DE69715728T2

DE69715728T2 - Verfahren zur Herstellung von Propargylaminverbindungen

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Publication number: DE69715728T2
Application number: DE69715728T
Authority: DE
Inventors: Motoo Hazama; Akihiko Nakamura; Shinzo Seko
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1996-05-31
Filing date: 1997-06-02
Publication date: 2003-08-14
Anticipated expiration: 2017-06-03
Also published as: EP0810199A1; DE69715728D1; EP0810199B1; JPH1045683A; JP3937489B2; US5756769A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Propargylaminverbindungen. Propargylaminverbindungen sind als Zwischenverbindungen für Arzneistoffe oder Pestizide geeignet und sind z. B. auch in einer Weise nutzbar, wie in US-A-4,743,617 und US-A-3,914,312 beschrieben.
Das Verfahren, das zur Herstellung von Propargylaminverbindungen bekannt ist, ist ein Verfahren der Aminierung von Propargylverbindungen. Beispiele dafür schließen ein Verfahren unter Verwendung von Hexamethylentetramin als Aminierungsmittel [Delépine-Reaktion, Nippon Kagaku Zasshi, 76 (1955), 1404, Bull. Soc. Chim. Fr. (1958), 490], ein Verfahren unter Verwendung von Kaliumphthalimid [Gabriel-Reaktion, Bull. Soc. Chim. Fr. (1963), 2464, Justus Liebigs Ann. Chem. (1974), 870, JP-A-Sho-50-46609] und ein Verfahren unter Verwendung von Propargylazid, das aus einem Propargylhalogenid erhalten wird, [Staudinger-Reaktion, Synthesis (1985), 202] ein.
Was jedoch das Verfahren gemäß der Delépine-Reaktion betrifft, so ist der Prozeß kompliziert und es ist schwierig, die große Menge Ammoniumchlorid, das als Nebenprodukt erzeugt wird, nach Beendigung der Reaktion abzutrennen. Was das Verfahren gemäß der Gabriel-Reaktion betrifft, so ist der Preis für Kaliumphthalimid hoch und es sind harte Reaktionsbedingungen notwendig. Das Verfahren gemäß der Staudinger-Reaktion erfordert spezielle Produktionsanlagen für den Umgang mit Propargylazid, das hochexplosive Eigenschaften aufweist. Deshalb waren alle Verfahren für die Industrie nicht befriedigend.
Weitere Verfahren zur Herstellung von Propargylaminen, welche von Katalysatoren Gebrauch machen, sind in DE-A-2 600 706 und US-A-3,268,542 offenbart. Während das erste Dokument die katalytische Aminierung von Propargylchlorid mit flüssigem Ammoniak betrifft, lehrt letzeres Dokument die Verwendung von Kupfersalzen, um die Reaktion zwischen Paraformaldehyd, Acetylen und bestimmten sekundären Aminen zu fördern.
Es ist zwar noch ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Propargylaminverbindungen bekannt, das die Umsetzung von Ammoniak, das als billiges Aminierungsmittel gilt, mit Propargylverbindungen umfaßt [Compt. Rend. 232 (1951), 167], aber bei diesem Verfahren wird eine große Menge an Dipropargylaminverbindungen und Tripropargylaminverbindungen als Nebenprodukte erzeugt und deshalb ist die Ausbeute der gewünschten Propargylaminverbindungen außerordentlich gering.
Daher ist es die Aufgabe der Erfinder, ein Verfahren zu entwickeln, um Propargylaminverbindungen aus Propargylverbindungen durch einen einfachen Prozeß unter Verwendung eines billigen Reaktionsreagens, ohne Verwendung einer speziellen Anlage und ohne Erzeugung von Dipropargylaminverbindungen oder Tripropargylaminverbindungen als Nebenprodukte herzustellen.
Diese Aufgabe wurde durch die überraschende Feststellung gelöst, daß Propargylaminverbindungen auf eine industriell vorteilhafte Art und Weise hergestellt werden können, indem Propargylverbindungen mit aromatischen Aldehyden und Ammoniak umgesetzt werden, um selektiv Iminverbindungen zu erhalten, und die Iminverbindungen hydrolisiert werden, wodurch das Ziel der vorliegenden Erfindung erreicht wird.
Das heißt, die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Propargylaminverbindung der allgemeinen Formel (I) bereit:
[wobei R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, einen Arylrest oder einen Heteroarylrest bedeutet], umfassend das Umsetzen einer Propargylverbindung, der allgemeinen Formel (II):
[wobei R wie vorstehend definiert ist; und X ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet] mit einem aromatischen Aldehyd, der allgemeinen Formel (III):
ArCHO (III)
[wobei Ar einen Arylrest bedeutet] und Ammoniak, um eine Iminverbindung der allgemeinen Formel (IV) zu erhalten:
[wobei R und Ar wie vorstehend definiert sind], und das Hydrolysieren der erhaltenen Iminverbindung.
Bei der Propargylverbindung der allgemeinen Formel (II) schließen Beispiele für den Niederalkylrest als Substituent R geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- , Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl- und n-Hexylgruppe, ein.
Beispiele für den Arylrest schließen die Phenyl- und Naphthylgruppe ein. Diese Arylreste können mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einem Niederalkylrest und einem Niederalkoxyrest, substitiert sein. Beispiele für das Halogenatom schließen ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom ein. Beispiele für den Niederalkylrest schließen geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl- und n-Hexylgruppe, ein. Beispiele für den Niederalkoxyrest schließen geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, t-Butoxy-, n-Pentyloxy-, Neopentyloxy- und n-Hexyloxygruppe, ein.
