DE3783922T2 - Aromatische benzamido-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in human- oder tiermedizin und in der kosmetik. - Google Patents
Aromatische benzamido-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in human- oder tiermedizin und in der kosmetik.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung hat neue aromatische Benzamidoderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin und in der Kosmetik zum Gegenstand.
- Diese neuen aromatischen Benzamidoderivate finden Anwendung bei der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Affektionen, die mit einer Störung der Keratinisierung (Differenzierung-Proliferation) verbunden sind und bei dermatologischen oder anderen Affektionen mit inflammatorischen und/oder immunoallergischen Komponenten und bei degenerativen Bindegewebserkrankungen und weisen antitumorale Aktivität auf. Außerdem können diese Derivate zur Behandlung von kutaner oder respiratorischer Atopie und zur Behandlung von rheumatoider Psoriasis verwendet werden.
- Sie finden auch Anwendung im ophtalmologischen Bereich, insbesondere zur Behandlung von Corneopathien.
- Der die Verbindungen dieser Art betreffende Stand der Technik wird im wesentlichen durch die französiche Patentanmeldung 2 269 407 (75 40257) repräsentiert, welche substituierte Benzoesäurederivate mit hypoglycämischer Aktivität beschreibt.
- Die erfindungsgemäßen armomatischen Benzamidoderivate können durch folgende allgemeine Formel
- dargestellt werden, worin
- R&sub1; für -CH&sub2;OH, -CHOHCH&sub3; oder -COR&sub5; steht, wobei R&sub5; für ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest, den -OR&sub6;-Rest oder
- steht, wobei
- R&sub6; ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest oder einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest bedeutet, und r' und r'' ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Benzylrest oder einen Aminosäure- oder Aminozuckerrest bedeuten, oder, zusammen genommen, einen Heterocyclus bilden, R&sub2; für einen α,α-disubstituierten Alkylrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen mono- oder polycyclischen Cycloalkylrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, wobei das Bindungskohlenstoffatom quaternär ist,
- R&sub3; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht,
- R&sub4; für ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest oder einen Hydroxylrest steht und die Salze der aromatischen Benzamidoderivate der Formel (1), wenn R&sub6; ein Wasserstoffatom bedeutet.
- Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Salze vorliegen, kann es sich um Alkali- oder Erdalkalimetallsalze oder auch um Zinksalze oder Salze mit einem organischen Amin handeln.
- Unter einem Niedrigalkylrest versteht man einen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Reste Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl.
- Unter einem Monohydroxyalkylrest versteht man einen Rest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxypropyl- oder 3-Hydroxypropylrest.
- Unter einem Polyhydroxyalkylrest versteht man einen Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Hydroxygruppen, wie die Reste 2, 3-Dihydroxypropyl, 2, 3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5- Tetrahydroxypentyl oder den Pentaerythritrest.
- Unter dem Arylrest versteht man einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch eine Halogenatom, eine Hydroxy- oder Nitrogruppe substituiert ist.
- Unter einem α,α-disubstituierten Rest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen ist insbesondere ein t-Butyl-, 1,1- Dimethylpropyl-, 1-Methyl-1-ethylpropyl-, 1-Methyl-1- ethylhexyl- oder 1,1-Dimethyldecylrest zu verstehen.
- Unter einem mono- oder polycyclischen Cycloalkylrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, dessen Bindungskohlenstoffatom quaternär ist, versteht man einen 1-Methylcyclohexyl- oder 1-Adamantylrest.
- Unter einem Aminosäurerest versteht man einen beispielsweise von Lysin oder Glycin abgeleiteten Rest.
- Unter einem Aminozuckerrest versteht man einen beispielsweise von Glucosamin, Galactosamin oder Mannosamin abgeleiteten Rest.
- Wenn die Reste r' und r'' zusammen einen Heterozyclus bilden, ist dieser vorzugsweise ein Piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder (2-Hydroxyethyl)-4-Piperazinorest.
- Zu den bevorzugten aromatischen Benzamidoderivaten der obigen Formel (1) zählen insbesondere die folgenden:
- - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäure,
- - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]methylbenzoat,
- - N-Ethyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzamid,
- - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybenzamido]benzoesäure,
- - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybenzamido]methylbenzoat,
- - 4-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäure,
- - 4-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]ethylbenzoat,
- - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzamido]benzoesäure,
- - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzamido]methylbenzoat,
- - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]benzoesäure,
- - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]methylbenzoat,
- - 4-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäure,
- - 4-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]methylbenzoat,
- - 4-(3-t-Butyl-4-methoxybenzamido)benzoesäure,
- - 4-(3-t-Butyl-4-methoxybenzamido)methylbenzoat,
- - N-[4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoyl]-pyrrolidin,
- - N-[4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoyl]-piperidin,
- - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäuremorpholid,
- - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]methylbenzoesäure-t-butylamid,
- - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäureethylamid,
- - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäureanilid,
- - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäurebenzylamid,
- - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]-2-hydroxyethylbenzoat,
- - N-(4-Acetylphenyl)-3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamid,
- - N-[4-(1-Hydroxyethyl)phenyl]-3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamid,
- - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäure-2-hydroxyethylbenz-oat,
- - 2-Hydroxy-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]methylbenzoat.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
- Die erste Stufe dieser Herstellung besteht darin, daß man in einem wasserfreien Milieu in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, und in Anwesenheit eines tertiären Amins eine aktivierte Form einer substituierten Benzoesäure, beispielsweise ein Säurechlorid (1) mit einer Aminverbindung der Formel (2) zur Rekation bringt, wobei die Reaktion bei Raumtemperatur und unter Rühren durchgeführt wird.
- Ausgehend vom Ester (1a) gelangt man durch Verseifung zur entsprechenden Säure (1b), die dann aktiviert, beispielsweise mit Hilfe von N,N'-Cabonyldiimidazol (CDI) oder durch Umwandlung in das Säurechlorid in das Amid der Formel (Ic) durch Einwirkung eines Amins der Formel
- (r' und r'' besitzen die oben angegebenen Bedeutungen) überführt werden kann.
- Wenn R&sub6; einen Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkylrest bedeutet, ist es bevorzugt, die Säure (Ib) ausgehend vom Methylester (Ia) (R&sub6; = -CH&sub3;) herzustellen und anschließend die so erhaltene Säure zu einem Ester eines Mono- oder Polyalkohols nach bekannten Methoden zu verestern.
- Die Verbindungen, worin R&sub1;= -CH&sub2;OH und -CHOH-CH&sub3;, werden in herkömmlicher Weise durch Reduktion der entsprechenden Ester und Ketone erhalten.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch die oben definierten Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel.
- Diese Verbindungen besitzen eine ausgezeichnete Aktivität in dem Test zur Inhibierung der Ornithin-Decarboxylase nach Induzierung durch "tape stripping" bei der nackten Ratte (M.Bouclier et al., DERMATOLOGICA 169 Nr.4, 1984). Dieser Test ist als Maß für die inhibierende Wirkung bestimmter Verbindungen bei Phänomenen der Zellproliferation anerkannt.
- Diese Verbindungen sind besonders gut geeignet, um dermatologische Affektionen, die mit einer Störung der Keratinisierung (Differenzierung-Proliferation) verbunden sind, sowie dermatologische oder andere Affektionen mit inflammatorischer und/oder immunoallergischer Komponente zu behandeln, insbesondere: - Akne vulgaris, comedonica oder polymorphia, Akne senilis, solaris und medicamentosa oder professionalis Akne, - ausgedehnte und/oder schwere Formen der Psoriasis und andere Störungen der Keratinisierung und insbesondere Ichthyosen und ichthyosiforme Zustände, - die Darier-Erkrankung, - palmo-plantare Keratodermein - Leucoplasien und leucoplasiforme Zustände, Lichen plan, - alle benignen oder malignen, schwere oder ausgedehnte dermatologische Proliferationen.
