DE69607113T2

DE69607113T2 - Verfahren zur Racemisierung von optisch aktiven 1-Phenylethylamin-Derivaten

Info

Publication number: DE69607113T2
Application number: DE69607113T
Authority: DE
Inventors: Hideyuki Goto; Koji Hagiya; Shinichiro Nagata; Yoshimi Yamada
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1995-12-07
Filing date: 1996-12-05
Publication date: 2000-09-28
Anticipated expiration: 2016-12-06
Also published as: JPH09157229A; US5723672A; KR970042484A; CN1119317C; EP0778260B1; DE69607113D1; KR100470014B1; TW341559B; CN1160040A; IN181630B; JP3843474B2; EP0778260A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Racemisierung von bestimmten optisch aktiven 1-Phenylethylaminen.
Optisch aktive 1-Phenylethylamine sind nützliche Verbindungen als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Pestiziden, wie Fungiziden (ein bestimmtes Racemat wird in JP-A-2- 76846 beschrieben und eine bestimmte optisch aktive Substanz wird in JP-A-2-11550 beschrieben), und Reagenzien für die Antipodentrennung. Als Herstellungsverfahren dafür wird beispielsweise in JP-A-2-306942 ein Verfahren zur Herstellung von bestimmten optisch aktiven 1-Phenylethylaminen durch Antipodentrennung eines Racemats beschrieben. Bei einem solchen Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Substanz durch Antipodentrennung wird jedoch die effektive Nutzung des unerwünschten Antipoden, der nach der Isolierung der nützlichen optisch aktiven Substanz zurückbleibt, beispielsweise die Wiederverwendung des Antipoden über eine Racemisierung, zu einer wichtigen industriellen Aufgabe.
Als Verfahren zur Racemisierung von optisch aktivem 1-(4-Chlorphenyl)ethylamin wurde bislang ein Verfahren in JP-A-4-275258 beschrieben, bei dem das Amin mit Kalium- tert-butoxid in Dimethylsulfoxid umgesetzt wird. Es wurde gefunden, dass gemäß diesem Verfahren die Racemisierung von optisch aktivem 1-(2,4-Dichlorphenyl)ethylamin überhaupt nicht abläuft und das Verfahren nicht zur Racemisierung von optisch aktiven 1-Phenylethylaminen mit einem Substituenten in der Orthoposition angewendet werden kann.
Andererseits wurde in JP-A-7-188120 als Verfahren zum Umwandeln von optisch aktivem 1-Phenylethylamin in ein entsprechendes Imin und dann Racemisieren des Imins ein Verfahren der Kondensation von optisch aktivem 1-(4-Chlorphenyl)ethylamin mit Acetophenon unter Wasserabspaltung, gefolgt von Umsetzung mit Kalium-tert-butoxid, beschrieben. Dieses Verfahren weist ein Problem darin auf, dass eine große Menge an unerwünschtem Amin als Nebenprodukt nach der Hydrolyse erzeugt wird, da gleichzeitig mit der Racemisierung die Isomerisierung (Wanderung der Doppelbindung) des Imins abläuft.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Racemisierung eines optisch aktiven 1-Phenylethylaminderivats mit (einem) Substituent(en) in der Orthoposition, das durch die folgende Formel [1] wiedergegeben wird, bereitzustellen. Diese Aufgabe wurde auf der Grundlage des Befunds gelöst, dass das optisch aktive 1-Phenylethylaminderivat effektiv racemisiert werden kann, indem es mit einer Aldehydverbindung der folgenden Formel [2] zu einem optisch aktiven Imin der folgenden Formel [3] umgesetzt wird und das Imin mit einem Alkalimetall-tert-alkoxid in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel oder in einem Gemisch des aprotischen, polaren Lösungsmittels mit einem aprotischen, nicht polaren Lösungsmittel umgesetzt wird, gefolgt von Hydrolysieren.
Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Racemisierung eines optisch aktiven 1-Phenylethylaminderivates der Formel [1] bereit:
