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DE69221614T2 - Neue aromatische und polycyclische verbindungen und ihre verwendung in der human- oder tiermedizin und in kosmetika - Google Patents

Neue aromatische und polycyclische verbindungen und ihre verwendung in der human- oder tiermedizin und in kosmetika

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DE69221614T2
DE69221614T2 DE69221614T DE69221614T DE69221614T2 DE 69221614 T2 DE69221614 T2 DE 69221614T2 DE 69221614 T DE69221614 T DE 69221614T DE 69221614 T DE69221614 T DE 69221614T DE 69221614 T2 DE69221614 T2 DE 69221614T2
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DE
Germany
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adamantyl
radical
acid
phenyl
group
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DE69221614T
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Bruno Charpentier
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Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue polycyclische aromatische Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in der Human- und Tiermedizin sowie in der Kosmetik.
  • Diese neuen Verbindungen finden bei der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Affektionen eine Anwendung, die mit der Störung der Keratinisierung verknüpft sind (Differenzierung-Proliferierung) sowie im Zusammenhang mit dermatologischen oder anderen Affektionen stehen, gegebenenfalls mit einer entzündungs- und/oder immunallergischen Komponente sowie bei degenerierenden Erkrankungen des Bindegewebes, wobei diese auch eine gegen Tumor gerichtete Wirksamkeit besitzen. Darüber hinaus lassen sich diese Verbindungen bei der Behandlung der Atopie, entweder bei der Hautatopie oder der Atopie des Respirationstraktes, und bei der rheumatoiden Psoriasis einsetzen.
  • Sie finden auch auf dem Gebiet der Augenheilkunde, insbesondere bei der Behandlung von Korneopathien eine Applikation.
  • Verschiedene polycyclische, aromatische Verbindungen, das Verfahren zu deren Herstellung wie auch deren Anwendung auf den Gebieten der Pharmazie und Kosmetik wurden bereits in der EP-A-199636 beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch die folgende allgemeine Formel darstellen:
  • worin
  • R&sub1; (i) ein Wasserstoffatom,
  • (ii) die Gruppe CH&sub3;,
  • (iii) den Rest CH&sub2;-O-R&sub8; bedeutet, wobei
  • R&sub8; ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest darstellt,
  • (iv) den Rest -OR&sub8; und
  • (v) den Rest C-R&sub1;&sub0; darstellt, wobei
  • R&sub1;&sub0; (a) ein Wasserstoffatom, oder
  • (b) den Rest
  • darstellt, wobei r' und r" ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen Aminosäure- oder Zuckerrest oder zusammengenommen einen Heterocyclus bedeuten, und
  • (c) einen Rest -OR&sub1;&sub1; darstellt, wobei
  • R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen oder mehrere ggf. substituierte Aryl- oder Aralkylreste oder einen Zucker- oder Aminosäurerest darstellt, und
  • (vi) einen Rest -S(O)t R&sub8; bedeutet, wobei
  • t die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, und R&sub8; die obenstehende Bedeutung aufweist,
  • R&sub2; ein Wasserstoffatom und
  • R&sub3; ein Wasserstoffatom, einen Arylrest, einen Aralkylrest oder einen ggf. durch eine Hydroxygruppe, ein niedriges Alkoxy oder durch einen Rest O- -R&sub1;&sub2; ggf. substituierten niedrigen Alkylrest bedeuten, wobei
  • R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, eine Hydroxylgruppe, einen niedrigen Alkoxyrest oder einen Rest
  • bedeutet, wobei r' und r" dieselben Bedeutungen wie oben aufweisen, oder R&sub2; und R&sub3; zusammengenommen mit dem Benzolring einen Naphthalinring bilden,
  • R&sub4; einen gerad- oder ggf. verzweigtkettigen Alkylrest mit 1-15 Kohlenstoffatomen oder einen cycloaliphatischen Rest bedeutet,
  • R&sub5; den Rest (CH&sub2;)n-R&sub1;&sub3;, den Rest CH=CH-(CH&sub2;)n-R&sub1;&sub3; oder den Rest - O(CH&sub2;)mR&sub1;&sub4; darstellt, wobei
  • n die Zahl 0 oder 1 bis 6 und
  • m die Zahl 1 bis 6 bedeuten und
  • R&sub1;&sub3; den Rest C-R&sub1;&sub5;,
  • einen Monohydroxyalkylrest oder einen Polyhydroxyalkylrest bedeutet, worin die Hydroxylgruppen gegebenenfalls in Form von Methoxy oder Acetoxy geschützt sind, oder einen niederen epoxidierten Alkylrest oder den Rest
  • O- -R&sub1;&sub6;
  • bedeutet, wobei
  • R&sub1;&sub5; den Rest OR&sub1;&sub6; oder den Rest
  • darstellt, wobei
  • R&sub1;&sub6; ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, einen Aryrest oder einen Aralkyrest darstellt,
  • R&sub1;&sub4; eine Hydroxylgruppe für den Fall, daß m> 2 ist, einen Monohydroxyalkylrest, den Rest
  • den Rest C-R&sub1;&sub5; oder
  • einen mono- oder polyhydroxylierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder dann, wenn R&sub2; und R&sub3; nicht zusammengenommen sind, m 0 sein kann und/oder R&sub1;&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest darstellen kann,
  • R&sub6; und R&sub7; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niedrigen Alkylrest oder den Rest -OR&sub1;&sub6; bedeuten,
  • R&sub5; und R&sub6; darüber hinaus einen Methylendioxyring bilden können, sofern sich R&sub6; in der Stellung 3 des Benzolkerns befindet, sowie die Salze der Verbindungen gemäß der Formel (I), sofern R, oder R&sub1;&sub3; eine Carbonsäurefunktion bedeuten oder wenn R&sub1;&sub4; eine Aminfunktion bildet, sowie die chiralen Analoga der Verbindungen gemäß der Formel (I) und die geometrischen isomeren dieser Verbindungen, sofern R&sub2; und R&sub3; nicht zusammengenommen sind.
  • In dem Fall, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salzen vorliegen und dann, wenn R&sub1; oder R&sub1;&sub3; eine Carbonsäurefunktion bedeuten, handelt es sich dabei um Salze eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder auch um ein Zinksalz oder um ein Salz einer organischen Aminverbindung.
  • Sofern R&sub1;&sub4; eine Aminfunktion bedeutet, handelt es sich um pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbare Salze, die durch die Addition einer organischen oder Mineralsäure, insbesondere der Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Hemi-Bernsteinsäure, Maleinsäure und Mandelsäure gebildet wurden.
  • Unter einem niedrigen Alkylrest wird ein Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert-Butylgruppe, verstanden.
  • Unter einem niedrigen Alkoxyrest wären Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy- und Butoxygruppe, zu verstehen.
  • Unter einem cycloaliphatischen Rest wäre ein mono- oder polycyclischer Rest zu verstehen, wie z.B. die 1-Methylcyclohexyl- oder 1-Adamantylgruppe.
  • Unter einem Monohydroxyalkylrest wäre ein Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxybutyl-, 5-Hydroxypentyl- oder 6-Hydroxyhexylgruppe zu verstehen.
  • Unter einem Polyhydroxyalkylrest wäre ein Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Hydroxylgruppen zu verstehen, wie z.B. die 2,3-Dihydroxypropyl-, 2,3,4-Trihydroxybutyl-, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentylgruppe oder die Pentaerythritgruppe.
  • Unter einem Arylrest wäre eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Nitrofunktion substituiert ist, zu verstehen.
  • Unter einem Aralkylrest wäre die Benzygruppe oder Phenethylgruppe zu verstehen, die gegebenenfalls jeweils durch mindestens ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Nitrofunktion substituiert sind.
  • In dem Fall, daß die Reste R&sub6; und R&sub7; ein Halogenatom bedeuten, ist jenes vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom.
  • Unter einer Aminosäuregruppe wäre ein Rest zu verstehen, der von Lysin, Glycin oder der Aspartinsäure abgeleitet ist.
  • Unter einem Zuckerrest wäre ein Rest zu verstehen, der beispielsweise von Glucose, Galactose oder Mannose abgeleitet ist.
  • Unter einem Heterocyclus wäre vorzugsweise eine Piperidin-, Morpholin-, Pyrrolidin- oder Piperazingruppe zu verstehen, die gegebenenfalls in der Stellung 4 durch einen C&sub1;-C&sub6; Mono- oder Polyhydroxyalkylrest gemäß der obenstehenden Bedeutung substituiert ist.
  • Unter den Verbindungen gemäß der obenstehenden Formel (I) wären insbesondere die folgenden anzuführen:
  • 1) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-aminopropyloxy)-phenyl]-2-naphthoesäure Hydrochlorid,
  • 2) Methyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyloxy)-phenyl]-2-naphthoat,
  • 3) 6-(3-(1-adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyloxy)-phenyl]-2-naphthoesäure,
  • 4) Benzyl-6-(1-adamantyl)-4-methoxycarbonylmethylphenyl]-2- naphthoat,
  • 5) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxycarbonylmethyloxyphenyl]-2-naphthoesäure,
  • 6) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-carboxymethyloxyphenyl]-2-naphthoesäure,
  • 7) Methyl-6-(3-(1-adamantyl)-4-(3-hydroxypropyloxy)-phenyl]-2-naphthoat,
  • 8) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-hydroxypropyloxy)-phenyl]-2-naphthoesäure,
  • 9) Methyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-benzyloxycarbonylphenyl]-2-naphthoat,
  • 10) Methyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-carboxyphenyl]-2-naphthoat,
  • 11) Methyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxymethylphenyl]-2-naphthoat,
  • 12) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxymethylphenyl]-2-naphthoesäure,
  • 13) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-acetoxymethylphenyl]-2-naphthoesäure,
  • 14) Methyl-6-(-3-(1-adamantyl)-4-methoxycarbonylphenyl]-2-naphthoat,
  • 15) 6-[-3-(1-Adamantyl)-4-methoxycarbonylphenyl]-2-naphthoesäure,
  • 16) 6-[-3-(1-Adamantyl)-4-carboxyphenyl]-2-naphthoesäure,
  • 17) 6-[-3-(1-Adamantyl)-4-carboxamidophenyl]-2-naphthoesäure,
  • 18) Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxycarbonylethenylphenyl]-2- naphthoat,
  • 19) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-(methoxycarbonylethyl)-phenyl]-2-naphthoesäure,
  • 20) Benzyl-6-(3-(1-adamantyl)-4-(2,3-epoxypropyl)-phenyl]-2-naphthoat,
  • 21) 6-(3-(1-Adamantyl)-4-(hydroxypropyl)-phenyl]-naphthoesäure,
  • 22) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-methoxy-2-hydroxypropyl)-phenyl]-2-naphthoesäure,
  • 23) 4-{(E)-2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}-benzoesäure,
  • 24) Benzyl-4-{(E)-2-(3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}-benzoat,
  • 25) 4-{(E)-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-1-propenyl}-benzoesäure,
  • 26) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxycarbonylphenyl]-2-naphtylcarboxamid,
  • 27) Ethyl-4-{(E)-2-(3-(1-methylcyclohexyl)-4-hydroxyphenyl]-propenyl}benzoat,
  • 28) Ethyl-4-{(E)-2-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}benzoat,
  • 29) 4-{(E)-2-(3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}-benzoesäure,
  • 30) Ethyl-4{(Z)-2-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-hydroxyphenyl]-propenyl}benzoat,
  • 31) Ethyl-4-{(Z)-2-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}benzoat,
  • 32) 4-{(Z)-2-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}-benzoesäure,
  • 33) Ethyl-4-[(Z)-2-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-propenyl]-benzoat,
  • 34) 4-[(Z)-2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-propenyl]-benzoesäure,
  • 35) 4-[(E)-2-(3-tert-Butyl-4-hydroxyphenyl)-propenyl]-benzoesäure,
  • 36) 4-{(E)-2-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-hydroxyphenyl]-ethenyl}-benzoesäure,
  • 37) Ethyl-4-{(E)-2-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-(6-tert-butoxycarbonylpentyloxy)-phenyl]-ethenyl}-benzoat,
  • 38) Ethyl-4-{(E)-2-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-(6-carboxypentyloxy)-phenyl]ethenyl}-benzoat,
  • 39) 4-{(E)-2-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-ethenyl}-benzoesäure,
  • 40) Benzyl-6-(3-(1-adamantyl)-4-(1,2-dihydroxyethyl)-phenyl]-2-naphthoat,
  • 41) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-(1,2-dihydroxyethyl)-phenyl]-2-naphthoesäure,
  • 42) Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-(3-hydroxypropyl)-phenyl]-2-naphthoat,
  • 43) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-hydroxypropyl)-phenyl]-2-naphthoesäure,
  • 44) Benzyl-6-(3-(1-adamantyl)-4-(3-acetoxypropyl)-phenyl]-2-naphthoat,
  • 45) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-acetoxypropyl)-phenyl]-2-naphthoesäure,
  • 46) Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)-phenyl]-2-naphthoat,
  • 47) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)-phenyl]-2-naphthoesäure,
  • 48) N-Methoxycarbonylmethyl-4-(6-benzyloxycarbonylnaphthyl)-2-(1-adamantyl)-phenyl-carboxamid,
  • 49) N-Methoxycarbonylmethyl-4-(6-carboxynaphthyl)-2-(1-adamantyl)phenylcarboxamid,
  • 50) 6-[3-1-Adamantyl)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-phenyl]-2-naphthoesäure,
  • 51) Benzyl-6-{3-(1-adamantyl)-4-[2-(R),3-dihydroxypropyloxy]-phenyl}-2- naphthoat,
  • 52) 6-{3-(1-Adamantyl)-4-[2(R),3-dihydroxypropyloxy]-phenyl}-2-naphthoesäure,
  • 53) 6-[3-(1-Adamantyl)-4,5-methylendioxyphenyl]-2-naphthoesäure,
  • 54) N-Ethyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxycarbonylphenyl]-2-naphthylcarboxamid,
  • 55) N,N-Morpholyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxycarbonylphenyl]-2- naphthylcarboxamid,
  • 56) 4-[(E)-2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-propenyl]-phenylcarbinol, sowie
  • 57) 4-[(E)-2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-propenyl]-benzylacetat.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Formel (I).