- Sie sind auch aktiv bei der Behandlung von Tumoren, rheumatoider Psoriasis, kutanen oder respiratorischen Atopien sowie bei der Behandlung bestimmter ophtalmologischer Probleme bei Corneopathien.
- Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, die wenigstens eine Verbindung der wie oben definierten Formel (I) oder ein Salz davon enthalten.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue Arzneimittel, die insbesondere zur Behandlung der oben erwähnten Affektionen bestimmt sind, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger wenigstens eine Verbindung der Formel (I) und/oder ein Salz davon enthalten.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine gute Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff.
- Die erfindungsgeinäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer Tagesdosis von etwa 0,01 mg/kg bis 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
- Als Träger für die Mittel kann man alle herkömmlichen Träger verwenden, wobei der Wirkstoff sich in dem Träger entweder in gelöstem oder dispergiertem Zustand befindet.
- Die Verabreichung kann enteral, parenteral, topisch oder okular erfolgen. Zur enteralen Verabreichung können die Arzneimittel als Tabletten, Kapseln, Dragees, Syrup, Suspensionen, Lösungen, Pulver, Granula oder Emulsionen vorliegen. Zur parenteralen Verabreichung können die Mittel in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder zur Injektion vorliegen.
- Zur topischen Verabreichung können die pharmazeutischen Mittel auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen als Salbe, Tinktur, Creme, Pomade, Puder, Pflaster, getränkter Tupfer, Lösung, Lotion, Gel, Spray oder auch Suspension vorliegen.
- Die Mittel zur topischen Verabreichung können in wasserfreier Form oder in wäßriger Form je nach der klinischen Anwendung vorliegen.
- Für die okulare Verabreichung verwendet man hauptsächlich Augensalben.
- Diese Mittel enthalten wenigstens eine Verbindung der wie oben definierten Formel (I) oder ein Salz davon in einer Konzentration, die vorzugsweise zwischen 0,0001 und 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, liegt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) finden auch im kosmetischen Bereich Anwendung, insbesondere zur Körper- und Haarhygiene und besonders zur Behandlung der Haut mit Neigung zur Akne, zum Nachwachsen der Haare, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare, zum Schutz vor der schädlichen Wirkung der Sonne und bei der Behandlung physiologisch trockener Haut.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein kosmetisches Mittel, das in einem kosmetisch akzeptablen Träger wenigstens eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon enthält, wobei dieses Mittel insbesondere als Lotion, Gel, Seife oder Shampoo vorliegt.
- Die Konzentration an Verbindung der Formel (I) in den kosmetischen Mitteln liegt zwischen 0,0001 und 0,1 Gew.-% und vorzugsweise zwischen 0,001 und 0,01 Gew.-%.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen und kosmetischen Mittel können inerte Additive oder pharmakodynamische oder kosmetische Wirkstoffe enthalten und insbesondere: Hydratisierungsmittel, wie Thiamorpholinon und dessen Derivate oder Harnstoff; Antiseborrhoe- oder Antiaknemittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, deren Salze und Derivate, Tioxolon oder Benzoylperoxyd; Antibiotika, wie Erythromycin und dessen Ester, Neomycin, Tetracycline oder 4,5-Polymethylen-3- isothiazolinone; Mittel zur Förderung des Nachwachsens der Haare, wie "Minoxidil" (2, 4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3- oxyd) und dessen Derivate, Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4- benzothiadianzin-1,1-dioxyd) und Phenytoin (5,5-Diphenylimidazolidin-2,4-dion); steroidale und nicht-steroidale, anti-inflammatorische Mittel; Carotinoide und insbesondere ß-Carotin; Antipsoriasismittel, wie Anthralin und dessen Derivate und 5,8,11,14-Eicosatetrain- und 5,8,11-triincarbonsäure, deren Ester und deren Amide.
- Die erfindungsgemäßen Mittel können auch Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulatoren, pH-Regulatoren, Mittel zur Modifizierung des osmotischen Drucks, Emulgatoren, UV-A und UV-B-Filter, Antioxidantien, wie 1'α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol und Butylhydroxytoluol, enthalten.
- Zur Erläuterung und ohne einschränkenden Charakter folgen nun mehrere Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Formel (I) sowie Beispiele für Mittel, welche diese Verbindungen enthalten.
- In einen Kolben gibt man 5,4 g (225 mMol) Mg und 30 ml Tetrahydrofuran. Dazu tropft man eine Lösung von 48,3 g (150 mMol) 2-Adamantyl-4-bromanisol, 6 ml (70 mMol) Dibromethan in 300 ml Tetrahydrofuran. Man erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt auf 70ºC und leitet gasförmiges CO&sub2; während einer Stunde ein. Man läßt die Temperatur auf 20ºC kommen, gießt in Wasser, säuert mit konzentrierter Salzsäure bis pH = 1 an und extrahiert mit Ethyläther. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Nach Umkristallisation aus Ethylacetat erhält man 37 g des erwarteten Produktes (Ausbeute 86%) mit einem Schmelzpunkt von 238-239ºC.
- In einen Kolben gibt man 200 ml Thionylchlorid und 35 g (122 mMol) der oben erhaltenen Säure in kleinen Mengen. Man erhitzt unter Rückfluß bis zum Nachlassen der Gasentwicklung. Man verdampft zur Trockene, nimmt mit 100 ml wasserfreiem Benzol auf und verdampft erneut zur Trockene. Man erhält 37 g des erwartenden Produktes (Ausbeute 100%) mit einem Schmelzpunkt von 153-154ºC.
- In einen Kolben gibt man 2,5 g (17 mMol) Methyl-p-aminobenzoat, 50 ml Tetrahydrofuran und 2,6 ml (18,5 mMol) Triethylamin. Dazu tropft man 5,64 g (18,5 mMol) 3-Adamanty-4-methoxybenzoesäure in 50 ml Tetrahydrofuran und rührt 2 Stunden bei Umgebungstemperatur. Man gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, dekantiert die organische Phase, trocknet sie über Magnesiumsulfat und verdampft sie. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von isopropyläther-Ethylacetat (50-50), erhält man 7,1 g des erwartenden Produktes (Ausbeute 92%) mit einem Schmelzpunkt von 179-180ºC.
- In einen Kolben gibt man 6 g (14 mMol) des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Esters und 200 ml methanolisches 2M Natriumhydroxid. Man erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß. Man verdampft zur Trockene, nimmt in Wasser auf, säuert mit Salzsäure bis pH = 1 an und extrahiert mit Äther. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Nach Umkristallisation aus Ethylacetat erhält man 4 g der erwarteten Säure (Ausbeute 69%) mit einem Schmelzpunkt von 286-287ºC.
- In einen Kolben gibt man 1,18 g (48,8 mMol) Magnesium und 20 ml THF. Dazu tropft man 13,7 g (32,5 mMol) des t-Butyldimethylsilyläthers von 2-(1-Adamantyl)-4-bromophenol (beschrieben in der europäischen Patentanmeldung 86/400785.1) und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf -70ºC und leitet während 1 Stunde einen CO&sub2;-Strom durch. Man läßt die Temperatur auf 20ºC kommen, gießt die Reaktionsmischung in Wasser, säuert auf pH=1 (mit konzentrierter HCl) an und extrahiert mit Ethyläther. Die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel werden verdampft. Der Rückstand wird in 200 ml Isopropyläther unter Rückfluß trituriert. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert. Man erhält so 8,20 g (65%) 3-(1-Adamantyl)-4-t-butyldimethylsilyloxybenzoesäure, die bei 245-246ºC schmilzt.