wobei R¹ einen Phenylrest, der zumindest in der Orthoposition substituiert ist, bedeutet; umfassend Umsetzen des optisch aktiven 1-Phenylethylaminderivats [1] mit einer Aldehydverbindung der Formel [2]:
R²-CHO, (2)
wobei R² einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, zu einem optisch aktiven Imin der Formel [3]:
wobei R¹ und R² wie vorstehend definiert sind (nachstehend als "Reaktion 1" bezeichnet), Umsetzen des Imins mit einem Alkalimetall-tert-alkoxid in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel oder in einem Gemisch des aprotischen, polaren Lösungsmittels mit einem aprotischen, nicht polaren Lösungsmittel (nachstehend als "Reaktion 2" bezeichnet) und anschließend Hydrolysieren des erhaltenen racemischen Imins (nachstehend als "Reaktion 3" bezeichnet).
In den vorstehenden Formeln [1] und [3] ist eine bevorzugte Ausführungsform des Rests R¹ ein Rest der Formel [4]:
wobei X ein Halogenatom (z. B. ein Chloratom) oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest (z. B. eine Methylgruppe) bedeutet und Y ein Halogenatom (z. B. ein Chloratom), einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest (z. B. eine Methylgruppe) oder ein Wasserstoffatom bedeutet. Eine stärker bevorzugte Ausführungsform des Rests R¹ ist eine 2,4-Dichlorphenylgruppe. In den vorstehenden Formeln [2] und [3] ist eine bevorzugte Ausführungsform des Rests R² ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest (z. B. eine tert-Butyl-, Isopropyl- oder Isobutylgruppe).
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine optisch aktive oder racemische Iminverbindung der Formel [5] bereit:
wobei R²¹ einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest bedeutet (z. B. eine tert-Butyl-, Isopropyl- oder Isobutylgruppe)·
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann die Bildung einer Verbindung der Formel [6]:
wobei R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, nämlich eines isomerisierten Produkts, in dem die Doppelbindung des optisch aktiven Imins der vorstehenden Formel [3] gewandert ist, gehemmt werden und deshalb kann die Bildung eines Amins der Formel [7] als Nebenprodukt:
R²-CH&sub2;-NH&sub2; [7]
wobei R² wie vorstehend definiert ist, das durch Hydrolysieren des isomerisierten Produkts [6] erhalten wird, gehemmt werden.
Die vorliegende Erfindung wird nun ausführlich erläutert.
Zuerst wird Reaktion 1 ausführlich erläutert.
Das optisch aktive 1-Phenylethylaminderivat der Formel [1], das als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann in der R- oder S-Form oder einem Gemisch vorliegen, das einen Überschuss einer der beiden Formen enthält. Der Substituent am Phenylrest, der zumindest in der Orthoposition substituiert ist und durch R¹ von Formel [1] wiedergegeben wird, kann ein beliebiger sein, der die Reaktion nicht hemmt, und ist nicht besonders begrenzt.
Der Substituent am gegebenenfalls substituierten Alkylrest oder gegebenenfalls substituierten Phenylrest, der durch R² von Formel [2] wiedergegeben wird und als das andere Ausgangsmaterial verwendet wird, kann ein beliebiger sein, der die Reaktion nicht hemmt, und ist nicht besonders begrenzt. Beispiele für R² schließen einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest (z. B. eine Isobutyl-, Neopentyl-, Isopropyl-, sec-Butyl-, sec-Pentyl-, Isopentyl- und tert-Butylgruppe), eine Phenylgruppe, eine 4-Methylphenylgruppe, eine 4-Chlorphenylgruppe und eine 2,4- Dichlorphenylgruppe ein. Spezifische Beispiele für die Aldehydverbindung der Formel [2] schließen Isovaleraldehyd, 3,3-Dimethylbutyraldehyd, Isobutyraldehyd, 2-Methylbutyraldehyd, 2-Ethylbutyraldehyd, 2-Methylvaleraldehyd, Pivalaldehyd, Benzaldehyd, 4-Methylbenzaldehyd, 4-Chlorbenzaldehyd und 2,4-Dichlorbenzaldehyd ein. Die eingesetzte Menge an Aldehydverbindung [2] beträgt normalerweise 0,5 bis 5 mol, vorzugsweise 0,95 bis 2 mol, bezogen auf 1 mol des optisch aktiven 1-Phenylethylaminderivats der Formel [1].