  • Die Verbindungen gemäß der Formel (I), bei denen R&sub2; und R&sub3; zusammen mit dem Benzolring einen Naphthalinring bilden, werden durch eine Kupplungsreaktion zwischen dem Halogenderivat (I) und einem Halogenderivat gemäß der Formel (2) dargestellt:
  • wobei X und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten.
  • In einem ersten Schritt wird das Halogenid (I) in die entsprechende Lithium-, Magnesium- oder Zinkverbindung umgewandelt, wonach eine Kupplung an das Derivat (2) in Anwesenheit eines Katalysators auf Basis von Nickel oder Palladium gemäß den Biaryl-Kupplungsbedingungen erfolgt, wie von E. Negishi et al., J. Org. Chem. (1977), 42, 1821, beschrieben sind.
  • Die Verbindungen gemäß der Formel (I), in denen R&sub2; und R&sub3; nicht zusammengenommen sind, lassen sich durch das Reaktionsschema darstellen, das der Umsetzung einer Reaktion nach Wittig oder Horner-Emmons (siehe Tabelle I) folgt.
  • In diesen Olefinierungsreaktionen läßt sich das geometrische Isomere der Konfiguration E auch durch die Konversion unter UV-Licht-Bestrahlung des geometrischen Isomeren der Konfiguration Z darstellen.
  • In diesen Formeln weisen R&sub1;, R&sub4;, R&sub6; und R&sub7; die gleichen Bedeutungen auf, wie sie obenstehend für die allgemeine Formel gegeben sind oder sie stellen in zweckmäßiger Weise geschützte Derivate dar, um unter den Kupplungsbedingungen verträglich zu sein. Insbesondere stellt der Substituent R&sub5; ein geschütztes Phenol in Form der tert.-Butyldimethylsililoxyverbindung oder einen Alkoxyrest dar.
  • Das erhaltene Derivat wird im Anschluß daran zum Phenol durch die Entfernung der Schutzgruppen in Höhe des Substituenten R&sub5; der Gruppe TBDMS oder des Alkoxyrestes umgewandelt, wonach eine Behandlung nach einem der beiden untenstehend erwähnten Reaktionswege erfolgt:
  • - Behandlung des so durch ein Metallhydrid erhaltenen Phenols, das mit einem Halogenid zur Reaktion gebracht wird,
  • - Umwandlung des so erhaltenen Phenols in das Triflat, danach nukleophile Substitution in Anwesenheit eines Katalysators auf Basis von Palladium (siehe Tabelle II) gemäß den allgemeinen Bedingungen, die von
  • - S. Cacchi et al, Tetrahedron Letter, 1986, 27, 3931-3934, und
  • - W.J. Scot et al., J.Org.Chem., 1985, 50, 2302-2308, beschrieben sind.
  • In dem Falle, daß R&sub2; und R&sub3; nicht zusammengenommen sind, wird vorzugsweise die nukleophile Substitutionsreaktion vor der Olefinierungsreaktion (Wittig oder Horner-Emmons) gemäß Beschreibung in der Tabelle I durchgeführt.
  • Die Erfindung betrifft auch noch ein Zwischenprodukt in der Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der folgenden Verbindungen:
  • - 6-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-aminopropyloxy)-phenyl]-2-naphtoesäure,
  • - 3-(1-Amantyl)-4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methyloxy)-brombenzol sowie
  • - Methyl-6-[3-(1-adamantyl-4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methyloxy)phenyl]-2-naphthoat.
  • Die Erfindung betrifft auch noch ein Arzneimittel mit Verbindungen gemäß der Formel (I) gemäß der obenstehenden Bedeutung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine gute Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff.
  • Diese Verbindungen weisen eine Wirksamkeit in dem Zähldifferenzierungstest (F9) des embryonalen Mäuseteratokarzinoms auf (Cancer Research 43, S. 5268, 1983) sowie/oder eine Wirksamkeit in dem Hemmtest der Ornithindecarboxylase nach der Provozierung durch TPA an Mäusen (Cancer Research 38, S. 793-801, 1978). Diese Testungen zeigen die Wirkungen von Verbindungen bzw. von Wirkungen auf den Gebieten der Differenzierung und Proliferierung von Zellen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich besonders gut auf den folgenden Behandlungsgebieten:
  • 1) Zur Behandlung von dermatologischen Affektionen, die mit einer Keratinisierungsstörung verbunden sind und auf der Differenzierung und der Proliferierung beruhen, insbesondere zur Behandlung von Formen der Acne vulgaris der Comedonenakne, von polymorphen Akneformen, der nodulocystären Akne, der Acne conglobata, von senilen Akneformen, von sekundären Akneformen, wie z.B. der Sonnenakne, der arzneilichen oder beruflichen Akne;
  • 2) zur Behandlung anderer Typen von Keratinisierungsstörungen, insbesondere von Ichthyosen, ichthyosiformen Zuständen, der Darier'schen Krankheit, von palmoplantären Keratodermien, von Leukoplasien und leukoplasiformen Zuständen, der Haut- oder Schleimhautflechte;
  • 3) zur Behandlung anderer dermatologischer Affektionen, die mit einer Keratinisierungsstörung bei gleichzeitiger entzündlicher Komponente und/oder immunallergischer Komponente in Zusammenhang stehen und insbesondere bei allen Psoriasisformen, sei es die Haut-, Schleimhautoder Nagelpsoriasis und selbst bei rheumatoider Psoriasis oder auch der Hautatopie, wie z.B. dem Ekzem, der Atmungstraktatopie oder der Hypertrophie der Mundschleimhaut; die Verbindungen lassen sich auch bei bestimmten entzündlichen Affektionen einsetzen, die nicht im Zusammenhang mit Keratinisierungsstörungen stehen;
  • 4) zur Behandlung aller dermaler oder epidermaler Proliferierungen, seien es benigne oder maligne Proliferierungen oder solche viralen Ursprungs, wie z.B. von Verruca vulgaris, Verruca plana und der verruciformen Epidermodysplasie, den floriden oralen Papillomatosen und auch Proliferierungen, die auch durch UV-Strahlen verursacht sein können, insbesondere im Fall von baso- und spinocellulären Epitheliomformen;
  • 5) zur Behandlung anderer dermatologischer Störungen, wie z.B. bullösen Dermatosen und Collagenerkrankungen;
  • 6) zur Behandlung bestimmter ophthalmologischer Störungen, insbesondere der Korneopathien;
  • 7) zur Wiederherstellung der Haut nach Alterung und Bekämpfung der Hautalterung, entweder durch lichtinduzierte oder chronisch wiederholte Effekte oder zur Verminderung von Pigmentierungen und aktinischen Keratosen;
  • 8) zur Verhütung oder Heilung von Stigmata bei epidermaler Atrophie und/oder dermaler Atrophie, welche durch lokal oder systemisch verabreichte Corticosteroide hervorgerufen wurden oder auch bei jeglicher anderer Form von Hautatrophie;
  • 9) zur Verhütung oder Behandlung von Vernarbungsstörungen, zur Verhütung und Ausgleich von Striemen;
  • 10) zur Bekämpfung der Störungen durch die Talgdrüsenfunktion, wie z.B. Hyperseborrhoe der Akne oder der einfachen Seborrhoe;
  • 11) bei der Behandlung von cancerösen oder präcancerösen Gegebenheiten, insbesondere auf der Hautebene; sowie
  • 12) bei der Behandlung von entzündlichen Affektionen, wie z.B. der Arthritis.
  • Die Erfindung betrifft auch noch Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß der Formel (I) gemäß der obenstehenden Bedeutung oder einem seiner Salze.
  • Die Erfindung betrifft daher ein neues Arzneimittel, das insbesondere zur Behandlung der oben erwähnten Affektionen bestimmt und dadurch charakterisiert ist, daß es in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger mindestens eine Verbindung gemäß der Formel (I) und/oder eines seiner Salze umfaßt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer Tagesdosis von etwa 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht bei 1 bis 3 Gaben verabreicht.
  • Die Verabreichung läßt sich auf enteralem, parenteralem, topischen oder ophthalmologischem Wege durchführen. Für den enteralen Verabreichungsweg können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granula, Emulsionen, Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder auch Lipid- oder Polymervesikeln vorliegen, die eine gesteuerte Freisetzung ermöglichen. Für den parenteralen Verabreichungsweg können die Zubereitungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion (Infusion) oder Injektion vorliegen.
  • Für den topischen Verabreichungsweg sind die Arzneimittel auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute bestimmt, wobei sie in Form von Salben, Cremes, Milch, Pomaden, Pulvern, getränkten Tampoos, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Sie können auch in Form von Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder auch von Lipid- oder Polymervesikeln oder auch Polymertupfern oder Hydrogelen vorliegen, die eine gesteuerte Freisetzung ermöglichen.
  • Diese Zubereitungen für den topischen Verabreichungsweg können entweder in wasserfreier Form oder auch in wäßriger Form je nach klinischer Indikation vorliegen.
  • Für den ophthalmologischen Weg stellen sie prinzipiell Kollyria dar.
  • Diese Zubereitungen enthalten mindestens eine Verbindung gemäß der Formel (I) gemäß der obenstehenden Bedeutung oder eines seiner Salze in einer Konzentration vorzugsweise im Bereich zwischen 0,001 und 5 Gew.-% in bezug auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (I) finden auch eine Applikation auf dem Gebiet der Kosmetik, insbesondere bei der Körperhygiene und der Haarpflege, insbesondere zur Behandlung von Hauttypen mit einer Neigung zu Akne, als Haarwuchsmittel, als Mittel gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare, beim Schutz gegen die unangenehmen Effekte der Sonne sowie bei der Behandlung von physiologisch trockenen Haupttypen.
  • Die Erfindung weist daher auch eine kosmetische Zubereitung mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß der Formel (I) oder einem seiner Salze in einem kosmetisch annehmbaren Träger auf, wobei diese Zubereitung insbesondere in Form einer Creme, einer Milch, einer Lotion, eines Geis, von Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder Lipid- oder Polymervesikeln, einer Seife oder eines Shampoos vorliegt.
  • Die Konzentration an der Verbindung gemäß der Formel (I) in den kosmetischen Zubereitungen liegt im Bereich vorzugsweise zwischen 0,001 und 3 Gew.-%.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel und kosmetischen Zubereitungen können auch noch inerte Zusatzstoffe oder selbst pharmako-dymanisch oder kosmetisch wirksame Stoffe oder Kombinationen dieser Zusatzstoffe, insbesondere die folgenden enthalten: Erweichungsmittel, Depigmentierungsmittel, wie z.B. Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure, Kojisäure, Weichmacher, Hydratisierungsmittel, wie das Glyzerin, PEG 400, Thiamorpholinon und dessen Derivate oder Harnstoffe; Mittel gegen Seborrhoe oder gegen Akne, wie z.B. das S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, deren Salze und deren Derivate, das Tioxolon oder das Benzoylperoxid; Antibiotika, wie das Erythromycin und dessen Ester, das Neomycin, Clindamycin und deren Ester, sowie die Tetracycline; Mittel gegen Pilze (Fungizide), wie z.B. das Ketoconazol oder die 4,5-Polymethylen-3-isothiazolinone, sowie Mittel, die das Nachwachsen der Haare begünstigen, wie z.B. das "Minoxidil" (2,4-Diamino-6- piperidinopyrimidin-3-oxid) und dessen Derivate, das Diazoxid (7-Chlor-3- methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und das Phenytoin (5,5-Diphenylimidazolidin-2,4-dion); steroidale und nicht-steroidale Entzündungshemmer, Carotinoide und insbesondere das β-Carotin; Mittel gegen Psoriasis, wie z.B. das Anthralin und dessen Derivate sowie die 5,8,11,14-Eicosatetrae(i)nsäure und die 5,8,11-Eicosatrie(i)nsäure, deren Ester sowie deren Amide oder Mittel gegen (Haut-)Reizungen, wie z.B. die Derivate der α-Hydroxysäuren, insbesondere die Derivate der Mandelsäure.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch noch Mittel zum Verbessern des Geschmacks, Konservierungsmittel, wie z.B. die Ester der p-Hydroxybenzoesäure, Stabilisierungsmittel, Mittel zum Regulieren der Feuchtigkeit, pH- Reguliermittel, Mittel zum Modifizieren des osmotischen Drucks, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Sonnenfiltersubstanzen, Antioxidantien, wie z.B. α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol enthalten.
  • Im folgenden werden zum Zwecke der Erläuterung und ohne jeglichen beschränkenden Charakter mehrere Beispiele für die Herstellung von erfindungsgemäßen Wirkstoffen gemäß der Formel (I) wie auch Beispiele für solche Verbindungen enthaltende Zubereitungen gegeben.
