DE69502333T2

DE69502333T2 - Bicyclische aromatische Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und Verwendungen

Info

Publication number: DE69502333T2
Application number: DE69502333T
Authority: DE
Inventors: Jean-Michel Bernardon
Original assignee: Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 1994-04-26
Filing date: 1995-03-29
Publication date: 1998-09-03
Anticipated expiration: 2015-03-30
Also published as: HUT74014A; US6015569A; DE69502333D1; BR9501612A; RU95106680A; EP0679630A1; NO951545L; AU1651295A; EP0679630B1; FR2719043A1; US5766610A; AU668495B2; NO304371B1; FR2719043B1; US6156788A; CA2147807C; PL308343A1; FI951967L; KR100190339B1; ATE165807T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische aromatische Verbindungen als neue und zweckdienliche technische Produkte. Sie betrifft ferner die Verwendung dieser neuen Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Verwendung in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin bestimmt sind, oder auch in kosmetischen Zusammensetzungen.
In der europäischen Patentanmeldung EP 0 386 452 wurden bicyclische aromatische Verbindungen beschrieben, die sich in ihrer Struktur in Bezug auf die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch eine zusätzliche Methylengruppe zwischen den beiden aromatischen Cyclen unterscheiden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine ausgeprägte Wirksamkeit auf den Gebieten der Differenzierung und Proliferation der Zellen auf und sie werden insbesondere bei der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, dermatologischen (oder anderen) Erkrankungen mit entzündlicher und/oder immunoallergischer Komponente und gutartigen oder bösartigen Proliferationen der Dermis oder Epidermis angewandt. Die Verbindungen können ferner bei der Behandlung von Degenerationserkrankungen des Bindegewebesf zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, und zur Behandlung von Störungen der Wundheilung verwendet werden. Sie können im übrigen auf dem Gebiet der Qphthalmologie und insbesondere zur Behandlung von krankhaften Zuständen der Cornea angewandt werden. Sie können ferner allgemein bei der Behandlung beliebiger Krankheiten angewandt werden, die mit einer Modifizierung der Rezeptorantwort verbunden sind, welche aus der Obergruppe der Rezeptoren von Steroidhormonen und Thyroidhormonen stammen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner in kosmetischen Zusammensetzungen zur Körper- und Haarhygiene verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
worin bedeuten:
* R&sub1; Wasserstoff, die Gruppe-CH&sub3;, ei ne Gruppe-CH&sub2;-O- R3, eine Gruppe-CH&sub2;-O-CO-R&sub4;, eine Gruppe-O-R&sub5;, eine Gruppe-O-(CH&sub2;)m-(CO)n-R&sub6;, eine Gruppe-CO-R&sub7;, eine Gruppe-CO-O-R&sub8; oder auch eine Gruppe -S(O)p-R&sub9;, wobei die Werte m, n und p sowie die verschiedenen Gruppen R&sub3; bis R&sub9; die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
* R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Gruppe -NO&sub2;, ei ne Gruppe-O-COR&sub4;, eine Gruppe-OR&sub9; oder auch eine Gruppe
wobei R&sub4;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweisen,
* Ar eine Gruppe, die unter den Gruppen der folgenden Formeln (a) bis (e) ausgewählt ist:
worin R&sub2; die oben angegebene Bedeutung und R&sub9; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweisen,
* X eine Gruppe-O-, eine Gruppe-S(O)t- oder eine Gruppe-NR&sub9;-, wobei der Wert t und die Gruppe R&sub9; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweisen,
* Y und Z eine Gruppe-O-, eine Gruppe-S(O)t oder auch eine Gruppe CR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, wobei der Wert t und die Gruppen R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweisen,
mit der Maßgabe, daß im folgenden bedeuten:
- m 1, 2 oder 3, n Null oder 1, p Null, 1, 2 oder 3 und t Null, 1 oder 2,
- R&sub3; Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
-R&sub4; eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
-R&sub5; Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
-R&sub6; eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Heterocyclus,
-R&sub7; Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe
worin R' und R", die identisch oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder einen Aminosäure-, Petid- oder Zuckerrest bedeuten oder gemeinsam einen Heterocyclus bilden,
-R&sub8; Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine Aryl- oder Aralkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sind, oder einen Zucker-, Aminosäure- oder Peptidrest,
-R&sub9; Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
-R&sub1;&sub0; Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
-R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- R&sub1;&sub2; Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
- wöbei Y und Z nicht gleichzeitig Sauerstoff oder eine Gruppe-S(O)t bedeuten können.
Die Erfindung betrifft ferner die Salze der Verbindungen der oben genannten Formel (I), falls R&sub1; eine Carbonsäuregruppe oder eine Sulfonsäuregruppe bedeutet, oder eine Aminogruppe aufweist&sub1; oder falls die Gruppe R&sub2; eine Aminogruppe darstellt, sowie die chiralen Analoga dieser Verbindungen. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salze vorliegen, handelt es sich vorzugsweise um Alkalioder Erdalkalimetallsalze oder auch Zinksalze oder Salze eines organischen Amins.
Nach der vorliegenden Erfindung wird unter niedere Alkylgruppe eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verständen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert.- Butyl und Hexyl.
Unter geradkettiger oder verzweigter Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen werden insbesondere die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl und Octadecyl verstanden.
Unter einer Monohydroxyalkylgruppe wird eine Gruppe mit vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen verstanden, insbesondere die Gruppen 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxypropyl.
Unter Polyhydroxyalkylgruppen werden Gruppen mit vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Hydroxygruppen verstanden, wie beispielsweise die Gruppen 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder die Pentaerythritgruppe.
Unter Arylgruppe wird vorzugsweise eine Phenylgruppe verstanden, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert ist.
Unter Aralkylgruppe wird vorzugsweise die Gruppe Benzyl oder Phenetyl verstanden, die gegebenebfalis mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert sind.
Unter Alkenylgruppe wird eine Gruppe mit vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Bindungen aufweist, wie insbesondere die Allylgruppe.
Unter Zuckerrest wird ein Rest verstanden, der insbesondere von Glucose, Galactose oder Mannose oder auch von Glucuronsäure abgeleitet ist.
Unter Aminosäurerest wird insbesondere ein Rest verstanden, der von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleitet ist, und unter Peptidrest wird insbesondere ein Dipeptid- oder Tripeptidrest verstanden, die aus der Kombination von Aminosäuren stammen.
Unter Heterocyclus wird schließlich vorzugsweise eine Gruppe Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperazino verstanden, die gegebenenfalls in 4-Stellung mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder einer Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, wie den oben definierten, substituiert ist.
Wenn die Gruppe R&sub2; Halogen bedeutet, so ist das Halogen vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Von den Verbindungen der oben genannten Formel (I) die von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden, können insbesondere die folgenden Verbindungen genannt werden:
4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)benzoesäure
4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)benzoesäure
4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylsufinyl)benzoesäure
4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylsul fonyl)-benzoesäure
4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylamino)benzoesäure
5-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)2-thiophen-carbonsäure
4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)benzoesäure
4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)benzoesäure
4-(3-Ethyl-5,5,8,8,-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)-benzoesäure
4-(3-Isopropyl-5,5,8,8,-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)-benzoesäure
4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-acetophenon
4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-benzaldehyd
4-(3-Brom-5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-benzoesäure
3-Methyl 4-(5,6,7,8,-Tetrahydro-5,5,8,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzoesäure
3-Methyl-4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthylthio)-benzoesäure
3-Methyl-4-(3-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-benzoesäure
6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)nicotinsäure
2-Hydroxy-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzoesäure
2-Chlor-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzoesäure
4-(3-Ethyl-5,6,7,8,-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)-benzoesäure
4-(3-Isopropyl-5,6,7,8,-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)-benzoesäure
4-(3-n-Propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)-benzoesäure
4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylhio)benzolmethanol
4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)benzaldehyd
N-Ethyl-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzamid
N-4-Hydroxyphenyl-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzamid
Nach der vorliegenden Erfindung sind besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) Verbindungen, die mindestens eine und vorzugsweise alle nachfolgenden Bedingungen erfüllen:
- R&sub1; ist eine Gruppe-CO-R&sub7;,
- R&sub2; ist eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe-OR&sub9;,
- Ar ist eine Gruppe der Formel (a), und
- X ist-O-,-S- oder-NR&sub9;-.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), insbesondere nach den in der Fig. 1 angegebenen Reaktionsschemata.
Die Verbindungen der Formel I(a) können (Figur 1) aus dem Natriumsalz des Phenolderivats (3) durch Kupplung mit einem
Halogenderivat (7), vorzugsweise einem Brom- oder Iodderivat, in Gegenwart eines Komplexes von Kupferbromid und Dimethylsulfid in einem Lösungsmittel wie Pyridin hergestellt werden. Die Phenolderivate (3) können ihrerseits durch eine Umsetzung vom Typ einer Friedel-Crafts-Reaktion aus einem Phenol (2) und einem Dihalogenderivat (1) in Gegenwart einer Lewis-Säure, z.B. Aluminiumchlorid, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I(b) können (Figur 1) aus dem Natriumsalz des Thiolderivats (6) durch Kupplung mit einem Halogenderivat (7) 1 vorzugsweise einem Brom- oder Iodderivat, in Gegenwart eines Katalysators, wie verschiedener Komplexevonn Übergangsmetallen, in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Ethyl- oder Butylalkohol hergestellt werden. Von den geeigneten Katalysatoren können insbesondere die von Nickel oder Palladium abgeleiteten Katalysatoren genannt werden, wie z.B. die Komplexe von NiII mit verschiedenen Phosphinen und Palladium (0)-tetrakis(triphenylphosphin). Die Thiolderivate (6) können ausgehend von den Phenolderivaten (3) über die Dialkylthiocarbamatderivate (4) und (5) nach den von M. Newman und H. Karnes in J. Org Chem 31 (1966) 3980-4 beschriebenen allgemeinen Bedingungen erhalten werden.