Beispiele für den Heteroarylrest schließen Arylreste mit 1 bis 3 Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatom, wie die 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Furyl- 3-Furyl-, 2-Pyridyl-, 2-Chinolyl-, 3-Pyrazyl-, 5-Pyrimidinyl-, 2-Benzo[b]thienyl-, 3-Benzo[b]- thienyl-, 2-Benzo[b]furanyl- und 3-Benzo[b]furanylgruppe, ein. Diese Heteroarylreste können mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem Niederalkylrest und einem Niederalkoxyrest, substitiert sein. Beispiele für das Halogenatom schließen ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom ein. Beispiele für den Niederalkylrest schließen geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl- und n-Hexylgruppe, ein. Beispiele für den Niederalkoxyrest schließen geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, t-Butoxy-, n-Pentyloxy-, Neopentyloxy- und n-Hexyloxygruppe, ein.
Beispiele für das Halogenatom als Substituent X schließen ein Chlor-, Brom- und Iodatom ein.
Beispiele für den Sulfonyloxyrest als Substituent X schließen einen Niederalkylsulfonyloxyrest und einen Arylsulfonyloxyrest ein. Beispiele für den Niederalkylsulfonyloxyrest sind Alkylsulfonyloxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, 1-Propansulfonyloxy-, 2-Propansulfonyloxy-, 1-Butansulfonyloxy-, 2-Butansulfonyloxy-, 2-Methylpropan-1-sulfonyloxy-, 2-Methylpropan-2-sulfonyloxy-, 1-Pentansulfonyloxy-, 2,2- Dimethylpropan-1-sulfonyloxy- und 1-Hexansulfonyloxygruppe. Dieser Niederalkylsulfonyloxyrest kann mit 1 bis 5 Halogenatomen, wie einem Fluor- und Chloratom, substituiert sein. Beispiele für den Arylsulfonyloxyrest sind die Benzolsulfonyloxy- und die Naphthalensulfonyloxygruppe und dieser Arylsulfonyloxyrest kann mit 1 bis 3 Substituenten, wie z. B. einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einem Niederalkylrest und einem Niederalkoxyrest, substituiert sein. Das Halogenatom der Substituenten ist ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom und Beispiele für den Niederalkylrest der Substituenten schließen geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl- und n-Hexylgruppe, ein. Beispiele für den Niederalkoxyrest der Substituenten schließen geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, t-Butoxy-, n-Pentyloxy-, Neopentyloxy- und n-Hexyloxygruppe, ein.
Typische Beispiele für den Sulfonyloxyrest als Substituent X schließen die Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, 1-Propansulfonyloxy-, 2-Propansulfonyloxy-, 1-Butansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- und die p-Toluolsulfonyloxygmppe ein.
Beispiele für die Propargylverbindung schließen Propargylchlorid, Propargylbromid, Propargyliodid, Propargylmethansulfonat, Propargylbenzolsulfonat, Propargyl-p-toluolsulfonat, Propargyltrifluormethansulfonat, 2-Butinylbromid, 2-Butinylmethansulfonat, 2-Butinylbenzolsulfonat, 2-Butinyl-p-toluolsulfonat, 2-Butinyltrifluormethansulfonat, 2-Pentinylmethansulfonat, 4-Methyl-2-pentinylmethansulfonat, 2-Hexinylbromid, 4-Methyl-2-hexinylbenzolsulfonat, 5-Methyl-2-hexinylmethansulfonat, 2-Heptinyl-p-toluolsulfonat, 5-Methyl-2-heptinylmethansulfonat, 2-Octinylbromid, 2-Noninylmethansulfonat, 3-Phenyl-2-propinylmethansulfonat, 3-Phenyl-2-propinylbenzolsulfonat, 3-Phenyl-2-propinyl-p-toluolsulfonat, 3-(4-Fluorphenyl)- 2-propinylmethansulfonat, 3-(3-Chlorphenyl)-2-propinylmethansulfonat, 3-(2-Bromphenyl)- 2-propinylbenzolsulfonat, 3-(4-Nitrophenyl)-2-propinylmethansulfonat, 3-(4-Methylphenyl)- 2-propinyl-p-toluolsulfonat, 3-(4-Methoxyphenyl)-2-propinylmethansulfonat, 3-(2,4-Dimethylphenyl-2-propinyltrifluormethansulfonat, 3-(2,4,5-Trimethylphenyl)-2-propinylmethansulfonat, 3-(1-Naphthyl)-2-propinyl-p-toluolsulfonat, 3-(2-Naphthyl)-2-propinylbenzolsulfonat, 3-(2-Thienyl)-2-propinylmethansulfonat, 3-(5-Fluor-2-thienyl)-2-propinylmethansulfonat, 3-(5-Chlor-2-thienyl)-2-propinylmethansulfonat, 3-(5-Brom-2-thienyl)-2-propinylmethansulfonat, 3-(5-Methyl-2-thienyl)-2-propinylmethansulfonat, 3-(3-Thienyl)-2-propinylbenzolsulfonat, 3-(5-Fluor-3-thienyl)-2-propinyl-p-toluolsulfonat, 3-(5-Chlor-3-thienyl)-2-propinyltrifluormethansulfonat, 3-(5-Brom-3-thienyl)-2-propinylmethansulfonat, 3-(5-Methyl-3-thienyl)- 2-propinylbenzolsulfonat, 3-(2-Furyl)-2-propinylmethansulfonat, 3-(5-Fluor-2-furyl)- 2-propinylmethansulfonat, 3-(5-Chlor-2-furyl)-2-propinylmethansulfonat, 3-(5-Brom-2-furyl)- 2-propinylmethansulfonat, 3-(5-Methyl-2-furyl)-2-propinylmethansulfonat, 3-(3-Furyl)- 2-propinylbenzolsulfonat, 3-(5-Fluor-3-furyl)-2-propinyl-p-toluolsulfonat, 3-(5-Chlor-3-furyl)- 2-propinyltrifluormethansulfonat, 3-(5-Brom-3-furyl)-2-propinylmethansulfonat und 3-(5-Methyl-3-furyl)-2-propinylbenzolsulfonat ein.