    • BEISPIEL 1: 6-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-aminopropyloxy)-phenyl]-2-naphthoesäure-Hydrochlorid a) Methyl-6-(3-(1-adamantyl)-4-(N-triphenlymethyl-3-aminopropyloxy)phenyl]-2-naphthoat
  • Es werden in einen Dreihalskolben 360 mg Natriumhydrid (12 Mol, 80% in Öl) sowie 50 ml DMF eingetragen. Unter Stickstoffbegasung wird tropfenweise eine Lösung aus 4,1 g (10 mMol) Methyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphthoat in 75 ml DMF hinzugefügt und bis zur Beendigung der Gasentwicklung gerührt. Im Anschluß daran wird tropfenweise eine Lösung aus 42 g (11 mMol) N-Triphenylmethyl-3-brompropylamin in 50 ml DMF eingetragen und bei Raumtemperatur 8 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, mit Ethylether extrahiert, die organische Phase dekantiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert. Der so erhaltene Rückstand wird durch die Silikagelchromatograpie gereinigt und mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Hexan im Verhältnis 40:60 eluiert. Nach dem Evaporieren der Lösungsmittel werden 4,7 g (66%) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 168-169ºC gewonnen.
    • b) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-(N-triphenylmethyl-3-aminopropyloxy)-phenyl]-2- naphthoesäure
  • In einen Reaktionskolben werden 4,5 g (6,3 mMol) des vorstehenden Produktes sowie 100 ml 2N-methanolischer Natriumcarbonatlösung eingetragen. Es wird 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, bis zur Trockne avaporiert und der Rückstand mit Wasser aufgenommen, wonach bis zu einem pH-Wert von 1 mittels konzentrierter Salzsäure angesäuert wird. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, erst mit Wasser und dann mit 20 ml Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen in Anwesenheit von Phosphorpentoxyd werden 4,1 g (93%) der gewünschten Säure mit einem Schmelzpunkt von 243-244ºC gewonnen.
  • c) 6-(3-(1-Adamantyl)-4-(3-aminopropyloxy)-phenyl]-2-naphthoesäure
  • Es werden 2,8 g der vorstehenden Säure (4 mMol) in einen Kolben nebst 200 ml Essigsäure und 100 ml 6N Salzsäure eingetragen. Es wird 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, das Reaktionsgemisch abgekühlt und der Feststoff abfiltriert. Der erhaltene Feststoff wird in 30 ml Wasser eingebracht und auf einen pH-Wert von 5 eingestellt, danach der Feststoff abfiltriert, erst mit Wasser und dann mit 100 ml Aceton gewaschen und in Anwesenheit von Phosphorpentoxid getrocknet. Es werden 1,6 g (89%) der gewünschten Säure mit einem Schmelzpunkt von 294-297ºC unter Zersetzung gewonnen.
    • 6-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-aminopropyloxy)-phenyl]-2-naphthoesäure Hydrochlorid
  • Es werden 455 mg (1 mMol) des vorstehenden Produktes sowie 100 ml Methanol einen Kolben eingetragen. Dann wird eine Lösung aus Salzsäure in Isopropylalkohol (2N) tropfenweise solange hinzugefügt, bis der pH-Wert 1 beträgt, wonach das Reaktionsmedium bis zur Trockne evaporiert wird. Der Rückstand wird in 20 ml Aceton verrieben, danach der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit 50 ml Ethylether gewaschen und im Vakuum bei 80ºC getrocknet. Es werden 430 mg (88%) des gewünschten Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 303-306ºC unter Zersetzung gewonnen.
    • BEISPIEL 2: 6-(3-(1-Adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyloxy)-phenyl]-2- naphthoat a) 3-(1-Adamantyl)-4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methyloxy)-brombenzol
  • Es werden zu einer Lösung aus 10 g (32,5 mMol) 3-(1-Adamantyl)-4-bromphenol in 140 ml Dimethylformamid mit einem Gehalt an 4,95 g (35,8 mMol) Kaliumcarbonat tropfenweise unter Rühren 11,2 g (39 mMol) 3-Tosyloxy-1,2- propandiolacetonid hinzugefügt. Die Reaktion wird über Nacht bei 100ºC belassen, wonach das Ganze in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert wird. Nach dem Waschen der organischen Phase, dem Trocknen und Evaporieren wird der Rückstand auf Kieselgel in einem Gemisch aus Dichlormethan/- Hexan im Verhältnis 50/50 chromatographiert, was zu einer Menge von 7,5 g (55%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 90,6ºC führt.
    • b) Methyl-6-(3-(1-adamantyl)-4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methyloxy)phenyl]-2-naphthoat
  • Es werden in einen Dreihalskolben mit einem Gehalt an 962 mg Magnesium in 100 ml THF unter Stickstoff 7,4 g (17,6 mMol) 3-(1-Adamantyl)-4-(2,2- dimethyl-1,3-dioxolan-4-methyloxybrombenzol in 50 ml Tetrahydrofuran und 300 ml Dibrommethan hinzugegeben. Es wird das Ganze unter Rückfluß eineinhalb Stunden lang erhitzt, wonach man das Ganze zur Abkühlung bringt und 5,09 g (37,6 mMol) Zinkchlorid hinzufügt, das Ganze eine Stunde lang rührt und nacheinander 9,97 g (37,6 mMol) Methyl-6-brom-2-naphthoat in 50 ml THF hinzufügt, wonach der Zusatz von 300 mg des Komplexes NiCl&sub2;/DPPE erfolgt. Es wird 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das Ganze in eine wäßrige, mit Ammoniumchlorid gesättigte Lösung gegossen, mit Ether extrahiert, die organische Phase gewaschen und evaporiert. Der Rückstand wird auf Silikagel in einem Gemisch aus Hexan/Dichlormethan im Verhältnis von 70/30 chromatographiert, so daß 8,3 g (89%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 116-118ºC gewonnen werden.
    • c) Methyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyloxy)-phenyl]-2-naphthoat
  • Es werden 4,8 g (9,15 mMol) des Esters (2b) in 90 ml einer 40%igen wäßrigen Lösung aus Ameisensäure suspendiert. Das Gemisch wird 48 Stunden lang auf 100ºC erhitzt. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mittels Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der organischen Phase mit Wasser, dem Trocknen und Evaporieren wird der Rückstand auf Silikagel in dem Eluiermittel CH&sub2;Cl&sub2;/THF im Verhältnis 90/10 chromatographiert, so daß 3,2 g (72%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 209,6ºC gewonnen werden.
    • BEISPIEL 3: 6-[3-(1-Adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyloxy)-phenyl]-2- naphthoesäure
  • 3 g des gemäß Beispiel 2(c) erhaltenen Esters werden in Anwesenheit von 1,5 g Natriumcarbonat in 60 ml Methanol suspendiert. Das Reaktionsmedium wird unter Rückfluß 24 Stunden lang erhitzt. Nach dem Evaporieren des Methanols wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, bis zu einem pH- Wert von 1 angesäuert (konzentrierte Salzsäure) und mittels Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und evaporiert, was zu einer Menge von 2,67 g (92%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 277,8ºC nach der Umkristallisierung in Ethylacetat führt.
    • BEISPIEL 4: Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-(methoxycarbonylmethyloxyphenyl]- 2-naphthoat a) Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphthoat
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoff 39,85 g (0,1 Mol) der 6-[3-(1- adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphthoesäure in 400 ml DMF verbracht und 3,2 g NaH in Öl (80%) in Anteilen hinzugefügt. Das Ganze wird bei Raumtemperatur unter Rühren eine Stunde lang belassen, wonach tropfenweise 13,2 ml (0,11 Mol) Benzylbromid hinzugefügt werden und das Ganze bei Raumtemperatur über Nacht unter Rühren belassen wird. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen und mit 1,8 l Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und evaporiert. Der Rückstand wird über Silikagel in einem Gemisch aus Dichlormethan/Hexan im Verhältnis 70/30 chromatographiert, was zu einer Menge von 42,2 g (79%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 185-1 86ºC führt.
    • b) Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxycarbonylmethlyoxyphenyl]-2- naphthoat
  • Es werden 8 g (16 mMol) Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2- naphthoat in 100 ml DMF in Form der Lösung 136 g Natriumhydrid (80% in Öl) hinzugefügt. Das Ganze wird unter Rühren eine Stunde lang belassen, wonach 1,6 ml (16,4 mMol) Methylbromacetat inzugefügt werden. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rühren belassen und danach in Eiswasser gegossen und sodann bis zu einem pH Wert von 2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der Feststoff wird a filtriert und in Ether umkristallisiert. Es werden 8,52 g (95%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 183ºC gewonnen.
    • BEISPIEL 5: 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxycarbonylmethyloxyphenyl]-2- naphthoesäure,
  • Es werden 4,24 g (7,58 mMol) des gemäß Beispeil 4 erhaltenen Esters in einer Lösung in einem Gemisch aus Dioxan/Essigsäure im Verhältnis 99/1) mit 800 mg Palladium-C (10%) bei einem Druck von 7 bar Wasserstoff bei 40ºC sechs Stunden lang behandelt. Das Reaktionsmedium wird dann über Celit abfiltriert, evaporiert, mit Wasser gewaschen und in dem Gemisch Acetat/Tetryhydrofuran umkristallisiert. Es werden 2,94 g (82%) eines Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 283-285ºC isoliert.
    • BEISPIEL 6: 6-(3-(1-Adamantyl)-4-carboxymethyloxyphenyl]-2-naphthoesäure
  • Es wird 1 g (2,1 mMol) des gemäß Beispiel 5 erhaltenen Monoesters mit 0,58 g KOH in 50 ml n-Butanol behandelt. Das Ganze wird eineinhalb Stunden lang auf 100ºC erhitzt, danach der Butanol abgedampft und der Feststoff mit 50 ml Wasser aufgenommen; sodann erfolgt die Ansäuerung mittels konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1 und schließlich die Filtration. Es werden nach dem Trocknen, dem Waschen mit Ether und der Umkristallisierung in THF 720 mg des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 332-335ºC gewonnen.
    • BEISPIEL 7: Methyl-6-(3-(1-adamantyl)-4-(3-hydroxypropyloxy)-phenyl]-2- naphthoat
  • Zu 1 g (2,42 mMol) Methyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphthoat in einer Lösung aus 10 ml DMF werden 77 mg (2,55 mMol) Natriumhydrid (80% in Öl) hinzugefügt. Nach eineinhalbstündigem Rühren werden diesem Reaktionsmedium 230 ml (2,42 mMol) Brompropanol hinzugefügt und das Ganze 12 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff unter Rühren belassen. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, mittels konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 1 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und evaporiert. Der Rückstand wird auf Silikagel in Dichlormethan chromatographiert und in einem Gemisch aus Dichlormethan/Hexan auskristallisiert, was zu einer Menge von 600 mg (53% des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 201,9ºC führt.
    • BEISPIEL 8: 6-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-hydroxypropyloxy)-phenyl]-2- naphthoesäure
  • Es werden 0,57 g (1,21 mMol) des gemäß Beispiel 7 erhaltenen Esters in einer Suspension mit 30 ml n-Butanol mit 400 mg Kaliumhydroxid behandelt. Das Reaktionsmedium wird 3 Stunden lang bei 100ºC erhitzt, wonach bis zur Trockne evaporiert, in 50 ml Wasser aufgenommen und mit Ether gewaschen wird. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH- Wert von 1 angesäuert und mit 600 ml Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und evaporiert, was zu einer Menge von 0,49 g (90%) der gewünschten Säure mit einem Schmelzpunkt von 277-279ºC führt.
    • BEISPIEL 9: Methyl-6-(3-(1-adamantyl)-4-benzyloxycarbonylphenyl]-2- naphthoat a) Methyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl]-2- naphthoat
  • Es werden zu 19,8 g (48 mMol) Methyl-6-(3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]- 2-naphthoat in 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; 59 mg Dimethylaminopyridin sowie 12 ml Pyridin hinzugefügt. Zu dieser Lösung, die unter Stickstoff auf -70ºC abgekühlt wurde, werden tropfenweise 9,7 ml (0,057 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; hinzugesetzt. Unter Rühren läßt man die Temperatur über Nacht bis zur Raumtemperatur ansteigen. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen und mit 1 l Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit einer Säurelösung (HCl 1N) gewaschen und anschließend mit Wasser gespült, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und evaporiert. Nach dem Chromatographieren über Silikagel in einem Gemisch aus Dichlormethan/Hexan im Verhältnis 40/60 und der Umkristallisierung in dem gleichen Lösungsmittel werden 23,5 g (90%) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 185,5ºC isoliert.
    • b) Methyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-benzyloxycarbonylphenyl]-2-naphthoat
  • Es werden in ein Autoklaven-Reaktionsgefäß 13,11 g (0,024 mMol) des obenstehend erhaltenen Triflats in 100 ml DMF sowie 6,70 ml (0,048 Mol) Triethylamin sowie 270 mg (5% Molar) Palladiumacetat, neben 1,33 g (2,4 mMol) Diphenylphosphinoferrozen (DPPF) und 25 ml Benzylalkohol verbracht. Das Reaktionsgemisch wird unter einem Druck von 3 bar Kohlenstoffmonoxid auf 70ºC sechs Stunden lang erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit gesättigtem Natriumchlorid verdünnt, mit 1 l Ether extrahiert, sodann die organische Phase mit 1N Salzsäure und danach mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert. Nach dem Chromatographieren auf Silikagel in dem Gemisch CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan im Verhältnis 40/60 werden 9,15 g (72%) des gewünschten Derivates mit einem Schmelzpunkt von 170ºC isoliert.
    • BEISPIEL 10: Methyl-6-(3-(1-adamantyl)-4-carboxyphenyl]-2-naphthoat
  • Es werden in ein Autoklaven-Reaktionsgefäß 9,02 g (17 mMol) des gemäß Beispiel 9(b) erhaltenen Diesters in 90 ml Dioxan und 5 ml Essigsäure verbracht. Danach werden 900 mg Pd-C (10%) hinzugefügt und das Gemisch bei 70ºC unter Rühren und unter einem Druck von 7 bar Wasserstoff vier Stunden lang gerührt. Nach dem Entfernen des Katalysators wird das Filtrat evaporiert und der Rückstand mit Wasser und Hexan gewaschen, wobei 6,81 g (91 %) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 239- 240ºC gewonnen werden.