Die Derivate der Formel 1(c) und 1(d) können durch Oxidation des Derivats 1 (b) beispielsweise unter Verwendung von einer m-Chlorperbenzoesäure erhalten werden.
Wenn in der allgemeinen Formel (I) X eine Gruppe-NR&sub9; bedeutet, können die Verbindungen nach einer Reaktion vom Ullman-Typ durch direkte nukleophile Umlagerung eines Halogenderivats (7), vorzugsweise eines Iodderivats mit einem Anilinderivat (8) in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat oder N-Methylmorpholin, und Kupfer hergestellt werden:
In den oben genannten Formeln und Reaktionen weisen die Gruppen R&sub1; und R&sub2; die für die allgemeine Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf, oder es handelt sich um geeignet geschützte Derivate, die mit den Kupplungsbedingungen kompatibel sind. Wenn sie Hydroxy bedeuten, ist die Hydroxygruppe insbesondere vorzugsweise in Form von tert.-Butyldimethylsilyloxy oder Methoxyethoxymethoxy geschützt. Die Entfernung der Schutzgruppe wird dann entweder in Gegenwart von Tetrabutylammoniumfluorid oder Trimethylsilaniodid oder in saurem Medium (beispielsweise Salzsäure) durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die oben definierten Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel.
Diese Verbindungen weisen eine Wirksamkeit gegenüber der Expression verschiedener Marker bei der Differenzierung menschlicher Keratinocyten in vitro (Anal. Biochem. 192 (1991) 232-236) und/oder eine gute komedolytische Wirksamkeit im Maus-Rhino-Test (Skin Pharmacology, 4 (1991) S. 65- 73) auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders gut für die folgenden Behandlungsgebiete geeignet:
1) Zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung verbunden sind, welche auf der Differenzierung und Proliferation beruht, insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris, Akne comedonica, polymorpher Akne, Akne rosaceae, nodulocystischer Akne, Akne conglobata, Akne senilis, sowie sekundären Akneformen, wie Akne solaris, medikamentöse Akne oder Akne professionalis;
2) zur Behandlung weiterer Störungen der Keratinisierung, insbesondere zur Behandlung von Ichthyosis, ichthyosiformen Zuständen, der Darier Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakie und leukoplakiformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (buccales);
3) zur Behandlung weiterer dermatologischer Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung mit einer entzündlichen und/oder immunoallergischen Komponente verbunden sind, und insbesondere beliebiger Formen der Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, und auch zur Behandlung von Psoriasis-Rheuma oder auch der Atopie der Haut wie Ekzemen oder Atopie der Atemwege oder auch Hypertrophie des Zahnfleisches; die Verbindungen können ferner bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen verwendet werden, die keine Störungen der Keratinisierung darstellen;
4) zur Behandlung aller Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und die gegebenenfalls viralen Ursprungs sein könnten, wie Verrucae vulgares, Verrucae planes und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida, und Proliferationen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere im Falle von Epithelioma basocellulare und spinocellulare;
5) zur Behandlung weiterer dermatologischer Störungen, wie Dermatitis bullosa und Erkrankungen des Kollagens;
6) zur Behandlung verschiedener ophthalgischer Störungen, insbesondere von krankhaften Zuständen der Cornea;
7) zur Behebung oder zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder zeitlich bedingt sein kann, oder zur Verminderung der Pigmentierung und der Keratosis actinica oder beliebiger pathologischer Keratosen, die mit der zeitlichen oder aktinischen Hautalterung verbunden sind;
8) zur Vorbeugung oder Bekämpfung von Narben der Atrophie der Dermis und/oder Epidermis, die durch lokale oder systemische Corticosteroide hervorgerufen wird, oder beliebiger weiterer Formen der Atrophie der Haut;
9) zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen der Wundheilung oder zur Vorbeugung oder Heilung von Streifen;
10) zur Bekämpfung von seborrhoischen Funktionsstörungen, wie Hyperseborrhoe der Akne oder die einfache Seborrhoe;
11) zur Behandlung oder zur Vorbeugung von krebsartigen Zuständen oder Zuständen der Präcancerose;
12) zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis;
13) zur Behandlung beliebiger Hautkrankheiten viralen Ursprungs oder allgemeiner Erkrankungen viralen Ursprungs;
14) zur Vorbeugung oder zur Behandlung der Alopezie;
15) zur Behandlung von dermatologischen oder allgemeinen Erkrankungen mit immunologischer Komponente;
16) zur Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose.
Auf den oben genannten therapeutischen Gebieten können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit weiteren Verbindungen mit einer Wirksamkeit vom Retinoidtyp, mit den D-Vitaminen oder deren Derivaten, mit Corticosteroiden, Mitteln gegen freie Radikale, α-Hydroxyoder α-Ketosäuren oder deren Derivaten, oder auch mit Blokkern der Ionenkanäle verwendet werden. Unter D-Vitaminen oder deren Derivate werden beispielsweise die Deriyate der Vitame D&sub2; oder D&sub3; und insbesondere das 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; verstanden. Unter Mitteln gegen freie Radikale werden beispielsweise α-Tocopherol, die Superoxid-Dismutase, Ubichinol oder verschiedene Metallchelatbildner verstanden. Unter α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten werden beispielsweise Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Glykolsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Glycerinsäure oder Ascorbinsäure oder deren Salze, Amide oder Ester verstanden. Schließlich wird unter Blockern der Ionenkanäle beispielsweise das Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate verstanden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der oben definierten Formel (I), eines ihrer chiralen Analoga oder eines ihrer Salze enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner neue Arzneimittelzusammensetzungen, die insbesondere zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen bestimmt sind und die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen und mit der beabsichtigten Verabreichungsart kompatiblen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I), eines ihrer chiralen Analoga oder eines ihrer Salze enthält.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf enteralem, parenteralem, topischem oder okularem Wege erfolgen.
Für die enterale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, als Gelatinekapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Lösungen, Pulver, Granulat, Emulsionen, Mikrokugeln oder Nanokugeln oder Lipidvesikel oder Polymervesikel vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Für die parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder zur Injektion vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen mit einer täglichen Dosis von etwa 0,01 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht ein- bis dreimal täglich verabreicht.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen sind für die topische Verabreichung insbesondere zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute bestimmt, und sie können daher in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pomaden, Pulvern, getränkten Tampons, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Sie können ferner in Form von Mikrokugeln oder Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, oder Polymerpatches oder Hydrogelen vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Die Zusammensetzungen zur topischen Anwendung können im übrigen je nach Art der klinischen Indikation entweder in wasserfreier Form oder in wässeriger Form vorliegen.
Für die okulare Anwendung liegen sie hauptsächlich als Augentropfen vor.
Die Zusammensetzungen zur topischen oder okularen Verwendung enthalten mindestens eine der oben definierten Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer optischen oder geometrischen Isomeren oder auch eines ihrer Salze in einer Konzentration vorzugsweise im Bereich von 0,001 bis 5 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können ferner in der Kosmetik angewandt werden, insbesondere zur Körperpflege und Haarpflege und insbesondere zur Behandlung von Haut mit Aknetendenz, für den Haarwuchs, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder des Haares, zum Schutz gegen schädliche wirkungen der Sonne oder zur Behandlung von physiologisch trockener Haut und zur Vorbeugung und/oder zur Bekämpfung von lichtinduzierter oder altersbedingter Hautalterung.
In der Kosmetik können die erfindungsgemäßen Verbindungen im übrigen vorteilhaft in Kombination mit weiteren Verbindungen einer Wirksamkeit vom Retinoidtyp, mit den D-Vitaminen oder deren Derivaten, mit Corticosteroiden, mit Mitteln gegen freie Radikale, mit α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten oder auch mit Blockern der Ionenkanäle kombiniert werden, wobei die verschiedenen Produkte so wie oben definiert vorliegen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine kosmetische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen und für eine topische Anwendung geeigneten Träger mindestens eine oben definierte Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer chiralen Analoga oder eines ihrer Salze enthält, wobei die kosmetische Zusammensetzung insbesondere als Creme, Milch, Lotion, Gel, in Form von Mikrokugeln oder Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, als Seife oder Haarwaschmittel vorliegen kann.
Die Konzentration der Verbindungen der Formel (I) in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzungen liegt vorteilhaft im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel zusammensetzungen und kosmetischen Zusammensetzungen können ferner inerte oder auch pharmakodynamisch oder kosmetisch wirksame Zusatzstoffe oder Kombinationen dieser Zusatzstoffe enthalten, insbesondere: Netzmittel; depigmentierende Mittel, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure; Emollentien; Hydratisierungsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon und seine Derivate oder auch Harnstoff; Mittel gegen Seborrhoe oder gegen Akne, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, deren Salze oder deren Derivate oder Benzoylperoxid; Antibiotika, wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Clindamycin und seine Ester und die Tetracycline; Antimykotica, wie Ketokonazol oder 4,5-Polymethylen-isothiazolid-3-on; Mittel, die den Haarwuchs begünstigen, wie Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Diazoxid (7-Chloro-3- methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und Phenytoin (5,4-Diphenyl-imidazo-lidin-2,4-dion); nichtsteroide entzündungshemmende Mittel; Carotinoide und insbesondere β- Carotin; Mittel gegen Psoriasis, wie Anthralin und seine Derivate; und schließlich 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure und 5,8,11-Eicosatriinsäure und deren Ester und Amide.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner Mittel zur Verbesserung des Geschmackes, Konservierungsmittel, wie die p-Hydroxybenzoesäureester, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulatoren, Mittel zur Regulierung des pH- Wertes, Mittel, die den osmotischen Druck modifizieren, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter und Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
Im folgenden werden zur Erläuterung mehrere Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel (I) sowie verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis dieser Verbindungen angegeben, die in keiner Weise einschränkend sind.