- 6,45 g (16,7 mMol) der gemäß 3(a) erhaltenen Säure werden in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; suspendiert. Man gibt 3,3 ml (16,7 mMol) Dicyclohexylamin zu und rührt 1 Stunde bei 20ºC. Dann gibt man 1,35 ml (18,4 mMol) Thionylchlorid zu. Man rührt 2 Stunden bei Umgebungstemperatur, verdampft zur Trockene, nimmt in 300 ml Äther auf, filtriert das gebildete Salz ab und verdampft die Ätherphase. Man erhält so 6,9 g (100%) 3-(1-Adamantyl)-4-tbutyldimethylsilyloxybenzoesäure in Form eines Feststoffes, der für die weitere Synthese so wie er ist verwendet wird.
- In einen Kolben gibt man 2,10 g (13,9 mMol) Methyl-p- aminobenzoat, 2,10 ml (15,5 mMol) Triethylamin und 50 ml THF. Dazu tropft man 6,20 g (15,3 mMol)3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylchlorid und rührt 4 Stunden bei Umgebungstemperatur.
- Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet (MgSO&sub4;) und verdampft die Lösungsmittel. Der erhaltene Feststoff wird aus einem Gemisch von Diisopropyläther und Ethylacetat (10-1) umkristallisiert, wobei 6,5 g (91%) des erwarteten Esters erhalten werden, der bei 183-184ºC schmilzt.
- In einen Kolben gibt man 6,40 g (12,3 mMol) des gemäß 3(c) erhaltenen Esters und 75 ml THF. Dazu tropft man 13,5 ml (13,5 mMol) Tetrabutylammoniumfluorid (1M in THF). Man rührt 2 Stunden bei Umgebungstemperatur und gießt anschließend die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel.
- Man trituriert den erhaltenen Feststoffin 200 ml Ethylacetat unter Rückfluß, kühlt und filtriert. Man erhält so 4,20 g (84%) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybenzamido)benzoesäuremethylester, der bei 305-306ºC schmilzt.
- Eine Suspension von 3,3 g (8,1 mMol) des gemäß 3 (d) erhaltenen Esters in 100 ml methanolischem 2N Natriumhydroxid wird 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Man verdampft zur Trockene, nimmt in Wasser auf und säuert auf pH = 0 mit konzentrierter Salzsäure an. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum in Anwesenheit von Phosphorpentoxyd (P&sub2;O&sub5;) getrocknet. Der Feststoff wird dann in 200 ml Ethylacetat unter Rückfluß trituriert. Man kühlt die Mischung auf Umgebungstemperatur und filtriert anschließend den Niederschlag ab. Man erhält so 2,8 g (88%) 4-[3-(1-Adamantyl)-4- hydroxybenzamido]benzoesäure, die bei 348-350ºC schmilzt.
- Eine Mischung von Methylencyclohexan (0,96 g, 10 mMol), p-Bromphenol (1,73 g, 10 mMol) und saurem Harz (Dowex 50·12) (150 mg) wird 16 Stunden auf 80ºC erhitzt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxyd (Eluierungsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan 50/50) gereinigt. Durch Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 0,50 g (19%) 4-Bromo-2-(1-methylcyclohexyl)phenol in Form eines gelblichen Öls.
- 4-Bromo-2-(1-methylcyclohexyl)phenol (9,26 g, 34,4 mMol) löst man in 50 ml THF. Man kühlt auf 0ºC und gibt Natriumhydrid (80% in Öl, 1,14 g, 37,8 mMol) zu. Man rührt 30 Minuten bei Umgebungstemperatur und tropft 5,37 g (37,8 mMol) Methyljodid zu. Man rührt weitere 16 Stunden, gibt Wasser (300 ml) zu und extrahiert mit Äther (3·300 ml). Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet (MgSO&sub4;), filtriert und verdampft die Lösungsmittel. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxyd unter Eluieren mit einer Mischung aus Dichlormethan und Hexan (20/80) gereinigt. Man erhält so 9 g (92%) 4-Bromo-2-(1-methylcyclohexyl)anisol in Form eines farblosen Öls.
- Die gemäß 5 (b) erhaltene Verbindung (9,0 g, 31,8 mMol) wird in 50 ml trockenem THF gelöst. Die erhaltene Lösung tropft man auf Magnesium (850 mg, 35 mMol) und einen Jodkristall. Nach Zugabe der ersten 5 ml der Lösung erhitzt man unter Rückfluß. Der Rückfluß wird 15 Minuten nach beendeter Zugabe beibehalten. Man kühlt dann auf -40ºC und leitet während einer Stunde einen CO&sub2;-Strom durch. Dann gießt man die Mischung in 6N Salzsäure und extrahiert mit Äther (3·300 ml). Die organische Phase wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in Hexan trituriert, filtriert und getrocknet. Man erhält so 6,50 g (82%) 3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoesäure, die bei 199ºC schmilzt.
- In einen Kolben gibt man 4,96 g (20 mMol) 3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoesäure, 75 ml Dichlormethan und gibt 4 ml (20 mMol) Dicyclohexylamin zu. Man rührt während 1 Stunde. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 1,45 ml (20 mMol) Thionylchlorid (SOCl&sub2;) und rührt 2 Stunden bei Umgebungstemperatur. Man verdampft zur Trockene, nimmt in 200 ml Äther auf, filtriert das Dicyclohexylammoniumchlorid ab und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält so 5,30 g (100%) rohes 3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoylchlorid, das für die weitere Synthese so wie es ist verwendet wird.
- In einen Kolben gibt man 3,3 g (20 mMol) Ethyl-p-aminobenzoat, 3,1 ml (20 mMol) Triethylamin und 75 ml THF. Dazu tropft man 5,3 g (20 mMol) des gemäß 5 (d) erhaltenen Säurechlorides, gelöst in 50 ml THF, und rührt 2 Stunden bei Umgebungstemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, dekantiert die organische Phase, trocknet (MgSO&sub4;) und verdampft die Lösungsmittel. Man erhält so 6,30 g (80%) Ethyl-4-[3-1-methylcyclohexyl)-4- methoxybenzamido]benzoat in Form eines Öls.
- In einen Kolben gibt man 5,20 g (13,1 mMol) des gemäß 5(e) erhaltenen Esters und 150 ml methanolisches 2N Natriumhydroxid. Man rührt 24 Stunden bei Umgebungstemperatur, verdampft zur Trockene, nimmt in Wasser auf, säuert bis pH 0 mit konzentrierter Salzsäure an, extrahiert mit Äther, trocknet (MgSO&sub4;) und verdampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Isopropyläther und Ethylacetat (8/2) umkristallisiert. Man erhält so 3,9 g (82%) 4-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäure, die bei 230-231ºC schmilzt.
- 2,00 g (5 mMol) des gemäß 3 (d) erhaltenen Esters werden in 70 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst und zu einer Suspension von Natriumhydrid (80% in Öl, 150 mg, 5 mMol) in 20 ml DMF getropft. Man rührt bei Umgebungstemperatur bis die Gasentwicklung beendet ist, gibt anschließend 1,1 ml (5 mMol) 1-Joddekan zu und rührt 4 Stunden bei Umgebungstemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert mit Äther, dekantiert die organische Phase, wäscht mit Wasser, trocknet (MgSO&sub4;) und verdampft die Lösungsmittel. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid (Eluierungsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt. Man erhält so 2,5 g (92%) Methyl-4- [3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzamdio]benzoat, das bei 106-107ºC schmilzt.