Alle diese Propargylverbindungen können leicht aus den entsprechenden Alkoholen hergestellt werden (JP-2-524-513).
Bei dem aromatischen Aldehyd der allgemeinen Formel (III) schließen Beispiele für den Arylrest als Substituent Ar die Phenyl- und die Naphthylgruppe ein. Diese Arylreste können mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einem Niederalkylrest und einem Niederalkoxyrest, substitiert sein. Beispiele für das Halogenatom schließen ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom ein. Beispiele für den Niederalkylrest schließen geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobuyl-, sec-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl- und n-Hexylgruppe, ein. Beispiele für den Niederalkoxyrest schließen geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, t-Butoxy-, n-Pentyloxy-, Neopentyloxy- und n-Hexyloxygruppe, ein.
Beispiele für den aromatische Aldehyd schließen Benzaldehyd, 2-Fluorbenzaldehyd, 3-Fluorbenzaldehyd, 4-Fluorbenzaldehyd, 2-Chlorbenzaldehyd, 3-Chlorbenzaldehyd, 4-Chlorbenzaldehyd, 2,4-Dichlorbenzaldehyd, 2-Brombenzaldehyd, 3-Brombenzaldehyd, 4-Brombenzaldehyd, 4-Iodbenzaldehyd, 3-Nitrobenzaldehyd, 4-Nitrobenzaldehyd, 2-Methylbenzaldehyd, 3-Methylbenzaldehyd, 4-Methylbenzaldehyd, 2,4-Dimethylbenzaldehyd, 4-Ethylbenzaldehyd, 4-Butylbenzaldehyd, 2-Methoxybenzaldehyd, 3-Methoxybenzaldehyd, 4-Methoxybenzaldehyd, 3,4-Dimethoxybenzaldehyd, 3,4-Methylendioxybenzaldehyd, 1-Naphthalencarbaldehyd, 2-Naphthalencarbaldehyd ein. Die Menge des verwendeten aromatischen Aldehyds liegt, bezogen auf 1 mol der Propargylverbindung, normalerweise im Bereich von 0,7 bis 10 mol, bevorzugt 0,8 bis 5 mol. Das Ammoniak kann eine wäßrige Ammoniaklösung oder ein Ammoniakgas sein. Vorzugsweise wird eine wäßrige Ammoniaklösung verwendet, da sie dem Reaktionssystem zugeführt werden kann, ohne eine Einblasvorrichtung zu verwenden, und da die Nachbehandlung einfach ist. Wird eine wäßrige Ammoniaklösung verwendet, beträgt ihre Konzentration gewöhnlich 5 bis 30 Gew.-%. Die Menge des verwendeten Ammoniaks liegt, bezogen auf 1 mol der Propargylverbindung, normalerweise im Bereich von 2 bis 20 mol, bevorzugt 3 bis 15 mol.
Die Umsetzung wird normalerweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel hydrophob, da eine gute Ausbeute erhalten wird, und sich die Behandlung nach Beendigung der Umsetzung vereinfacht. Beispiele für hydrophobe Lösungsmittel schließen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Chloroform, 1,2-Dichlorethan; und Etherverbindungen, wie Diethylether, Diisopropylether, t-Butylmethylether, Diethoxymethan, ein. Diese Lösungsmittel können allein oder in einer Kombination davon verwendet werden. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels liegt, bezogen auf 1 Gewichtsteil der Propargylverbindung, normalerweise im Bereich von 0,5 bis 50 Gewichtsteilen, bevorzugt 1 bis 30 Gewichtsteilen.
Die Umsetzung wird z. B. durchgeführt, indem die Propargylverbindung mit dem aromatischen Aldehyd in dem Lösungsmittel gemischt und Ammoniak zugeführt wird. Wird eine wäßrige Ammoniaklösung als Ammoniak verwendet, kann die Propargylverbindung zugeführt werden, nachdem der aromatische Aldehyd mit Ammoniak in dem Lösungsmittel gemischt wurde. Die Umsetzungstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 100ºC, bevorzugt 15 bis 50ºC.