    • BEISPIEL 11: Methyl-6-(3-(1-adamantyl)-4-hydroxymethylphenyl]-2- naphthoat
  • Es werden 6,2 g (0,014 Mol) der gemäß Beispiel 10 erhaltenen Säure in 30 ml THF aufgelöst und mit 49 ml BH&sub3; (1M) in THF behandelt. Das Reaktionsmedium wird unter Rückfluß 12 Stunden lang erhitzt, danach evaporiert, mit 900 ml Wasser aufgenommen und mit 35 ml 1N Salzsäure behandelt. Es wird mit 800 ml Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und evaporiert. Der Rückstand wird über Silikagel in Dichlormethan chromatographiert, was zum Erhalt von 4,45 g (75%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 212ºC führt.
    • BEISPIEL 12: 6-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxymethylphenyl]-2-naphthoesäure
  • Es werden 4,40 g (103 mMol) des gemäß Beispiel 11 erhaltenen Esters in 50 ml Methanol mit 4 g Matriumhydroxid unter Rühren eineinhalb Stunden lang behandelt. Nach derselben Behandlung wie im Beispiel 8 und der Umkristallisierung in dem Gemisch Ethanol/Wasser werden 3 g (96%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 267-270ºC isoliert.
    • BEISPIEL 13: 6-[3-(1-Adamantyl)-4-acetoxymethylphenyl]-2-naphthoesäure
  • Es werden 2,42 g (5,87 mMol) des gemäß Beispiel 12 erhaltenen Alkohols in 12 ml Pyridin mit 0,63 ml Acetylchlorid 30 Minuten lang behandelt. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert.
  • Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert, was nach der Umkristallisierung in dem Gemisch Ethylacetat/Hexan zur Gewinnung von 1,67 g (63%) eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 251ºC führt.
    • BEISPIEL 14: Methyl-6-[-3-(1-adamantyl)-4-methoxycarbonylphenyl]-2- naphthoat
  • Es werden 3 g (5,5 mMol) des nach Beispiel 9 erhaltenen Triflats (9a) in 30 ml DMF und 1,54 ml Triethylamin sowie 8 ml Methanol mittels 63,8 mg (5% Molar) Palladiumacetat sowie 304,7 mg (10% Molar) Diphenylphosphinoferrocen behandelt, wonach das Ganze einem Druck von 1 bar Kohlenstoffmonoxid 30 Minuten lang bei 70ºC unterworfen wurde. Das Reaktionsmedium wird dann in eine Lösung aus gesättigtem Natriumchlorid gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird zuerst mit 1 N Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und evaporiert. Der Rückstand wird über Silikagel chromatographiert, was zur Gewinnung von 1,9 g (75%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 181-182ºC führt.
    • BEISPIEL 15: 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxycarbonylphenyl]-2-naphthoesäure
  • Es werden zu 1,92 g (4,22 mMol) des nach Beispiel 14 erhaltenen Diesters in 25 ml Methanol 0,34 g Natriumhydroxid hinzugefügt und das Ganze unter Rückfluß 24 Stunden lang belassen. Nach der nämlichen Behandlung, wie sie in Beispiel 8 durchgeführt wurde, und nach der Umkristallisierung in dem Gemisch Isopropylether/Ethylacetat werden 1,7 g (91 %) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 272-273ºC isoliert.
    • BEISPIEL 16: 6-(-3-(1-Adamantyl)-4-carboxyphenyl]-2-naphthoesäure
  • Zu einer Lösung aus 1,20 g (2,72 mMol) des gemäß Beispiel 15 erhaltenen Diesters in 50 ml n-Butanol werden 2 g Kaliumhydroxid hinzugefügt und auf 110ºC während der Dauer von 24 Stunden erhitzt. Nach derselben Behandlung wie in Beispiel 8 und der Umkristallisierung aus dem Gemisch Ethylacetat/THF werden 605 mg (52%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 333-335ºC isoliert.
    • BEISPIEL 17: 6-[-3-(1-Adamantyl)-4-carboxamidophenyl]-2-naphthoesäure a) Methyl-6-(3-(1-adamantyl)-4-carboxamidophenyl]-2-naphthoat
  • Es werden 15 ml Thionylchlorid zu 1,91 g (4,34 mMol) der nach Beispiel 10 erhaltenen Säure hinzugefügt und das Ganze unter Rückfluß 40 Minuten lang erhitzt. Danach wird bis zur Trockne evaporiert und der Feststoff in 20 ml Dichlormethan aufgenommen, wobei Ammoniakgas bei einer Temperatur von 0ºC hindurchgeperlt wird. Das Reaktionsmedium läßt man über Nacht auf Raumtemperatur zurückkehren, wonach 800 ml Dichlormethan hinzugegeben werden; dann wird es mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert. Nach dem Chromatographieren über Silikagel in einem Eluiergradienten mittels Hexan/Ether im Verhältnis 50/50 bis zu 100% Ether, werden 0,94 g (49%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 285ºC isoliert.
    • b) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-carboxamidophenyl]-2-naphthoesäure
  • Gemäß dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren werden 935 mg (2,31 mMol) des vorstehenden Esters verseift. Der erhaltene Feststoff wird in absolutem Ethanol umkristallisiert. Es werden 450 mg (50%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 322-325ºC gewonnen.
    • BEISPIEL 18: Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxycarbonylethenylphenyl]-2-naphthoat a) Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-trifluormethylsulfonyloxyphenyl]-2- naphthoat
  • Es werden 59 mg Dimethylaminopyridin sowie 12 ml Pyridin zu einer Lösung aus 23,5 g (48 mMol) des nach Beispiel 4(a) erhaltenen Phenols in 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben, wonach diese Lösung auf -70ºC abgekühlt wird und 9,70 ml (57,7 mMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; hinzugefügt werden. Das Reaktionsmedium läßt man über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur zurückkehren, wonach es in Eiswasser gegossen und mit 1 l Ether extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und evaporiert. Der Rückstand wird über Silikagel in einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan im Verhältnis 40/60 chromatographiert. Nach der Umkristallisierung aus einem Gemisch aus Dichlormethan/Hexan werden 25,86 g (87%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 132ºC isoliert.
    • b) Benzyl-6-(3-(1-adamantyl)-4-(methoxycarbonylethenyl)-phenyl]-2- naphthoat
  • Es werden zu 11,53 g (18,58 mMol) der obenstehend erhaltenen Verbindung in 100 ml DMF 6,7 ml (74,3 mMol) Methylacrylat, 15,5 ml (0,11 mMol) Triethylamin sowie 521 mg Pd(PPH&sub3;)&sub2;Cl&sub2; hinzugegeben. Das Ganze wird bei 90ºC fünf Tage lang erhitzt. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen und mit 1,2 l Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und evaporiert, so daß nach dem Chromatographieren über Silikagel in dem Gemisch CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan im Verhältnis 40/60 6,2 g (62%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 159ºC gewonnen werden.
    • BEISPIEL 19: 6-[3-(1-Adamantyl)-4-(methoxycarbonylethyl)-phenyl]-2- naphthoesäure
  • Es werden 334 mg Pd-C (10%) zu einer Lösung aus 2,23 g (4 mMol) des nach Beispiel 18(b) erhaltenen Diesters in 50 ml Dioxan und 1 ml Essigsäure hinzugegeben; sodann wird das Reaktionsgemisch unter einem Druck von 7 bar Wasserstoff bei 70ºC fünf Stunden lang gerührt. Das Reaktionsmedium wird über Celit abfiltriert und evaporiert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, so daß nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat 1,65 g (82%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 259ºC gewonnen werden.
    • BEISPIEL 20: Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-(2,3-epoxypropyl)-phenyl]-2- naphthoat a) Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-(2-propenyl)-phenyl]-2-naphthoat
  • Es werden 6,4 ml (0,02 Mol) Allyltributylzinn sowie 1,70 g Lithiumchlorid zu einer Lösung aus 1,25 g (0,02 Mol) der nach Beispiel 18(a) erhaltenen Verbindung in 60 ml DMF hinzugegeben und das Ganze unter einer Inertatmosphäre bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Danach werden 280 mg (0,4 mMol) PdCl&sub2;(P(C&sub6;H&sub5;)&sub3;)&sub2; hinzugefügt und fortschreitend bis zu einer Temperatur von 100ºC während der Dauer von 40 Minuten erhitzt. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen und mit 11 Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und evaporiert. Der Rückstand wird über Silikagel in einem Gemisch aus Hexan/Ether im Verhältnis 95/5 chromatographiert, wobei 11,6 g (95% des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 115ºC gewonnen werden.
    • b) Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-(2,3-epoxypropyl)-phenyl]-2-naphthoat
  • Es werden 2,56 g (5 mMol) des obenstehenden in 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgelösten Derivats mit 1,52 g Metachlorperbenzoesäure bei 0ºC behandelt. Das Ganze wird unter Ansteigen auf Raumtemperatur innerhalb von 12 Stunden unter Rühren belassen. Das Reaktionsmedium wird mit Dichlormethan verdünnt und mit Natriumhydrogensulfit gewaschen, wonach die Waschung mit Natriumhydrogencarbonat erfolgt. Die organische Phase wird getrocknet und evaporiert. Der erhaltene Rückstand wird über Silikagel in einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan im Verhältnis 60/40 chromatographiert, was zu einer Ausbeute von 1,91 g (72%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 118-1 20ºC führt.
    • BEISPIEL 21: 6-(3-(1-Adamantyl)-4-(hydroxypropyl)-phenyl]-naphthoesäure
  • Es 1,40 g (2,65 mMol) des nach Beispiel 20(b) erhaltenen Derivats in 50 ml Dioxan und 1 ml Essigsäure aufgelöst und in Anwesenheit von 280 mg Pd-C (10%) bei 70ºC und einem Druck von 7 bar sechs Stunden lang hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Palladiums und dem Evaporieren wird der Rückstand in einem Gemisch aus Ether/Hexan im Verhältnis von 80/20 chromatographiert, so daß nach dem Umkristallisieren in Hexan 523 mg (45%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 282ºC gewonnen werden.
    • BEISPIEL 22: 6-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-methoxy-2-hydroxypropyl)-phenyl]-2-naphthoesäure
  • 1 g (1,89 mMol) des nach Beispiel 20(b) erhaltenen Esters wird in 100 ml des Gemisches Methanol/THF im Verhältnis 1/1 durch 230 mg Natriumhydroxid behandelt, wonach das Ganze unter Rühren eine Nacht bei Raumtemperatur belassen wird und danach drei Stunden unter Rückfluß Nach einer Behandlung, die der Behandlung identisch ist, wie sie gemäß Beispiel 12 durchgeführt wurde, und der Umkristallisierung aus einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan werden 0,65 g (78%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 240-242ºC gewonnen.
    • BEISPIEL 23: 4-{(E)-2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}benzoesäure a) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylethanon
  • Es werden 15,75 g (0,055 Mol) der 3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenylbenzoesäure, aufgelöst in 150 ml Toluol, mit 7,3 ml Thionylchlorid behandelt und das Ganze bei 100ºC dreieinhalb Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsmedium wird bis zur Trockne evaporiert, wonach unter Stickstoff (Begasung) zu dem Evaporationsrückstand 30 ml Hexamethylphosphorsäureamid, 8 ml (0,0575 Mol) Tetramethylzinn und 22 mg PhCH&sub2;Pd(PPH&sub3;)&sub2;Cl hinzugegeben werden. Das Reaktionsmedium wird auf 65ºC 30 Minuten lang erhitzt, wonach das Ganze bei Raumtemperatur über Nacht unter Rühren belassen wird. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Nach dem Chromatographieren über Kieselgel in dem Eluiermittel Dichlormethan/Hexan im Verhältnis 60/40 werden 10,47 g (71 %) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 138-140ºC gewonnen.
    • b) 4-{(E)-2-(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}-benzoesäure
  • Es werden unter Stickstoff in einem Dreihalskolben mit 250 ml 0,90 g (0,03 Mol) Natriumhydrid (80% in Öl) verbracht und tropfenweise 8,58 g (0,03 Mol) Diethyl-4-methoxycarbonylbenzylphosphonat in 15 ml Dimethoxyethan hinzugegeben. Anschließend werden 8,53 g (0,03 Mol) des gemäß (a) wie oben erhaltenen Derivats hinzugefügt und 10 Stunden lang auf 80ºC erhitzt, wonach 65 Stunden lang der Rückgang zur Raumtemperatur erfolgt. Darauf wird das Reaktionsmedium in Wasser gegossen, mit 11 Ethylacetat extrahiert, die wäßrige Phase bis zu einem neutralen pH-Wert gespült und anschließend evaporiert. Nach dem Chromatographieren über Silikagel in einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat im Verhältnis 95/5 werden 3 g Methyl-4-{(Z)-2-[3-(1- adamantyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}-benzoat sowie 0,45 g Methyl-4-{(E)- 2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}-benzoat isoliert. 0,45 g (1,1 Mol) des Methylesters der Konfiguration (E), wie er obenstehend erhalten wurde, werden mit 0,2 g Natriumhyroxid in 5 ml Methanol behandelt und unter Rückfluß dreieinhalb Stunden lang erhitzt. Nach der nämlichen Behandlung wie in Beispiel 1(b) und der Umkristallisierung aus einem Gemisch aus THF/Ethanol werden 0,2 g (52%) der 4-{(E)-2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 307-308ºC isoliert.