Die Reaktion wird normalerweise in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Kataly sators durchgeführt und kann auch durchgeführt werden, ohne ein Lösungsmittel zu verwenden. Wenn das Lösungsmittel eingesetzt wird, kann das verwendete Lösungsmittel ein beliebiges sein, das die Reaktion nicht hemmt. Beispiele hierfür schließen aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Toluol, Benzol und Xylol; Etherlösungsmittel, wie Dioxan und Methyl-tert-butylether; aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Hexan und Heptan; und halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Dichlorethan, Chloroform und Chlorbenzol, ein. Die eingesetzte Menge an Lösungsmittel beträgt normalerweise 1 bis 20 Gewichtsteile, vorzugsweise 3 bis 10 Gewichtsteile, bezogen auf 1 Gewichtsteil des optisch aktiven 1-Phenylethylaminderivats der Formel [1]. Beispiele für den Reaktionskatalysator, der gegebenenfalls verwendet wird, schließen Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure und p- Toluolsulfansäure, ein. Die Menge an Katalysator beträgt normalerweise 0,001 bis 0,1 mol, vorzugsweise 0,005 bis 0,05 mol, bezogen auf 1 mol des optisch aktiven 1-Phenylethylaminderivats der Formel [1].
Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise im Bereich von etwa 70 bis 180ºC und die Reaktionsdauer liegt normalerweise im Bereich von 0,5 bis 24 Stunden. Es wird bevorzugt, die Reaktion durchzuführen, während das erzeugte Wasser unter Verwendung eines Wasserabscheiders aus dem System entfernt wird.
Das erzeugte optisch aktive Imin der allgemeinen Formel [3] kann, so wie es ist, für die Reaktion 2 verwendet werden, nachdem die Reaktionslösung abgekühlt und gegebenenfalls mit Wasser gewaschen wurde, um den Katalysator zu entfernen, oder das Imin kann für die Reaktion 2 verwendet werden, nachdem es durch Destillation der niedrigsiedenden Fraktion isoliert wurde. Das Imin kann auch für die Reaktion 2 verwendet werden, nachdem es mittels beispielsweise Destillation, Umkristallisation und/oder verschiedener Chromatographiearten gereinigt wurde.
Als nächstes wird Reaktion 2 ausführlich erläutert.
Beispiele für das verwendete Alkalimetall-tert-alkoxid schließen Alkalimetall-tert-C&sub4;- C&sub5;-alkoxide ein, wie Kalium-tert-butoxid, Natrium-tert-butoxid, Kalium-tert-pentoxid und Natrium-tert-pentoxid. Die eingesetzte Menge an Alkalimetall-tert-alkoxid beträgt normalerweise 0,01 bis 2 mol, vorzugsweise 0,05 bis 0,3 mol, bezogen auf 1 mol des optisch aktiven Imins der allgemeinen Formel [3]. Im Hinblick auf die industrielle Verfügbarkeit ist es vorteilhaft, Kalium-tert-butoxid oder Natrium-tert-butoxid als das Alkalimetall-tert-alkoxid zu verwenden.
Als das eingesetzte aprotische, polare Lösungsmittel werden diejenigen mit einer Dielektrizitätskonstante von wenigstens 22 bevorzugt und Beispiele hierfür, schließen N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Sulfolan, Nitromethan, Acetonitril und N,N'-Dimethylpropylenharnstoff ein. Bevorzugte Beispiele hierfür schließen N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid ein. Wenn nur das aprotische, polare Lösungsmittel als das Lösungsmittel verwen det wird, liegt dessen Menge normalerweise bei 0,5 bis 20 Gewichtsteilen, bezogen auf 1 Gewichtsteil des optisch aktiven Imins der allgemeinen Formel [3]. Wenn ein Gemisch des aprotischen, polaren Lösungsmittels mit einem aprotischen, nicht polaren Lösungsmittel