Auf diese Weise wird die Iminverbindung der allgemeinen Formel (IV) erhalten. Beispiele für die Iminverbindung schließen N-Benzyliden-2-propinylamin, N-(2-Fluorbenzyliden)- 2-propinylamin, N-(3-Fluorbenzyliden)-2-propinylamin, N-(4-Fluorbenzyliden)-2-propinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)-2-propinylamin, N-(3-Chlorbenzyliden)-2-propinylamin, N-(4-Chlorbenzyliden)-2-propinylamin, N-(2,4-Dichlorbenzyliden)-2-propinylamin, N-(2-Brombenzyliden)-2-propinylamin, N-(3-Brombenzyliden)-2-propinylamin, N-(4-Brombenzyliden)- 2-propinylamin, N-(4-Iodbenzyliden)-2-propinylamin, N-(3-Nitrobenzyliden)-2-propinylamin, N-(4-Nitrobenzyliden)-2-propinylamin, N-(2-Methylbenzyliden)-2-propinylamin, N-(3-Methylbenzyliden)-2-propinylamin, N-(4-Methylbenzyliden)-2-propinylamin, N-(2,4-Dimethylbenzyliden)-2-propinyiamin, N-(4-Ethylbenzyliden)-2-propinylamin, N-(4-Butylbenzyliden)- 2-propinylamin, N-(2-Methoxybenzyliden)-2-propinylamin, N-(3-Methoxybenzyliden)- 2-propinylamin, N-(4-Methoxybenzyliden)-2-propinylamin, N-(3,4-Dimethoxybenzyliden)- 2-propinylamin, N-(3,4-Methylendioxybenzyliden)-2-propinylamin, N-(2-Propinyl)- 1-naphthylmethanimin, N-(2-Propinyl)-2-naphthylmethanimin, N-Benzyliden-2-butinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)-2-butinylamin, N-(3-Chlorbenzyliden)-2-butinylamin, N-(4-Chlorbenzyuden)-2-butinylamin, N-(2,4-Dichlorbenzyliden)-2-butinylamin, N-(3 Nitrobenzyliden)- 2-butinylamin, N-(4-Nitrobenzyliden)-2-butinylamin, N-(2-Methylbenzyliden)-2-butinylamin, N-(3-Methylbenzyliden)-2-butinylamin, N-(4-Methylbenzyliden)-2-butinylamin, N-(2-Methoxybenzyuden)-2-butinylamin, N-(3-Methoxybenzyliden)-2-butinylamin, N-(4-Methoxybenzyliden)-2-butinylamin, N-(3,4-Dimethoxybenzyliden)-2-butinylamin, N-(3,4-Methylendioxybenzyliden)-2-butinylamin, N-Benzyliden-2-pentinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)- 2-pentinylamin, N-(3-Chlorbenzyliden)-2-pentinylamin, N-(4-Chlorbenzyliden)-2-pentinylamin, N-(2,4-Dichlorbenzyliden)-2-pentinylamin, N-(3-Nitrobenzyliden)-2-pentinylamin, N-(4-Nitrobenzyliden)-2-pentinylamin, N-Benzyliden-4-methyl-2-pentinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)- 4-methyl-2-pentinylamin, 4-Methyl-N-(4-nitrobenzyliden)-2-pentinylamin, N-Benzyliden- 2-hexinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)-2-hexinylamin, N-(3-Chlorbenzyliden)-2-hexinylamin, N-(4-Chlorbenzyliden)-2-hexinylamin, N-(2,4-Dichlorbenzyliden)-2-hexinylamin, N-(3-Nitrobenzyliden)-2-hexinylamin, N-(4-Nitrobenzyliden)-2-hexinylamin, N-Benzyliden-4-methyl- 2-hexinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)-4-methyl-2-hexinylamin, 4-Methyl-N-(4-nitrobenzyliden)-2-hexinylamin, N-Benzyliden-5-methyl-2-hexinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)- 5-methyl-2-hexinylamin, 5-Methyl-N-(4-nitrobenzyliden)-2-hexinylamin, N-Benzyliden- 2-heptinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)-2-heptinylamin, N-(3-Chlorbenzyliden)-2-heptinylamin, N-(4-Chlorbenzyliden)-2-heptinylamin, N-(2,4-Dichlorbenzyliden)-2-heptinylamin, N-(3-Nitrobenzyliden)-2-heptinylamin, N-(4 Nitrobenzyliden)-2-heptinylamin, N-Benzyliden-5-methyl- 2-heptinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)-5-methyl-2-heptinylamin, N-(4-Nitrobenzyliden)- 5-methyl-2-heptinylamin, N-Benzyliden-2-octinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)-2-octinylamin, N-(3-Chlorbenzyliden)-2-octinylamin, N-(4-Chlorbenzyliden)-2-octinylamin, N-(2,4-Dichlorbenzyliden)-2-octinylamin, N-(3-Nitrobenzyliden)-2-octinylamin, N-(4-Nitrobenzyliden)- 2-octinylamin, N-Benzyliden-2-noninylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)-2-noninylamin, N-(3-Chlorbenzyliden)-2-noninylamin, N-(4-Chlorbenzyliden)-2-noninylamin, N-(2,4-Dichlorbenzyliden)-2-noninylamin, N-(3-Nitrobenzyliden)-2-noninylamin, N-(4-Nitrobenzyliden)- 2-noninylamin, N-Benzyliden-3-phenyl-2-propinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)-3-phenyl- 2-propinylamin, N-(3-Chlorbenzyliden)-3-phenyl-2-propinylamin, N-(4-Chlorbenzyliden)- 3-phenyl-2-propinylamin, N-(2,4-Dichlorbenzyliden)-3-phenyl-2-propinylamin, N-(3-Nitrobenzyliden)-3-phenyl-2-propinylamin, N-(4-Nitrobenzyliden)-3-phenyl-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(3-chlorphenyl)-2-propinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)-3-(3-chlorphenyl)- 2-propinylamin, N-(3-Chlorbenzyliden)-3-(3-chlorphenyl)-2-propinylamin, N-(4-Chlorbenzyliden)-3-(3-chlorphenyl)-2-propinylamin, 3-(3-Chlorphenyl)-N-(2,4-dichlorbenzyliden)- 2-propinylamin, 3-(3-Chlorphenyl)-N-(3-nitrobenzyliden)-2-propinylamin, 3-(3-Chlorphenyl)- N-(4-nitrobenzyliden)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(2-bromphenyl)-2-propinylamin, 3-(2-Bromphenyl)-N-(2-chlorbenzyliden)-2-propinylamin, 3-(2-Bromphenyl)-N-(3-chlorbenzyliden)-2-propinylamin, 3-(2-Bromphenyl)-N-(4-chlorbenzyliden)-2-propinylamin, 3-(2-Bromphenyl) N-(2,4-dichlorbenzyliden)-2-propinylamin, 3-(2-Bromphenyl)-N-(3-nitrobenzyliden)-2-propinylamin, N-(4-Nitrobenzyliden)-3-(2-bromphenyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(4-nitrophenyl)-2-propinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)-3-(4-nitrophenyl)- 2-propinylamin, N-(3-Chlorbenzyliden)-3-(4-nitrophenyl)-2-propinylamin, N-(4-Chlorbenzyliden)-3-(4-nitrophenyl)-2-propinylamin, N-(2,4-Dichlorbenzyliden)-3-(4-nitrophenyl)- 2-propinylamin, N-(3-Nitrobenzyliden)-3-(4-nitrophenyl)-2-propinylamin, N-(4-Nitrobenzyliden)-3-(4-nitrophenyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(4-methylphenyl)-2-propinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)-3-(4-methylphenyl)-2-propinylamin, N-(3-Chlorbenzyliden)- 