    • c) 4-{(Z)-2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}-benzoesäure
  • 3 g (7,2 Mol) Methyl-4-{(Z)-2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}benzoat werden mit 4 g Natriumhydroxid in 50 ml Methanol behandelt und unter Rückfluß zweieinhalb Stunden lang erhitzt. Nach dem Evaporieren wird das Reaktionsmedium unter denselben Bedingungen behandelt, wie unter Beispiel 1(b) beschrieben. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Ethanol werden 2,4 g (84%) der 4-{(Z)-2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 267ºC isoliert.
    • BEISPIEL 24: Benzyl-4-{(E)-2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}-benzoat
  • Es werden 2 g (5 mMol) der 4-{(Z)-2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}-benzoesäure, wie sie gemäß Beispiel 23(c) gewonnen wurde, in 900 ml THF unter UV-Licht mit einer Quecksilberlampe HANOVIA (550 W) zehn Stunden lang bei Raumtemperatur bestrahlt, was zu einem Gemisch aus den Isomeren E und Z im Verhältnis 1/1 führt. Nach dem Evaporieren des THF wird dieses Gemisch mit 190 mg (6 mMol) NaH (80% in Öl) und 0,83 ml (7 mMol) Benzylbromid behandelt. Nach derselben Behandlung wie im Beispiel 1(a) erfolgte die Umkristallisierung aus Hexan, wonach 0,54 g 4-{(E)-2-[3-(1- Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 230-240ºC isoliert werden.
    • BEISPIEL 25: 4-{(E)-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-1-propenyl}benzoesäure a) 3-(1-Adamantyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxyphenylethanon
  • Es werden 14,5 g (37,5 mMol) der 3-(1-Adamantyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxybenzoesäure in 150 ml Ether bei -20ºC mit 75 mMol Methyllithium (1,6 Mol) in Et&sub2;O behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren bei Raumtemperatur während einer Nacht unter Stickstoff belassen, wonach das Ganze in Eiswasser gegossen und mit 500 ml Ether extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert, so daß nach dem Chromatographieren über Silikagel in einem Eluiermittel Ether/Ethan im Verhältnis 50/50 12 g (83%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 1 14,5ºC gewonnen werden.
    • b) 3-(1-Adamantyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxyphenylethanol
  • Es werden 11,5 g (30 mMol) des gemäß Beispiels 25(a) erhaltenen Derivats, gelöst in 100 ml THF, mit 1,1 g (30 mMol) NaBH&sub4; zwei Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Das Reaktionsmedium wird evaporiert, in 100 ml Ether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und evaporiert, was zu einer Ausbeute von 9 g (78%) des gewünschten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 71-72ºC führt.
    • c) 3-(1-Adamantyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxyethylphosphoniumbromid
  • Es werden 9 g (23,3 mMol) des gemäß Beispiel 25(b) erhaltenen Derivats, gelöst in 50 ml Methanol, mit 8,2 g (23,9 mMol) Triphenylphosphinhydrobromid behandelt und beim Raumtemperatur und unter Stickstoffbegasung eine Nacht lang gerührt. Das Reaktionsmedium wird evaporiert, wonach der Rückstand mit Ether verrieben wird, was zu einer Ausbeute von 15,5 g (93%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 221-222ºC führt.
    • d) Methyl-4-{(E)-2-[(1-Adamantyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl]-1- propenyl}-benzoat
  • Es werden 3 g (4,2 mMol) des gemäß Beispiel 25(c) erhaltenen Derivats, in 50 ml THF gelöst, bei -40ºC mit 2,9 ml n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) behandelt. Dem Reaktionsmedium wird sechs Stunden lang Zeit gelassen, auf eine Temperatur von 20ºC zu steigen, wonach 690 mg (4,2 mMol) Methyl-p- carboxaldehydbenzoat in 10 ml THF hinzugefügt werden; das Ganze läßt man unter Stickstoff bei Raumtemperatur eine Nacht lange reagieren. Nach derselben Behandlung wie im Beispiel 1(a) werden nach der Umkristallisation in Heptan 0,6 g des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 144ºC isoliert.
    • e) 4-{(E)-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-1-propenyl}-benzoesäure
  • Es werden 0,6 g (1,16 mMol) des nach Beispiel 25(d) erhaltenen Derivats, gelöst in 5 ml THF und 5 ml Methanol mit 12 ml 2N Natriumcarbonat behandelt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang unter Rühren belassen. Nach derselben Behandlung wie in Beispiel 8 werden nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Cyclohexan/Diisopropylether 150 mg (32%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 245-246ºC isoliert.
    • BEISPIEL 26: 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxycarbonylphenyl]-2-naphtylcarboxamid a) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxycarbonylphenyl]-2-naphthoesäure Hydrochlorid
  • 2,1 g (4,77 mMol) der nach Beispiel 15 erhaltenen Säure in 60 ml Toluol werden bei 50ºC mit 0,70 ml (9,65 mMol) Thionylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird sechs Stunden lang auf 11 0ºC erhitzt, danach bis zur Trockne evaporiert und auf diese Weise 2,22 g des gewünschten Hydrochlorids gewonnen.
    • b) 6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxycarbonylphenyl]-2-naphtylcarboxamid
  • Tropfenweise werden 0,74 g (1,61 mMol) des nach Beispiel 26(a) erhaltenen Hydrochlorids zu 10 ml einer wäßrigen ammoniakalischen 33%igen Lösung hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur eine Nacht lang gerührt, danach in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gespült, über Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert. Nach dem Chromatographieren über Silikagel in dem Eluiermittel Dichlormethan/Methanol im Verhältnis 95/5 werden 347 mg (50%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 270-272ºC isoliert.
    • BEISPIEL 27: Ethyl-4-{(E)-2-(3-(1-methylcyclohexyl)-4-hydroxyphenyl]propenyl}-benzoat a) 3-(1-Methylcyclohexyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxyphenylethanon
  • Es werden 28,82 g (0,083 Mol) der 3-(1-Methylcyclohexyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxybenzoesäure in 300 ml Ether bei -20ºC unter Stickstoff mit 0,166 Mol Methyllithium (1,6 Mol in Ether) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff eine Nacht lang gerührt und danach wie im Beispiel 25(a) behandelt. Nach dem Abfiltrieren des Rückstands über Silikagel werden 22 g (76%) des gewünschten Produkts in Form eines gelben Öles gewonnen.
  • MNR(1H): d ppm (CDCl&sub3;):
  • 0,36(6H,s); 1,04(9H,s); 1,31 (3H,s); 1,47-1,75(8H,m); 2,19(2H,m);
  • 2,56(3H,s); 6,84(1H,d); 7,71(1H,d); 7,99(1H,s).
    • b) Z- und E-Isomere des Ethyl-4-{2-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl]-propenyl}-benzoats
  • Tropfen weise wird zu einer Suspension aus 2,16 g (72 mMol) NaH (80% in Öl) in 50 ml THF unter Argon ein Gemisch hinzugefügt, das aus 21 g (60 mMol) des nach dem Beispiel 27(a) erhaltenen Ketons, 21,6 (60 mMol) Diethyl-4-ethoxycarbonylbenzylphosphonat und 2,64 g Kronen-Ether (15- Krone 5) in 400 ml THF besteht. Das Reaktionsmedium wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur 26 Stunden lang gerührt. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 23(b) werden 10,5 g (35,5%) des Z-Isomeren sowie 2,52 g (8,5%) des E-Isomeren jeweils in Form eines gelblichen Öles isoliert.
  • Unter UV werden 7,92 g (16 mMol) des Z-Isomeren unter den im Beispiel 24 beschriebenen Bedingungen 24 Stunden lang bestrahlt, was zu einem Gemisch aus den Z- und E-Isomeren im Verhältnis 1/1 führt. Nach dem Chromatographieren über Silikagel in dem Eluiermittel Hexan/Ether im Verhältnis 97/3 3,09 g des Ethyl-4-{(Z)-2-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl]-propenyl}-benzoats in Form eines Öls sowie 2,7 g Ethyl-4-{(E)- 2-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl]-propenyl}benzoats in Form eines Öles isoliert.
  • MNR(1H): Z-Isomer d ppm (CDCl&sub3;):
  • 0,30(6H,s); 0,88(6H,m); 1(9H,s); 1,18(2H,s); 1,23(2H,m); 1,33(3H,t); 1,99(2H,m); 2,2(3H,s); 4,30(2H,q); 6,41(1H,s); 6,88(1H,d); 6,90(1H,d); 6,92(1H,s); 6,96(2H,d); 7,74(2H,d).
  • E-Isomer MNR(1H): d ppm (CDCl&sub3;):
  • 0,31 (6H,s); 0,85(4H,m); 1(9H,s); 1,24(3H,s); 1,31 (2H,s); 1,38(3H,t); 1,73(2H,m); 2,15(2H,m); 2,26(3H,s); 4,36(2H,q); 6,76(1H,s); 6,79(1H,d); 7,23(1H,d); 7,39(2H,d); 7,46(1H,s); 8(2H,d).
    • c) Ethyl-4-{(E)-2-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-hydroxyphenyl]-propenyl}benzoat
  • 7,22 g (14,6 mMol) des nach Beispiel 27(b) erhaltenen E-Isomeren in 40 ml THF werden mit 16,5 mMol Tetrabutylammoniumfluorid behandelt. Das Ganze wird eineinhalb Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur belassen. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 4(a) werden nach der Auskristallisierung in Hexan 4,23 g (76%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 131,2ºC isoliert.
    • BEISPIEL 28: Ethyl-4-{(E)-2-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl]propenyl}-benzoat
  • 2,20 g (5,84 mMol) des nach dem Beispiel 27(c) erhaltenen Phenols werden in 20 ml Dimethylformamid lösung (DM F) mit 194 mg (6,42 mMol) Natriumhydrid (80% in Öl) behandelt, danach erfolgt die Behandlung mit 0,365 ml Methyliodid. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur eineinhalb Stunden lang gerührt, danach wie im Beispiel 4(a) behandelt. Nach dem Chromatographieren über Silikagel werden in dem Eluiermittel Dichlormethan/Hexan 60/40 und dem Umkristallisieren aus Hexan 1,56 g (81 %) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 60-62ºC gewonnen.
    • BEISPIEL 29: 4-{(E)-2-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}-benzoesäure
  • Es werden 1,71 g (4,36 mMol) des nach Beispiel 28 erhaltenen Derivats mit 2,06 g Natriumhydroxid in 25 ml Methanol behandelt. Das Reaktionsmedium wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach unter Rückfluß eine Stunde lang erhitzt. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 8, werden 1,20 g (75%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 242-244ºC isoliert.
    • BEISPIEL 30: Ethyl-4{(Z)-2-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-hydroxyphenyl]propenyl}-benzoat
  • 2,20 g (4,46 mMol) des in Beispiel 27(b) erhaltenen Z-Isomeren werden in 40 ml THF-Lösung mit 4,91 mMol Tetrabutylammoniumfluorid unter den Bedingungen behandelt, wie sie im Beispiel 27(c) beschrieben sind, was nach dem Auskristallisieren in Hexan zu einer Ausbeute von 1,25 g (74%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 123,5ºC führt.
    • BEISPIEL 31: Ethyl-4-{(Z)-2-(3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl]propenyl}-benzoat
  • Es werden 1,23 g (3,25 mMol) des nach Beispiel 30 erhaltenen Derivats in 15 ml DMF-Lösung mit 533 mg Kaliumcarbonat und 0,75 ml Methyliodid behandelt. Das Reaktionsmedium wird bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt und danach auf 50ºC 24 Stunden lang erwärmt. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 2(a) werden nach dem Chromatographieren über Silikagel in dem Eluiermittel Hexan/Ether im Verhältnis 95/5 709 mg (56%) des gewünschten Derivats in Form eines gelblichen Öles isoliert.
  • MNR(1H): d ppm (CDCl&sub3;):
  • 1,1(2H,m); 1,19(3H,s); 1,25(4H,m); 1,31(3H,t); 1,34(2H,m); 1,99(2H,m); 2,22(3H,s); 3,81 (3H,s); 4,31 (2H,q); 6,44(1H,s); 6,80(1H,d); 6,98(4H,m); 7,76(2H,d).
    • BEISPIEL 32: 4-{(Z)-2-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}-benzoesäure
  • Es werden 0,69 g (1,76 mMol) des nach Beispiel 31 erhaltenen Esters in 15 ml Methanol mit 1,58 g Natriumhydroxid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei 40ºC gerührt. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 8 werden 462 mg (72%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 175-1 76ºC isoliert.
    • BEISPIEL 33: Ethyl-4-[(Z)-2-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-propenyl]benzoat a) 3-tert-Butyl-4-methoxyphenylethanon
  • Es werden 6,23 g (30 mMol) der 3-tert-Butyl-4-methoxyphenylbenzoesäure mit 48 ml Methyllithium (1,6M in Ether) unter den Bedingungen behandelt, wie sie im Beispiel 25(a) beschrieben sind; dies führt zu einer Ausbeute von 6,01 g (97%) des gewünschten Derivats in Form eines gelblichen Öles.
  • MNR(1H): d ppm (CDCl&sub3;):
  • 1,39(9H,s); 2,56(3H,s); 3,91(3H,s); 6,89(1H,d); 7,82(1H,d); 7,94(1H,d).
