, 1436 C=C, 1688 C=O, 2959 C-H.
  • NMR δ ppm:
  • ¹H(250 MHz, CDCl&sub3;): 1,21 bis 1,27 (30H, m, CH&sub3; TTN und tBu), 1,68 (4H, s, CH&sub2; TTN), 3,12 (1H, d, J = 13 Hz, H von CH&sub2; von BHT), 3,42 (1H, d, J = 13 Hz, H von CH&sub2; von BHT), 4,61 (1H, d, J = 9 Hz, H von O-CH&sub2;), 4,77 (1H, d, J = 9 Hz, H von O-CH&sub2;), 5,01 (1H, s, OH), 6,39 (2H Ar, s), 6,76 (1H Ar, d, J = 8 Hz), 7,06 (1H Ar, d, J = 8 Hz), 7,24 bis 7,28 (2H Ar, m), 7,49 (1H Ar, s), 7,61 (1H Ar, d, J = 8 Hz), 12,85 (1H, COOH).
  • ¹³C(250 MHz, CDCl&sub3;): 30,24 (CH&sub3; tBu), 31,86 (CH&sub3; TTN), 31,92 (CH&sub3; TTN), 32,10 (CH&sub3; TTN), 34,02 (C tBu), 34,10 (C TTN), 34,46 (C TTN), 35,08 (CH&sub2; TTN), 35,16 (CH&sub2; TTN), 46,72 (CH&sub2;), 52, 52 (C), 83,57 (CH&sub2;O), 111,33 (CH Ar), 122,22 (CH Ar), 124,35 (CH Ar), 125,00 (CH Ar), 126,69 (CH Ar), 126,98 (CH Ar), 127,07 (CH Ar), 129,55 (C Ar), 134,97 (C Ar), 138,27 (C Ar), 140,39 (C Ar), 143,34 (C Ar), 145,14 (C Ar), 152,55 (00 Ar), 160,66 (C-O Ar), 171,08 (COO).
    • BEISPIEL 20 Verfahren zur Herstellung von 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-5-methanol
  • Eine 1M-Boran-Lösung in THF (7,7 ml, 7,7 mmol) wird tropfenweise bei 0ºC zu einer Lösung von 1,7 g 3-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1- benzofuran-5-carbonsäure (4,7 mmol) in 10 ml THF gegeben. Das Gemisch wird 4 h bei Umgebungstemperatur gerührt, anschließend werden 2 ml einer Lösung aus THF und Wasser (1 : 1) zugegeben. Anschließend wird das Gemisch im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt.
  • Gelber amorpher Feststoff. Masse: 1,7 g, Ausbeute: quantitativ.
  • C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;O&sub2; Mw: 350,50
  • Berechnet: C: 82,24, H: 8,63. Gefunden: C: 82,40, H: 8,50.
  • MS m/z: 349 (M+)
  • NMR δ ppm:
  • ¹H(250 MHz, CDCl&sub3;): 1,20 bis 1,25 (12H, m), 1,66 (4H, s), 1,72 (3H, s), 3,47 (1H, s), 4,44 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,59 (2H, s), 4,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,84 (1H Ar, d, J = 8 Hz), 7,01 (1H Ar, dd, J = 8,3 Hz, J = 2,3 Hz), 7,05 (1H Ar, d, J = 1,8 Hz), 7,17 bis 7,22 (3H Ar, m).
  • ¹³C(250 MHz, CDCl&sub3;): 25,86 (CH&sub3;), 31,39 (CH&sub3; TTN), 31,48 (CH&sub3; TTN), 31,51 (CH&sub3; TTN), 33,55 (C TTN), 33,97 (C TTN), 34,65 (CH&sub2; TTN), 34,75 (CH&sub2; TTN), 49,25 (C), 65,05 (CH&sub2;OH), 86,02 (CH&sub2;O), 109,29 (CH Ar), 123,07 (CH Ar), 123,45 (CH Ar), 123,78 (CH Ar), 126,11 (CH Ar), 127,26 (CH Ar), 133,18 (C Ar), 135,93 (C Ar), 142,38 (C Ar), 142,65 (C Ar), 144,27 (C Ar), 159,00 (C-O Ar).
    • BEISPIEL 21 Verfahren zur Herstellung des 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-5-carbaldehyds
  • Ein Gemisch aus 1 g des oben hergestellten Alkohols (2,86 mmol), 2,1 S g Pyridiniumdichromat (5,7 mmol) in Dichlormethan wird 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren und Aufkonzentrieren im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC wird das Produkt durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt.
  • Öl, Masse: 0,98 g, Ausbeute: 98%.
  • C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;O&sub2;, Mw: 348,48.
  • Elementaranalyse: Berechnet: C: 82,72, H: 8,10. Gefunden: C: 82,50, H: 8,10.
  • MS m/z: 349 (M+).
  • NMR δ ppm:
  • ¹H(250 MHz, CDCl&sub3;): 1,20 bis 1,26 (12H, m), 1,67 (4H, s), 1,76 (3H, s), 4,57 (d, 1H, J = 8,9), 4,73 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,96 (1H Ar, s), 7,00 (1H Ar, s), 7,20 bis 7,25 (2H Ar, m), 7,59 (1H Ar, d, J = 1,5 Hz), 7,74 (1H Ar, dd, J = 8,3 Hz, J = 1,8 Hz), 9,83 (1H, s).
  • ¹³C(250 MHz, CDCl&sub3;): 26,44 (CH&sub3;), 31,77 (CH&sub3; TTN), 31,87 (CH&sub3; TTN), 31,91 (CH&sub3; TTN), 33,99 (C TTN), 34,39 (C TTN), 34,98 (CH&sub2; TTN), 35,09 (CH&sub2; TTN), 49,04 (C), 87,45 (CH&sub2;O), 110,26 (CH Ar), 123,47 (CH Ar), 124,12 (CH Ar), 125,52 (CH Ar), 126,75 (CH Ar), 130,90 (CH Ar), 132,95 (CH Ar), 137,68 (C Ar), 141,99 (C Ar), 143,48 (C Ar), 144,94 (C Ar), 155,10 (C-O Ar), 190,67 (CHO).
    • BEISPIEL 22 Verfahren zur Herstellung des (-)-3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylesters
  • Ein Gemisch aus 100 mg Calciumcarbonat (1 mmol), 10 mg Palladiumacetat (0,05 mmol), 68 mg Natriumformiat (1 mmol), 250 mg 3-Iod-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propenyloxy]-benzoesäuremethylester (0,5 mmol), 65 mg (R)- (+)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (0,1 mmol) und Silberzeolith (Aldrich 36,660-9) in 7 ml Acetonitril wird 2 Tage bei 60ºC gehalten. Das Reaktionsmedium wird über Celite filtriert, im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. 10 ml Wasser und 10 ml Ethylether werden zugegeben. Nach dem Dekantieren wird die organische Phase zweimal mit 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt. Weißer Feststoff. Masse: 105 mg, Ausbeute: 56%. [α]d²&sup0; (CHCl&sub3;): -151º. ee: 68,4%.