3-(4-methylphenyl)-2-propinylamin, N-(4-Chlorbenzyliden)-3-(4-methylphenyl)-2-propinylamin, N-(2,4-Dichlorbenzyliden)-3-(4-methylphenyl)-2-propinylamin, 3-(4-Methylphenyl)-N- (3-nitrobenzyliden)-2-propinylamin, 3-(4-Methylphenyl)-N-(4-nitrobenzyliden)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(4-methoxyphenyl)-2-propinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)-3-(4-methoxyphenyl)-2-propinylamin, N-(3-Chlorbenzyliden)-3-(4-methoxyphenyl)-2-propinylamin, N-(4-Chlorbenzyliden)-3-(4-methoxyphenyl)-2-propinylamin, N-(2,4-Dichlorbenzyliden)- 3-(4-methoxyphenyl)-2-propinylamin, 3-(4-Methoxyphenyl)-N-(3-nitrobenzyliden) 2-propinylamin, 3-(4-Methoxyphenyl)-N-(4-nitrobenzyliden)-2-propinylamin, N-Benzyliden- 3-(2,4-dimethylphenyl)-2-propinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)-3-(2,4-dimethylphenyl)- 2-propinylamin, N-(3-Chlorbenzyliden)-3-(2,4-dimethylphenyl)-2-propinylamin, N-(4-Chlorbenzyliden)-3-(2,4-dimethylphenyl)-2-propinylamin, N-(2,4-Dichlorbenzyliden)-3-(2,4-dimethylphenyl)-2-propinylamin, 3-(2,4-Dimethylphenyl)-N-(3-nitrobenzyliden)-2-propinylamin, 3-(2,4-Dimethylphenyl)-N-(4-nitrobenzyliden)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-2-propinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-2-propinylamin, N-(3-Chlorbenzyliden)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-2-propinylamin, N-(4-Chlorbenzyliden)- 3-(2,4,5-trimethylphenyl)-2-propinylamin, N-(2,4-Dichlorbenzyliden)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)- 2-propinylamin, N-(3-Nitrobenzyliden)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-2-propinylamin, N-(4-Nitrobenzyliden)-3-(2,4,5-trimethylphenyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(1-naphthyl)- 2-propinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)-3-(1-naphthyl)-2-propinylamin, N-(3-Chlorbenzyliden)- 3-(1-naphthyl)-2-propinylamin, N-(4-Chlorbenzyliden)-3-(1-naphthyl)-2-propinylamin, N-(2,4-Dichlorbenzyliden)-3-(1-naphthyl)-2-propinylamin, 3-(1-Naphthyl)-N-(3-nitrobenzyliden)-2-propinylamin, 3-(1-Naphthyl)-N-(4-nitrobenzyliden)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(2-naphthyl)-2-propinylamin, N-(2-Chlorbenzyliden)-3-(2-naphthyl)- 2-propinylamin, N-(3-Chlorbenzyliden)-3-(2-naphthyl)-2-propinylamin, N-(4-Chlorbenzyliden)- 3-(2-naphthyl)-2-propinylamin, N-(2,4-Dichlorbenzyliden)-3-(2-naphthyl)-2-propinylamin, 3-(2-Naphthyl)-N-(3-nitrobenzyliden)-2-propinylamin, 3-(2-Naphthyl)-N-(4-nitrobenzyliden)- 2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(2-thienyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(5-fluor- 2-thienyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(5-chlor-2-thienyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden- 3-(5-brom-2-thienyl)-2-propinylamin, 3-(5-Brom-2-thienyl)-N-(2-chlorbenzyliden)-2-propinylamin, 3-(5-Bromthienyl)-N-(4-chlorbenzyliden)-2-propinylamin, 3-(5-Brom-2-thienyl)-N- (4-nitrobenzyliden)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(5-methyl-2-thienyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(3-thienyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(5-fluor-3-thienyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(5-chlor-3-thienyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(5-brom-3-thienyl)- 2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(5-methyl-3-thienyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden- 3-(2-furyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(5-fluor-2-furyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden- 3-(5-chlor-2-furyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(5-brom-2-furyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(5-methyl-3-furyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(3-furyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(5-fluor-3-furyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(5-chlor-3-furyl)-2-propinylamin, N-Benzyliden-3-(5-brom-3-furyl)-2-propinylamin und und N-Benzyliden-3-(5-methyl- 3-furyl)-2-propinylamin ein.
Die so erhaltene Iminverbindung kann für die nachfolgende Hydrolyse verwendet werden, nachdem sie vom Reaktionsgemisch als Lösung abgetrennt oder nachdem sie aus der Lösung isoliert wurde.
Um die Iminverbindung als Lösung vom Reaktionsgemisch abzutrennen, kann die organische Phase nach Beendigung der Umsetzung durch Phasentrennung aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Aus der Lösung kann die Iminverbindung z. B. durch ein gewöhnliches Verfahren zum Abdestillieren des Lösungsmittels leicht abgetrennt werden. Die Iminverbindung kann durch ein Verfahren wie z. B. Destillation oder Säulenchromatographie noch weiter gereinigt werden.
Dann wird die erhaltene Iminverbindung hydrolysiert, um die gewünschte Propargylaminverbindung zu erhalten.
Bei der Hydrolyse wird normalerweise eine Säure verwendet. Beispiele für die Säure schließen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure; und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, ein. Die Menge der verwendeten Säure liegt, bezogen auf 1 mol der Iminverbindung, normalerweise im Bereich von 0,45 bis 5 mol, bevorzugt 0,9 bis 2,5 mol. Die Menge des verwendeten Wassers liegt, bezogen auf 1 mol der Iminverbindung, normalerweise nicht unter 0,8 mol. Die Menge des verwendeten Wassers liegt, bezogen auf 1 Gewichtsteil der Iminverbindung, bevorzugt nicht über 50 Gewichtsteilen, stärker bevorzugt nicht über 20 Gewichtsteilen.
