DE69634809T2

DE69634809T2 - Verfahren zur Herstellung von Platin Verbindungen

Info

Publication number: DE69634809T2
Application number: DE1996634809
Authority: DE
Inventors: Jun-Ichi Taniuchi; Chihiro Nakanishi; Yuko Ohnishi
Original assignee: Debiopharm SA
Current assignee: Debiopharm SA
Priority date: 1996-04-10
Filing date: 1996-10-18
Publication date: 2006-05-04
Anticipated expiration: 2016-10-19
Also published as: CN1422860A; EP1308453A2; EP1308454A3; DE69634809D1; DE69627472T2; CN1067400C; EP1308454B1; ES2243807T3; ES2194967T3; CN1150587A; EP1308453A3; DE69627472D1; PT1308454E; EP1308454A2; PT801070E; JPH09278785A; CN1196706C

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines cis-Oxalato(trans-l-1,2-cyclohexandiamin)-Pt(II), der ein zweiwertiger Platinkomplex ist, und der als Ausgangsmaterial für eine carcinostatische Substanz nützlich ist, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von cis-Oxalato(trans-l-1,2-cyclohexandiamin)-Pt(II) mit einer hohen Ausbeute, wobei im Wesentlichen keine Nebenprodukte gebildet werden.
cis-Oxalato(trans-l-1,2-cyclohexandiamin)-Pt(II) (nachfolgend auch als "Oxalato-Komplex" bezeichnet) mit der Formel II, wobei die sterische Konfiguration von 1,2-Cyclohexandiamin trans-l ist, und wobei R die Formel III besitzt, wird durch Umsetzung von trans-l-1,2-Cyclohexandiamin zu cis-Dichlor(trans-l-1,2-cyclohexandiamin)-Pt(II) durch eine Reaktion mit Kaliumtetrachloroplatinat(II), und Umsetzen des Dichlor-Komplexes mit Silbernitrat erhalten, um cis-Diaquo(trans-l-1,2-cyclohexandiamin)-Pt(II) (nachfolgend auch als "Diaquo-Komplex" bezeichnet) mit der Formel I, wobei die sterische Konfigration des 1,2-Cyclohexandiamins trans-l ist, und anschließender Zugabe von Oxalsäure oder des Oxalates hierzu zu erhalten, wie in EP-A-567 438, US-A-4169846, oder JP-A-05-301884 offenbart.
Während ein Produkt von hoher Reinheit mit einer geringen Menge an Nebenprodukten erhalten werden kann, wenn die Reaktion zwischen dem Diaquo-Komplex und der Oxalsäure in einem solch kurzen Zeitraum von zwei Stunden in dem vorstehenden Herstellungsverfahren vervollständigt wird, vermindert sich seine Ausbeute in nachteiliger Weise auf 50 bis 60%. Obwohl andererseits die Ausbeute auf etwa 70% erhöht werden kann, wenn die Reaktionszeit auf etwa 24 Stunden ausgedehnt wird, nimmt die Menge an Nebenprodukten oder Verunreinigungen, die während des Herstellungsverfahrens entstehen, mit der Reaktionszeit zu, so dass der gewünschte Oxalato-Komplex mit Verunreinigungen kontaminiert wird, um die Reinheit herabzusetzen.
Arzneimittel, wie zum Beispiel carcinostatische Substanzen, müssen eine hohe Reinheit besitzen. Wenn sie auch mit einer nur geringen Menge von Verunreinigungen kontaminiert sind, werden nicht nur die Aktivitäten der Arzneimittel im Ausmaß der kontaminierenden Verunreinigungen herabgesetzt, sondern es kann auch eine weitere Abnahme der Aktivitäten durch die Verunreinigungen hervorgerufen werden, und im schlimmsten Fall besitzen die Verunreinigungen einen toxischen Charakter, so dass die Verabreichung an den Patienten eine ungünstige Wirkung hervorrufen kann.
Da nicht nur die Laborkosten und die Kosten der Trennung sowie für die Entfernung der Verunreinigungen groß und hoch sind, sondern ebenfalls ein Teil des gewünschten Produktes während der vorstehenden Trennung und Entfernung verloren gehen kann, falls ein Endprodukt mit den Verunreinigungen kontaminiert ist, ist es am meisten wünschenswert, die Kontamination mit Verunreinigungen im gewünschten Produkt möglichst niedrig zu halten.
Dementsprechend kann die Bildung von Verunreinigungen durch Verkürzung der Reaktionszeit auf Kosten der Erhöhung der Ausbeute unterdrückt werden. Es ist jedoch naturgemäß wünschenswert, eine Erhöhung der Ausbeute ohne Kontamination mit Verunreinigungen anzustreben.
Zusammenfassung der Erfindung
Angesichts der vorstehenden Nachteile ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung des gewünschten Platinkomplexes mit hoher Reinheit und mit einer verhältnismäßig hohen Ausbeute bereitzustellen, während die Kontamination mit Verunreinigungen mittels verhältnismäßig einfacher Verfahren unterdrückt wird.