    • BEISPIEL 23 Verfahren zur Herstellung des (+)-3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylesters
  • Gleiches Protokoll wie zuvor mit (S)-(-)-2,2'-Bis(dipenylphosphino)-1,1'-binaphthyl. Weißer Feststoff. Masse: 75 mg, Ausbeute: 40%. [α]d²&sup0; (CHCl&sub3;): +116º. ee: 58,8%.
    • BEISPIEL 24 Verfahren zur Herstellung des (-)-3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylesters
  • Das experimentelle Protokoll entspricht dem beim Herstellungsverfahren von Beispiel 22 befolgten Protokoll, angewendet auf den 4-Iod-3-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)-1-propenyloxy]-benzoesäuremethylester.
  • Weißer Feststoff. Masse: 75 mg, Ausbeute: 40%. [α]d²&sup0; (CHCl&sub3;): -29,8º. ee: 79,6%.
    • BEISPIEL 25 Verfahren zur Herstellung des (+)-3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylesters
  • Das experimentelle Protokoll entspricht dem beim Herstellungsverfahren von Beispiel 23 befolgten Protokoll, angewendet auf den 4-Iod-3-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propenyloxy]-benzoesäuremethylester.
  • Weißer Feststoff. Masse: 75 mg, Ausbeute: 40%. [α]d²&sup0; (CHCl&sub3;): +28,5º. ee: 81%.
    • BEISPIEL 26 Verfahren zur Herstellung des 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-3-(2-hexenyl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylesters 4-Iod-3-[2-(5,6,7,8-tetrahdro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2-octenyloxy]-benzoesäuremethylester.
  • Das experimentelle Protokoll entspricht dem bei der Herstellung des 4-Iod-3-[2-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propenyloxy]-benzoesäuremethylesters befolgten Protokoll, angewendet auf den 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthoyl)-methyloxy]-4-iodbenzoesäuremethylester und Hexyltriphenylphosphoniumbromid.
  • Weißer Feststoff. Masse: 653 mg, Ausbeute: 21%. F = 62ºC.
  • C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub9;IO&sub3; Mw = 574; 54.
  • Elementaranalyse: Berechnet: C: 62,72, H: 6,84. Gefunden: C: 62,41, H: 6,72.
  • MS m/z: 574 (M+).
  • IR (cm&supmin;¹): 1210 =C-O, 1490 C=C, 1718 C=O, 2956-2962 C-H.
  • NMR δ ppm:
  • ¹H(250 MHz, CDCl&sub3;): 0,82 bis 0,88 (zweimal 3H, m), 1,29 bis 1,42 (18H, m, CH&sub3; TTN und CH&sub2; 4,5 und 6), 1,67 (4H, s, CH&sub2; TTN), 2,03 (H Nr. 3 für das Hauptprodukt, d, J = 7,5 Hz), 2,09 (H Nr. 3' für das Hauptprodukt, d, J = 7,5 Hz), 2,28 (H Nr. 3 für das Nebenprodukt, d, J = 7,3 Hz), 2,33 (H Nr. 3' für das Nebenprodukt, d, J = 7,5 Hz), 3,89 (3H, s, für das Hauptprodukt), 3,91 (3H, s, für das Nebenprodukt), 4,78 (2H, s, für das Hauptprodukt), 4,96 (2H, s, für das Nebenprodukt), 5,96 (1H, t, J = 7,5 Hz, für das Hauptprodukt), 6,06 (1H, t, J = 7,5 Hz, für das Hauptprodukt), 7,05 (1H Ar, d, J = 8 Hz), 7,15 (1H Ar, s), 7,22 bis 7,37 (2H Ar, m), 7,44 (1H Ar, s, für das Hauptprodukt), 7,52 (1H Ar, s, für das Nebenprodukt), 7,83 (1H Ar, d, J = 8 Hz).
  • ¹³C(CDCl&sub3;): 14,45 (CH&sub3;), 22,63 (), 28,76 (), 29,58 (), 31,54 (), 31,65 (), 31,96 (CH&sub3; TTN), 31,99 (CH&sub3; TTN), 34,18 (C TTN), 34,31 (C TTN), 35,25 (CH&sub2; TTN), 52,36 (OCH&sub3;), 73,83 (CH&sub2;O), 93,51 (C-I), 112,98 (CH), 123,31 (CH), 125,77 (CH Ar), 126,36 (CH Ar), 127,19 (CH Ar), 131,48 (CH Ar), 135,19 (CH), 139,51 (CH), 143,74 (C), 144,59 (C), 157,45 (C-O Ar), 166,65 (COO).
    • 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-(2-hexenyl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester.
  • Ein Gemisch aus 0,28 ml Tributylamin (1,16 mmol), 24 mg Palladiumdiacetat (0,1 mmol) und 610 mg 4-Iod-3-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2- octenyloxy]-benzoesäuremethylester (1,06 mmol) in 15 mol Acetonitril wird 24 h bei einer Temperatur von 80ºC gehalten. Das Reaktionsmedium wird im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert und dann mit 20 ml Wasser und Ethylether behandelt. Nach dem Dekantieren wird die organische zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert.
  • Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (80% CH&sub2;Cl&sub2;, 20% Heptan).
  • Gelbe amorphe Substanz. Masse: 305 mg, Ausbeute: 64%.
  • C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;O&sub3; Mw: 446,63
  • Elementaranalyse:
  • Berechnet: C: 80,68, H: 8,58. Gefunden: C: 80,52, H: 8,38.
  • MS m/z: 446 (M+)
  • NMR δ ppm
  • ¹H(250 MHz, CDCl&sub3;) 0,78 bis 0,91 (zweimal CH&sub3; der Hexylketten der beiden Produkte, m), 1,21 bis 1,31 (16H, m, 4 CH&sub3; TTN und 1 CH&sub2;), 1,55 bis 1,73 (6H, m, 2 CH&sub2; TTN und 1 CH&sub2;), 1,83 bis 2,12 (2H, m, CH&sub2; allylisch), 3,90 (O-CH&sub3;, s), 4,54-4,65 (CH&sub2;O, m), 5,14 bis 5,47 (2H ethylenisch, m), 7,00 (zweimal 1H, d, J = 8,12 Hz), 7,01 bis 7,23 (zweimal 3H Ar, m), 7,47 (zweimal 1H Ar, m), 7,61 (zweimal 1H Ar, m).