- Analog zu Beispiel 4 ergeben 2,00 g (3,67 mMol) des gemäß 7 erhaltenen Esters, der 48 Stunden mit 100 ml methanolischem 2N Natriumhydroxid behandelt wurde, 1,8g (95%) 4-[3-(1- Adamantyl)-4-decyloxybenzamido]benzoesäure, die bei 247-248ºC schmilzt.
- Analog zu Beispiel 7 erhält man ausgehend von 2,50 g (6,2 mMol) des gemäß 3(d) erhaltenen Esters, der mit 187 mg (6,2 mMol) Natriumhydrid (80% in Öl) und 0,9 ml (6,2 mMol) 1-Jodhexan behandelt wurde, 2,9 g (96%) Methyl-4-[3-(1- adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]benzoat, das bei 154-155ºC schmilzt.
- Analog zu Beispiel 8 erhält man ausgehend von 2,27 g (4,6 mMol) des gemäß 9 erhaltenen Esters 2,10 g (96%) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]benzoesäure, die bei 256-257ºC schmilzt.
- Eine Mischung aus p-Bromphenol (25,85 g, 149 mMol) und 2-Methyl-undec-1-en (25,15 g, 149 mMol) wird 48 Stunden bei 110ºC in Anwesenheit eines sauren Harzes (Dowex 50·12, 3 g) gerührt. Die erhaltene Mischung wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule (Eluierungsmittel: Dichlormethan, Hexan 50/50) gereinigt. Man erhält so 25,04 g (49%) 4-Bromo-2- (1,1-dimethyldecyl)phenol in Form eines hellgelben Öls.
- Zu einer Lösung des gemäß 11 (a) erhaltenen Phenols (24,88 g, 72,9 mMol) in THF (200 ml) gibt man 2,19 g (72,9 mMol) Natriumhydrid (80% in Öl) in kleinen Anteilen. Nach beendeter Zugabe rührt man 1 Stunde bei Umgebungstemperatur und tropft anschließend Methyljodid (10,35 g, 72,9 mMol) zu. Man rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur, verdampft das Lösungsmittel und gibt anschließend Wasser (300 ml) zu und extrahiert mit Äther (3·200 ml). Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und die Lösungsmittel werden verdampft. Man erhält so 22,2 g (86%) 4-Bromo-2-(1,1-dimethyldecyl)anisol in Form eines gelben Öls.
- Man löst 4-Bromo-2-(1,1-dimethyldecyl)anisol (15,72 g, 44,2 mMol) in THF (50 ml). Man tropft diese Lösung auf Magnesium (1,18 g, 48,7 mMol) und einen Jodkristall, wobei die Mischung durch Erhitzen am Rückfluß gehalten wird. Nach beendeter Zugabe erhitzt man 30 Minuten unter Rückfluß, und kühlt anschließend auf -40ºC. Man gibt dann 300 ml THF zu und leitet während 2 Stunden einen CO&sub2;-Strom durch. Die Reaktionsmischung wird dann in eine Salzsäurelösung (4N, 300 ml) gegossen und das Produkt wird mit Äther (3·300 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und anschließend werden die Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in Isooctan trituriert, wobei 7,25 g (51%) 3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoesäure erhalten werden, welche bei 112ºC schmelzen.
- Die gemäß 11 (c) erhaltene Säure (7,18 g, 22,4 mMol) wird in 200 ml Dichlorinethan suspendiert. Dazu tropft man Dicyclohexylamin (4,0 g, 22,4 mMol) und kühlt die Mischung anschließend auf 0ºC. Man gibt dann Thionylchlorid (2,66 g, 22,4 mMol) zu und rührt 16 Stunden bei Umgebungstemperatur. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, das Lösungsmittel wird verdampft. Man erhält so quantitativ das rohe 3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoylchlorid in Form eines weißen Feststoffs, der für die weitere Synthese so wie er ist verwendet wird.
- Die gesamte gemäß 11 (d) erhaltene Säure löst man in 50 ml THF. Die so erhaltene Lösung gibt man zu einer Lösung aus Methyl-p-Aminobenzoat (3,39 g, 22,4 mMol) und Triethylamin (2,27 g, 22,4 mMol) in THF (100 ml). Man rührt 1 Stunde bei Umgebungstemperatur, filtriert anschließend den Niederschlag ab, verdampft das Lösungsmittel und reinigt das Produkt durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: Dichlormethan). Die Lösungsmittel werden verdampft und der erhaltene Feststoff wird in Hexan trituriert, filtriert und getrocknet. Man erhält so 7,72 g (76%) Methyl-4-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]-benzoat, das bei 120ºC schmilzt.
- Der gemäß 11 (e) erhaltene Ester (2,5 g, 5,51 mMol) wird mit 110 ml Methanol vermischt. Man gibt 11 ml 5N Natronlauge zu und rührt die Reaktionsmischung 3 Tage. Man verdampft das Methanol, gibt 4N Salzsäure (200 ml) zu und extrahiert das Produkt mit Dichlormethan (3·300 ml). Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet (MgSO&sub4;) und verdampft dann das Lösungsmittel. Der erhaltene Feststoff wird in Hexan trituriert, abfiltriert und dann getrocknet. Man erhält so 1,57 g (65%) 4-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4- methoxybenzamido]benzoesäure, die bei 177ºC schmilzt.
- Man löst rohes 3-(t-Butyl)-4-methoxybenzoesäurechlorid, das hergestellt wurde ausgehend von 10,41 g (50 mMol) 3-(t- Butyl)-4-methoxybenzoesäure, beschrieben in der französischen Patentanmeldung 85.13747 (2.570.377), in THF (60 ml). Die Lösung wird zu einer Mischung von Methyl-4-aminobenzoat (7,14 g; 47,2 mMol) und Triethylamin (4,78 g; 47,2 mMol) in Lösung in THF (50 ml) getropft. Man rührt 3 Stunden bei Umgebungstemperatur, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und verdampft dann die Lösungsmittel. Man gibt Wasser zu (300 ml) und extrahiert das Produkt mit Äther (3·200 ml).
- Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet (MgSO&sub4;), filtriert und verdampft die Lösungsmittel. Der erhaltene Feststoff wird aus Hexan, das etwa 5% Methanol enthält, umkristallisiert. Man erhält so 14,02 g (87%) Methyl-4-(3-t-butyl-4-methoxybenzamido)benzoat.
- Analog zu Beispiel 4 erhält man ausgehend von 5 g (14,65 mMol) des nach Beispiel 13 erhaltenen Esters 4,27 g (89%) 4-(3-t-Butyl-4-methoxybenzamido)benzoesäure, die bei 250ºC schmilzt.
- 1,7 g (9 mMol) N-p-Aminobenzoylpyrrolidin und 1 g (10 mMol) Triethylamin werden in 30 ml Dichlormethan gelöst. Unter Rühren gibt man 2,8 g (9 mMol) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylchlorid, gelöst in 60 ml Dichlormethan, zu. Man rührt 16 Stunden, gibt Wasser zu und extrahiert mit Dichlormethan. Man wäscht mit Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet (MgSO&sub4;) und verdampft dann die Lösungsmittel. Der Rückstand (gelber Schaum) wird aus Ethylacetat kristallisiert, wobei 3,0 g (73%) N-[4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoyl]-pyrrolidin erhalten werden, das bei 239-242ºC schmilzt.
- Analog zu Beispiel 15 erhält man ausgehend von 0,7 g (3,6 mMol) N-[4-Aminobenzoyl]piperidin 1,0 g (63%) N-[4-[3(1- Adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoyl]piperidin, das bei 219-222ºC schmilzt.