    • b) Ethyl-4-[(Z)-2-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-propenyl]-benzoat
  • Es werden 6,01 g (29 mMol) des nach Beispiel 33(a) erhaltenen Ketons mit 10,5 g (35 mMol) Diethyl-4-ethoxycarbonylbenzylphosphonat unter den Bedingungen zur Reaktion gebracht, wie sie im Beispiel 27(b) beschrieben sind; dies führt zu 3,86 g (38%) des erwarteten Derivats in Form eines gelblichen Öles sowie zu 5,42 g (53) des isomeren Ethyl-4-[(E)-2-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-pröpenyl]-benzoats mit einem Schmelzpunkt von 71,5ºC.
  • MNR(1H): d ppm (CDCl&sub3;):
  • 1,26(9H,s); 1,32(3H,t); 2,22(3H,s); 3,85(3H,s); 4,30(2H,q); 6,44(1H,s); 6,80(1H,d); 7,03(4H,m); 7,78(2H,d).
    • BEISPIEL 34: 4-[(Z)-2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-propenyl]-benzoesäure
  • Es werden 1,21 g (3,43 mMol) des nach Beispiel 33(b) erhaltenen Z-Isomeren in 20 ml Methanol mit 1,60 g Natriumhydroxid behandelt und unter Rückfluß eineinhalb Stunden lang erhitzt. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 8 werden nach der Umkristallisierung aus dem Gemisch Ethanol/Wasser 0,96 g (87%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 182-1 84ºC isoliert.
    • BEISPIEL 35: 4-[(E)-2-(3-tert-Butyl-4-hydroxyphenyl)-propenyl]-benzoesäure
  • Es werden zu 2 g (5,67 mMol) des nach Beispiel 33(b) erhaltenen Esters E in 40 ml DMF 1,84 g Lithiummethanthiolat hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff bei 1 20ºC vier Stunden lang gerührt. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 8 werden nach dem Chromatographieren in dem Eluiermittel Ether/Hexan im Verhältnis 80/20 1,69 g des Gemisches der E- und Z-Isomeren der 4-[2-(3-tert-Butyl-4-hydroxyphenyl)-propenyl]-benzoesäure in den jeweiligen Verhältnissen von 83/17 isoliert. Eine Umkristallisation in dem Gemisch Hexan/Ether führt zu 225 mg des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 209ºC.
    • BEISPIEL 36: 4-{(E)-2-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-hydroxyphenyl]ethenyl}-benzoesäure a) 4-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-(1-methylcyclohexyl)-benzaldehyd
  • Es werden in einen Dreihaskolben von 500 ml 1,54 g Magnesium verbracht, wonach mittels einer Bromampulle eine Lösung mit einem Gehalt an 22,09 g (57,7 mMol) 4-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-(1-methylcyclohexyl)-brombenzol hinzugefügt werden. Die Reaktion wird durch einige Tropfen Dibromethan in Gang gebracht. Im Anschluß daran werden 4,45 ml (57 mMol) DMF hinzugefügt; sodann wird das Ganze 30 Minuten lang bei Raumtemperatur unter Rühren belassen. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Spülen der organischen Phase mit Wasser, dem Trocknen über Magnesiumsulfat, dem Evaporieren und Chromatographieren über Silikagel in einem Eluiermittel aus Dichlormethan/Hexan im Verhältnis 50/50 werden 16 g (84%) des gewünschten Derivats isoliert.
  • MNR(1H): d ppm (CDCl&sub3;):
  • 0,34(6H,s); 1 ,02(9H,s); 1 ,29(3H,s); 1,41-1 ,73(8H,m); 2,08(2H,m); 6,88(1H,d); 7,60(1H,d); 7,83(1H,d).
    • b) Ethyl-4-{(E)-2-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl]-ethenyl}-benzoat
  • Es werden 5 g des nach Beispiel 36(a) erhaltenen Aldehyds sowie 4,52 g (15,06 mMol) Diethylethoxycarbonylbenzylphosphonat in 45 ml THF-Lösung mit 0,45 g Natriumhydrid (80% in Öl) sowie 0,05 ml 15-Krones unter den Bedingungen behandelt, wie sie unter Beispiel 27(b) beschrieben sind. Nach der nämlichen Behandlung und dem Chromatographieren über Silikagel in dem Eluiermittel Dichlormethan/Hexan im Verhältnis 20/80 werden 4 g (56%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 88,7ºC isoliert.
    • c) Ethyl-4-{(E)-2-(3-(1-methylcyclohexyl)-4-hydroxyphenyl]-ethenyl}benzoat
  • Es werden 3,59 g (7,5 mMol) des nach Beispiel 36(b) erhaltenen Derivats in 35 ml THF-Lösung mit 7,5 ml Tetrabutylammoniumfluorid unter den Bedingungen behandelt, wie sie im Beispiel 27(c) beschrieben sind; dies führt nach der nämlichen Behandlung und nach der Hexanbehandlung zu 2,1 g (77%) des gewünschten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 148,6ºC.
    • d) 4-{(E)-2-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-hydroxyphenyl]-ethenyl}-benzoesäure
  • Es werden 508 mg (1,39 mMol) des nach Beispiel 36(c) erhaltenen Esters in 10 ml Methanol mit 1,05 g Natriumhydroxid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß 45 Minuten lang erhitzt, wonach es so behandelt wird, wie in Beispiel 8 beschrieben. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Dusopropylether/Hexan werden 265 mg (57%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 229ºC isoliert.
    • BEISPIEL 37: Ethyl-4-{(E)-2-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-(6-tert-butoxycarbonylpentyloxy)-phenyl]-ethenyl}-benzoat
  • Es werden 1,57 g (4,34 mMol) des nach Beispiel 36(c) erhaltenen Phenols in 30 ml DMF mit 1,3 g (5,19 mMol) tert-Butyl-6-bromhexanoat und 0,717 g Kaliumcarbonat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei 60ºC 50 Stunden lang gerührt. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 1 (a) wird der Rückstand in dem Eluiermittel Ether/Hexan im Verhältnis 15/85 chromatographiert und danach aus Hexan umkristallisiert; dies führt zu 1,17 g (51%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 90-91ºC.
    • BEISPIEL 38: Ethyl-4-{ (E)-2-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-(6-carboxypentyloxy)-phenyl]-ethenyl}-benzoat
  • 0,73 g (1,37 mMol) des nach Beispiel 37 erhaltenen Diesters werden in 30 ml Kohlenstofftetrachloridlösung mit 0,23 ml (1,64 mMol) Trimethylsilyliodid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren und Stickstoff 18 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 1 und nach dem Chromatographieren über Silikagel in dem Eluiergradienten, der von Dichlormethan bis zum Gemisch Dichlormethan/Ether im Verhältnis 95/5 geht, werden 0,47 g (72%) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 112-11 4ºC gewonnen.
    • BEISPIEL 39: 4-{(E)-2-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-ethenyl}benzoesäure a) 4-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-(1-admantyl)-benzaldehyd
  • Es werden zu 33 g (78 mMol) 3-(1-Adamantyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxybrombenzol in 300 ml THF 2,6 g Magnesium und 0,05 ml Dibromethan hinzugefügt, wonach das Ganze unter Rückfluß dreieinhalb Stunden lang unter Stickstoff erhitzt wird. Danach werden nach dem Abkühlen des Gemisches auf 0ºC 5,8 ml wasserfreies DMF hinzugefügt und das Ganze eine Stunde lang bei Raumtemperatur unter Rühren belassen. Nach dem Evaporieren wird der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen, bis zu einem pH-Wert von 5 angesäuert, mit Ether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Es werden 22,3 g (77%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 121-122ºC isoliert.
    • b) Ethyl-4-{(E)-2-[3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxyphenyl]ethenyl}-benzoat
  • Es werden zu einer Suspension aus 290 mg Natriumhydrid (80% in Öl) in 50 ml THF 3,7 g (10 mMol) des nach Beispiel 39(a) erhaltenen Aldehyds, 3 g Diethyl-4-ethoxycarbonylbenzylphosphonat sowie 44 mg 15-Krones hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur über Nacht unter Rühren belassen. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 27(b) werden nach dem Chromatographieren über Silikagel in dem Eluiermittel Ether/Hexan im Verhältnis 20/80 2,4 g (46%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 112-113ºC gewonnen.
    • c) 4-{(E)-2-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-ethenyl}-benzoesäure
  • Es werden 2,4 g (4,6 mMol) der nach Beispiel 39(b) erhaltenen Säure in 25 ml Methanol mit 1,84 g Natriumhydroxid behandelt. Das Gemisch wird unter Rückfluß sechs Stunden lang erhitzt, was nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 3 und dem Chromatographieren über Kieselgel in dem Eluiermittel Ether/Hexan im Verhältnis 60/40 zu 1,26 g (73%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 279-280ºC führt.
    • BEISPIEL 40: Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-(1,2-dihydroxyethyl)-phenyl]2-naphthoat a) Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-ethenylphenyl]-2-naphthoat
  • 13,8 g (22 mMol) des nach Beispiel 18(a) erhaltenen Derivats in 280 ml DMF werden mit 9,4 ml (31 mMol) Alkyltributylzinn, 2,83 g Lithiumchlorid und 515 mg (0,7 mMol) PdCl&sub2; (P(C&sub6;H&sub5;)&sub3;)&sub2; behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff bei 80ºC über Nacht erhitzt, wonach erneut 154 mg Katalysator sowie 3,9 ml Vinyltributylzinn hinzugefügt werden und noch einmal auf 80ºC 48 Stunden lang erhitzt wird. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 20(a) und nach dem Chromatographieren über Silikagel in dem Eluiermittel Dichlormethan/Hexan im Verhältnis 30/70 werden 4,54 g (41 %) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 158-160ºC isoliert.
    • b) Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-(1, 2-dihydroxyethyl)-phenyl]-2-naphthoat
  • Es werden 2,5 (5 mMol) des nach Beispiel 40(a) erhaltenen Derivats in 5 ml Wasser, 15 ml tert-Butanol und 0,4 ml Pyridin mit 760 mg (6,8 mMol) Trimethylamin-N-oxid und 25 ml Osmiumtetroxid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß sechs Stunden lang erhitzt, wonach es über Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren belassen wird. Im Reaktionsmedium werden 4 ml Natriumhydrogensulfit (2M) und 20 ml Wasser hinzugefügt, wonach die Extraktion mit Ethylacetat erfolgt. Die organische Phase wird mit Wasser gespült, über Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert. Nach dem Chromatographieren über Silikagel werden in dem Eluiermittel Dichlormethan/Ether im Verhältnis 90/10 1,92 g (72%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 1 93ºC isoliert.
    • BEISPIEL 41: 6-(3-(1-Adamantyl)-4-(1,2-dihydroxyethyl)-phenyl]-2-naphthoesäure
  • Es werden zu 1,90 g (3,57 mMol) des nach Beispiel 40(b) erhaltenen Benzylesters in 50 ml Dioxan 0,6 Palladium auf Kohle (10%) hinzugefügt. Das Gemisch wird unter einem Wasserstoffdruck von 7 bar bei 50ºC vier Stunden lang gerührt. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 5 und nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Ethanol/Wasser werden 1,20 g (76%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 239ºC isoliert.
    • BEISPIEL 42: Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-(3-hydroxypropyl)-phenyl]-2- naphthoat
  • Es werden 5,13 g (10 mMol) des nach Beispiel 20(a) erhaltenen Derivats in 20 ml THF-Lösung bei 0ºC durch die tropfenweise Zugabe von 15 mMol 9- Borabicyclo[3.3.1]nonan (0,5 M/THF) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff eine Stunde bei 0ºC und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden bei 0ºC 25 ml Natriumhydroxid (1M) sowie 20 ml Wasserstoffperoxidlösung (30%) hinzugefügt und das Ganze bei 0ºC eine Stunde lang und anschließend zwei Stunden lang bei Raumtemperatur unter Rühren belassen. Nach dem Evaporieren des THF's und dem Extrahieren mit Dichlormethan (3 x 100 ml) wird die organische Phase gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend evaporiert. Nach dem Chromatographieren über Kieselgel in dem Eluiermittel Dichlormethan/Hexan im Verhältnis 80/20 werden 4,67 g (88%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 176ºC isoliert.
    • BEISPIEL 43: 6-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-hydroxypropyl)-phenyl]-2- naphthoesäure
  • Es werden 2,67 g (5 mMol) des nach Beispiel 42 erhaltenen Esters in einer Lösung von 50 ml Dioxan bei einem Wasserstoffdruck von 7 bar sieben Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend eine Stunde lang bei 50ºC in Anwesenheit von 800 mg Palladiumkohle (10%) gerührt. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 5 und nach der Umkristallisierung aus einem Gemisch Ethanol/Wasser werden 1,78 g (81 %) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 262,4ºC isoliert.
    • BEISPIEL 44: Benzyl-6-(3-(1-adamantyl)-4-(3-acetoxypropyl)-phenyl]-2- naphthoat
  • Es werden 2 g (3,77 mMol) des nach Beispiel 42 erhaltenen Derivats, gelöst in 40 ml THF, mit 0,8 ml Triethylamin und 0,4 ml Acetylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht bei Raumtemperatur unter Rühren belassen, wonach es in Wasser gegossen, mit Ether extrahiert, mit einer wäßrigen, gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach dem Chromatographieren über Kieselgel in dem Eluiermittel Dichlormethan/Hexan im Verhältnis 60/40 werden 1,78 g (82%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 132ºC gewonnen.
    • BEISPIEL 45: 6-(3-(1-Adamantyl)-4-(3-acetoxypropyl)-phenyl]-2- naphthoesäure
  • Es werden 1,77 g (3,1 mMol) des nach Beispiel 44 erhaltenen Diesters, gelöst in 50 ml Dioxan, in Anwesenheit von 530 ml Palladiumkohle (10%) bei 50ºC und einem Wasserstoffdruck von 7 bar hydriert. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 5 und der Umkristallisierung aus Ethylacetat werden 1,13 g (83%) des erwarteten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 260ºC isoliert.