als das Lösungsmittel verwendet wird, schließen Beispiele für das aprotische, nicht polare Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Chlorbenzol; Etherlösungsmittel, wie Diethylether und Methyl-tert-butylether; und aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Hexan und Heptan, ein. Die eingesetzte Menge an Lösungsmittel schwankt in Abhängigkeit von der Art des eingesetzten Lösungsmittels, beträgt aber normalerweise 0,5 bis 100 Gewichtsteile, vorzugsweise 1 bis 10 Gewichtsteile, bezogen auf 1 Gewichtsteil des optisch aktiven Imins der Formel [3]. Die eingesetzte Menge des aprotischen, polaren Lösungsmittels beträgt normalerweise 0,5 bis 2 Gewichtsteile, bezogen auf 1 Gewichtsteil des optisch aktiven Imins der Formel [3]. Vom industriellen Blickpunkt her ist es vorteilhaft, ein Gemisch des aprotischen, polaren Lösungsmittels mit dem aprotischen, nicht polaren Lösungsmittel als das Lösungsmittel zu verwenden und ein aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel als das aprotische, nicht polare Lösungsmittel zu verwenden.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer schwanken in Abhängigkeit von Art oder Menge des Alkalimetall-tert-alkoxids und Art oder Menge des Lösungsmittels. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder 150ºC, vorzugsweise 20 bis 100ºC. Die Reaktionsdauer liegt normalerweise im Bereich von 0,5 bis 48 Stunden.
Das Fortschreiten der Reaktion kann durch ein Verfahren verfolgt werden, bei dem ein Aliquot des Reaktionsgemischs gesammelt wird und ein Drehwinkel gemessen oder nach der Hydrolyse eine Hochleistungsflüssigchromatographie mit einer optisch aktiven Säule durchgeführt wird.
Das erzeugte racemische Imin der Formel [3] kann für Reaktion 3 eingesetzt werden, beispielsweise nachdem das aprotische, polare Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch durch Waschen mit Wasser oder einer wässrigen Lösung, die ein anorganisches Salz, wie Natriumchlorid, enthält, entfernt wurde. Beispielsweise kann das racemische Imin für Reaktion 3 verwendet werden, nachdem es durch z. B. Destillation der niedrigsiedenden Fraktion isoliert wurde, oder es kann für Reaktion 3 verwendet werden, nachdem es gegebenenfalls mittels beispielsweise Destillation, Umkristallisation und/oder verschiedener Chromatographiearten gereinigt wurde.
Als nächstes wird Reaktion 3 ausführlich erläutert. Reaktion 3 kann unter normalen Hydrolysebedingungen durchgeführt werden, und eine Ausführungsform davon ist wie folgt.
Die Reaktion wird beispielsweise in Gegenwart von Säuren durchgeführt, wie verdünnter Salzsäure und Schwefelsäure.
In diesem Fall werden die Säuren normalerweise in einer Menge im Bereich von 1 bis 100 mol, vorzugsweise 1,05 bis 20 mol, bezogen auf 1 mol des racemischen Imins der Formel [3] eingesetzt. Wasser wird normalerweise in einer Menge im Bereich von 1 bis 1000 mol, vorzugsweise 20 bis 200 mol, bezogen auf 1 mol des racemischen Imins der Formel [3] eingesetzt.
Bei der Reaktion kann ein organisches Lösungsmittel verwendet werden. Wenn ein organisches Lösungsmittel eingesetzt wird, kann das organische Lösungsmittel ein beliebiges sein, das die Reaktion nicht hemmt. Beispiele hierfür schließen Alkohollösungsmittel, wie Methanol und Ethanol; aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Hexan und Heptan; halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Dichlorethan und Chloroform; Esterlösungsmittel, wie Ethylacetat; Etherlösungsmittel, wie Diethylether und Methyl-tert-butylether; und aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Toluol, Xylol und Chlorbenzol, ein. Die eingesetzte Menge des organischen Lösungsmittels beträgt normalerweise 0,1 bis 5 Gewichtsteile, bezogen auf 1 Gewichtsteil des racemischen Imins der Formel [3].