- Analog zu Beispiel 15 erhält man ausgehend von 3,0 g (15 mMol) N-[4-Aminobenzoyl]morpholin 5,6 g (81%) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäuremorpholid, das bei 238-241ºC schmilzt.
- Ausgehend von 1,0 g (5 mMol) N-t-Butyl-4aminobenzamid erhält man 1,5 g (63%) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäure-t-butylamid, das bei 270-273ºC schmilzt.
- 2,0 g (5 mMol) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäure werden in 60 ml THF gelöst. Man tropft 1,1 g (6 mMol) Dicyclohexyamin zu. Es bildet sich sofort ein weißer Niederschlag. Man kühlt dann auf 0ºC und tropft 0,7 g (6 mMol) Thionylchlorid zu. Man rührt 3 Stunden bei Umgebungstemperatur, filtriert den gebildeten Feststoff ab und verdampft das Filtrat. Der erhaltene Rückstand wird so wie er ist für die weitere Synthese verwendet.
- Das erhaltene rohe Säurechlorid wird in 80 ml THF gelöst und dann zu einer Lösung von Ethylamin (0,5 g, 11 mMol) in trockenem THF (20 ml) getropft. Man rührt 16 Stunden bei Umgebungstemperatur, filtriert und verdampft das Filtrat. Der so erhaltene rötliche Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei 0,5 g (24%) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäureethylamid erhalten werden, das bei 274-277ºC schmilzt.
- Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 19 beschriebenen Arbeitsweise erhalten. Man erhält 0,7 g (30%) der erwarteten Verbindung, die bei 265-268ºC schmilzt.
- Diese Verbindung erhält man nach der in Beispiel 19 beschriebenen Arbeitsweise. Man erhält 0,2 g (9%) des erwarteten Produktes, das bei 279-280ºC schmilzt.
- Man löst das gemäß Beispiel 19 (a) ausgehend von 2 g 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäure erhaltene rohe Säurechlorid in einer Lösung von Ethylenglycol (1,4 g; 22 mMol) und Pyridin (0,8 g; 10 mMol) in trockenem THF (20 ml). Man rührt 16 Stunden bei Umgebungstemperatur. Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat wird zur Trockene verdampft, wobei ein gelblicher Rückstand erhalten wird, der durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan und Ethylacetat (1/1) als Eluierungsmittel gereinigt wird. Man verdampft die Lösungsmittel und erhält so 1,2 g (55%) des erwarteten Esters, der bei 201-203ºC schmilzt.
- Eine Lösung von 5,7 g 3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylchlorid, erhalten gemäß Beispiel 1 (b), in Dichlormethan (60 ml) tropft man zu einer Mischung von 4-Aminoacetophenon (2,6 g; 19 mMol) und Triethylamin (2,1 g; 21 mMol) in Dichlormethan (30 ml). Die Mischung wird 16 Stunden gerührt, dann in Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird isoliert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 3,0 g (39%) N-(4-Acetylphenyl)-3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamid in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 200-201ºC erhalten werden.
- Das gemäß Beispiel 23 erhaltene Amid (0,9 g; 2 mMol) wird in Methanol (25 ml) gelöst und mit 0,12 g (3 mMol) Natriumborhydrid behandelt. Die Mischung wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, in Wasser gegeben und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird dann verdampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei N-[4-(1-Hydroxyethyl) phenyl]-3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamid (0,5 g; 66%) mit einem Schmelzpunkt von 207-209ºC erhalten wird.
- Analog zu Beispiel 19 erhält man 4-[3-(1-Adamantyl)-4- methoxybenzamido]benzoesäure-2-hydroxyethylamid (1,1 g; 50%), das bei 265-268ºC (kristallisiert aus einer Mischung von Ethanol-Ether) schmilzt.
- 2,0 g (12 mMol) Methyl-4-amino-2-hydroxybenzoat werden in 30 ml Dimethylformamid (DMF), das 2,8 g (28 mMol Triethylamin) und 70 mg (0,6 mMol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin enthält, gelöst. Man tropft eine Lösung von t-Butyldimethylsilylchlorid (4,2 g; 28 mMol) in 40 ml DMF zu. Man rührt 2 Tage bei Umgebungstemperatur und erhitzt dann 8 Stunden auf 100ºC. Man verdampft das DMF in Vakuum, gibt Wasser zu und extrahiert mit Äther. Man isoliert die organische Phase, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält so rohes Methyl-4-amino-2-t-butyldimethylsilyloxybenzoat, das so wie es ist für die weitere Synthese verwendet wird.
- Das rohe Methyl-4-amino-2-t-butyldimethylsilyloxybenzoat (3,0 g; 10 mMol) wird in 20 ml trockenem THF gelöst, das 1,1 g (10 mMol) Triethylamin enthält. Man tropft eine Lösung von 4-Methoxy-3-(1-adamantyl)benzoylchlorid in 80 ml trockenem THF zu und rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 20ºC. Man verdampft zur Trockene, nimmt in 100 ml Dichlormethan auf, wäscht mit Wasser, trocknet (MgSO&sub4;) und verdampft zur Trockene. Der so erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von Ethanol/Ethyläther umkristallisiert. Man erhält so 2,7 g (48%) Methyl-2-t-butyldimethylsilyloxy-4-[3-(1-adamantyl)-4- methoxybenzamido]benzoat, das bei 225-227ºC schmilzt.
- 2,7 g (5 mMol) des oben gemäß (b) erhaltenen Esters werden in 80 ml THF gelöst. Man gibt eine 1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF (6 ml) zu. Man rührt 16 Stunden bei 20ºC (man beobachtet die Bildung eines weißen Niederschlags). Man verdampft zur Trockene, gibt Wasser zu und extrahiert mit Äther (3·100 ml). Man trocknet (MgSO&sub4;) und verdampft zur Trockene (2,0 g; 95%); der Rückstand wird durch Zugabe einer geringen Menge Äther kristallisiert. Man erhält so Methyl-2-hydroxy-4- [3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoat (1,6 g; 76%), das bei 207-209ºC schmilzt.
- - Methyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido] benzoat 0,001 g - Stärke 0,114 g - Dicalciumphosphat 0,020 g - Siliciumdioxid 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talkum 0,010 g - Magnesiumstearat 0,005 g
- - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido] benzoesäure 0,001 g - Glycerin 0,500 g - 70%iges Sorbit 0,500 g - Natriumsaccharinat 0,010 g - Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g - Aroma qs - gereinigtes Wasser q.s.p. 5 ml
- - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäure 0,020 g
- - Isopropylmyristat 81,700 g - Flüssiges Vaselineöl 9,100 g - Siliciumdioxid, vertrieben von der Firma
- DEGUSSA unter der Bezeichnung "Aerosil 200" 9,180 g
- - 4-[3-(1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido] benzoesäure 0,10 g - weiße Vaseline 49,95 g - Caprin- und Caprylsäure-Triglyceride, vertrieben unter der Bezeichnung "Miglyol 812" von der Firma DYNAMIT NOBEL 49,95 g
- Diese Salbe wird durch Vermischen der Vaseline und des "Miglyols 812" bei 70ºC erhalten. Man bringt dann den Wirkstoff ein, indem man ihn sehr sorgfältig mit einem Ultraschallbad unter Erhitzen auf 40/50ºC dispergiert. Man kühlt dann unter Rühren.
- In diesem Beispiel kann der Wirkstoff (0,10 g) durch 0,5 g 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]benzoesäure ersetzt werden.