BEISPIEL 1

4-(5,6,7,8-Tetradydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-benzoesäure

(a) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-benzoesäuremethylester

In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 5,3 g (15 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthol und 70 ml Pyridin gegeben. Es werden in kleinen Portionen 430 mg (15 mmol) Natriumhydrid (80 % in Öl) zugegeben. Man rührt 30 min, gibt nacheinander 3,9 g (15 mmol) 4-Iod-benzoesäuremethylester und 4,6 g (22,5 mmol) eines Komplexes von Kupferbromid und Dimethylsulfid zu und erhitzt 16 h auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsmedium wird zur Trockene eingedampft und mit Wasser und Ethylether aufgenommen; die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan (50/50) eluiert wird, chromatographisch gereinigt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 3,4 g (67 %) des erwarteten Methylesters.

(b) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-benzoesäure

In einen Kolben werden 314 g (10 mmol) des in Schritt (a) hergestellten Esters, 40 ml THF und 40 ml einer methanohschen Natriumhydroxidlösung (2N) gegeben, worauf 8 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird zur Trockene eingedampft, mit Wasser aufgenommen, auf pH 1 angesäuert und mit Ethylether extrahiert; die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiusulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Ethylether (97-3) eluiert wird, chromatographisch gereinigt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 2,3 g (71 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 234-235 ºC.