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer schwanken in Abhängigkeit von Art oder Menge der Säuren. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder 100ºC, vorzugsweise von 50 bis 90ºC. Die Reaktionsdauer liegt normalerweise im Bereich von etwa 10 Minuten bis 5 Stunden.
Wenn Reaktion 3 beispielsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird, werden ein wasserlösliches Salz eines Racemats des 1-Phenylethylaminderivats der Formel [1] mit der Säure und die Aldehydverbindung der Formel [2] erzeugt. Wenn kein organisches Lösungsmittel verwendet wird, kann das gewünschte Racemat des 1-Phenylethylaminderivats der Formel [1] isoliert werden, indem nach dem Ende der Reaktion ein wasserunlösliches Lösungsmittel zur Reaktionslösung gegeben wird, um die Aldehydverbindung der Formel [2] und andere Verunreinigungen in die organische Phase zu extrahieren und zu isolieren, die wässrige Phase mit einer wässrigen alkalischen Lösung, wie einer wässrigen Natriumhydroxidlösung, alkalisch gemacht wird, diese mit einem wasserunlöslichen Lösungsmittel extrahiert wird und dann die erhaltene organische Phase unter vermindertem Druck eingeengt wird. Wenn ein wasserlösliches Lösungsmittel, wie ein Alkohollösungsmittel, verwendet wird, wird die Behandlung auf die gleiche Weise, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt, nachdem das wasserlösliche Lösungsmittel abdestilliert wurde. Wenn ein wasserunlösliches Lösungsmittel verwendet wird, kann die Behandlung auf die gleiche Weise, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt werden, ausgenommen dass das Reaktionsgemisch, wie es ist, in Phasen getrennt wird, um die Aldehydverbindung der Formel [2] in die organische Phase zu extrahieren. Das gewünschte Derivat kann auch isoliert werden, indem das Reaktionsgemisch wasserdampfdestilliert wird, um die Aldehydverbindung der Formel [2] und andere nicht basische organische Verunreinigungen zu isolieren, die erhaltene Masse mit einer wässrigen alkalischen Lösung, wie einer wässrigen Natriumhydroxidlösung, alkalisch gemacht wird, diese mit einem wasserunlöslichen Lösungsmittel extrahiert wird und dann die erhal tene organische Phase unter vermindertem Druck eingeengt wird.
Bei der vorstehenden Nachbehandlung kann die Aldehydverbindung der Formel [2], die in die organische Phase extrahiert wurde, oder die Aldehydverbindung, die aus der Reaktionslösung destilliert und entfernt wurde, gegebenenfalls unter Verwendung eines Arbeitsschritts, wie Destillation, von Verunreinigungen isoliert und wieder in der Reaktion 1 eingesetzt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung weiter ausführlich. In den Beispielen beziehen sich die Prozentangaben auf das Gewicht, sofern nicht anders angegeben.
Die Bedingungen bei der Gaschromatographie sind in den folgenden Beispielen wie folgt.
Gerät: Shimadzu GC-14A
Säule: DB-17 30 m, Megabore: 0,53 mm, Filmdicke: 1 um
Einspritztemperatur: 250ºC
Säulentemperatur: von 100ºC (0 Minuten) auf 250ºC (5 Minuten) mit einer Geschwindigkeit von 5ºC/Minute angehoben
Trägergas und dessen Flussrate: He, 5 ml/Minute
Detektion: FID
In den folgenden Beispielen wurden alle Verhältnisse der optischen Isomeren durch Hochleistungsflüssigchromatographie unter Verwendung einer optisch aktiven Säule und der folgenden Bedingungen bestimmt.
Gerät: Shimadzu SPD-6A (UV-Detektor) LC-6A
Säule: SUMICHIRALTM OA-4100, 5 um, 4,6 mm Durchmesser · 25 cm Länge
Mobile Phase: Hexan : Ethanol : CF&sub3;CO&sub2;H = 240 : 10 : 1 (v/v/v) 1 ml/Minute
Detektion: UV 254 nm