- - 4-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäure 0,01 g - absolutes Ethanol 30,00 g - Polyethylenglycol (400) 69,99 g
- Diese Lotion erhält man, indem man Polyethylenglycol (400) und Ethanol vermischt, anschließend den Wirkstoff einbringt und ihn in einem Ultraschallbad solubilisiert.
- - Natriumlaurylsulfat 0,784 g - 1,2-Propandiol 1,570 g - weiße Vaseline 19,502 g - Cetylalkohol 19,504 g - Methyl-p-hydroxybenzoat 0,076 g - Propyl-p-hydroxybenzoat 0,074 g - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäuremorpholid 0,500 g - steriles Wasser q.s.p. 100,00 g
- Diese Emulsion wird erhalten durch Herstellung der Mischungen A und B in folgender Weise:
- - Natriumlaurylsulfat - 1,2-Propandiol - Methyl-p-hydroxybenzoat - steriles Wasser
- Nach Lösen von Methyl-p-hydroxybenzoat unter Rühren mit Ultraschallbehandlung bringt man die Mischung auf 75ºC.
- - weiße Vaseline - Cetylalkohol - Propyl-p-hydroxybenzoat
- Nach Lösen von Propyl-p-hydroxybenzoat unter Rühren und Ultraschallbehandlung bringt man diese Mischung ebenfalls auf 75ºC.
- Zur Bildung der Emulsion gießt man dann die Mischung A in die Mischung B. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur bringt man den Wirkstoff ein und rührt sorgfältig, um gut zu homogenisieren. Vor Konditionierung der Emulsion gibt man sie durch einen Trizylinder.
- - Methyl-4-[3-(1-Adamantyl)-4-hexyloxybenzamido] benzoat 1,00 g - Ethylenglycol- und Polyoxyethylenglycolpalmitostearat 20,00 g - Polyoxyethylenierte glycolisierte gesättigte C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub8;-Glyceride 3,00 g - fluides Vaselineöl 3,00 g - Konservierungsmittel 0,05 g - Wasser q.s.p. 100,00 g
- Diese Creme erhält man, indem man eine Mischung von Ethylenglycol- und Polyoxyethylen-palmitostearat, polyoxyethylenierten glycolisierten gesättigten C&sub1;&sub0;-C&sub1;&sub8;-Glyceriden und Vaselineöl auf 70ºC bringt. Man bringt dann den Wirkstoff ein und dispergiert ihn sorgfältig. Man gießt dann Wasser und Konservierungsmittel, welche ebenfalls auf 70ºC gebracht wurden, unter Rühren zu der Fettphase. Man rührt weiter bis die Temperatur wieder auf Umgebungstemperatur gekommen ist und erhält so eine Emulsion.
- In diesem Beispiel kann der Wirkstoff durch die gleiche Menge an 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäuremorpholid ersetzt werden.
- - 4-3-t-Butyl-4-methoxybenzamido)benzoesäure 1,00 g - Mischung von Palmitin- und Stearinsäuremono- und diglyceriden 15,00 g - Sorbitanmonostearat 4,00 g - Sorbitanmonostearat, polyoxyethyleniert mit 20 Mol Ethylenoxyd 1,20 g - fluides Vaselineöl 10,00 g - Konservierungsmittel 0,04 g - Wasser q.s.p. 100,00 g
- Diese Creme erhält man nach der oben beschriebenen Verfahrensweise.
- In diesem Beispiel kann der Wirkstoff durch die gleiche Menge an 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäureethylamid ersetzt werden.
- - Methyl-4-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzamido] benzoat 0,50 g - 2-Octyldodecanol 42,00 g - Caprin- und Caprylsäuretriglyceride 40,00 g - Mischung von Estern der Caprin- und Caprylsäure mit gesättigten C&sub1;&sub2;-C&sub1;&sub8;- Fettalkoholen 17,50 g
- - 4- (3-t-Butyl-4-methoxybenzamido) benzoesäure 0,80 g - Ethanol 95% 83,00 g - Wasser q.s.p. 100,00 g
- - Methyl-4-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzamido]benzoat 0,50 g - 2-Octyldodecanol 50,00 g - Caprinsäure- und Caprylsäuretriglyceride 49,50 g
- - Natriumlauryläthersulfat 50,00 g - Glycerincocoat polyoxyethyleniert mit 7 Mol Ethylenoxyd 5,00 g - Konservierungsmittel 0,05 g - Wasser q.s.p. 100,00 g
- Im Zeitpunkt der Anwendung vermischt man 10 g der Behandlungsphase mit 90 g der Waschphase.
Claims (21)
1. Aromatische Benzamidoverbindungen der folgenden
allgemeinen Formel
worin
R&sub1; für -CH&sub2;OH, - CHOHCH&sub3; oder -COR&sub5; steht, wobei
R&sub5; für ein Wasserstoffatom, einen
Niedrigalkylrest, den -OR&sub6;-Rest oder
steht,
wobei
R&sub6; ein Wasserstoffatom, einen
Niedrigalkylrest oder einen Mono- oder
Polyhydroxyalkylrest bedeutet, und
r' und r'' ein Wasserstoffatom, einen
Niedrigalkylrest, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest, einen
gegebenenfalls substituierten Aryl- oder
Benzylrest oder einen Aminosäure- oder Aminozuckerrest
bedeuten, oder, zusammen genommen, einen
Heterocyclus bilden,
R&sub2; für einen α,α'-disubstituierten Alkylrest mit 4 bis
12 Kohlenstoffatomen oder einen mono- oder
polycyclischen Cycloalkylrest mit 5 bis 12
Kohlenstoffatomen steht, wobei das Bindungskohlenstoffatom
quaternär ist,
R&sub3; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1
bis 10 Kohlenstoffatomen steht,
R&sub4; für ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest
oder einen Hydroxylrest steht,
mit Ausnahme einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; für den
Rest -CO&sub2;CH&sub3; steht, R&sub2; für einen 1-Adamantylrest steht, R&sub3; für
einen Decylrest steht und R&sub4; für einen Hydroxylrest steht,
und die Salze der aromatischen Benzamidoderivate der Formel
wenn R&sub6; ein Wasserstoffatom bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei es sich bei den
Verbindungen der Formel (I), wenn sie in Form von Salzen
vorliegen, um die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze,
Zinksalze oder Salze mit einem organischen Amin handelt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei der
Niedrigalkylrest i bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und ausgewählt
ist unter einem Methyl-, Ethyl-, i-Propyl-, Butyl- und
t-Butyl-Rest.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei der
Monohydroxyalkylrest ein 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxypropyl oder
3-Hydroxypropylrest ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei der
Polyhydroxyalkylrest 3 bis 6 Kohlenstoffatome und 2 bis 5
Hydroxylgruppen aufweist und ausgewählt ist unter dem 2,3-
Dihydroxypropyl-, 2,3,4-Trihydroxybutyl-,
2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl- oder dem Pentaerythritolrest.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei der Arylrest ein
gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einer Hydroxyl- oder
einer Nitrogruppe substituierter Phenylrest ist.
7. Verbindungen nach Anspruch i, wobei der α,α'-
disubstituierte Rest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen ein
t-Butyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 1-Methyl-1-ethylpropyl-,
1-Methyl-1-ethylhexyl- oder ein 1,1-Dimethyldecylrest ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei der mono- oder
polycyclische Cycloalkylrest mit 5 bis 12
Kohlenstoffatomen, wobei der Bindungskohlenstoff quaternär ist, ein
1-Methylcyclohexyl- oder ein 1-Adamantylrest ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei der
Aminosäurerest ein von Lysin oder Glycin abgeleiteter Rest ist.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei der
Aminozuckerrest ein von Glucosamin, Galactosamin oder
Mannosamin abgeleiteter Rest ist.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Reste r'
und r'' zusammen einen Heterocyclus bilden, ausgewählt
unter einem Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Pyrrolidin-
oder (2-Hydroxyethyl)-4-piperazinrest.
12. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
ausgewählt unter:
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäure,
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]methylbenzoat,
- N-Ethyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzamid,
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybenzamido]benzoesäure,
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybenzamido]methylbenzoat,
- 4-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäure,
- 4-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzamido]ethylbenzoat,
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzamido]benzoesäure,
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzamido]methylbenzoat,
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]benzoesäure,
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hexyloxybenzamido]methylbenzoat,
- 4-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäure,
- 4-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzamido]methylbenzoat,
- 4-(3-t-Butyl-4-methoxybenzamido)benzoesäure,
- 4-(3-t-Butyl-4-methoxybenzamido)methylbenzoat,
- N-[4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoyl]-pyrrolidin,
- N-[4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]-benzoyl]-piperidin,
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäuremorpholid,
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]methylbenzoesäure-t-butylamid,
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäureethylamid,
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäureanilid,
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäurebenzylamid,
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]-2-hydroxyethylbenzoat,
- N-(4-Acetylphenyl)-3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamid,
- N-[4-(1-Hydroxyethyl)phenyl]-3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamid,
- 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzamido]benzoesäure-2-hydroxyethylbenz-oat,
- 2-Hydroxy-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzamido]methylbenzoat.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach
einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch
gekennzeichnet, daß in einem organischen
Lösungsmittel und in Anwesenheit eines tertiären Amins
eine aktivierte Form einer substituierten Benzoesäure,
insbesondere ein Säurechlorid der Formel:
mit einer Aminoverbindung der Formel:
umgesetzt wird, wobei
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die gleichen Bedeutungen wie in
Anspruch 1 haben und die Reaktion bei Raumtemperatur
unter Rühren durchgeführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub1; einen -COOR&sub6;-Rest
bedeutet, wobei R&sub6; ein Niedrigalkylrest ist und der
erhaltene Ester einer Hydrolyse unterzogen wird, wobei man
die entsprechende Säure erhält.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch
gekennzeichnet, daß die erhaltene Säure
aktiviert und dann durch Einwirkung eines Amins der Formel:
wobei
r' und r'' die gleichen Bedeutungen haben wie in
Anspruch 1. zum entsprechenden Amid umgewandelt wird.
16. Medikament, dadurch
gekennzeichnet, daß es sich dabei um eine Verbindung
der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12
handelt.
17. Pharmazeutisches Mittel, dadurch
gekennzeichnet, daß es zur enteralen,
parenteralen, topischen oder okularen Verabreichung
in einem geeigneten Träger mindestens eine Verbindung
der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12
enthält.
18. Mittel nach Anspruch 17, dadurch
gekennzeichnet, daß es in zur topischen
Verabreichung geeigneter Form vorliegt und 0,0001
bis ca. 5 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I)
enthält.
19. Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines zur Behandlung
dermatologischer, rheumatischer, respiratorischer und
ophthalmologischer Affektionen geeigneten
pharmazeutischen Mittels.
20. Kosmetisches Mittel für die Hygiene des Körpers
und der Haare, dadurch
gekennzeichnet, daß es in einem geeigneten kosmetischen Träger
mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach einem
der Ansprüche 1 bis 12 enthält.
21. Kosmetisches Mittel nach Anspruch 20,
dadurch gekennzeichnet, daß es
die Verbindung der Formel (I) in einer Konzentration
von 0,0001 bis 0,1 Gew.-%, vorzugsweise von
0,001 bis 0,01 Gew.-%, enthält.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106905184A (zh) * | 2017-03-05 | 2017-06-30 | 北京化工大学 | 含有苯甲酰胺基团的氮芥类化合物及其制备方法和用途 |
Families Citing this family (101)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4742083A (en) * | 1983-08-24 | 1988-05-03 | Lever Brothers Company | Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides |
| US4939133A (en) * | 1985-10-01 | 1990-07-03 | Warner-Lambert Company | N-substituted-2-hydroxy-α-oxo-benzeneacetamides and pharmaceutical compositions having activity as modulators of the arachidonic acid cascade |
| LU86258A1 (fr) * | 1986-01-21 | 1987-09-03 | Rech Dermatologiques C I R D S | Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| US5212203A (en) * | 1986-01-21 | 1993-05-18 | Centre International De Recherches Dermatogologiques (C.I.R.D.) | Aromatic benzamido compounds; their preparation and their use in human or veterinary medicine or in cosmetic preparations |
| LU87039A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters biaromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| JPH0742259B2 (ja) * | 1988-12-23 | 1995-05-10 | 保土谷化学工業株式会社 | ベンズアミド誘導体 |
| IT1232252B (it) * | 1989-02-22 | 1992-01-28 | Rotta Research Lab | Derivati della n fenil benzamide ad attivita' antiulcera ed antiallerica e procedimento per la loro preparazione |
| FR2649977B1 (fr) * | 1989-07-18 | 1991-10-04 | Cird | Esters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| CA2020887A1 (en) * | 1989-07-28 | 1991-01-29 | Michael Klaus | Aromatic carboxylic amides |
| GB8921792D0 (en) * | 1989-09-27 | 1989-11-08 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| US5578323A (en) | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
| US6331318B1 (en) * | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
| US5629020A (en) | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
| US5714167A (en) * | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US6099856A (en) * | 1992-06-15 | 2000-08-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US5693338A (en) * | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
| US6221367B1 (en) | 1992-06-15 | 2001-04-24 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| GB9017710D0 (en) * | 1990-08-13 | 1990-09-26 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| US5698711A (en) * | 1991-01-28 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
| CH685875A5 (fr) * | 1991-04-26 | 1995-10-31 | Pierre Baudet | Les N-phényl-benzamides protecteurs contre les effets nocifs de la lumière ultra-violette |
| US5869067A (en) * | 1991-05-15 | 1999-02-09 | Centre International De Recherches Dermatologiques Galderma (Cird Galderma) | Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions |
| FR2676440B1 (fr) * | 1991-05-15 | 1993-07-30 | Cird Galderma | Nouveaux composes aromatiques derives d'imine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire ainsi qu'en cosmetique. |
| US5753239A (en) * | 1991-05-15 | 1998-05-19 | Centre International De Recherches Dematologiques Galderma (Cird Galderma) | Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions |
| US5401516A (en) * | 1992-12-21 | 1995-03-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof |
| DE4307976A1 (de) * | 1993-03-15 | 1994-09-22 | Beiersdorf Ag | Neue Verwendung von Aknemitteln |
| EP0619116A3 (en) * | 1993-04-05 | 1994-11-23 | Hoechst Japan | Use of synthetic retinoids for osteopathy. |
| US6610329B2 (en) * | 1993-04-22 | 2003-08-26 | Emisphere Technologies Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
| US5643957A (en) * | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5958457A (en) * | 1993-04-22 | 1999-09-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
| US5472983A (en) * | 1994-04-14 | 1995-12-05 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Benzamide-containing pharmaceutical compositions |
| US6133326A (en) | 1994-08-31 | 2000-10-17 | Pfizer Inc | Compositions and methods for decreasing sebum production |