BEISPIEL 2

4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)-benzoesäure

(a) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)-benzoesäureethylester

In einen Kolben werden 30 ml Ethylalkohol gegeben, worauf in kleinen Portionen 500 mg (23 mmol) Natrium zugegeben wird; man rührt das Ganze 30 min. Dann werden nacheinander 2 g (9,1 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthylthiol, 2,4 g (9,1 mmol) 4-Iod-benzoesäuremethylester und 100 mg (0,09 mmol) Palladium(0)-tetrakis(triphenylphosphin) zugegeben, worauf 4 h auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Das Reaktionsmedium wird zur Trockene eingedampft und mit Wasser und Ethylacetat aufgenommen, die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit Dichlormethan eluiert wird, chromatographisch gereinigt. Nach Verdampfung der Lösungsmittel werden 2,1 g (63 %) des Ethylesters erhalten.

(b) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)-benzoesäure

Analog zu Beispiel 1(b) erhält man aus 1,9 g (5,2 mmol) des in Schritt (a) hergestellten Ethylesters 1,6 g (90 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 187-188 ºC.

BEISPIEL 3

4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylsulfinyl)-benzoesäure

(a) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylsulfinyl)-benzoesäureethylester

In einen Kolben werden 1,1 g (3,1 mmol) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)-benzoesäureethylester und 30 ml Dichlormethan gegeben, worauf 970 mg (3,1 mmol) m-Chlorperbenzoesäure zugegeben werden. Man rührt das Ganze bei Raumtemperatur 2 h, gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit Dichlormethan eluiert wird, chromatographisch gereinigt. Nach Verdampfung der Lösungsmittel werden 1 g (84 %) des erwarteten Esters erhalten.

(b) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylsulfinyl)-benzoesäure

Analog zu Beispiel 1(b) erhält man aus 960 mg (2,5 mmol) des in Schritt (a) hergestellten Ethylesters 890 mg (99 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 214-216 ºC.

BEISPIEL 4

4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylsulfonyl)-benzoesäure

(a) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylsulfonyl)-benzoesäureethylester

In einen Kolben werden 1,05 g (2,8 mmol) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)-benzoesäureethylester und 30 ml Dichlormethan gegeben, worauf 2,45 g (7,12 mmol) m-Ohlorperbenzoesäure zugegeben werden. Man rührt das Ganze bei Raumtemperatur 2 h, gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit Dichlormethan eluiert wird, chromatographisch gereinigt. Nach Verdampfung der Lösungsmittel werden 1,09 g (95 %) des erwarteten Esters erhalten.

(b) 4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylsulfonyl)-benzoesäure

Analog zu Beispiel 1(b) erhält man aus 1,09 g (2,7 mmol) des in Schritt (a) hergestellten Ethylesters 1 g (99 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 218-220 ºC.

BEISPIEL 5

4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylamino)-benzoesäure

In einen Kolben werden nacheinander 1,02 g (5 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylamin, 1,24 g (5 mmol) 4-Iod-benzoesäure, 820 ul (7,5 mmol) N-Methylmorpholin, 360 mg (2,5 mmol) Cu&sub2;O und 15 ml Dioxan gegeben. Man erwärmt 24 h auf Rückflußtemperatur, gießt das Reaktionsmedium in 15 ml 5N Salzsäure, filtriert den Niederschlag und wäscht ihn mit Wasser. Der Feststoff wird in Ethylalkohol aufgeschlämmt, filtriert und getrocknet. Man erhält 200 mg (12 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 262-264 ºC.

BEISPIEL 6

5-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)2-thiophen-carbonsäure

In einen Kolben werden 40 ml n-Butylalkohol gegeben, worauf in kleinen Portionen 300 mg (13 mmol) Natrium zugegeben werden; es wird 30 min gerührt. Dann werden nacheinander 1,1 g (5 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthylthiol, 1,1 g (5 mmol) Methyl-5-Brom-2-thiophencarboxylat und 230 mg (0,2 mmol) Palladium(0)-tetrakis(triphenylphosphin) zugegeben, worauf das Ganze 4 h auf Rückflußtemperatur erwärmt wird. Das Reaktionsmedium wird eingedampft und mit Wasser und Ethylacetat aufgenommen; die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit Ethylacetat und Hexan (60-40) eluiert wird, chromätographisch gereinigt. Nach Verdampfung der Lösungsmittel erhält man 180 mg (10%) 5-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthylthio)-2-thiophen-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 141-142 ºC.

BEISPIEL 7

4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)-benzoesäure

(a) 3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol

In einen Dreihalskolben werden 50,8 g (0,27 mol) 2,5-Dichlor-2,5-dimethylhexan, 30 g (0,27 mol) 2-Methylphenol und 500 ml Dichlormethan gegeben. Bei 0 ºC werden in kleinen Portionen 14,8 g (0,11 mol) Aluminiumchlorid zugegeben, worauf das Ganze bei Raumtemperatur 12 h gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, mit wässeriger Hydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Hexan aufgeschlämmt und filtriert; man erhält nach Trocknen 54,4 g (90 %) des erwarteten Phenols mit einem Schmelzpunkt von 125-126 ºC.

(b) 4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)-benzoesäuremethylester

Analog zu Beispiel 1(a) werden durch Umsetzung von 1,1 g (5 mmol) 3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol mit 0,89 g (4,1 mmol) 4-Brom-benzoesäuremethylester 670 mg (46%) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 133-135 ºC erhalten.

(c) 4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)-benzoesäure

Analog zu Beispiel 1(b) werden aus 670 mg (1,9 mmol) des in Schritt (b) hergestellten Methylesters 620 mg (96 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 208-210 ºC erhalten.

BEISPIEL 8

4-(3,4,4,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzoesäure

(a) O-3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyldimethylthiocarbamat

In einen Kolben werden unter Stickstoffstrom 4,1 g (0,138 mol) Natriumhydrid (80 % in Öl) und 200 ml DMF gegeben. Es wird auf 0 ºC abgekühlt und man gibt tropfenweise eine Lösung von 25,2 g (0,115 mol) 3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthol in 100 ml DMF zu, worauf gerührt wird, bis die Gasentwicklung nachläßt. Dann wird eine Lösung von 18,55 g (0,15 mol) Dimethylthiocarbamoylchlorid in 200 ml DMF zugegeben, worauf nochmals 8 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan (30-70) eluiert wird, chromatographisch gereinigt. Nach Verdampfung der Lösungsmittel erhält man 20 g (68 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 110-111 ºC.

(b) S-3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyldimethylthiocarbamat

In einen Kolben werden unter Stickstoffstrom 20,1 g (65,8 mmol) des in Schritt (a) hergestellten Produkts gegeben und man erwärmt 6 h auf 240 ºC. Das Reaktionsmedium wird mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser gewaschen, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 18,1 g (90 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 138-139 ºC.