    • BEISPIEL 27 Verfahren zur Herstellung der 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-3-(2-hexenyl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäure
  • Das experimentelle Protokoll entspricht dem bei dem Herstellungsverfahren von Beispiel 2 befolgten Protokoll, angewendet auf Beispiel 26.
  • Amorphe, gelbe Substanz. Masse: 285 mg, Ausbeute: 80%.
  • C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;O&sub3; Mw: 432,60
  • MS m/z: 431 (M+)
    • BEISPIEL 28 Verfahren zur Herstellung der 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)-3-hexyl-2H-1-benzofuran-6-carbonsäure
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 27 in Ethylacetat wird in Gegenwart von Palladium auf Kohle bei einem Wasserstoffdruck von 6 bar 48 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird über Celite filtriert und dann im Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40ºC aufkonzentriert.
  • Das Produkt wird durch Kristallisation in CH&sub3;CN gereinigt.
  • Weißer Feststoff. Masse. 125 mg, Ausbeute: 45%. F = 137ºC.
  • C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;O&sub3;, Mw: 434,62.
  • Elementaranalyse: berechnet: C: 80,14, H: 8,81, O: 11,04. Gefunden: C: 79,72, H: 8,71, O: 10,67.
  • MS m/z: 433 (M+)
  • IR (cm&supmin;¹): 1292 = C-O, 1441 C=C, 1687 C=O, 2931-2963 C-H.
  • NMR δ ppm:
  • ¹H(250 MHz, CDCl&sub3;): 0,85 (3H, t, J = 8,7 Hz), 1,20 bis 1,26 (20H, m), 1,67 (4H, s), 2,09 (2H, t, J = 7 Hz), 4,60 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 bis 7,25 (3H Ar, m), 7,56 (1H Ar, s), 7,71 (1H Ar, d J = 7,8 Hz).
  • ¹³C(250 MHz, CDCl&sub3;); 13,88 (CH&sub3;), 22,47 (CH&sub2;), 24,42 (CH&sub2;), 29,63 (CH&sub2;), 31,52 (CH&sub2;), 31,66 (CH&sub3; TTN), 31,78 (CH&sub3; TTN), 33,85 (C TTN), 34,26, (C TTN), 34,93 (CH&sub2; TTN), 35,01 (CH&sub2; TTN), 38,87 (CH&sub2;), 53,79 (C), 84,57 (CH&sub2;O), 111,16 (CH Ar), 122,99 (CH Ar), 123,80 (CH Ar), 124,47 (CH Ar), 126,55 (CH Ar), 129,49 (C Ar), 140,25 (C Ar), 143,12 (C Ar), 144,78 (C Ar), 160,29 (C-O Ar), 171,64 (COO).
    • BEISPIEL 29 Verfahren zur Herstellung des 3-Methoxycarbonylmethyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylesters 4-Iod-3-[3-methoxycarbonyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2- yl)-allyloxy]-benzoesäuremethylester.
  • Das experimentelle Protokolle entspricht dem bei der Herstellung des 4-Iod-3-[2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-1-propenyloxy]-benzoesäuremethylesters befolgten Protokoll, angewendet auf den 3-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoyl)-methyloxy]-4-iodbenzoesäuremethylester und Trimethylphosphonoacetat.
  • Weißer Feststoff. Masse: 225 mg, Ausbeute: 12%. F = 115ºC.
  • C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;IO&sub5;. Mw: 561,9.
  • Elementaranalyse: Berechnet: C: 57,66, H: 5,56. Gefunden: C: 57,25, H: 5,68.
  • NMR δ ppm:
  • ¹H(250 MHz, CDCl&sub3;): 1,28 (6H, s, CH&sub3;, TTN), 1,30 (6H, s, CH&sub3; TTN), 1,70 (4H, s, CH&sub2; TTN), 3,59 (3H, s, O-CH&sub3;), 3,91 (3H, s, O-CH&sub3;), 4,83 (2H, s), 6,50 (1H, s), 7,07 (1H Ar, d, J = 8,2 Hz), 7,22 (1H Ar, s), 7,33 (1H Ar, d, J = 8 Hz), 7,40 bis 7,43 (2H Ar, m), 7,89 (1H Ar, d, J = 8,2 Hz).
  • ¹³C(250 MHz, CDCl&sub3;): 32,21 (CH&sub3; TTN), 34,59 (C TTN), 34,66 (C TTN), 35,41 (CH&sub2; TTN), 51,61 (OCH&sub3;), 52,71 (OCH&sub3;), 71,97 (CH&sub2;O), 93,99 (C-I), 112,81 (CH), 117,30 (CH), 124,28 (CH), 124,84 (CH), 126,70 (CH), 132,01 (C), 133,32 (C), 140,07 (CH Ar), 140,07 (CH Ar), 145,09 (C), 145,76 (C Ar), 151,91 (C Ar), 155,94 (C Ar), 166,65 (COO), 166,74 (COO).
    • 3-Methoxycarbonylmethyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2- yl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester
  • Das experimentelle Protokoll entspricht dem beim Herstellungsverfahren von Beispiel 3 befolgten Protokoll, angewendet auf die vorherige Verbindung. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie auf einer Kieselsäuresäule gereinigt (80% CH&sub2;Cl&sub2;, 20% Heptan).
  • Weißes amorphes Produkt. Masse: 88 mg, Ausbeute: 59%.
  • C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;O&sub5;. Mw: 436,55.
  • Elementaranalyse: Berechnet: C: 74,29, H: 7,39. Gefunden: C: 74,27, H: 7,28.
  • MS m/z: 436 (M+).
  • NMR δ ppm:
  • ¹H(CDCl&sub3;): 1,19 (6H, s, CH&sub3;, TTN), 1,22 (6H, s, CH&sub3; TTN), 1,64 (4H, s, CH&sub2; TTN), 3,03 (1H, d, J = 15 Hz), 3,31 (1H, d, J = 15 Hz), 3,58 (3H, s, O-CH&sub3;), 3,90 (3H, s, O-CH&sub3;), 4, 81 (1H, d, J = 17 Hz), 4,92 (1H, d, J = 17 Hz), 6,96 (1H Ar, d, J = 7,5 Hz), 7,14 bis 7,21 (3H Ar, m), 7,50 (1H Ar, s), 7,60 (1H Ar, d, J = 8,00 Hz).