Der Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Platinkomplexes, welches Schritte umfasst: Umsetzung von cis-[Diaquo(trans-l-1,2-cyclohexandiamin)-Pt(II)] mit der Formel I, wobei die sterische Konfiguration des 1,2-Cyclohexandiamins trans-l ist, mit Oxalsäure oder einem Oxalatderivat, um cis-Oxalato(trans-l-1,2-cyclohexandiamin)-Pt(II) der Formel II zu synthetisieren, wobei die sterische Konfiguration des 1,2-Cyclohexandiamins trans-l ist und R die Formel III aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass zum Zeitpunkt der Zugabe der Oxalsäure und/oder des Oxalatderivates der pH durch Zugabe einer Alkali-Lösung auf einen Wert zwischen 3,0 und 6,0 eingestellt wird.
In Übereinstimmung mit dem Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung kann die Unterdrückung der Dissoziation eines Oxalat-Ions aufgrund des niedrigen pH, der ein hemmender Faktor einer herkömmlichen Reaktion zwischen einem Diaquo-Komplex und einem Oxalat-Ion war, aufgelöst werden, indem der pH-Bereich einer Lösung mittels Zugabe einer Alkali-Lösung in den Bereich verschoben wird, in welchem die Dissoziation des Oxalat-Ions in zufrieden stellendem Maß auftritt.
Dementsprechend ist der Grad der Dissoziation der Oxalsäure erhöht, um eine große Menge an Oxalat-Ion zu produzieren, und somit die Reaktion zwischen dem Diaquo-Komplex und dem Oxalat zu fördern, und die Synthese des gewünschten Oxalat-Komplexes in einem verhältnismäßig kurzen Zeitraum zu ermöglichen.
Wenn der pH in diesem Fall zu gering ist, kann keine ausreichende Dissoziation der Oxalsäure erreicht werden, und wenn der pH zu hoch ist, wird die Bildung eines Poly-Komplexes beschleunigt. Dementsprechend wird die Förderung der Reaktion und die Unterdrückung der Bildung der Poly-Komplexes erreicht, indem der pH der Lösung in der vorliegenden Erfindung auf einen Bereich von 3,0 bis 6,0 mittels Zugabe einer Alkali-Lösung verschoben wird.
Falls die Förderung der Reaktion und die Unterdrückung der Bildung des Poly-Komplexes bis zu einem gewissen Ausmaß erzielt werden kann, kann dies in diesem pH-Bereich jedoch nicht in einem ausreichend zufrieden stellenden Maß erreicht werden. Um einen zufrieden stellenden Grad der Reaktionsförderung und der Unterdrückung der Bildung des Poly-Komplexes zu erreichen, ist es wünschenswert, dass der pH-Bereich durch Alkali-Zugabe auf 4,0 bis 5,0 eingestellt wird.
Als vorstehend erwähnte Alkali-Lösung sind eine Kaliumhydroxid-Lösung, eine Natriumhydroxid-Lösung und eine Lithiumhydroxid-Lösung verwendbar, und die Zugabe der Alkali-Lösung bewirkt die Förderung der Reaktion sowie die Unterdrückung der Bildung des Poly-Komplexes, um einen Oxalato-Komplex mit hoher Ausbeute zu ergeben.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Unter diesem Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ist das kennzeichnende Merkmal die Zugabe der Alkali-Lösung, wenn der gewünschte Oxalato-Komplex der Formel II durch Umsetzung des Diaquo-Platin-Komplexes der Formel I mit Oxalsäure oder dem Oxalat-Komplex synthetisiert wird.
Da die wässrige Lösung des Diaquo-Komplexes vor der Zugabe der Oxalsäure oder dergleichen stark sauer ist (unterhalb von pH 1), so dass die Wasserstoffionen-Konzentration hoch ist, ist das Ausmaß der Dissoziation der Oxalsäure, welche eine schwache Säure ist, gering, auch wenn die Oxalsäure zugegeben wird. Da die Konzentration des Oxalat-Ions in der wässrigen Lösung entsprechend gering ist, vermutet man, dass die Rate der Liganden-Austauschreaktion zwischen einem Wassermolekül, das an den Diaquo-Komplex koordiniert ist, und dem Oxalat-Ion in der wässrigen Lösung gering ist, so dass der Oxalato-Komplex, der den gewünschten Platin-Komplex darstellt, nicht mit einer hohen Ausbeute synthetisiert werden kann.
Die vorliegenden Erfinder haben eine Reihe von Experimenten unter der Hypothese durchgeführt, dass, um die Austauschreaktion bezüglich der Koordination zwischen dem Diaquo-Komplex und der Oxalsäure oder dem Oxalat-Derivat zu fördern, das Ausmaß der Dissoziation der Oxalsäure oder des Oxalat-Derivates erhöht wird, um die Konzentration des Oxalat-Ions in der vorstehenden wässrigen Lösung zu erhöhen.
Um die Konzentration des Oxalat-Ions zu erhöhen, kann der pH der vorstehend erwähnten wässrigen Lösung erhöht werden. Der Anstieg des pH durch Zugabe einer Alkali-Lösung in Übereinstimmung mit einem gewöhnlichen Verfahren wurde versucht, um damit die Synthese des gewünschten Oxalato-Komplexes mit hoher Reinheit und hoher Ausbeute zu ermöglichen.