| US5989539A (en) * | 1995-03-31 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6090958A (en) * | 1995-03-31 | 2000-07-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5965121A (en) * | 1995-03-31 | 1999-10-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| BR9604880A (pt) * | 1995-03-31 | 1998-05-19 | Emisphere Tech Inc | Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica |
| US6001347A (en) | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5756548A (en) * | 1995-04-03 | 1998-05-26 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Acetamidobenzamide compounds for neurodegenerative disorders |
| US6051258A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof |
| US5750147A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of solubilizing and encapsulating itraconazole |
| AU7072596A (en) * | 1995-09-11 | 1997-04-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Method for preparing omega-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones |
| FR2741878B1 (fr) * | 1995-12-01 | 1998-01-09 | Cird Galderma | Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations |
| SI9720025A (sl) | 1996-03-29 | 1999-08-31 | Emishphere Technologies, Inc. | Spojine in sestavki za prenos aktivne snovi |
| US5955506A (en) * | 1996-04-03 | 1999-09-21 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Benzamides for neurodegenerative disorder treatment |
| EP0904065A4 (de) | 1996-06-14 | 2000-06-14 | Emisphere Tech Inc | Mikroverkapselte duftstoffe und herstellungsverfahren |
| US6358504B1 (en) * | 1997-02-07 | 2002-03-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5876710A (en) * | 1997-02-07 | 1999-03-02 | Emisphere Technologies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6060513A (en) * | 1997-02-07 | 2000-05-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6313088B1 (en) | 1997-02-07 | 2001-11-06 | Emisphere Technologies, Inc. | 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents |
| US5990166A (en) * | 1997-02-07 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5962710A (en) * | 1997-05-09 | 1999-10-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing salicyloylamino acids |
| EP1079830A1 (de) | 1998-05-22 | 2001-03-07 | Avanir Pharmaceuticals | BENZIMIDAZOLANALOGE ZUR HERABREGULIERUNG VON IgE |
| US6911462B2 (en) | 1998-05-22 | 2005-06-28 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for regulating IgE |
| US6919366B2 (en) | 1998-05-22 | 2005-07-19 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE |
| US6369091B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-04-09 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE |
| US6303645B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-10-16 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole derivatives as modulators of IgE |
| TR200100366T2 (tr) * | 1998-08-07 | 2001-11-21 | Emisphere Technologies, Inc. | Aktif madde dağıtmaya mahsus bileşikler ve bileşimler. |
| US6991798B1 (en) | 1998-08-07 | 2006-01-31 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| ATE288415T1 (de) | 1999-04-05 | 2005-02-15 | Emisphere Tech Inc | Dinatrium-salze, monohydrate und ethanol-solvate |
| US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
| US6759425B2 (en) | 1999-10-21 | 2004-07-06 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
| US7279597B1 (en) | 1999-11-05 | 2007-10-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
| US7129274B1 (en) | 1999-11-05 | 2006-10-31 | Emisphere Technologies Inc. | Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents |
| US6693208B2 (en) | 1999-12-16 | 2004-02-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| WO2001051454A1 (en) | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| EP1299348B1 (de) * | 2000-06-29 | 2008-04-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Verbindungen und gemische zur verabreichung eines aktiven agens |
| KR100407640B1 (ko) * | 2000-12-19 | 2003-12-01 | 주식회사 태평양 | 신규한 디페닐 아미드 유도체, 그의 제조방법 및 이를포함하는 약학 및 화장료 조성물 |
| PL364230A1 (en) | 2001-03-12 | 2004-12-13 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation |
| SI1494732T1 (sl) | 2002-03-20 | 2008-08-31 | Mannking Corp | Inhalacijski aparat |
| WO2004024655A2 (en) | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation |
| TWI276631B (en) | 2002-09-12 | 2007-03-21 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation |
| EP1561743B1 (de) * | 2002-11-05 | 2017-01-04 | Lead Chemical Co. Ltd. | Verbindung für uv-schutz |
| AU2005277208B2 (en) | 2004-08-20 | 2011-11-24 | Mannkind Corporation | Catalysis of diketopiperazine synthesis |
| ES2540853T3 (es) | 2004-08-23 | 2015-07-14 | Mannkind Corporation | Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos |
| KR100680584B1 (ko) * | 2005-08-19 | 2007-02-08 | (주)아모레퍼시픽 | 히드록시벤즈아미드 화합물 및 그 제조방법, 및 이를유효성분으로 함유하는 화장료 조성물 |
| WO2007033372A2 (en) | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Mannkind Corporation | Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents |
| AU2007216966C1 (en) | 2006-02-22 | 2014-03-20 | Mannkind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
| KR101349187B1 (ko) | 2006-12-05 | 2014-01-10 | (주)아모레퍼시픽 | 지방대사 이상질환의 치료 및 예방용 약학 조성물 |
| FR2910321B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-07-10 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
| FR2910320B1 (fr) | 2006-12-21 | 2009-02-13 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole |
| FR2931661B1 (fr) | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide. |
| US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
| KR101629154B1 (ko) | 2008-06-13 | 2016-06-21 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템 |
| BRPI0914308B8 (pt) | 2008-06-20 | 2021-06-22 | Mannkind Corp | sistema de inalação |
| TWI614024B (zh) | 2008-08-11 | 2018-02-11 | 曼凱公司 | 超快起作用胰島素之用途 |
| US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
| PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
| KR20190090092A (ko) | 2009-06-12 | 2019-07-31 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
| US9016147B2 (en) | 2009-11-03 | 2015-04-28 | Mannkind Corporation | Apparatus and method for simulating inhalation efforts |
| JP6385673B2 (ja) | 2010-06-21 | 2018-09-05 | マンカインド コーポレイション | 乾燥粉末薬物送達システム |
| US8925726B2 (en) | 2011-04-01 | 2015-01-06 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
| WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
| KR101604053B1 (ko) * | 2011-08-05 | 2016-03-16 | (주)아모레퍼시픽 | 신규 벤조산아미드 화합물 |
| HK1201475A1 (en) | 2011-10-24 | 2015-09-04 | Mannkind Corporation | Methods and compositions for treating pain |
| MX354163B (es) | 2012-07-12 | 2018-02-15 | Mannkind Corp | Sistemas y métodos de suministro de fármaco en polvo seco. |
| US10159644B2 (en) | 2012-10-26 | 2018-12-25 | Mannkind Corporation | Inhalable vaccine compositions and methods |
| CN105102436B (zh) | 2013-03-15 | 2018-06-12 | 曼金德公司 | 微晶二酮哌嗪组合物以及方法 |
| WO2015010092A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
| CN105517607A (zh) | 2013-08-05 | 2016-04-20 | 曼金德公司 | 吹入设备和方法 |
| WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
| US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
| WO2017050870A1 (en) * | 2015-09-22 | 2017-03-30 | Sabic Global Technologies B.V. | Synthesis of substituted amidobenzoate compounds, the compounds obtained and the use thereof as phthalate free internal electron donor for polymerization of olefins |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5247453B2 (de) * | 1973-04-23 | 1977-12-02 | ||
| DE2500157C2 (de) * | 1975-01-03 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| LU85544A1 (fr) * | 1984-09-19 | 1986-04-03 | Cird | Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique |
| ATE80611T1 (de) * | 1985-03-16 | 1992-10-15 | Wellcome Found | Aryl-derivate. |
| LU86258A1 (fr) * | 1986-01-21 | 1987-09-03 | Rech Dermatologiques C I R D S | Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
-
1986
- 1986-01-21 LU LU86258A patent/LU86258A1/fr unknown
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- 1987-01-21 US US07/005,727 patent/US4927928A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106905184A (zh) * | 2017-03-05 | 2017-06-30 | 北京化工大学 | 含有苯甲酰胺基团的氮芥类化合物及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1315201C (fr) | 1993-03-30 |
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| CA1337344C (fr) | 1995-10-17 |
| DE3783922D1 (de) | 1993-03-18 |
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