Bei der Hydrolyse wird gewöhnlich ein Lösungsmittel verwendet. Beispiele für das Lösungsmittel schließen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan,. Cyclohexan, Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Chloroform, 1,2-Dichlorethan; Ketone, wie Methylethylketon, Methylisobutylketon; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol; und Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, ein. Diese Lösungsmittel können allein oder in einer Kombination davon verwendet werden. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels liegt, bezogen auf 1 Gewichtsteil der Iminverbindung, normalerweise im Bereich von 0,8 bis 50 Gewichtsteilen, bevorzugt 1,5 bis 30 Gewichtsteilen.
Die Hydrolyse wird z. B. durchgeführt, indem eine Säure und Wasser zugegeben werden, nachdem die Iminverbindung mit dem Lösungsmittel gemischt wurde. Wenn eine durch Phasentrennung gewonnene organische Phase als Lösung der Iminverbindung verwendet wird, können die Säure und das Wasser der Lösung zugegeben werden. Die Hydrolysetemperatur liegt normalerweise im Bereich von 0 bis 100ºC, bevorzugt 15 bis 80ºC.
Auf diese Weise wird die gewünschte Propargylaminverbindung hergestellt. Wird bei der vorstehend erwähnten Hydrolyse ein hydrophobes Lösungsmittel verwendet, kann die Propargylaminverbindung leicht aus der wäßrigen Phase isoliert werden, nachdem sich das Reaktionsgemisch in eine wäßrige und eine organische Phase getrennt hat.
Was den Vorgang der Phasentrennung betrifft, so kann die Trennung der organischen Phase von der wäßrigen Phase manchmal nicht ohne weiteres erfolgen, wenn, die Menge des bei der vorstehend erwähnten Hydrolyse verwendeten Lösungsmittels oder des Wassers gering ist. In diesem Fall könnte die Phasentrennung erfolgen, nachdem ausreichend hydrophobes Lösungsmittel und Wasser zugegeben wurden. Beispiele für das hydrophobe Lösungsmittel schließen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie. Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Chloroform, 1,2-Dichlorethan; Ketone, wie Methylethylketon, Methylisobutylketon; und Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, ein.
Im Hinblick auf die Prozeßkennwerte ist es bevorzugt, wenn die Phasentrennung unter Erwärmung des Reaktionsgemisches auf normalerweise nicht mehr als 100ºC, bevorzugt nicht mehr als 80ºC erfolgt.
Um die Propargylaminverbindung nach der Phasentrennung aus der wäßrigen Phase zu isolieren, kann sie z. B. extrahiert werden, nachdem der erhaltenen wäßrigen Phase eine Base zugegeben wurde.
Beispiele für die Base schließen anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, ein. Die Menge der verwendeten Base beträgt normalerweise 0,4 bis 20 mol, bevorzugt 0,9 bis 10 mol, bezogen auf 1 mol der Säure, die für die vorstehend erwähnte Hydrolyse verwendet wird. Die Base kann in Form des Feststoffes, als der sie vorliegt, oder als wäßrige Lösung zugegeben werden. Wird die Base als wäßrige Lösung verwendet, beträgt die Konzentration der Base in der Lösung normalerweise 3 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 50 Gew.-%.
Beispiele für das zur Extraktion verwendete Lösungsmittel schließen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Chloroform, 1,2-Dichlorethan; Ketone, wie Methylethylketon, Methylisobutylketon; und Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, t-Butylmethylether, ein. Diese Lösungsmittel können allein oder in einer Kombination davon verwendet werden. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels liegt, bezogen auf 1 Gewichtsteil der wäßrigen Phase, normalerweise im Bereich von 0,2 bis 50 Gewichtsteilen, bevorzugt 0,5 bis 20 Gewichtsteilen.
Die gewünschte Propargylaminverbindung kann nach dem Extrahieren, z. B. durch ein übliches Verfahren, wie Einengen unter vermindertem Druck, leicht aus der organischen Phase gewonnen werden.
Die Propargylaminverbindung kann nach der Phasentrennung durch Umkristallisieren aus der wäßrigen Phase auch in Form ihres Säuresalzes gewonnen werden.
Im Falle des Umkristallisierens kann die wäßrige Phase so verwendet werden, wie sie ist. Im Hinblick auf die Ausbeute wird die wäßrige Phase aber vorzugsweise zuvor eingeengt. Um die wäßrige Phase einzuengen, kann die wäßrige Phase unter normalem oder vermindertem Druck erwärmt werden, oder es kann eine azeotrope Entwässerung durchgeführt werden, indem erwärmt wird, nachdem der wäßrigen Phase ein organisches Lösungsmittel zugesetzt wurde, das mit Wasser azeotrop destillieren kann.
Beispiele für das organische Lösungsmittel, das zur azeotropen Entwässerung verwendet wird, schließen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan. Cyclohexan, Heptan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzol; Ketone, wie Methylethylketon, Methylisobutylketon; Alkohole, wie Ethanol, 2-Propanol; und Ether, wie Diisopropylether, ein. Diese Lösungsmittel können allein oder in einer Kombination davon verwendet werden. Die Menge des verwendeten organischen Lösungsmittels liegt, bezogen auf 1 Gewichtsteil der wäßrigen Phase, normalerweise im Bereich von 0,1 bis 20 Gewichtsteilen, bevorzugt 0,2 bis 10 Gewichtsteilen.