Beispiel 1

(1) Zu einem Gemisch aus optisch aktivem 1-(2,4-Dichlorphenyl)ethylamin (Verhältnis der optischen Isomeren: S-Form/R-Form = 62,5/37,5) (60 g), Pivalaldehyd (2,2-Dimethylpropanal) (54,2 g) und Toluol (600 g) wurde p-Toluolsulfonsäure (0,6 g) gegeben, und dann wurde das Gemisch unter Rückfluss erhitzt, wobei das erzeugte Wasser aus dem System entfernt wurde, indem 5 Stunden ein Wasserabscheider verwendet wurde.
Die Reaktionslösung wurde auf 20ºC abgekühlt und mit Wasser (300 g) gewaschen. Toluol wurde aus der organischen Phase nach der Phasentrennung abdestilliert; wodurch 79,0 g optisch aktives N-Neopentyliden-α-(2,4-dichlorphenyl)ethylamin als blassgelbes Öl erhalten wurden. Die Ausbeute hierfür betrug nach Reinheitskorrektur durch Gaschromatographie 92,5%.
¹H-NMR (CDCDCl&sub3;/TMS)δ(ppm): 1,1 (s, 9H); 1,4 (d, 3H); 4,7 (q, 1H); 7,2-7,7 (m, 4H)
(2) Zu diesem optisch aktiven N-Neopentyliden-α-(2,4-dichlorphenyl)ethylamin (10 g) wurden Toluol (100 g) und N,N-Dimethylformamid (10 g) und dann Natrium-tert-butoxid (0,74 g) gegeben, und das Gemisch wurde 9 Stunden bei 75ºC gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde ein Aliquot des Reaktionsgemischs gesammelt und die Isomerisierungsrate von N- Neopentyliden-α-(2,4-dichlorphenyl)ethylamin wurde durch Gaschromatographie gemessen. Das Verhältnis von N-(α-Methyl-2,4-dichlorbenzyliden)neopentylamin als dem isomerisierten Produkt war wie folgt: N-Neopentyliden-α-(2,4-dichlorphenyl)ethylamin: N-(α-Methyl- 2,4-dichlorbenzyliden)neopentylamin = 93,4 : 6,6. Dieses Reaktionsgemisch wurde auf 25ºC abgekühlt und in Wasser (100 g) gegossen, gefolgt von 5 Minuten Rühren bei 25ºC. Nachdem das Gemisch stehen gelassen worden war und sich getrennt hatte, wurde die wässrige Phase mit Toluol (50 g) extrahiert und dann mit der organischen Phase gemischt, die durch die vorstehende Phasentrennung erhalten worden war.
(3) Zu dieser organischen Phase wurde 20%ige Salzsäure (100 g) gegeben und nach 3 Stunden Rühren bei 80ºC wurde das Gemisch stehen gelassen und trennte sich und dann wurde die Gemischphase auf 25ºC abgekühlt. Zu dieser wässrigen Phase wurde 20%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (101,7 g) gegeben, um den pH-Wert auf wenigstens 12 einzustellen, gefolgt von zweimaligem Extrahieren mit Toluol (100 g). Dann wurde diese organische Phase eingeengt, wodurch 6,58 g nahezu racemisiertes 1-(2,4-Dichlorphenyl)ethylamin als farblose Flüssigkeit erhalten wurden. Die Ausbeute hierfür betrug nach Reinheitskorrektur durch Gaschromatographie 92,4%. Das Verhältnis der optischen Isomeren war wie folgt: S-Form/R-Form = 52,2/47,8