    • BEISPIEL 46: Benzyl-6-(3-(1-adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)-phenyl]-2-naphthoat
  • Es werden 5,13 g (10 mMol) des nach Beispiel 20(a) erhaltenen Derivats in 9 ml Wasser, 30 ml tert-Butanol und 0,8 ml Pyridin mit 1,51 g (1,36 mMol) Trimethylamin-N-oxid sowie 20 mg Osmiumtetroxid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß 24 Stunden lang erhitzt. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 40(b) und nach dem Chromatographieren über Silikagel in einem Eluiermittelgradienten, der auf Basis des Gemisches Dichlormethan/Ether von 9:1 bis zu 7:1 geht, werden 4 g (74%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 199,5ºC isoliert.
    • BEISPIEL 47: 6-[3-(1-Adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)-phenyl]-2- naphthoesäure
  • 4 g (7,32 mMol) des nach Beispiel 46 erhaltenen Esters werden in 100 ml Dioxan-Lösung in Anwesenheit von 1,20 g Palladiumkohle (10%) bei einem Druck von 7 bar Wasserstoff fünf Stunden lang bei 50ºC hydriert. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 5 und nach der Umkristallisierung aus dem Gemisch Ethanol/Wasser werden 3 g (90%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 258ºC isoliert.
    • BEISPIEL 48: N-Methoxycarbonylmethyl-4-(6-benzyloxycarbonylnaphthyl)-2-(1-adamantyl)-phenylcarboxamid
  • 314 g (5 mMol) des nach Beispiel 18(a) erhaltenen Triflats werden in 16 ml DMF mit 2,80 ml (20 mMol) Triethylamin, 57 mg Palladiumacetat, 280 mg DPPF sowie 1,27 g (10 mMol) Glycinmethylester in seiner Hydrochloridform behandelt. Das Reaktionsmedium wird auf 80ºC bei einem Druck von 3 bar Kohlenmonoxid 16 Stunden lang erhitzt. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 20(a) und dem Chromatographieren über Kieselgel in Dichlormethan werden 1,25 g (43%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 116-117ºC isoliert.
    • BEISPIEL 49: N-Methoxycarbonylmethyl-4-(6-carboxynaphthyl)-2-(1- adamantyl)-phenylcarboxamid
  • 1,25 g (2,1 mMol) des nach Beispiel 48 erhaltenen Benzylesters werden in 50 ml Dioxan bei 70ºC in Anwesenheit von 190 mg Palladiumkohle (10%) und einem Wasserstoffdruck von 7 bar zwölf Stunden lang hydriert. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 5 und dem Umkristallisieren in dem Gemisch Ethylacetat/Hexan werden 742 mg (71 %) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 272ºC isoliert.
    • BEISPIEL 50: 6-[3-1-Adamantyl)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-phenyl]-2- naphthoesäure
  • 3,40 g (7,4 mMol) des nach Beispiel 10 erhaltenen Hydrochlorids nach der Herstellungsvorschrift gemäß Beispiel 26(a) werden in 10 ml Hexamethylphosphoramid verbracht, mit 56 mg (C&sub6;H&sub5;)CH&sub2;pd(P(C&sub6;H&sub5;)&sub3;)&sub2;Cl behandelt und unter Stickstoff bei 65ºC drei Tage lang gerührt. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 20(a) und dem Chromatographieren über Kiesegel über den Eluiergraduenten Dich lormethan/Hexan, der von 60:40 bis zu 90:20 geht, wird 1 g (29%) des Benzyl-6[3-(1-adamantyl)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)phenyl]-naphthoats isoliert.
  • 990 mg dieses Esters (2,11 mMol) in 25 ml Methanol werden mit 2 g Natriumhydroxid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß eine Stunde lang erhitzt und dann wie im Beispiel 3 weiterbehandelt. Nach dem Umkristallisieren aus absoluten Ethanol werden 630 mg (66%) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 318-320ºC isoliert.
    • BEISPIEL 51: Benzyl-6-{3-(1-adamantyl)-4-[2-(R),3-dihydroxypropyloxy]phenyl}-2-naphthoat a) Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4(R)-methyloxy)phenyl]-2-naphthoat
  • Es werden 9,76 g (20 mMol) des nach Beispiel 4(a) erhaltenen Phenols in 60 ml DMF nacheinander mit 604 mg (20 mMol) Natriumhydrid (80% in Öl) und dann mit 686 g (24 mMol) (2R)-3-Tosyloxy-1,2-propandiolacetonid behandelt. Das Reaktionsmedium wird unter Stickstoff beim Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 1(a) und dem Chromatographieren über Kieselgel über den Eluiergraduenten Hexan/Aceton/Dichlormethan, der von 75:5:20 bis zu 80:10:10 geht, werden 8,35 g (69%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 170- 172ºC isoliert.
    • b) Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-(2(R),3-dihydroxypropyloxy)-phenyl]-2- naphthoat
  • 4,80 g (7,96 mMol) des nach Beispiel 51(a) erhaltenen Acetonids werden in 100 ml einer wäßrigen Lösung von Ameisensäure (40%) suspendiert. Das Reaktionsgemisch wird fünf Stunden lang auf 100ºC erhitzt, danach über Wochenende bei Raumtemperatur gerührt. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 18(b) und dem Chromatographieren über Silikagel über den Eluiergradienten Dichlormethan/Ethylacetat, der von 90:10 bis zu 80:20 geht, und einer Umkristallisation aus dem Gemisch Ether/Hexan werden 3,46 g (77%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 204ºC isoliert.
    • BEISPIEL 52: 6-{3-(1-Adamantyl)-4-[2(R),3-dihydroxypropyloxy]-phenyl}-2-naphthoesäure
  • 3,45 g (6 mMol) des nach Beispiel 51 erhaltenen Benzylesters werden in 50 ml Methanol mit 4 g Natriumhydroxid behandelt. Das Reaktionsmedium wird unter Rückfluß zwei Stunden lang erhitzt und danach wie im Beispiel 6 angegeben behandelt. Nach einer Umkristallisierung in dem Gemisch Ethanol/Wasser werden 2,28 g (87%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 271-272ºC und aD= +1,5º(C=1,DMF) isoliert.
    • BEISPIEL 53: 6-[3-(1-Adamantyl)-4,5-methylendioxyphenyl]-2-naphthoesäure a) 3-(1-Adamantyl)-4,5-methylendioxybrombenzol
  • Es werden zu 5 g (24,9 mMol) 3,4-Methylendioxybrombenzol in 35 ml Cyclohexan und 35 ml Heptan 4,82 g (24,9 mMol) Acetoxyadamantan sowie 0,75 ml (139 mMol) konzentrierter Schwefelsäure hinzugefügt. Das Reaktionsmedium wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dieses Medium wird im Anschluß daran mit 250 ml Wasser hydrolisiert, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, mit 200 ml Dichlormethan extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet sowie evaporiert; dies führt zu einer Ausbeute von 2,89 g (34,8%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 134ºC.
    • b) Methyl-6-[3-(1-adamantyl)-4,5-methylendioxyphenyl]-2-naphthoat
  • Es werden 2,75 g (8,21 mMol) des nach Beispiel 53(a) erhaltenen Derivats in 10 ml THF bei -76ºC mit 3,61 ml n-Butyllithium (2,5 M/Hexan) behandelt, wonach man die Temperatur auf 0ºC ansteigen läßt, anschließend 0,44 g (3,28 mMol) Zinkchlorid hinzufügt und das Ganze unter Stickstoff 15 Minuten lang unter Rühren beläßt; anschließend werden 0,53 g (1,99 mMol) Methyl-6- brom-2-naphthoat hinzugegeben. Die Reaktion wird unter Rühren zwei Stunden lang bei Raumtemperatur belassen, wonach wie im Beispiel 2(b) vorgegangen wird. Nach dem Chromatographieren über Kieselgel in dem Eluiermittel Hexan/Ethylacetat im Verhältnis 85/5 werden 1,25 g (38%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 217-220ºC isoliert.
    • c) 6-[3-(1-adamantyl)-4,5-methylendioxyphenyl]-2-naphthoesäure
  • 150 mg (0,341 mMol) des nach Beispiel 53(b) erhaltenen Esters werden in 3 ml n-Butanol mit 45 mg Kaliumhydroxid behandelt und eine Stunde lang bei 80ºC gerührt. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 3 wird der Rückstand mit Hexan verrieben. Das Präzipitat wird anschließend getrocknet und ergibt 123,5 mg (85%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 300-305ºC.
    • BEISPIEL 54: N-Ethyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxycarbonylphenyl]-2- naphthylcarboxamid
  • Es werden zu 10 ml einer wäßrigen Lösung aus 70% Ethylamin 0,74 g (1,61 mMol) des nach Beispiel 26(a) synthetisierten Hydrochlorids hinzugegeben und das Ganze bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 26(b) und dem Chromatographieren über Kieselgel in Dichlormethan werden 440 mg (58%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 201,9ºC isoliert.
    • BEISPIEL 55: N,N-Morpholyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxycarbonylphenyl]-2-naphthylcarboxamid
  • Es werden 0,74 g (1,61 mMol) des Hydrochlorids 26(a) zu einer Lösung aus 0,28 ml Morpholin (3,22 mMol) in 10 ml THF mit einem Gehalt an 0,22 ml Triethylamin hinzugegeben und das Ganze bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der nämlichen Behandlung wie im Beispiel 26(b) und dem Chromatographieren über Kieselgel in dem Gemisch Dichlormethan/Ether im Verhältnis 90/10 werden 377 mg (46%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 152ºC isoliert.
    • BEISPIEL 56: 4-[(E)-2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-propenyl]-phenylcarbinol
  • Es werden 1,41 g (4,35 mMol) der nach Beispiel 29 erhaltenen Säure mit 330 mg Lithiumaluminiumhydrid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß zweieinhalb Stunden lang erhitzt, danach mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung behandelt und schließlich mit 300 ml Ether extrahiert. Nach dem Trocknen und Evaporieren der organischen Phase wird der Rückstand aus Hexan umkristallisiert, so daß 1,21 g (90%) des erwarteten Derivats mit einem Schmelzpunkt von 88-90ºC gewonnen werden.
    • BEISPIEL 57: 4-[(E)-2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-propenyl]-benzyl acetat
  • 800 mg (2,58 mMol) des nach Beispiel 56 erhaltenen Alkohols werden in 10 ml Pyridinlösung mit 0,28 ml Acetylchlorid behandelt und die Reaktanten eine Stunde lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach der nämlichen Behandlung im Beispiel 44 und dem Chromatographieren über Kieselgel in dem Gemisch Dichlormethan/Hexan im Verhältnis 50/50 werden 880 mg (97%) des erwarteten Derivats in Form eines farblösen Öles isoliert.
  • MNR(1H): d ppm (CDCl&sub3;):
  • 1,41 (9H,s); 2,11(3H,s); 2,26(3H,s); 3,86(3H,s); 5,11(2H,s); 6,75(1H,s); 6,87(1H,d); 7,35(5H,m); 7,46(1H,d).
    • FORMULIERUNGSBEISPIELE A. PERORALER VERABREICHUNGSWEG (a) Tablette mit 0,2 g
  • Verbindung gemäß Beispiel 8 0,001 g
  • Stärke 0,114 g
  • Dicalciumphosphat 0,020 g
  • Siliziumdioxid 0,020 g
  • Lactoxe 0,030 g
  • Talcum 0,010 g
  • Magnesiumstearat 0,005 g
  • In diesem Beispiel läßt sich die Verbindung gemäß Beispiel 8 durch dieselbe Menge an Verbindung gemäß Beispiel 13 ersetzen
    • b) Trinksuspension in 5ml-Ampullen
  • Verbindung gemäß Beispiel 3 0,500 g
  • Glycerin 0,500 g
  • 70%iges Sorbit 0,500 g
  • Natriumsaccharinat 0,010 g
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
  • Aroma q.s.
  • gereinigtes Wasser q.s. ad 5 ml
  • In diesem Beispiel läßt sich die Verbindung gemäß Beispiel 3 durch dieselbe Menge an der Verbindung gemäß Beispiel 19 ersetzen.
    • (c) Tablette zu 0,8 g
  • Verbindung gemäß Beispiel 22 0,500 g
  • vorgelatinisierte Stärke 0,100 g
  • mikrokristalline Cellulose 0,115 g
  • Lactose 0,075 g
  • Magnesiumstearat 0,010 g
  • In diesem Beispiel läßt sich die Verbindung gemäß Beispiel 22 durch dieselbe Menge an der Verbindung gemäß Beispiel 15 ersetzen.
    • (d) Trinksuspension in Ampullen zu 10 ml
  • Verbindung gemäß Beispiels 0,200 g
  • Glycerin 1,000 g
  • 70%iges Sorbit 1,000 g
  • Natriumsaccharinat 0,010 g
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 0,080 g
  • Aroma q.s.
  • gereinigtes Wasser q.s. ad 5 ml
    • B. TOPISCHER VERABREICHUNGSWEG (a) Salbe
  • Verbindung gemäß Beispiel 8 0,020 g
  • Isopropylmyristat 81,700 g
  • flüssiges Vaslineöl 9,100 g
  • Siliziumdioxid, von der Firma Degussa unter der Bezeichnung
  • "Aerosil 200" vertrieben 9,180 g
  • In diesem Beispiel läßt sich die Verbindung des Beispiels 8 durch dieselbe Menge an der Verbindung gemäß Beispiel 13 ersetzen.