(c) 3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthiol

In einen Kolben werden 23 g (75 mmol) des in Schritt (b) hergestellten Produkts und 300 ml Methylalkohol gegeben. Es werden 30 g (75 mmol) Natriumhydroxid zugegeben und man erwärmt 3 h auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsmedium wird eingedampft, mit Wasser aufgenommen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und schließlich filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 18 g (99 %) 3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthiol mit einem Schmelzpunkt von 97-98 ºC.

(d) 4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzoesäureethylester

Analog zu Beispiel 2(a) werden durch Umsetzung von 2 g (8,5 mmol) 3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-napthylthiol mit 2,24 g (8,5 mmol) 4-Iodbenzoesäuremethylester nach Umkristallisieren in Ethanol 2 g (63 %) des Ethylesters mit einem Schmelzpunkt von 109-110 ºC erhalten.

(e) 4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzoesäure

Analog zu Beispiel 1(b) werden aus 2 g (5,2 mmol) des in Schritt (d) hergestellten Ethylesters 1,58 g (85 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 253-254 ºC erhalten.

BEISPIEL 9

4-(3-Ethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyloxy)-benzoesäure

(a) 3-Ethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol

Analog zu Beispiel 7(a) werden durch Umsetzung von 15 g (0,123 mol) 2-Ethylphenol mit 22,5 g (0,123 mol) 2,5- Dichlor-2,5-dimethylhexan nach chromatographischer Reinigung an einer mit Dichlormethan eluierten Kieselgelsäule 25,4 g (89 %) des erwarteten Phenols mit einem Schmelzpunkt von 88-89 ºC erhalten.

(b) 4-(3-Ethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyloxy)-benzoesäuremethylester

Analog zu Beispiel 1(a) werden durch Umsetzung von 2 g (8,6 mmol) 3-Ethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthol mit 1,52 g (7 mmol) 4-Brombenzoesäuremethylester 1,5 g (56 %) des erwarteten Methylesters in Form eines gelben Öls erhalten.

(c) 4-(3-Ethyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyloxy)-benzoesäure

Analog zu Beispiel 1(b) werden aus 115 g (4 mmol) des in Schritt (a) hergestellten Methylesters 1,24 g (86 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 195-196 ºC erhalten.

BEISPIEL 10

4-(3-Isopropyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyloxy)-benzoesäure

(a) 3-Isopropyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthol

Analog zu Beispiel.7(a) werden durch Umsetzung von 30 g (0,22 mol) 2-Isopropylphenol mit 40,3 g (0,22 mol) 2,5- Dichlor-2,5-dimethylhexan und anschließender chromatographischer Reinigung an einer mit einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan (40-60) eluierten Kieselgelsäule 48,9 g (90 %) des erwarteten Phenols mit einem Schmelzpunkt von 79-80 ºC erhalten.

(b) 4-(3-Isopropyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthyloxy)-benzoesäuremethylester

Analog zu Beispiel 1(a) werden durch Umsetzung von 2 g (8,1 mmol) 3-Isopropyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthol mit 1,45 g (6,7 mmol) 4-Brombenzoesäuremethylester 840 mg (33 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 115-116 ºC erhalten.

(c) 4-(3-Isopropyl-5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)-benzoesäure

Analog zu Beispiel 1(b) werden aus 800 mg (2,1 mmol) des in Schritt (b) hergestellten Methylesters 690 mg (90 %) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 205-206 ºC erhalten.

BEISPIEL 11

4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-acetophenon

Analog zu Beispiel 1(a) werden durch Umsetzung von 6,6 g (32 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthol mit 5,4 g (27 mmol) 4-Bromacetophenon 6,3 g (72 %) des erwarteten Ketons in Form eines leichtgelben Öls erhalten.

BEISPIEL 12

4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-benzaldehyd

Analog zu Beispiel 1(a) werden durch Umsetzung von 513 g (15 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthol mit 3,1 g (16,5 mmol) 4-Brombenzaldehyd nach chromatographischer Reinigung an einer mit einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan (50-50) eluierten Kieselgelsäule 2,4 g des erwarteten Aldehyds mit einem Schmelzpunkt von 75-76 ºC erhalten.

BEISPIEL 13

4-(3-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-benzoesäure

(a) 4-(3-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-benzoesäuremethylester

Analog zu Beispiel 1(a) werden durch Umsetzung von 1 g (3,5 mmol) 3-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthol mit 770 mg (2,94 mmol) 4-Iodbenzoesäuremethylester 700 mg (58 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 135-136 ºC erhalten.

(b) 4-(3-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-benzoesäure

Analog zu Beispiel 1(b) werden aus 700 mg (1,6 mmol) des im vorhergehenden Schritt hergestellten Methylesters 650 mg (95 %) 4-(3-Brom-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 229-230 ºC erhalten.

BEISPIEL 14

3-Methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyltio)benzoesäure

(a) 3-Methyl-4-iodbenzoesäure

In einen Dreihalskolben werden 20 g (0,132 mol) 3-Methyl-4- amino-benzoesäure und 175 ml 20%ige Schwefelsäure gegeben. Bei - 10 ºC wird tropfenweise eine Lösung von 11,9 g (0,172 mol) Natriumnitrit in 50 ml Wasser zugegeben, worauf 2 h gerührt wird. Diese Lösung wird tropfenweies über eine auf - 5 ºC abgekühlte Ampulle in eine Lösung von 35 g (0,211 mol) Kaliumiodid, 35,2 g (0,185 mol) Kupferiodid und 175 ml 20%ige Schwefelsäure gegeben. Man rührt 8 h, filtriert das Reaktionsmedium, löst den erhaltenen Feststoff in Ethylacetat, wäscht mit Wasser und dann mit einer Lösung von Natriumsulfit, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man erhält 24,4 g (70 %) 3-Methyl-4-iodbenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 205-210 ºC.

(b) 3-Methyl-4-iod-benzoesäuremethylester

In einen Kolben werden 24,4 g (0,093 mol) 3-Methyl-4-iodbenzoesäure und 250 ml Methanol gegeben, worauf tropfenweise 2,5 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben werden. Man erwärmt 12 h auf Rückflußtemperatur, das Reaktionsmedium wird eingedampft und mit Ethylacetat und Wasser aufgenommen, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgeschlämmt und filtriert; man erhält 21,9 g (85 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 58-59 ºC.

(c) 3-Methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthylthio)-benzoesäure

Analog zu Beispiel 2(a) werden durch Umsetzung von 2,4 g (11 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthiol mit 3 g (11 mmol) 3-Methyl-4-iodbenzoesäuremethylester unmittelbar 1,96 g (51 %) 3-Methyl-4-(5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 195-196 ºC erhalten.