  • ¹³C(CDCl&sub3;): 32,06 (CH&sub3; TTN), 32,16 (CH&sub3; TTN), 32,20 (CH&sub3; TTN), 34,30 (C TTN), 34,72 (C TTN), 35,33 (CH&sub2; TTN), 35,40 (CH&sub2; TTN), 43,24 (CH&sub2;), 52,00 (C), 52,08 (OCH&sub3;), 52,48 (OCH&sub3;), 84,55 (CH&sub2;O), 111,40 (CH Ar), 122,98 (CH Ar), 123,59 (CH Ar), 123,98 (CH Ar), 124,97 (CH Ar), 127,27 (CH Ar), 131,42 (C Ar), 138,78 (C Ar), 140,75 (C Ar), 143,96 (C Ar), 145,35 (C Ar), 160,07 (C-O Ar), 167,19 (COO), 171,36 (COO).
    • BEISPIEL 30 Verfahren zur Herstellung der 3-Carboxymethyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-yl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäure
  • Das experimentelle Protokoll entspricht dem beim Herstellungsverfahren von Beispiel 2 befolgten Protokoll, angewendet auf die Verbindung aus Beispiel 29.
  • Weißes Pulver. Masse: 51 mg, Ausbeute: 71%. F = 268ºC.
  • C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;O&sub5;. Mw: 408,50.
  • Elementaranalyse: Berechnet: C: 73,51, H: 6,91. Gefunden: C: 72,37, H: 6,88.
  • MS m/z: 407 (M+).
  • IR (cm&supmin;¹): 1258-1280 =C-O, 1411-1435 C=C, 1699 C=O, 2925 C-H.
  • NMR δ ppm:
  • ¹H(DMSO): 1,19 (12H, s, CH&sub3;, TTN), 1,21 (6H, s, CH&sub3; TTN), 1,52 (4H, s, CH&sub2; TTN), 3,06 (1H, d, J = 16 Hz), 3,54 (1H, d, J = 16 Hz), 4,83 (1H, d, J = 10 Hz), 5,01 (1H, d, J = 10 Hz), 7,04 (1H Ar, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (1H Ar, d, J = 8,3 Hz), 7,29 bis 7,31 (2H Ar, m), 7,36 (1H Ar, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H Ar, d, J = 7,8 Hz).
  • ¹³C(DMSO): 31,52 (CH&sub3; TTN), 31,60 (CH&sub3; TTN), 33,61 (C TTN), 34,07 (C TTN), 34,61 (CH&sub2; TTN), 42,31 (CH&sub2;), 50,63 (C), 83,44 (CH&sub2;O), 110,06 (CH Ar), 122,28 (CH Ar), 122,86 (CH Ar), 123,13 (CH Ar), 124,59 (CH Ar), 126,57 (CH Ar), 131,40 (C Ar), 139,45 (C Ar), 141,45 (C Ar), 142,63 (C Ar), 144,31 (C Ar), 158,77 (C-O Ar), 167,03 (COO), 172,09 (COO).
    • B. Beispiele für Formulierungen 1) ORAL ZU VERABREICHENDE FORMULIERUNGEN (a) Herstellung der folgenden Zusammensetzung in Form einer Tablette mit einem Gewicht von 0,8 g:
  • Verbindung von Beispiel 1........................................................................... 0,005 g
  • vorgelatinisierte Stärke................................................................................. 0,265 g
  • mikrokristalline Cellulose............................................................................ 0,300 g
  • Lactose......................................................................................................... 0,200 g
  • Magnesiumstearat......................................................................................... 0,030 g
  • Zur Behandlung von Akne werden einer erwachsenen Person je nach der Schwere der zu behandelnden Erkrankung während eines Zeitraums von 3 bis 6 Monaten 1 bis 3 Tabletten pro Tag verabreicht.
    • (b) Herstellung einer trinkbare Suspension für 5-ml-Ampullen.
  • Verbindung von Beispiel 2........................................................................... 0,050 g
  • Glycerin........................................................................................................ 0,500 g
  • Sorbit, 70%ig................................................................................................ 0,500 g
  • Natriumsaccharinat....................................................................................... 0,010 g
  • p-Hydroxybenzoesäuremethylester.............................................................. 0,040 g
  • Aroma........................................................................................................... qs
  • gereinigtes Wasser.................................................................................. ad 5 ml
  • Zur Behandlung von Akne wird einer erwachsenen Person je nach der Schwere der zu behandelnden Erkrankung während eines Zeitraums von 3 Monaten 1 Ampulle pro Tag verabreicht.
    • (c) Herstellung der folgenden Formulierung, die in Gelkapseln gefüllt wird.
  • Verbindung von Beispiel 3.......................................................................... 0,025 g
  • Maisstärke.................................................................................................... 0,060 g Lactose.................................................................................................... ad 0,300 g Die verwendeten Gelkapseln bestehen aus Gelatine, Titandioxid und einem Konservierungsmittel.
  • Zur Behandlung der Psoriasis wird einer erwachsenen Person während eines Zeitraums von 30 Tagen 1 Gelkapsel pro Tag verabreicht.
    • 2) TOPISCH ZU VERABREICHENDE FORMULIERUNGEN (a) Herstellung der folgenden nichtionischen Wasser-in-Öl-Creme:
  • Verbindung von Beispiel 4...................................................................... 0,100 g
  • Gemisch emulgierender Lanolinalkohole, raffinierter Wachse und Öle, von der Firma BDF unter der Bezeichnung "Eucerin wasserfrei" im Handel erhältlich...................................................................................... 39,900 g
  • p-Hydroxybenzoesäuremethylester......................................................... 0,075 g
  • p-Hydroxybenzoesäurepropylester.......................................................... 0,075 g
  • steriles entmineralisiertes Wasser..................................................... ad 100,000 g
  • Diese Creme wird während eines Zeitraums von 30 Tagen ein- bis zweimal pro Tag auf psoriatische Haut aufgetragen.
    • (b) Herstellung eines Gels durch Zubereitung der folgenden Formulierung:
  • Verbindung von Beispiel 5...................................................................... 0,050 g
  • Erythromycin Base.................................................................................. 4,000 g
  • Butylhydroxytoluol.................................................................................. 0,050 g Hydroxypropylcellulose, von der Firma Hercules unter der Bezeichnung KLUCEL HF im Handel erhältlich............................................. 2,000 g
  • Ethanol (95º).......................................................................................ad 100,000 g
  • Dieses Gel wird auf eine Haut, die eine Dermatose oder Akne aufweist, je nach der Schwere der zu behandelnden Erkrankung während eines Zeitraums von 6 bis 12 Wochen einmal bis dreimal pro Tag aufgetragen.
    • (c) Herstellung einer antiseborrhöischen Lotion durch Vermischen der folgenden Bestandteile:
  • Verbindung von Beispiel 6...................................................................... 0,030 g
  • Propylenglykol......................................................................................... 5,000 g
  • Butylhydroxytoluol.................................................................................. 0,100 g
  • Ethanol (95º)................................................................................... ad 100,000 g
  • Diese Lotion wird zweimal pro Tag auf eine seborrhöische Kopfhaut aufgetragen. Nach einem Zeitraum von 2 bis 6 Wochen wird eine deutliche Besserung beobachtet.