Die Menge der zugegebenen Alkali-Lösung wird so eingestellt, dass der pH-Bereich der wässrigen Lösung zwischen 3,0 und 6,0 liegt. Die Gründe, weshalb der pH-Bereich darauf beschränkt ist, liegen darin, dass eine ausreichende fördernde Wirkung für die Reaktion bei einem pH von unter 3,0 nicht erreicht werden kann, während die Bildung des Poly-Komplexes bei einem pH von über 6,0 auftreten kann. Obwohl auch in diesem Bereich die vorstehende Förderung der Reaktion und die Unterdrückung der Bildung des Poly-Komplexes bis zu einem gewissen Grad erreicht werden kann, werden sie manchmal nicht mit einem ausreichend zufrieden stellenden Grad erreicht. Um diese in zufrieden stellender Weise zu erreichen, wird der pH-Bereich vorzugsweise zwischen 4,0 und 5,0 eingestellt.
Die Alkali-Lösung kann zu der wässrigen Lösung zugegeben werden, zu beliebiger Zeit vor und nach der Zugabe der Oxalat-Zugabe oder gleichzeitig damit. Die Konzentration der Alkali-Lösung beträgt vorzugsweise zwischen 10 und 15%.
Eine ähnliche Ausbeute zu derjenigen, die herkömmlicherweise für die Reaktion zwischen dem Diaquo-Komplex und dem Oxalat-Ion für 24 Stunden erhalten wird, kann durch die Alkali-Zugabe während einer 2-stündigen Reaktion erhalten werden. Die Bildung von Verunreinigungen und die Verfärbung des Produktes können unterdrückt werden, in Abhängigkeit vom Ausmaß der Verminderung der Reaktionszeit, um zu ermöglichen, den gewünschten Oxalato-Komplex mit hoher Reinheit und mit hoher Ausbeute zu erhalten.
Nachdem 562,5 g Kaliumtetrachloroplatinat und 154,8 g trans-l-1,2-Cyclohexandiamin in 3,5 l Wasser gelöst und gemischt wurden, wurde ohne Umkristallisieren ein kuchen-ähnliches cis-[Dichlor-(trans-l-1,2-cyclohexandiamin)-Pt(II)] mit einer Ausbeute von 96% erhalten. Dieses wurde in 5,7 l Wasser aufgeschlämmt, zu dem 2,8 l Wasser zugegeben wurden, in welchem 442,0 g Silbernitrat gelöst waren. Nach Rühren im Dunkeln für 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Präzipitat des entstandenen Silberchlorids mittels Filtration entfernt.
Anschließend wurden 164,0 g Oxalsäure zu diesem Filtrat zugegeben, und ferner wurde eine wässrige Kaliumhydroxid-Lösung zugegeben, während der pH-Wert dieses Filtrats gemessen wurde, bis der pH der Lösung etwa 4,5 betrug. Nach der Zugabe und der Reaktion für zwei Stunden bei Raumtemperatur konnte ein Rohkristall des gewünschten cis-Oxalato(trans-l-1,2-cyclohexandiamin)-Pt(II) (Oxalato-Komplex) mit einer Ausbeute von 71,5% erhalten werden. Nachdem der Rohkristall in heißem Wasser gelöst und filtriert wurde, wurde er anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Der ausgefallene weiße Kristall wurde gesammelt und mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen. Der erhaltene Kristall wurde getrocknet und der gewünschte weiße Platinkristall mit wenigen Verunreinigungen wurde erhalten, wie nachfolgend erwähnt.
Vergleichsbeispiel 1
Der Oxalato-Komplex wurde unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 synthetisiert, mit der Ausnahme, dass die wässrige Kaliumhydroxid-Lösung nicht zugegeben wurde, und der Rohkristall mit einer Ausbeute von 58,5% erhalten wurde. Dieser Rohkristall wurde ähnlich dem Beispiel 1 raffiniert, um einen weißen Platin-Kristall mit geringen Verunreinigungen zu geben, wie nachfolgend erwähnt.
Vergleichsbeispiel 2
Der Oxalato-Komplex wurde unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 synthetisiert, mit der Ausnahme, dass die Reaktionszeit nach Zugabe der Oxalsäure 24 Stunden betrug, und der Rohkristall wurde mit einer Ausbeute von 71,2% erhalten. Dieser Rohkristall wurde ähnlich dem Beispiel 1 raffiniert, um einen leicht braunen Kristall zu ergeben.
Die Reinheiten der Oxalato-Komplexe des Beispiels 1 und der Vergleichsbeispiele 1 und 2 wurden in Übereinstimmung mit einem Verfahren einer absoluten analytischen Kurve bestimmt, das ein Hochgeschwindigkeits-Flüssigchromatographie(HPLC)-Verfahren verwendet.
Während bekannte Mengen eines nicht-umgesetzten Bestandteils, die standardmäßig als Verunreinigungen angesehen werden sollen, schrittweise eingeführt wurden, wurde eine analytische Kurve erhalten, indem die Peak-Flächen ihres Chromatogramms gemessen wurden, und die Mengen der Bestandteile auf der Abszisse und die Peak-Flächen auf der Ordinate aufgetragen wurden. Anschließend wurden die Oxalato-Komplexe des Beispiels und der Vergleichsbeispiele der HPLC unter denselben Bedingungen unterzogen, und die Mengen der in den Proben nachzuweisenden Bestandteile wurden aus deren jeweiligen Peak-Flächen bestimmt, indem die analytische Kurve verwendet wurde, und ihre Gehalte wurden berechnet.
Die Arbeitsbedingungen für die Chromatographie waren wie folgt:
Chromatographie-Arbeitsbedingungen 1:

Detektor: Absorptions-Photometer für ultraviolette Strahlung
Säule: Eine rostfreie Stahlröhre mit einem Innendurchmesser von etwa 4,6 mm und einer Länge von 15 cm wurde mit Octadecyl-silyliertem Silica-Gel mit einer Teilchengröße von 5 bis 10 μm gepackt.
Säulentemperatur: 40°C
Mobile Phase: gemischte Lösung aus Wasser und Ethanol (97:3)
Fließgeschwindigkeit: 0,7 mm/min.

Chromatographie-Arbeitsbedingungen 2:

Mobile Phase: gemischte Lösung aus Wasser und Ethanol (85:15) (Die anderen Bedingungen waren dieselben wie unter den Bedingungen 1)

Chromatographie-Arbeitsbedingungen 3:

Mobile Phase: gemischte Lösung aus Wasser und Ethanol (40:60) (Die anderen Bedingungen waren dieselben wie unter den Bedingungen 1)

Tabelle 1
Die Gehalte des gewünschten Produktes und die Verunreinigungen in Übereinstimmung mit dem Verfahren mit der absoluten analytischen Kurve sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Die Silber-Verunreinigung, welche in den Oxalato-Komplexen enthalten ist, die in Übereinstimmung mit den vorstehenden Verfahren synthetisiert wurden, wurde mittels eines Atomabsorptions-Verfahrens gemessen, und die Chlor-Verunreinigung wurde durch ein Verfahren gemessen, bei dem die Substanz in einer Sauerstoff-Flasche verbrannt und potentiometrisch titriert wurde (oxygen flask combustion potentiometric titration method). Arbeitsbedingungen für die Atom-Absorption:

Verwendetes Gas: Verbrennungsgas; Acetylen Verbrennungs-Unterstützungsgas: Luft

Lampe: Hohlkathodenlampe aus Silber

Wellenlänge: 328,1 nm
Ein Verfahren zur Überprüfung der Reinheit gemäß dem Atomabsorptions-Verfahren wurde in Übereinstimmung mit einem Standard-Zugabeverfahren durchgeführt. Das bedeutet, dass drei Probelösungen gleichen Volumens genommen wurden. Standardlösungen wurden zu den jeweiligen Probelösungen hinzugegeben, so dass das zu bestimmende Element schrittweise in den drei Probelösungen enthalten war, und ein Lösungsmittel wurde zu den drei Lösungen hinzugegeben, um die jeweiligen Volumina konstant zu halten. Die Absorptionswerte der jeweiligen Lösungen wurden gemessen, und die Mengen (Konzentrationen) des zugegebenen Standardelements wurden auf der Abszisse aufgetragen, und die Absorptionswerte wurden auf der Ordinate aufgetragen. Eine Linie, die durch den Plot erhalten wurde, wurde gezogen, und die Mengen des nachzuweisenden Elementes (Konzentration als Silberatom) wurden durch die Abstände bestimmt, die zwischen dem Schnittpunkt mit der Abszisse und dem Ursprungspunkt liegen.
Bedingungen für die Verbrennung in einer Sauerstoff-Flasche und für die potentiometrische Titration:

Fließgeschwindigkeit des Sauerstoffs: 200 ml/min
Fließgeschwindigkeit des Argons: 250 ml/min
Temperatur des elektrischen Ofens: 850 bis 950°C
Endpunkt-Potential: 239 mV
Titrationsstrom: 1,0 mA

Der Chlorgehalt (Chlorkonzentration) wurde auf der Grundlage folgender Gleichung berechnet: Chlorkonzentration (ppm) = [gemessener Wert (μg) × 1000]/{Probemenge (mg) × Wiedergewinnungsrate]
Die so erhaltenen Mengen der Silberverunreinigung und die Mengen der Chlorverunreinigung wurden in Tabelle 2 zusammengefasst.
In beiden Tabellen 1 und 2 war der Nachweis der Verunreinigungsmenge unterhalb von etwa 0,04% unmöglich aufgrund der Messgenauigkeit, und dementsprechend wurde von einer Reinheit des gewünschten Produktes von über 99,96% angenommen, dass sie 100% beträgt.
Tabelle 2
Beispiel 2
Der Oxalato-Komplex wurde unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 synthetisiert, mit der Ausnahme, dass die Zugabe des Kaliumhydroxids fortgesetzt wurde, bis der pH 3,0 erreichte. Die Ausbeute des erhaltenen Oxalato-Komplexes betrug 59,5%.
Beispiel 3
Der Oxalato-Komplex wurde unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 synthetisiert, mit der Ausnahme, dass die Zugabe des Kaliumhydroxids fortgesetzt wurde, bis der pH 6,0 erreichte. Die Ausbeute des erhaltenen Oxalato-Komplexes betrug 66,5%, und eine geringe Menge des Poly-Komplexes wurde beobachtet.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Platinkomplexes, welches umfasst: Umsetzung von cis-[Diaqua(trans-l-1,2-cyclohexandiamin) Pt(II)] der Formel I, wobei die sterische Konfiguration des 1,2-Cyclohexandiamins trans-l ist, mit Oxalsäure oder einem Oxalatderivat, um cis-Oxalato(trans-l-1,2-cyclohexandiamin) Pt(II) der Formel II zu synthetisieren, wobei die sterische Konfiguration des 1,2-Cyclohexandiamins trans-l ist, und R die Formel III aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass zum Zeitpunkt der Zugabe der Oxalsäure und/oder des Oxalatderivate der pH durch Zugabe einer Alkalilösung eingestellt wird, zwischen 3,0 und 6,0 zu sein.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der pH zwischen 4,0 und 5,0 eingestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Alkalilösung eine aus einer Kaliumhydroxidlösung, Natriumhydroxidlösung und Lithiumhydroxidlösung ist.