BEISPIEL 15

3-Methyl-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthylthio)-benzoesäure

(a) 3-Methyl-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthylthio)-benzoesäureethylester

Analog zu Beispiel 2(a) werden durch Umsetzung von 2,55 g (11 mmol) 3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthiol mit 3 g (11 mmol) 3-Methyl-4-iodbenzoesäuremethylester 1,86 g (43 %) des erwarteten Produkts in Form des Ethylesters als orangefarbenes Öl erhalten.

(b) 3-Methyl-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzoesäure

Analog zu Beispiel 1(b) werden aus 1,86 g (417 mmol) des vorher hergestellten Ethylesters 1,5 g (97 %) 3-Methyl-4- (3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-napthylthio)benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 217-218 ºC erhalten.

BEISPIEL 16

3-Methyl-4-(3-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-benzoesäure

(a) 3-Methyl-4-(3-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-benzoesäuremethylester

Analog zu Beispiel 1(a) werden durch Umsetzung von 2,1 g (8,7 mmol) 3-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthol mit 2 g (7,2 mmol) 3-Methyl-4-iodbenzoesäuremethylester 2,18 g (79 %) des erwarteten Methylesters in Form eines blaßgelben Öls erhalten.

(c) 3-Methyl-4-(3-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-benzoesäure

Analog zu Beispiel 1(b) werden aus 2,18 g (5,7 mmol) des vorher hergestellten Methylesters 1,9 g (90 %) 3-Methyl-4- (3-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 210-211 ºC erhalten.

BEISPIEL 17

6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-nicotinsäure

(a) 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-nicotinsäureethylester

Analog zu Beispiel 2(a) werden durch Umsetzung von 800 mg (3,4 mmol) 3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthylthiol mit 900 mg (314 mmol) 6-Iodnicotinsäuremethylester 620 mg (47 %) des erwarteten Produkts in Form des Ethylesters erhalten.

(b) 6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-nicotinsäure

Analog zu Beispiel 1(b) werden aus 620 mg (1,6 mmol) des vorher hergestellten Ethylesters 520 mg (90 %) 6-(3,5, 5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-nicotinsäure mit einem Schmelzpunkt von 257-260 ºC erhalten.

BEISPIEL 18

2-Hydroxy-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthylthio)-benzoesäure

(a) 2-Hydroxy-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzoesäureethylester

Analog zu Beispiel 2 (a) werden durch Umsetzung von 2 g (8,53 mmol) 3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthylthiol mit 2,37 g (8,53 mmol) 2-Hydroxy-4-iodbenzoesäuremethylester 2,42 g (71 %) des erwarteten Produkts in Form des Ethylesters mit einem Schmelzpunkt von 74-75 ºC erhalten.

(b) 2-Hydroxy-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzoesäure

Analog zu Beispiel 1(b) werden aus 2,4 g (6,1 mmol) des vorher hergestellten Ethylesters 2,06 g (92 %) 2-Hydroxy-4- (3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 197-200 ºC erhalten.

BEISPIEL 19

2-chlor-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthylthio)-benzoesäure

(a) 2-Chlor-4-iodbenzoesäure

Analog zu Beispiel 14(a) werden aus 10 g (58,3 mmol) 2- Chlor-4-aminobenzoesäure 14,26 g (86 %) 2-Chlor-4-iodbenzoesäure erhalten.

(b) 2-Chlor-4-iodbenzoesäuremethylester

Analog zu Beispiel 14(b) werden aus 13,9 g (49,2 mmol) 2- Chlor-4-iodbenzoesäure 11,52 g (79 %) des erwarteten Methylesters in Form eines gelben Öls erhalten.

(c) 2-chlor-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthylthio)-benzoesäureethylester

Analog zu Beispiel 2(a) werden durch Umsetzung von 2 g (8,5 mmol) 3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthiol mit 2,41 g (8,5 mmol) 2-Chlor-4-iodbenzoesäureethylester 1,25 g (35 %) des erwarteten Produkts in Form des Ethylesters erhalten.

(d) 2-Chlor-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthylthio)-benzoesäure

Analog zu Beispiel 1(b) werden aus 1,25 g (3 mmol) des vorher hergestellten Ethylesters 1 g (96 %) 2-Chlor-4-(3,5,5, 8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 202-205 ºC erhalten.

BEISPIEL 20

4-(3-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthylthio)-benzoesäure

(a) O-3-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyldimethylthiocarbamat

Analog zu Beispiel 8(a) werden durch Umsetzung von 5 g (21 mmol) 3-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthol mit 3,5 g (2,8 mmol) Dimethylthiocarbamoylchlorid 4,9 g (72 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 82-83 ºC erhalten.

(b) S-3-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyldimethylthiocarbamat

Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 4,5 g (14 mmol) des zuvor hergestellten Produkts 4,5 g (99 %) S-3-Ethyl-5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyldimethylthiocarbamat in Form eines braunen Öls erhalten.

(c) 3-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthylthiol

Analog zu Beispiel 8(c) werden aus 4,5 g (14 mmol) des zuvor hergestellten Produkts 2,9 g (84 %) des erwarteten Thiols in Form eines orangefarbenen Öls erhalten.

(d) 4-(3-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthylthio)-benzoesäureethylester

Analog zu Beispiel 2(a) werden durch Umsetzung von 2 g (8,5 mmol) 3-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthylthiol mit 2,1 g (8 mmol) 4-Iodbenzoesäure-ethylester 1,9 g (64) des erwarteten Produkts in Form des Ethylesters erhalten.

(e) 4-(3-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthylthio)-benzoesäure

Analog zu Beispiel 1(b) ewrden aus 1,9 g (5,1 mmol) des zuvor hergestellten Ethylesters 1,7 g (89 %) 4-(3-Ethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 232-235 ºC erhalten.

BEISPIEL 21

4-(3-Isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthylthio)-benzoesäureethylester

(a) O-3-Isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyldimethylthiocarbamat

Analog zu Beispiel 8 (a) werden durch Umsetzung von 5 g (20,3 mmol) 3-Isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthol mit 3,26 g (26,4 mmol) Dimethylthiocarbamoylchlorid 2,26 g (33 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 99-100 ºC erhalten.

(b) S-3-Isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyldimethylthiocarbamat

Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 2,9 g (8,7 mmol) des zuvor hergestellten Produkts 1,63 g (56 %) 5-3-Isopropyl- 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyldimethylthiocarbamat mit einem Schmelzpunkt von 103-104 ºC erhalten.

(c) 3-Isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthylthiol

(d) 4-(3-Isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthylthio)-benzoesäureethylester

Analog zu Beispiel 2(a) werden durch Umsetzung von 1,35 g (5,1 mmol) 3-Isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthiol mit 1,1 g (5,1 mmol) 4-Brombenzoesäureethylester 1,3 g (66 %) des erwarteten Produkts in Form des Ethylesters erhalten.