    • (d) Herstellung einer kosmetischen Zusammensetzung gegen die schädlichen Auswirkungen von Sonnenlicht durch Vermischen der folgenden Bestandteile:
  • Verbindung von Beispiel 7...................................................................... 1,000 g
  • Benzylidencampher................................................................................. 4,000 g
  • Triglyceride von Fettsäuren..................................................................... 31,000 g
  • Glycerinmonostearat................................................................................ 6,000 g
  • Stearinsäure.............................................................................................. 2,000 g
  • Cetylalkohol............................................................................................. 1,200 g
  • Lanolin..................................................................................................... 4,000 g
  • Konservierungsmittel............................................................................... 0,300 g
  • Propylenglykol......................................................................................... 2,000 g
  • Triethanolamin......................................................................................... 0,500 g
  • Parfüm...................................................................................................... 0,400 g
  • entmineralisiertes Wasser.................................................................. ad 100,000 g
  • Diese Zusammensetzung wird täglich aufgetragen, sie ermöglicht die Bekämpfung der lichtbedingten Hautalterung.
    • (e) Herstellung der folgenden nichtionischen Öl-in-Wasser-Creme:
  • Verbindung von Beispiel 8...................................................................... 0,500 g
  • Vitamin D3............................................................................................... 0,020 g
  • Cetylalkohol............................................................................................. 4,000 g
  • Glycerinmonostearat................................................................................ 2,500 g
  • PEG-SO-stearat......................................................................................... 2,500 g
  • Sheabutter................................................................................................ 9,200 g
  • Propylenglykol........................................................................................ 2,000 g
  • p-Hydroxybenzoesäuremethylester......................................................... 0,075 g
  • p-Hydroxybenzoesäurepropylester.......................................................... 0,075 g
  • steriles entmineralisiertes Wasser..................................................... ad 100,000 g
  • Diese Creme wird während eines Zeitraums von 30 Tagen einmal bis zweimal pro Tag auf eine psoriatische Haut aufgetragen.
    • (f) Herstellung eines topischen Gels durch Vermischen der folgenden Bestandteile:
  • Verbindung von Beispiel 9...................................................................... 0,050 g
  • Ethanol..................................................................................................... 43,000 g
  • α-Tocopherol........................................................................................... 0,050 g
  • Carboxyvinylpolymer, von der Firma "Goodrich" unter der Bezeichnung Carbopol 941 im Handel erhältlich.............................................. 0,500 g
  • 20%ige wäßrige Triethanolamin-Lösung (Gew.-%)............................. 3,800 g
  • Wasser...................................................................................................... 9,300 g
  • Propylenglykol............................................................................... ad.. 100,000 g
  • Dieses Gel wird je nach der Schwere der Erkrankung während eines Zeitraums von 6 bis 12 Wochen einmal bis dreimal pro Tag zur Behandlung von Akne aufgetragen.
    • (g) Herstellung einer Haarlotion gegen Haarausfall und für den erneuten Haarwuchs durch Vermischen der folgenden Bestandteile:
  • Verbindung von Beispiel 10................................................................... 0,05 g
  • Verbindung, die unter der Bezeichnung "Minoxidil" im Handel erhältlich ist.............................................................................................. 1,00 g
  • Propylenglykol......................................................................................... 20,00 g
  • Ethanol..................................................................................................... 34,92 g
  • Polyethylenglykol (Molekulargewicht = 400)......................................... 40,00 g
  • Butylhydroxyanisol.................................................................................. 0,01 g
  • Butylhydroxytoluol.................................................................................. 0,02 g
  • Wasser................................................................................. ad.............. 100,00 g
  • Diese Lotion wird während eines Zeitraums von 3 Monaten zweimal pro Tag auf eine Kopfhaut mit kräftigem Haarausfall aufgetragen.
    • (h) Herstellung einer Antiakne-Creme durch Vermischen der folgenden Bestandteile:
  • Verbindung von Beispiel 6...................................................................... 0,050 g
  • Retinoesäure............................................................................................. 0,010 g
  • Gemisch aus Glycerin- und Polyethylenglykol-Stearat (75 mol), von der Firma GATTEFOSSE" unter der Bezeichnung "Gelot 64" im Handel erhältlich............................................................................................ 15,000 g
  • Kernöl, mit 6 mol Ethylenoxid polyethoxyliert, unter der Bezeichnung "Labrafil M2130 CS" von der Firma "GATTEFOSSE" im Handel erhältlich...................................................................................................... 8,000 g
  • Perhydrosqualen....................................................................................... 10,000 g
  • Konservierungsmittel............................................................................... qs
  • Polyethylenglykol (Molekulargewicht = 400)......................................... 8,000 g
  • Dinatriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure.................................... 0,050 g
  • gereinigtes Wasser..................................................................... ad........ 100,000 g
  • Diese Creme wird während eines Zeitraums von 6 bis 12 Wochen ein- bis dreimal pro Tag auf eine Haut aufgetragen, die eine Dermatose oder eine Akne aufweist, aufgetragen.
    • (i) Herstellung einer Öl-in-Wasser-Creme durch Zubereitung der folgenden Formulierung:
  • Verbindung von Beispiel 5...................................................................... 0,020 g
  • Betamethason-17-valerat......................................................................... 0,050 g
  • S-Carboxymethylcystein.......................................................................... 3,000 g
  • Polyoxyethylenstearat (40 mol Ethylenoxid), von der Firma "ATLAS" unter der Bezeichnung "Myrj 52" im Handel erhältlich......................... 4,000 g
  • Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen mit 20 mol Ethylenoxid, unter der Bezeichnung "Tween 20" von der Firma "ATLAS" im Handel erhältlich 1,800 g
  • Gemisch aus Glycerinmonostearat und Glycerindistearat, von der Firma "GATTEFOSSE" unter der Bezeichnung "Geleol" im Handel erhältlich...................................................................................................... 4,200 g
  • Propylenglykol......................................................................................... 10,000 g
  • Butylhydroxyanisol.................................................................................. 0,010 g
  • Butylhydroxytoluol.................................................................................. 0,020 g
  • Cetylstearylalkohol.................................................................................. 6,200 g
  • Konservierungsmittel............................................................................... qs
  • Perhydrosqualen....................................................................................... 18,000 g
  • Gemisch von Capryl/Caprinsäure-Triglyceriden, von der Firma "DY- NAMIT NOBEL" unter der Bezeichnung "Miglyol 812" im Handel erhältlich.................................................................................................. 4,000 g
  • Triethanolamin (99 Gew.-%)................................................................... 2,500 g
  • Wasser................................................................................................ ad 100,000 g
  • Diese Creme wird während eines Zeitraums von 30 Tagen zweimal pro Tag auf eine Haut aufgetragen, die eine Dermatose aufweist.