    • (b) Salbe
  • Verbindung gemäß Beispiel 3 0,300 g
  • weise Vaseline (Arzneibuchqualität) q.s. ad 100 g
  • In diesem Beispiel läßt sich die Verbindung des Beispiels 3 durch dieselbe Menge an der Verbindung gemäß Beispiel 19 ersetzen.
    • (c) Nichtionische Wasser-in-Öl-Creme
  • Verbindung gemäß Beispiel 22 0,100 g
  • Gemisch aus emulgierenden Lanolinalkoholen, Wachsen und raffinierten Ölen, von der Firma BDF unter der Bezeichnung "Eucerinum anhydricum" vertrieben 39,900 g
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
  • Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
  • steriles, entmineralisiertes Wasser q.s. ad 100 g
  • In diesem Beispiel läßt sich die Verbindung des Beispiels 22 durch dieselbe Menge an der Verbindung gemäß Beispiel 15 ersetzen.
    • (d) Lotio
  • Verbindung gemäß Beispiels 0,100 g
  • Polyethylenglykol (PEG 400) 69,900 g
  • Ethanol 95% 30,000 g
    • (e) Hydrophobe Salbe
  • Verbindung gemäß Beispiel 6 0,300 g
  • Isopropylmyristat 36,400 g
  • Silikonöl, von der Firma Rhone Poulenc unter der Bezeichnung "Rhodorsil 47 V 300" vertrieben 36,400 g
  • Bienenwachs 13,600 g
  • Silikonöl, von der Firma Goldschmidt unter der Bezeichnung
  • "Abil 300.000 cSt" vertrieben q.s. ad 100 g
    • (f) Nichtionische Öl-in-Wasser-Creme
  • Verbindung gemäß Beispiel 18 1,000 g
  • Cetylalkohol 4,000 g
  • Glycerinmonostearat 2,500 g
  • PEG-50-Stearat 2,500 g
  • Karitébutter 9,200 g
  • Propylenglykol 2,000 g
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
  • Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
  • steriles, entmineralisiertes Wasser q.s. ad 100 g

Claims (17)

1. Verbindungen mit zwei aromatischen Ringen, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
worin,
R&sub1; (i) ein Wasserstoffatom,
(ii) die Gruppe CH&sub3;,
(iii) den Rest CH&sub2;-O-R&sub8; bedeutet, wobei
R&sub8; ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest darstellt,
(iv) den Rest -OR&sub8; und
(v) den Rest -C-R&sub1;&sub0; darstellt, wobei
R&sub1;&sub0; (a) ein Wasserstoffatom, oder
(b) den Rest
darstellt, wobei r' und r" ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen Aminosäure- oder Zuckerrest oder zusammengenommen einen Heterocyclus bedeuten,
(c) einen Rest -OR&sub1;&sub1; bedeutet, wobei
R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen oder mehrere ggf. substituierte Aryl- oder Aralkylreste oder einen Zucker- oder Aminosäurerest darstellt, und
(vi) einen Rest -S(O)t R&sub8; bedeutet, wobei
t die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, und R&sub8; die obenstehende Bedeutung aufweist,
R&sub2; ein Wasserstoffatom und
R&sub3; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen ggf. durch eine Hydroxylgruppe, ein niedriges Alkoxy oder durch einen Rest - -R&sub1;&sub2; ggf. substituierten Aralkylrest oder einen niedrigen Alkylrest bedeuten, wobei
R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, eine Hydroxylgruppe, einen niedrigen Alkoxyrest oder einen Rest
bedeutet oder R&sub2; und R&sub3; zusammengenommen mit dem Benzolring einen Naphthalinring bilden,
R&sub4; einen gerad- oder ggf. verzweigtkettigen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen cycloaliphatischen Rest bedeutet,
R&sub5; den Rest (CH&sub2;)n-R&sub1;&sub3;, den Rest CH=CH-(CH&sub2;)n-R&sub1;&sub3; oder den Rest -O(CH&sub2;)mR&sub1;&sub4; darstellt, wobei
n die Zahl 0 oder 1 bis 6 und
m die Zahl 1 bis 6 bedeuten und
R&sub1;&sub3; den Rest - -R&sub1;&sub5;, einen Monohydroxyalkylrest oder einen Polyhydroxyalkylrest bedeutet, worin die Hydroxylgruppen gegebenenfalls in Form von Methoxy oder Acetoxy geschutzt sind oder einen niedrigen epoxidierten Alkylrest oder den Rest O- -R&sub1;&sub6;
bedeutet, wobei
R&sub1;&sub5; den Rest OR&sub1;&sub6; oder den Rest
darstellt, wobei
R&sub1;&sub6; ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, einen Arylrest oder einen Aralkylrest darstellt,
R&sub1;&sub4; eine Hydroxylgruppe flir den Fall, daß m> 2 ist, einen Monohydroxyalkylrest, den Rest
den Rest -C-R&sub1;&sub5; oder
einen mono- oder polyhydroxylierten Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder daan, wenn R&sub2; und R&sub3; nicht zusammengenommen sind, m 0 sein kann und/oder R&sub1;&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest darstellen kann,
R&sub6; und R&sub7; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen niedrigen Alkylrest oder den Rest -OR&sub1;&sub6; bedeuten,
R&sub5; und R&sub6; darüber hinaus einen Methylendioxyring bilden können, sofern sich R&sub6; in der Stellung 3 des Benzolkerns befindet, sowie
die Salze der Verbindungen gemaß der Formel (I), sofern R&sub1; eine Carbonsäurefunktion bedeutet, sowie die chiralen Analoga der Verbindungen gemäß der Formel (I) und die geometrischen Isomeren dieser Verbindungen, sofern R&sub2; und R&sub3; nicht zusammengenommen sind.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Salzen eines Alkali- oder Erdalkalimetalis oder auch in Form von Zinksalzen oder in Form von Salzen eines organischen Amins vorliegen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Salzen einer Mineralsäure oder organischen Säure vorliegen, die aus der aus Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Semibernsteinsäure, Maleinsäure und Mandelsäure bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der niedrige Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und vorzugsweise aus der aus dem Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert-Butylradikal bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der niedere Alkoxyrest aus der aus einem Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy- und Butoxyradikal bestehenden Gruppe ausgewählt. ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der cycloaliphatische Rest aus der 1-Methylcyclohexylgruppe und der 1-Adamantylgruppe ausgewählt ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Monohydroxyalkylrest die Hydroxymethylgruppe, 2-Hydroxyethylgruppe, 2-Hydroxypropylgruppe, 3- Hydroxypropylgruppe, 4-Hydroxybutylgruppe, 5-Hydroxypentyl- oder 6-Hydroxyhexylgruppe darstellt.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyhydroxyalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome und 2 bis 5 Hydroxylgruppen trägt sowie aus der aus dem 2,3-Dihydroxypropylradikal, 2,3,4-Trihydroxybutylradikal, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentylradikal und dem Pentaerythritradikal bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest eine ggf. durch mindestens ein Halogenatom, eine Hydroxylguppe oder eine Nitrofunktion substituierte Phenylgruppe darstellt.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aralkylrest die Benzylgruppe oder die ggf. durch mindestens ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Nitrofunktion substituierte Phenethylgruppe darstellt.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Heterocyclus aus der aus einem Piperidinradikal, Morpholinradikal, Pyrrolidinradikal oder Piperazinradikal bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei ggf. in der Stellung 4 eine Substitution durch einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest vorgenommen ist.
12. Verbindungen nach einem der vorstehenden Anspruche, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus der aus den folgenden Stoffen bestehenden Gruppe ausgewählt sind:
6-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-aminopropyloxy)-phenyl]-2-naphthoesäure Hydrochlorid,
Methyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyloxy)-phenyl]-2-naphthoat,
6-[3-(1-Adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyloxy)-phenyl]-2-naphthoesäure,
Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxycarbonylmethylphenyl]-2-naphthoat,
6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxycarbonylmethyloxyphenyl]-2-naphthoesäure,
6-[3-(1-Adamantyl)-4-carboxymethyloxyphenyl)-2-naphthoesäure,
Methyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-(3-hydroxypropyloxy)-phenyl]-2-naphthoat,
6-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-hydroxypropyloxy)-phenyl]-2-naphthoesäure,
Methyl-6-[3-(1-adamantyl)4-benzyloxycarbonylphenyl]-2-naphthoat,
Methyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-carboxyphenyl]-2-naphthoat,
Methyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyniethylphenyl]-2-naphthoat,
6-[3-(1-Adamantyl)4-hydroxymethylphenyl]-2-naphthoesäure,
6-[3-(1-Adamantyl)-4-acetoxymethylphenyl]-2-naphthoesäure,
Methyl-6-[-3-(1-adamantyl)-4-methoxycarbonylphenyl]-2-naphthoat,
6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxycarbonylphenyl]-2-naphthoesäure,
6-[-3-(1-Adamantyl)-4-carboxyphenyl]-2-naphthoesäure,
6-[-3-(1-Adamantyl)-4-carboxamidophenyl]-2-naphthcesäure,
Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxycarbonylethenylphenyl)-2-naphthoat,
6-[3-(1-Adamantyl)-4-(methoxycarbonylethyl)-phenyl)-2-naphthoesäure,
Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-(2,3-epoxypropyl)-phenyl]-2-naphthoat,
6-[3-(1-Adamantyl)-4-(hydroxypropyl)-phenyl]-naphthoesäure,
6-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-methoxy-2-hydroxypropyl)-phenyl]-2-naphthoesäure,
4-{(E)-2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl)-propenyl}-benzoesäure,
Benzyl-4-{(E)-2-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}-benzoat,
4-{(E)-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-1-propenyl}-benzolsäure,
6-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxycarbonylphenyl-2-naphtylcarboxamid,
Ethyl-4-{(E)-2-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-hydroxyphenyl]-propenyl}-benzoat,
Ethyl-4-{(E)-2-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl)-propenyl}-benzoat,
4-{(E)-2-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl)-propenyl}-benzoesäure,
Ethyl-4-{(Z)-2-[3-(1-methylcyciohexyl)-4-hydroxyphenyl)-propenyl}-benzoat,
Ethyl-4-{(Z)-2-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl]-propenyl}-benzoat,
4-{(Z)-2-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxyphenyl]propenyl}-benzoesäure,
Ethyl-4-[(Z)-2-(3-tert-butyl-4-methoxyphenyl)-propenyl]-benzoat,
4-[(Z)-2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-propenyl]-benzoesäure,
4-[(E)-2-(3-tert-Butyl-4-hydroxyphenyl)-propenyl]-benzoesäure,
4-{(E)-2-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-hydroxyphenylthenyl}-benzoesäure,
Ethyl-4-{(E)-2-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-(6-tert-butoxycarbonylpentyloxy)-phenyl]- ethenyl}-benzoat,
Ethyl-4-{(E)-2-[3-(1-methylcylcohexyl)-4-(6-carboxypentyloxy)-phenyl]-ethenyl}-benzoat,
4-{(E)-2-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-ethenyl}-benzoesäure,
Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)4-(1,2-dihydroxyethyl)-phenyl]-2-naphthoat,
6-[3-(1-Adamantyl)-4-(1,2-dihydroxyethyl)-phenyl]-2-naphthoesäure,
Benzyl-6-(3-(1-adamantyl)-4-(3-hydroxypropyl)-phenyl]-2-naphthoat,
6-[3-(2-Adamantyl)-4-(3-hydroxypropyl)-phenyl]-2-naphthoesäure,
Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-(3-acetoxypropyl)-phenyl]-2-naphthoat,
6-[3-(1-Adamantyl)-4-(3-acetoxypropyl)-phenyl]-2-naphthoesäure,
Benzyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-(2,3-dihydroxypropyl)-phenyl]-2-naphthoat,
6-[3-(1-Adamantyl)-(2,3-dihydroxypropyl)-phenyl]-2-naphthoesäure,
N-Methoxycarbonylmethyl-4-(6-benzyloxycarbonylnaphthyl)-2-(1-adamantyl)-phenylcarboxamid,
N-Methoxycarbonylmethyl-4-(6-carboxynaphthyl)-2-(1-adamantyl)-phenylcarboxainid,
6-[3-1-Adamantyl)-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)-phenyl]-2-naphthoesäure,
Benzyl-6-{3-(1-adamantyl)-4-[2-(R),3-dihydroxypropyloxy]-phenyl}-2-naphthoat,
6-{3-(1-Adamantyl)4-[2(R),3-dihydroxypropyloxy]-phenyl}-2-naphthoesäure,
6-[3-(1-Adamantyl)-4,5-methylendioxyphenyl]-2-naphthoesäure,
N-ethyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxycarbonylphenyl]-2-naphthylcarboxamid,
N,N-morpholyl-6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxycarbonylphenyl]-2-naphthylcarboxamid,
4-[(E)-2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-propenyl)-phenylcarbinol, sowie
4-[(E)-2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-propenyl]-benzylacetat.
13. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem geeigneten Träger zur enteralen, parenteralen, topischen oder ophthalmologischen Verabreichung mindestens eine Verbindung gemäß der Formel (I) nach einem der Anspruche 1 bis 12 enthält.
14. Arzneimittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,001 bis etwa 5 Gew.-% einer Verbindung gemäß der Formel (I) enthält.
15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von dermatologischen, rheumatischen, respiratorischen wie auch ophthalmologischen Affektionen bestimmt ist.
16. Kosmetische Zubereitung flir die Körper- und Haarpflege, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem geeigneten kosmetischen Träger mindestens eine Verbindung gemäß der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12 enthält.
17. Kosmetische Zubereitung nach Anspruch 16, dadürch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung gemäß der Formel (I) in einer Konzentration im Bereich zwischen 0,001 und 3 % enthält.
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