Beispiel 2

(1) Zu einem Gemisch aus optisch aktivem 1-(2,4-Dichlorphenyl)ethylamin (Verhältnis der optischen Isomeren: S-Form/R-Form = 62,5/37,5) (10 g), Isobutyraldehyd (2-Methylpropanal) (5,67 g) und Toluol (100 g) wurde p-Toluolsulfonsäure (0,1 g) gegeben, und dann wurde das Gemisch unter Rückfluss erhitzt, wobei das erzeugte Wasser aus dem System entfernt wurde, indem S Stunden ein Wasserabscheider verwendet wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 20ºC abgekühlt und mit Wasser (50 g) gewaschen. Toluol wurde aus der organischen Phase nach der Phasentrennung abdestilliert, wodurch 12,3 g optisch aktives N-Isobutyliden-α-(2,4-dichlorphenyl)ethylamin als blassgelbes Öl erhalten wurden. Die Ausbeute hierfür betrug nach Reinheitskorrektur durch Gaschromatographie 94,6%.
¹H-NMR (CDCl&sub3;/TMS) δ (ppm): 1,1 (2d, 6H); 1,4 (d, 3H); 2,5 (m, 1H); 4,7 (q, 1H); 7,1-7,7 (m, 4H)
(2) Zu diesem optisch aktiven N-Isobutyliden-α-(2,4-dichlorphenyl)ethylamin (10 g) wurden Toluol (100 g) und N,N-Dimethylformamid (10 g) und dann Natrium-tert-butoxid (0,79 g) gegeben, und das Gemisch wurde 8 Stunden bei 80ºC gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde ein Aliquot des Reaktionsgemischs gesammelt und die Isomerisierungsrate von N- Isobutyliden-α-(2,4-dichlorphenyl)ethylamin wurde durch Gaschromatographie gemessen. Das Verhältnis von N-(α-Methyl-2,4-dichlorbenzyliden)isobutylamin als dem isomerisierten Produkt war wie folgt: N-Isobutyliden-α-(2,4-dichlorphenyl)ethylamin: N-(α-Methyl-2,4- dichlorbenzyliden)isobutylamin = 97,8 : 2,2. Dieses Reaktionsgemisch wurde auf 25ºC abgekühlt und in Wasser (100 g) gegossen, gefolgt von 5 Minuten Rühren bei 25ºC. Nachdem das Gemisch stehen gelassen worden war und sich getrennt hatte, wurde die wässrige Phase mit Toluol (50 g) extrahiert und dann mit der organischen Phase gemischt, die durch die vorstehende Phasentrennung erhalten worden war.
(3) Zu dieser organischen Phase wurde 20%ige Salzsäure (120 g) gegeben und nach 5 Stunden Rühren bei 80ºC wurde das Gemisch stehen gelassen und trennte sich und dann wurde die wässrige Phase auf 25ºC abgekühlt. Zu dieser wässrigen Phase wurde 20%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (120,7 g) gegeben, um den pH-Wert auf wenigstens 12 einzustellen, gefolgt von zweimaligem Extrahieren mit Toluol (100 g). Dann wurde diese organische Phase eingeengt, wodurch 7,31 g nahezu racemisiertes 1-(2,4-Dichlorphenyl)ethylamin als farblose Flüssigkeit erhalten wurden. Die Ausbeute hierfür betrug nach Reinheitskorrektur durch Gaschromatographie 80,5%. Das Verhältnis der optischen Isomeren war wie folgt: S-Form/R-Form = 55,3/44,7