    • (j) Herstellung der folgenden Creme vom Öl-in-Wasser-Typ:
  • Milchsäure................................................................................................ 5,000 g
  • Verbindung von Beispiel 2...................................................................... 0,020 g
  • Polyoxyethylen-Stearat (40 mol Ethylenoxid), von der Firma "ATLAS" unter der Bezeichnung "Myrj 52" im Handel erhältlich......... 4,000 g
  • Sorbitanmonolaurat, Polyoxyethylen mit 20 mol Ethylenoxid, unter der Bezeichnung "Tween 20" von der Firma "ATLAS" im Handel erhältlich............................................................................................................ 1,800 g
  • Gemisch aus Glycerinmonostearat und Glycerindistearat, von der Firma "GATTEFOSSE" unter der Bezeichnung "Geleol" im Handel erhältlich...................................................................................................... 4,200 g
  • Propylenglykol......................................................................................... 10,000 g
  • Butylhydroxyanisol.................................................................................. 0,010 g
  • Butylhydroxytoluol.................................................................................. 0,020 g
  • Cetylstearylalkohol.................................................................................. 6,200 g
  • Konservierungsmittel............................................................................... qs
  • Perhydrosqualen...................................................................................... 18,000 g
  • Gemisch von Capryl/Caprinsäure-Triglyceriden, von der Firma "DYNAMIT NOBEL" unter der Bezeichnung "Miglyol 812" im Handel erhältlich............................................................................................. 4,000 g
  • Wasser............................................................................................. ad.. 100,000 g
  • Diese Creme wird einmal pro Tag aufgetragen und unterstützt die Bekämpfung sowohl der lichtbedingten als auch der altersbedingten Hautalterung.

Claims (21)

1 Heterocyclische, diaromatische Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden allgemeinen Formel (I)
entsprechen, in der bedeuten:
- Ar
die Gruppe der folgenden Formel (II),
die Gruppe der folgenden Formel (III),
die Gruppe der folgenden Formel (IV)
- R&sub1; ein Atom oder eine Gruppe, das/die ausgewählt ist unter
(i) der Gruppe -CH&sub3;,
(ii) der Gruppe -(CH&sub2;)p-O-R&sub1;&sub1;,
(iii) der Gruppe -OR&sub1;&sub1;,
(iv) der Gruppe
(v) der Gruppe -S(O)tR&sub1;&sub3;,
worin R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, R&sub1;&sub3;, p und t die weiter unten angegebene Bedeutung haben
- R&sub2; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe oder eine Gruppe -OR&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub1; die weiter unten angegebenen Bedeutung hat,
- R&sub3; ein Atom oder eine Gruppe, das/die ausgewählt ist unter
(i) Atomen und Gruppen, die ausgewählt sind unter Wasserstoff, Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Alkinylgruppen, Arylgruppen, Monohydroxyalkyl- oder Polyhydroxyalkylgruppen, Polyethergruppen, Cyano und der Gruppe -O-R&sub1;&sub1;, worin R&sub1;&sub1; die weiter unten angegebene Bedeutung hat,
(ii) den Gruppen der Formel
worin R&sub1;&sub2; die weiter unten angegebene Bedeutung hat, oder
(iii) den Gruppen der Formel
worin r und r' die weiter unten angegebene Bedeutung haben,
- Z&sub1; Sauerstoff,
- m eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 10,
mit der Maßgabe, daß im folgenden durchweg bedeuten:
- R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; R&sub7;, gleich oder verschieden, Reste, die ausgewählt sind unter
(i) Wasserstoff,
(ii) Alkylgruppen mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, von denen das Kohlenstoffatom, das mit dem Phenylrest verbunden ist, mindestens mit zwei Kohlenstoffatomen substituiert ist,
(iii) cyclischen oder polycyclischen Alkanresten, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einer oder mehreren cyclischen oder polycyclischen Hydroxyalkanresten, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, substituiert sind, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sind,
(iv) der Gruppe -(Z&sub2;)n-(CH&sub2;)q-CO-R&sub1;&sub2;,
(v) der Gruppe -Z&sub3;-R&sub1;&sub1;,
wobei mindestens einer der Reste R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; eine wie in (ii) definierte Alkylgruppe oder gemäß (iii) einen cyclischen oder polycyclischen Alkanrest, der 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einer oder mehreren cyclischen oder polycyclischen Hydroxyalkanresten, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, substituiert ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sind, bedeutet und Z&sub2;, Z&sub3;, R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2;, n und q die weiter unten angegebene Bedeutung haben,
- R&sub8; und R&sub9; niedere Alkylgruppen,
- R&sub1;&sub0; eine Alkylgruppe, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, eine Gruppe -OR&sub1;&sub1; oder eine Polyethergruppe,
- R&sub1;&sub1;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, eine Arylgruppe, eine Benzylgruppe oder Phenethylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, mindestens einer Hydroxygruppe, Nitrogruppe oder Methoxygruppe substituiert ist, eine Monohydroxyalkyl- oder Polyhydroxyalkylgruppe oder eine Polyethergruppe, eine Acylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält,
- R&sub1;&sub2;, gleich oder verschieden,
(a) ein Wasserstoffatom, eine Alkinylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperazinogruppe, die gegebenenfalls in 4-Stellung mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder Polyhydroxyalkyl substituiert ist,
(b) eine Gruppe
worin r" und r''' die weiter unten angegebene Bedeutung haben,
(c) eine Gruppe -OR&sub1;&sub3;,
- R&sub1;&sub3;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Monohydroxyalkylgruppe oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine Arylgruppe oder Benzylgruppe oder Phenethylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, mindestens einer Hydroxygruppe, Nitrogruppe oder Methoxygruppe substituiert ist, die gegebenenfalls substituiert ist/sind, oder eine Gruppe, die abgeleitet ist von Glucose, Galactose Mannose oder Glucuronsäure, einer Aminosäure, oder ein Dipeptid- oder Tripeptidrest, der durch die Kombination von Aminosäuren gebildet ist,
- R', gleich oder verschieden, eine Schutzgruppe für Aminfunktionen, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, eine Polyethergruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, mindestens einer Hydroxygruppe, Alkylgruppe, Nitrogruppe, Methoxygruppe oder mindestens einer gegebenenfalls substituierten Amingruppe substituiert ist, oder ein Rest, der von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleitet ist, ein Dipeptid- oder Tripeptidrest, der durch die Kombination von Aminosäuren gebildet ist, oder eine Gruppe, die von Glucose, Galactose, Mannose oder Glucuronsäure abgeleitet ist,
- r und r', gleich oder verschieden, Schutzgruppen für Aminfunktionen, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, eine Polyethergruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, mindestens einer Hydroxygruppe, Alkylgruppe, Nitrogruppe, Methoxygruppe oder mindestens einer gegebenenfalls substituierten Amingruppe substituiert ist, oder ein Rest, der von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleitet ist, ein Dipeptid- oder Tripeptidrest, der durch die Kombination von Aminosäuren gebildet ist, oder eine Gruppe, die von Glucose, Galactose, Mannose oder Glucuronsäure abgeleitet ist, oder Reste, die zusammen einen Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperazinorest bilden, der gegebenenfalls in 4- Stellung mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Polyhydroxyalkyl substituiert ist,