Die Einengung durch azeotrope Entwässerung kann unter Normaldruck durchgeführt werden, im Hinblick auf die Stabilität der Propargylaminverbindung, wird sie aber vorzugsweise unter vermindertem Druck durchgeführt, so daß die azeotrope Entwässerung bei nicht mehr als 85ºC, stärker bevorzugt 35 bis 85ºC durchgeführt werden kann.
Im Falle der azeotropen Entwässerung kann die Einengung auch kontinuierlich durchgeführt werden, ohne zusätzliches organisches Lösungsmittel zuzusetzen, indem man die organische Phase, die durch Trennung des destillierten azeotropen Gemisches erhalten wird, in die wäßrige Phase, die eingeengt wird, zurücklaufen läßt. Für die Trennung kann z. B. ein Dean-Stark- Abscheider verwendet werden.
Der Wassergehalt des Gemisches beträgt nach der Einengung bevorzugt nicht mehr als 3 Gewichtsteile, stärker bevorzugt 0,2 bis 1,5 Gewichtsteile, bezogen auf 1 Gewichtsteil der Propargylaminverbindung.
Dann kann die Propargylaminverbindung in Form ihres Salzes isoliert werden, indem ein schlechtes Lösungsmittel zugegeben, gekühlt und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert werden.
Beispiele für das schlechte Lösungsmittel schließen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol; Ether, wie Ethylenglycoldimethylether; und Nitrile, wie Acetonitril, ein. Diese schlechten Lösungsmittel können allein oder in einer Kombination davon verwendet werden. Die Menge des verwendeten schlechten Lösungsmittels liegt, bezogen auf 1 Gewichtsteil Wasser in der wäßrigen Phase, gewöhnlich im Bereich von 0,5 bis 20 Gewichtsteilen, bevorzugt 1,5 bis 10 Gewichtsteilen. Die Temperatur der nachfolgenden Kühlung liegt normalerweise im Bereich von -5 bis 30ºC, bevorzugt 0 bis 15ºC.
So bildet die Propargylaminverbindung ein Salz mit der Säure, die bei der vorstehend erwähnten Hydrolyse verwendet wird, und scheidet sich als Kristall ihres Säuresalzes ab. Diese Kristalle können leicht durch ein übliches Verfahren, wie Filtration, abgetrennt werden.
Wird bei der vorstehend erwähnten Hydrolyse ein hydrophiles organisches Lösungsmittel verwendet, kann die Propargylaminverbindung in Form ihres Säuresalzes erhalten werden, z. B. indem nach der Hydrolyse das schlechte Lösungsmittel dem Reaktionsgemisch zugegeben wird. Beispiele für das schlechte Lösungsmittel schließen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, ein.
Beispiele für die so erhaltene Propargylaminverbindung schließen Propargylamin, 2-Butinylamin, 2-Pentinylamin, 4-Methyl-2-pentinylamin, 2-Hexinylamin, 4-Methyl-2-hexinylamin, 5-Methyl-2-hexinylamin, 2-Heptinylamin, 5-Methyl-2-heptinylamin, 2-Octinylamin, 2-Nonylamin, 3-Phenyl-2-propinylamin, 3-(4-Fluorphenyl)-2-propinylamin, 3-(3-Chlorphenyl)- 2-propinylamin, 3-(2-Bromphenyl)-2-propinylamin, 3-(4-Nitrophenyl)-2-propinylamin, 3-(4-Methylphenyl)-2-propinylamin, 3-(4-Methoxyphenyl)-2-propinylamin, 3-(2,4-Dimethylphenyl)-2-propinylamin, 3-(2,4,5-Trimethylphenyl)-2-propinylamin, 3-(1-Napthyl)-2-propinylamin, 3-(2-Naphthyl)-2-propinylamin, 3-(2-Thienyl)-2-propinylamin, 3-(5-Fluor-2-thienyl)- 2-propinylamin, 3-(5-Chlor-2-thienyl)-2-propinylamin, 3-(5-Brom-2-thienyl)-2-propinylamin, 3-(5-Methyl-2-thienyl)-2-propinylamin, 3-(3-Thienyl)-2-propinylamin, 3-(5-Fluor-3-thienyl)- 2-propinylamin, 3-(5-Chlor-3-thienyl)-2-propinylamin, 3-(5-Brom-3-thienyl)-2-propinylamin, 3-(5-Methyl-3-thienyl)-2-propinylamin, 3-(2-Furyl)-2-propinylamin, 3-(5-Fluor-2-furyl)- 2-propinylamin, 3-(5-Chlor-2-furyl)-2-propinylamin, 3-(5-Brom-2-furyl)-2-propinylamin, 3-(5-Methyl-2-furyl)-2-propinylamin, 3-(3-Furyl)-2-propinylamin, 3-(5-Fluor-3-furyl)- 2-propinylamin, 3-(5-Chlor-3-furyl)-2-propinylamin, 3-(5-Brom-3-furyl)-2-propinylamin und 3-(5-Methyl-3-furyl)-2-propinylamin ein.
Beispiele für das Säuresalz der Propargylaminverbindung schließen das Hydrochlorid, Sulfat, Hyrobromid, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Methansulfonat der jeweiligen vorstehenden Verbindungen ein.
Die gewünschte Propargylaminverbindung und der aromatische Aldehyd der allgemeinen Formel (III) werden zwar gleichzeitig bei der Hydrolyse hergestellt, aber der aromatische Aldehyd ist nach der Phasentrennung in der organischen Phase enthalten und kann leicht durch ein gängiges Verfahren, wie Destillation, aus der organischen Phase zurückgewonnen werden. Der so zurückgewonnene aromatische Aldehyd kann für das Verfahren der vorliegenden Erfindung wiederverwendet werden.
Die Propargylaminverbindung kann gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung durch einen einfachen Prozeß hergestellt werden, ohne eine spezielle Anlage zu verwenden und ohne eine Dipropargylaminverbindung und eine Tripropargylaminverbindung als Nebenprodukte herzustellen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegenden Erfindung noch genauer.