Beispiel 3

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgenommen dass das Verhältnis der optischen Isomeren von optisch aktivem 1-(2,4-Dichlorphenyl)ethylamin auf das folgende: S-Form/R-Form = 87/13 in Beispiel 1 (1) geändert wurde und N-Neopentyliden-α- (2,4-dichlorphenyl)ethylamin (6,7 g), Toluol (41 g), Dimethylsulfoxid (6,7 g) und Kalium- tert-butoxid (0,58 g) anstelle von N-neopentyliden-α-(2,4-dichlorphenyl)ethylamin (10 g), Toluol (100 g), N,N-Dimethylformamid (10 g) und Kalium-tert-butoxid (0,74 g) verwendet wurde und die Reaktionstemperatur auf 30ºC geändert wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wodurch 4,43 g nahezu racemisiertes 1-(2,4-Dichlorphenyl)ethylamin erhalten wurden. Die Ausbeute hierfür betrug nach Reinheitskorrektur durch Gaschromatographie 85,0%. Das Verhältnis der optischen Isomeren war wie folgt: S-Form/R-Form = 51,3/48,7. Ein Aliquot des Reaktionsgemischs wurde vor der Hydrolyse gesammelt und die Isomerisierungsrate wurde durch Gaschromatographie gemessen. Die Ergebnisse sind wie folgt: N-Neopentyliden-α-(2,4-dichlorphenyl)ethylamin: N-(α-Methyl-2,4-dichlorbenzyliden)neopentylamin = 90,9 : 9,1.

Bezugsvergleichsbeispiel 1

Ein Gemisch aus optisch aktivem 1-(2,4-Dichlorphenyl)ethylamin (Verhältnis der optischen Isomeren: S-Form/R-Form = 8/92) (5 g), Dimethylsulfoxid (50 g) und Kalium-tert- butoxid (1,21 g) wurde 10 Stunden bei 80ºC unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen auf 25ºC wurde ein Aliquot der Reaktionslösung gesammelt und das Verhältnis der optischen Isomeren von 1-(2,4-Dichlorphenyl)ethylamin wurde mittels Hochleistungsflüssigchromatographie gemessen. Als Ergebnis betrug das Verhältnis der S-Form zur R-Form 8 : 92 und die Racemisierung lief überhaupt nicht ab.

Claims

1. Verfahren zur Racemisierung eines optisch aktiven 1-Phenylethylamin-Derivates der Formel [1]:

wobei R¹ einen Phenylrest, der zumindest in der Orthoposition substituiert ist, bedeutet;

umfassend Umsetzen des optisch aktiven 1-Phenylethylamin-Derivates [1] mit einer Aldehyd-Verbindung der Formel [2]:

R²-CHO [2]

wobei R² einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, um ein optisch aktives Imin der Formel [3]:

zu bilden, wobei R¹ und R² wie oben definiert sind;

Umsetzen des Imins mit einem Alkalimetall-tert-Alkoxid in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel oder in einem Gemisch des aprotischen, polaren Lösungsmittels mit einem aprotischen, nicht polaren Lösungsmittel;

und anschließend Hydrolysieren des erhaltenen racemischen Imins.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das aprotische, polare Lösungsmittel N,N- Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid ist und das aprotische, nicht polare Lösungsmittel ein aromatisches, Kohlenwasserstofflösungsmittel ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Alkalimetall-tert-Alkoxid Natrium- tert-Butoxid oder Kalium-tert-Butoxid ist.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R¹ einen Rest der allgemeinen Formel [4]:

bedeutet, wobei X ein Halogenatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeutet und Y ein Halogenatom, einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet und R² einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest bedeutet.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R¹ eine 2,4-Dichlorphenyl-Gruppe ist und R² einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest bedeutet.

6. Optisch aktive oder racemische Iminverbindung der Formel [5]:

wobei R²¹ einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest bedeutet.

7. Iminverbindung gemäß Anspruch 6, wobei R²¹ eine tert-Butyl-Gruppe, eine Isopropyl- Gruppe oder eine Isobutyl-Gruppe bedeutet.