BEISPIEL 22

4-(3-n-Propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl 2-naphthylthio)-benzoesäureethylester

(a) 3-n-Propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthol

Analog zu Beispiel 7(a) werden durch Umsetzung von 13,6 g (0,1 mol) 2-n-Propylphenol mit 18,3 g (0,1 mol) 2,5-Dichlor-2,5-dimethylhexan nach chromatographischer Reinigung an einer mit Dichlormethan eluierten Kieselgelsäule 11,6 g (65 %) des erwarteten Phenolderivats mit einem Schmelzpunkt von 96-97 ºC erhalten.

(b) O-3-n-Propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyldimethylthiocarbamat

Analog zu Beispiel 8(a) werden durch Umsetzung von 15 g (61 mmol) 3-Propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthol mit 9,8 g (79 mmol) Dimethylthiocarbamoylchlorid 15,9 g (78 %) O-3-n-Propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyldimethylthiocarbamat erhalten.

(c) S-3-n-Propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyldimethylthiocarbamat

Analog zu Beispiel 8(b) werden aus 10 g (30 mmol) des zuvor hergestellten Produkts 6,8 g (68 %) S-3-n-Propyl-5,6,7,8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyldimethylthiocarbamat mit einem Schmelzpunkt von 102-104 ºC erhalten.

(d) 3-n-Propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthylthiol

Analog zu Beispiel 8(c) werden aus 6,8 g (20,4 mmol) des zuvor hergestellten Produkts 5 g (93 %) des erwarteten Thiols in Form eines farblosen Öls erhalten.

(e) 4-(3-n-Propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)-benzoesäureethylester

Analog zu Beispiel 2(a) werden durch Umsetzung von 2 g (7,6 mmol) 3-n-Propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthylthiol mit 2 g (7,6 mmol) 4-Iodbenzoesäureethylester 2 g (65 %) des erwarteten Produkts in Form des Ethylesters erhalten.

BEISPIEL 23

4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzolmethanol

In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoff strom 144 mg (3,8 mmol) Lithiumaluminiumhydrid und 50 ml THF gegeben, worauf tropfenweise eine Lösung von 1,4 g (3,8 mmol) 4- (3,5,5,8,8-Pentamethyl,5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)benzoesäureethylester in 25 ml THF zugegeben wird; dann erwärmt man 8 h auf Rückflußtemperatur. Der Überschuß an Hydrid wird mit einer Lösung von Natriumkaliumtartrat vernichtet; das Reaktionsmedium wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer mit einem Gemisch von Heptan und Ethylacetat (90-10) eluierten Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt. Man erhält 660 mg (51 %) des erwarteten Alkohols mit einem Schmelzpunkt von 81-82 ºC.

BEISPIEL 24

4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzaldehyd

In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 60 ul (0,7 mmol) Oxalylchlorid und 5 ml Dichlormethan gegeben. Bei - 60 ºC werden 100 ul (1,4 mmol) DMSO zugegeben; man rührt 10 min und gibt dann eine Lösung von 200 mg (0,6 mmol) 4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthylthio)-benzolmethanol in 5 ml Dichlormethan und 400 ul (3 mmol) Triethylamin zu. Man rührt bei Raumtemperatur 1 h, gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird an einer mit einem Gemisch von Heptan und Ethylacetat (80-20) eluierten Kieselgelsäule chromatographisch gereinigt. Man erhält 145 mg (73 %) des erwarteten Aldehyds mit einem Schmelzpunkt von 98-99 ºC.

BEISPIEL 25

N-Ethyl-4-(3,5,5,8-pentamethyl-5,6,7,-tetrahydro-2- naphthylthio)-benzamid

(a) 4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzoylchlorid

In einen Kolben wird eine Lösung von 1,4 g (4 mmol) 4- (3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)benzoesäure in 100 ul wasserfreiem Dichlormethan gegeben, es werden 900 ul (4,4 mmol) Dicyclohexylamin zugegeben und man rührt 1 h. Dann werden 320 ul (4,4 mmol) Thionylchlorid zugegeben, worauf 1 h gerührt wird. Man dampft zur Trockene ein, nimmt mit wasserfreiem Ethylether auf, filtriert das Dicyclohexylaminsalz und dampft das Filtrat ein. Man erhält 1,5 g (100 %) des rohen Säurechlorids, das unverändert in der folgenden Synthese verwendet wird.

(b) N-Ethyl-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthylthio)-benzamid

In einen Kolben werden 640 ul (8 mmol) einer Ethylaminlösung (70 %) und 20 ml THF gegeben. Es wird tropfenweise eine Lösung von 735 mg (2 mmol) 4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzoylchlorid in 30 ml THF zugegeben, worauf bei Raumtemperatur 3 h gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Heptan und Ethylacetat (90-10) eluiert wird, chromatographisch gereinigt. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 307 mg (41%) des erwarteten Ethylamids mit einem Schmelzpunkt von 223-224 ºC.

BEISPIEL 26

N-4-Hydroxyphenyl-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthylthio)-benzamid

(a) N-4-Acetoxyphenyl-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthylthio)-benzamid

Analog zu Beispiel 25(b) werden durch Umsetzung von 735 mg (2 mmol) 4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthylthio)-benzoylchlorid mit 900 mg (6 mmol) 4-Aminobenzolacetat 250 mg (26 %) des erwarteten Amins mit einem Schmelzpunkt von 186-187 ºC erhalten.

(b) N-4-Hydroxyphenyl-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthylthio)-benzamid

Analog zu Beispiel 2(a) werden aus 100 mg (0,2 mmol) N-4- Acetoxyphenyl-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzamid 65 mg (71 %) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 236-237 ºC erhalten.

BEISPIEL 27

In diesem Beispiel werden verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.

A ORALE VERABREICHUNG

(a) Tabletten von 0,2 g

- in Beispiel 7 hergestellte Verbindung 0,001 g
- Stärke 0,114 g
- Bicalciumphosphat 0,020 g
- Siliciumdioxid 0,020 g
- Lactose 0,030 g
- Talk 0,010 g
- Magnesiumstearat 0,005 g.

(b) Trinksuspension in 10 ml Ampullen

- Verbindung des Beispiels 8 0,05 g
- Glycerin 1,000 g
- Sorbit von 70 % 1,000 g
- Natriumsaccharinat 0,010 g
- Hydroxybenzoesäuremethylester 0,080 g
- Aromastoff qs
- gereinigtes Wasser qsp 10 ml.

B TOPISCHE VERABREICHUNG

(a) Salbe

- Verbindung des Beispiels 8 0,020 g
- Isopropylmyristat 81,700 g
- fluides Vaselineöl 9,100 g
- Siliciumdioxid ("Aerosil 200" von DEGUSSA) 9,180 g.

(b) Salbe

- Verbindung des Beispiels 9 0,300 g
- weiße Vaseline, Arzneibuchqualität ad 100 g.

(c) nichtionische Wasser-in-Öl-Creme

- Verbindung des Beispiels 7 0,100 g
- Gemisch von emulgierenden Lanolinalkoholen, Wachsen und Ölen ("Eucerine anhydre" von BDF) 39,900 g
- p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,075 g
- p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,075 g
- steriles entmineralisiertes Wasser ad 100 g.