- r" und r''', gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthält, eine Polyethergruppe oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, mindestens einer Hydroxygruppe, Alkylgruppe, Nitrogruppe, Methoxygruppe oder mindestens einer gegebenenfalls substituierten Amingruppe substituiert ist, oder ein Rest, der von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleitet ist, ein Dipeptid- oder Tripeptidrest, der durch die Kombination von Aminosäuren gebildet ist, oder eine Gruppe, die von Glucose, Galactose, Mannose oder Glucuronsäure abgeleitet ist, oder Reste, die zusammen einen Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperazinorest bilden, der gegebenenfalls in 4-Stellung mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Polyhydroxyalkyl substituiert ist
- Y C(R&sub9;)&sub2;, O, S, Nr', CHOH, CO, SO, SO&sub2;,
- Z&sub2; O, S, NR,
- Z&sub3; O oder S,
- n, gleich oder verschieden, die Zahl 0 oder 1, p, gleich oder verschieden, die Zahl 0, 1, 2 oder 3, T die Zahl 0, 1, 2 oder 3, q eine ganze Zahl im Bereich von 0 bis 10,
und die optischen und geometrischen Isomere dieser Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes, des Zinksalze, eines Salzes eines organischen Amins, einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure vorliegen.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste unter Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Nonyl und Dodecyl ausgewählt sind.
4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyhydroxyalkylreste unter 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl und dem Pentaerythrit-Rest ausgewählt sind.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkenylreste unter Resten, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten und eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Gruppen aufweisen, und insbesondere dem Allylrest ausgewählt sind.
6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenatome unter Fluor und Chlor ausgewählt sind.
7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminoalkylrest unter Aminomethyl, 3-Aminopropyl, 6-Aminohexyl ausgewählt ist.
8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkinylrest 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
9. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die cycloaliphatischen Reste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen unter Cyclopropyl und Cyclohexyl ausgewählt sind.
10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen unter Acetyl, Propionyl und Pivaloyl ausgewählt sind.
11. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die cyclischen oder polycyclischen Alkanreste, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einem oder mehreren cyclischen cyclischen oder polycyclischen Hydroxyalkanresten, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, substituiert sind, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sind, unter Adamantyl und 1-Methylcyclohexyl ausgewählt sind.
12. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyethergruppen unter der Methoxymethylether-, der Methoxyethoxymethylether- und der Methylthiomethylether-Gruppe ausgewählt sind.
13. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie einzeln oder im Gemisch aus der folgenden Gruppe entnommen werden, die aus den folgenden Verbindungen besteht:
- 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-2H-1-benzofuran-6-carbonsäure,
- 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester,
- 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-3-methyl-2H-1-benzofuran-5-carbonsäure,
- 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl] -3-methyl-2H-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester,
- 3-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäure,
- 3-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester,
- 3-(Propen-2-yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1- benzofuran-6-carbonsäure,
- 3-(Propen-2-yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1- benzofuran-6-carbonsäuremethylester,
- 3-(Propen-2-yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1- benzofuran-5-carbonsäure,
- 3-(Propen-2-yl)-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1- benzofuran-S-carbonsäuremethylester,
- 3-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzofuran-5-carbonsäure,
- 3-Methyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester,
- 3-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8- yl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäure,
- 3-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8- yl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester,
- 3-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8- yl)-2H-1-benzofuran-5-carbonsäure,
- 3-Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4a,9b-trimethyl-1,4-methanodibenzofuran-8- yl)-2H-1-benzofuran-S-carbonsäuremethylester,
- 3-Allyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzofuran- 6-carbonsäure,
- 3-Allyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2H-1-benzofuran- 6-carbonsäuremethylester,
- [3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-5-oyl]-morpholin,
- N-4-Hydroxyphenyl-3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3- methyl-2H-1-benzofuran-S-carboxamid,
- N-Butyl-3-methyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronapthalin-2-yl)-2H-1- benzofuran-5-carboxamid,
- 3-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl-3-methyl-2H-1-benzofuran]-6-carbonsäuremethylester,
- 3-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl-3-methyl-2H-1-benzofuran]-6-carbonsäure,
- 3-(3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1- benzofuran-6-carbonsäuremethylester,
- 3-(3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1- benzofuran-6-carbonsäure,
- 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-(3,5-di-tert.-butyl-4- hydroxybenzyl)-2H-1-benzoffiran-6-carbonsäuremethylester,
- 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-(3,5-di-tert.-butyl-4- hydroxybenzyl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäure,
- 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-5-methanol,
- 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-5-carbaldehyd,
- (-)-3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester,
- (+ )-3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-5-carbonsäuremethylester,
- (-)-3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester,
- (+ )-3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-methyl-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester,
- 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-(2-hexenyl)-2H-1- benzofuran-6-carbonsäuremethylester,
- 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-(2-hexenyl)-2H-1- benzofuran-6-carbonsäure,
- 3-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-3-hexyl-2H-1-benzofuran- 6-carbonsäure,
- 3-Methoxycarbonylmethyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin- 2-yl)-2H-1-benzofuran-6-carbonsäuremethylester,
- 3-Carboxymethyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)-2H- 1-benzofuran-6-carbonsäure,
14. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllen:
- R&sub1; ist ein Rest -(CH)p-CO-O-R&sub1;&sub3;,
- R&sub2; ist ein Wasserstoffatom,
- R&sub3; ist ein Wasserstoffatom oder ein Alkenylrest,
- R&sub5; oder R&sub6; ist ein Rest -OR&sub1;&sub1;,
- R&sub7; ist ein cyclischer oder polycyclischer Alkanrest, der 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einem oder mehreren cyclischen cyclischen oder polycyclischen Hydroxyalkanresten, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, substituiert sind, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sind, ausgewählt ist.
- Z&sub1; stellt ein Sauerstoffatom dar,
- Y ist ein Rest C(R&sub9;)&sub2;.
- m ist die Zahl 1.
15. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche für eine Verwendung als Arzneimittel.
16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels, das vorgesehen ist zur Behandlung
- von Hautkrankheiten, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, die die Differenzierung und Zellproliferation betrifft, insbesondere zur Behandlung der Akne vulgaris, Akne comedonica, der polymorphen Akne, der Akne rosaceae, der nodulären Akne, der Akne conglobata, der altersbedingten Aknen, der als Nebenwirkung auftretenden Aknen, wie der Akne solaris, der medikamentenbedingten Akne oder der Akne professionalis,
- anderer Störungen der Keratinisierung, insbesondere der Ichtyosen, der ichtyosiformen Zustände, der Darrier-Krankheit, der Keratosis palmoplantaris, der Leukoplasien, der leukoplasiformen Zustände, der Haut- und Schleimhautflechten (buccal) (Liehen),
- anderer Hauterkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen und eine entzündliche und/oder immunoallergische Komponente haben und insbesondere aller Formen der Psoriasis, die die Haut, die Schleimhäute und die Finger- und Zehennägel betreffen, und des psoriatischen Rheumas und der Hautatopien, wie Ekzemen, oder der respiratorischen Atopie oder auch der Hypertrophie des Zahnfleischs,
- von Entzündungen, die nicht mit einer Störung der Keratinisierung zusammenhängen,
- aller gutartigen oder bösartigen Wucherungen der Dermis oder Epidermis, die gegebenenfalls viralen Ursprungs sind, wie Verruca vulgaris, Verruca plana, Epidermodysplasia verruciformis, orale Papillomatose, Papillomatosis florida, und der Wucherungen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere des Epithelioma basocellulare und Epithelioma spinocellulare,
- anderer Hautkrankheiten, wie der Dermatitis bullosa und der das Kollagen betreffenden Krankheiten,
- bestimmter Augenkrankheiten, insbesondere der Hornhauterkrankungen,
- der lichtbedingten und der altersbedingten Hautalterung, der Pigmentierungen und der Keratosis actinica und aller Krankheiten, die mit der normalen Alterung oder der lichtbedingten Alterung zusammenhängen,
- von Wunden/Narben der Atrophien der Epidermis und/oder Dermis, die durch lokal oder systemisch angewendete Corticosteroide hervorgerufen werden und aller sonstigen Arten der Hautatrophie,
- von Störungen der Wundheilung und Schwangerschaftsstreifen,
- von Störungen der Talgproduktion, wie Hyperseborrhö bei Akne oder der einfachen Seborrhö,
- von krebsartigen Zuständen oder präkanzerogenen Zuständen, insbesondere der promyelozytären Leukämien,
- von Entzündungserkrankungen, wie Arthritis,
- aller virusbedingten Erkrankungen der Haut oder anderer Bereiche des Körpers,
- der Alopecie,
- von Hautkrankheiten mit einer immunologischen Komponente,
- von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie Arteriosklerose oder Bluthochdruck, sowie des Insulin-unabhängigen Diabetes,
- von Hautproblemen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens eine der Verbindungen, die wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 definiert sind, enthält.
18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 14 im Bereich von 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
19. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine der wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 definierten Verbindungen enthält.
20. Zusammensetzung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 14 im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
21. Verwendung einer wie in einem der Ansprüche 19 und 20 definierten kosmetischen Zusammensetzung für die Körperreinigung oder die Reinigung der Haare.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2744452B1 (fr) * 1996-02-06 1998-03-06 Cird Galderma Composes biaryles heterocycliques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
FR2756561B1 (fr) * 1996-12-04 1999-01-08 Cird Galderma Composes heteroaryles, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
AU2031799A (en) 1998-01-14 1999-08-02 Uab Research Foundation, The Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme
FR2779723B1 (fr) * 1998-06-12 2000-07-13 Cird Galderma Composes biaryles heterocycliques aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
ZA994918B (en) 1998-09-04 2000-02-07 Givaudan Roure Int New ketones.
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
US9394267B2 (en) 2007-07-13 2016-07-19 The Cleveland Clinic Foundation Heterocyclic modulators of cannabinoid receptors
EP2178371B1 (de) * 2007-07-13 2014-01-01 Board of Regents, The University of Texas System Heterocyclische modulatoren der cannabinoidrezeptoren
US9079854B2 (en) 2007-07-13 2015-07-14 The Cleveland Clinic Foundation Hydrazone modulators of cannabinoid receptors
US8309595B2 (en) 2007-07-13 2012-11-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydrazone modulators of cannabinoid receptors
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
WO2014011949A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 The Cleveland Clinic Foundation Neuroprotective cb2 receptor agonists
WO2015130973A1 (en) * 2014-02-26 2015-09-03 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic compounds
US10238655B2 (en) 2017-01-23 2019-03-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Dihydroindene and tetrahydronaphthalene compounds
US10231947B2 (en) 2017-01-23 2019-03-19 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Isochroman compounds and methods of use thereof
US10238626B2 (en) 2017-01-23 2019-03-26 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Therapeutic compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3917654A (en) * 1973-06-08 1975-11-04 Riku Lab Inc Anti-inflammatory substituted benzofuran
US4080330A (en) * 1975-06-23 1978-03-21 Delmar Chemicals Limited Phenylindolines and process for their production
BE848963A (fr) * 1976-12-01 1977-04-01 Phenylindolines et procede pour les produire
US4704462A (en) * 1985-08-22 1987-11-03 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3,3a,6-tetrahydro-6-oxobenzofuran derivative useful as PAF antagonist
US4849428A (en) * 1987-11-23 1989-07-18 The Procter & Gamble Company Cyclic anti-inflammatory derivatives of di-tert-butylphenol compounds, compositions and use
DK181190D0 (da) * 1990-07-30 1990-07-30 Lundbeck & Co As H 3-aryl-indol- eller 3-aryl-indazolderivater
GB9117053D0 (en) * 1991-08-07 1991-09-18 Shell Int Research Pesticidal compounds
AU7707994A (en) * 1993-09-30 1995-04-18 Tokyo Tanabe Company Limited Indoline derivative and 5-ht3 receptor antagonist containing the same as active ingredient
WO1996003396A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 The Procter & Gamble Company Dihydrobenzofuran and related compounds useful as anti-inflammatory agents
FR2735371B1 (fr) * 1995-06-19 1997-07-18 Cird Galderma Procede pour identifier des composes antagonistes des recepteurs rars
FR2735370B1 (fr) * 1995-06-19 1997-07-18 Cird Galderma Procede pour identifier des composes agonistes des recepteurs rxrs
FR2744452B1 (fr) * 1996-02-06 1998-03-06 Cird Galderma Composes biaryles heterocycliques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations

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FR2744452B1 (fr) 1998-03-06
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