(d) Lotion

- Verbindung des Beispiels 8 0,100 g
- Polyethylenglykol (PEG 400) 69,900 g
- Ethanol, 95%ig 30,000 g.

(e) hydrophobe Salbe

- Verbindung des Beispiels 70,300 g
- Isopropylmyristat 36,400 g
- Siliconöl ("Rhodorsil 47 V 300" von der Firma RHONE-POULENC) 36,400 g
- Bienenwachs 13,600 g
- Siliconöl ("Abil 300.000 cst" von der Firma GOLDSCHMIDT ad 100 g.

(f) nichtionische Öl-in-Wasser-Creme

- Verbindung des Beispiels 70,500 g
- Cetylalkohol 4,000 g
- Glycerinmonostearat 2,500 g
- PEG 50-Stearat 2,500 g
- Sheabutter 9,200 g
- Propylenglykol 2,000 g
- p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,075 g
- p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,075 g
- steriles entmineralisiertes Wasser ad 100 g.

Claims

1. Bicyclische aromatische Verbindungen,

dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden allgemeinen Formel (I) entsprechen:

worin bedeuten:

* R&sub1; Wasserstoff, die Gruppe-CH&sub3;, eine Gruppe -CH&sub2;-O-R&sub3;, eine Gruppe-CH&sub2;-O-CO-R&sub4;, eine Gruppe- O-R&sub5;, eine Gruppe-O-(CH&sub2;)m-(CO)n-R&sub6;, eine Gruppe -CO-R&sub7;, ei ne Gruppe-CO-O-R&sub8; oder auch eine Gruppe-S(O)p-R&sub9;, wobei die Werte m, n und p sowie die verschiedenen Gruppen R&sub3; bis R&sub9; die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,

* R² ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Gruppe-NO&sub2;, eine Gruppe-O-COR&sub4;, eine Gruppe-OR&sub9; oder auch eine Gruppe

wobei R&sub4;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweisen,

* Ar eine Gruppe, die unter den Gruppen der folgenden Formeln (a) bis (e) ausgewählt ist:

worin R&sub2; die oben angegebene Bedeutung und R&sub9; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweisen,

* X-O-,-S(O)t- oder-NR&sub9;-, wobei der Wert t und die Gruppe R&sub9; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweisen,

* Y und Z-O-,-S(O)t oder auch-CR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2;, wobei der Wert t und die Gruppen R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; die nachfolgend angegebene Bedeutung aufweisen,

mit der Maßgabe, daß im folgenden bedeuten:

- m 1,2 oder 3, n Null oder 1, p Null, 1,2 oder 3 und t Null, 1 oder 2,

- R&sub3; Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen

- R&sub4; eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

- R&sub5; Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

- R&sub6; eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Heterocyclus,

- R&sub7; Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe

worin R' und R", die identisch oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder einen Aminosäure-, Petid- oder Zuckerrest bedeuten oder gemeinsam einen Heterocyclus bilden,

- R&sub8; Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine Aryl- oder Aralkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sind, oder einen Zucker-, Aminosäure- oder Peptidrest,

- R&sub9; Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

- R&sub1;&sub0; Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

- R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

- R&sub1;&sub2; Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

- wobei Y und Z nicht gleichzeitig Sauerstoff oder eine Gruppe-S(O)t bedeuten können,

sowie die Salze und chiralen Analoga der Verbindungen der Formel (I)

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen oder auch Zinksalzen oder Salzen anorganischer Amine vorliegen.

3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die niederen Alkylgruppen unter den Gruppen Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl und Hexyl ausgewählt sind.

4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen unter den Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl und octadecyl ausgewählt sind.

5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Monohydroxyalkylgruppen unter den Gruppen 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxypropyl ausgewählt sind.

6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyhydroxyalkylgruppen unter den Gruppen 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder Pentaerythrit ausgewählt sind.

7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Arylgruppe eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert ist.

8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aralkylgruppen unter den Gruppen Benzyl oder Phenylethyl ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert sind.

9. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkenylgruppen unter den Gruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere ethylenische Doppelbindungen aufweisen, und insbesondere der Allylgruppe ausgewählt sind.

10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zuckerreste unter den Resten von Glucose, Galactose, Mannose oder Glucuronsäure ausgewählt sind.

11. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäurereste unter den von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleiteten Resten ausgewählt sind.

12. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Peptidreste unter den Dipeptid- oder Tripeptidgruppen ausgewählt sind.

13. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclischen Gruppen unter den Gruppen Piperidino, Morpholino, Pyrrohdino oder Piperazino ausgewählt sind, die gegebenenfalls in 4-Stellung mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe substituiert sind.

14. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenatome unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt sind.

15. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie einzeln oder im Gemisch aus folgender Gruppe ausgewählt sind:

4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyioxy)- benzoesäure

4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)- benzoesäure

4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylsufinyl)- benzoesäure

4-(5,6,7,8-Telrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylsulfonyl)-benzoesäure

4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylamino)- benzoesäure

5-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyithio)- 2-thiophen-carbonsäure

4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)- benzoesäure

4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)- benzoesäure

4-(3-Ethyl-5,5,8,8,-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)-benzoesäure

4-(3-Isopropyl-5, 5,8,8,-tetramethyl-5, 6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy)-benzoesäure

4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-acetophenon

4-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-benzaldehyd

4-(3-Brom-5,6,7,8-telrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyloxy)-benzoesäure

3-Methyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)-benzoesäure

3-Methyl-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzoesäure

3-Methyl-4-(3-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyloxy)-benzoesäure

6-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)- nicotinsäure

2-Hydroxy-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzoesäure

2-Chlor-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzoesäure

4-(3-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)-benzoesäure

4-(3-Isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)-benzoesäure

4-(3-n-Propyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthylthio)-benzoesäure

4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)- benzolmethanol

4-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-telrahydro-2-naphlhylthio)benzaldehyd

N-Ethyl-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylthio)-benzamid

N-4-Hydroxyphenyl-4-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro- 2-naphthylthio)-benzamid

16. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine und vorzugsweise alle folgenden Eigenschaften aufweisen: R&sub1; ist eine Gruppe -CO-R&sub7;; R&sub2; ist eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe-O-R&sub9;; Ar ist eine Gruppe, die unter den Gruppen der Formel (a) ausgewählt ist; und X ist eine Gruppe-O-,-S- oder-NR&sub9;.

17. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche für eine Verwendung als Arzneimittel.

18. Verbindungen nach Anspruch 17 für eine Verwendung als Arzneimittel, das zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, kardiovaskulären Erkrankungen und ophthalmologischen Erkrankungen bestimmt ist.

19. Verwendung mindestens einer der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimitteis, das zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, kardiovaskulären Erkrankungen und ophthalmologischen Erkrankungen bestimmt ist.

20. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthält.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 im Bereich von 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, liegt.

22. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 enthält.

23. Zusammensetzung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, liegt.

24. Verwendung einer kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 22 oder 23 zur Körper- oder Haarhygiene.