Beispiel 1

Propargylmethansulfonat (46,8 g, 0,35 mol) und Benzaldehyd (47,0 g, 0,44 mol) wurden in 148 g Toluol aufgelöst und eine wäßrige 28%ige Ammoniaklösung (180 g, 2,96 mol) wurde tropfenweise bei 24ºC über 7,5 h zu der Lösung zugegeben, wonach bei der gleichen Temperatur 15 h gerührt wurde. Nach der Phasentrennung wurde die erhaltene organische Phase mit Wasser gewaschen und eingeengt, wodurch 56,5 g eines Rohproduktes erhalten wurden, das 40,0 g (Ausbeute: 80%) N-Benzyliden-2-propinylamin enthielt. Das erhaltene Rohprodukt wurde destilliert, wodurch 34,9 g N-Benzyliden-2-propinylamin (Reinheit: 97%, Siedepunkt: 80-83ºC /2,5 mmHg) erhalten wurden.
Zu dem erhaltenen N-Benzyliden-2-propinylamin (24,8 g, 0,17 mol) wurden 24,8 g Toluol zugegeben. 36%ige Salzsäure (20,7 g, 0,2 mol) wurde tropfenweise bei 60ºC über 1 h zugegeben, wonach bei 60ºC 1,5 h gerührt wurde. Dann wurden 3,5 g Wasser zugegeben und die gemischte Lösung wurde in Phasen getrennt, wodurch die wäßrige Phase und die organische Phase erhalten wurden. Die organische Phase wurde einmal mit 5 g Wasser extrahiert und die erhaltene wäßrige Phase mit der vorstehenden wäßrigen Phase vereinigt. Zu dem Gemisch wurden bei 60ºC 64 g 2-Propanol zugegeben und nach dem Abkühlen auf 5ºC wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration gewonnen. Diese Kristalle wurden dreimal mit 20 g 2-Propanol gewaschen und getrocknet, wodurch Propargylaminhydrochlorid (10,1 g, Reinheit: 100%, Ausbeute: 65%) erhalten wurde.
Die organische Phase (41,7 g) wurde dagegen nach der Phasentrennung durch Gaschromatographie quantitativ (innerer Standard) analysiert. Das Ergebnis war, daß Benzaldehyd (18,4a, 0,17 mol) enthalten war.

Beispiel 2

Propargylmethansulfonat (31,6 g, 0,236 mol) und Benzaldehyd (31,9 g, 0,3 mol) wurden in 103 g Toluol aufgelöst und eine wäßrige 28%ige Ammoniaklösung (122a, 2 mol) wurde tropfenweise bei 21ºC über 8 h zu der Lösung zugegeben, wonach bei der gleichen Temperatur 15 h gerührt wurde. Nach der Phasentrennung wurde die erhaltene organische Phase mit Wasser gewaschen und eingeengt, bis das Gewicht 57,3 g betrug, wodurch eine Toluollösung erhalten wurde, die 28,6 g N-Benzyliden-2-propinylamin (Ausbeute: 85%) enthielt.
Zu der erhaltenen Lösung wurde 36%ige Salzsäure (30,4 g, 0,3 mol) tropfenweise bei 20ºC über 1 h zugegeben, wonach bei 20ºC 2 h gerührt wurde. Dann wurden 2,5 g Wasser zugegeben und die gemischte Lösung bei 60ºC in Phasen getrennt, wodurch die wäßrige Phase und die organische Phase erhalten wurden. Die organische Phase wurde einmal mit 5 g Wasser extrahiert und die erhaltene wäßrige Phase mit der vorstehenden wäßrigen Phase vereinigt. Nachdem 42,4 g Toluol zugegeben worden waren, wurde das Gemisch auf 62ºC erwärmt und durch azeotrope Destillation unter 120 mmHg entwässert. Auf diese Weise wurden 10,6 g Wasser abdestilliert. Nach der Wiederherstellung des Atmosphärendruckes wurden bei 60ºC 18,8 g 2-Propanol zu dem Gemisch zugegeben. Nach dem Abkühlen wurden die ausgeschieden Kristalle durch Filtration gewonnen. Diese Kristalle wurden zweimal mit 15 g 2-Propanol gewaschen und getrocknet, wodurch Propargylaminhydrochlorid (18,1 g, Reinheit: 86%, Ausbeute: 85%) erhalten wurde.

Beispiel 3

Eine wäßrige 28%ige Ammoniaklösung (166,4 g, 2,74 mol) und Benzaldehyd (30,6 g, 0,288 mol) wurden gemischt und eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von Propargylmethansulfonat (36,7 g, 0,274 mol) in 147 g Toluol, wurde tropfenweise bei 20-25ºC über 3 h zu der Lösung zugegeben, wonach bei der gleichen Temperatur 3 h gerührt wurde. Nach der Phasentrennung wurden die organische Phase und die wäßrige Phase erhalten. Die durch zweimaliges Waschen der wäßrigen Phase mit 25 g Toluol erhaltene organische Phase wurde mit der vorstehenden organischen Phase vereinigt und eingeengt, bis das Gewicht 78 g betrug, wodurch eine Toluollösung von N-Benzyliden-2-propinylamin erhalten wurde.
Zu dieser Lösung wurde 36%ige Salzsäure (41,7 g, 0,411 mol) tropfenweise bei 20-25ºC über 10 min zugegeben, wonach bei 20-25ºC 2,5 h gerührt wurde. Es wurden 50 g Ethanol zugegeben und nach dem Abkühlen auf 5ºC wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration gewonnen und gleichzeitig wurde das Filtrat gewonnen. Diese Kristalle wurden einmal mit 25 g Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch 13,7 g Propargylaminhydrochlorid erhalten wurden.
Das Filtrat und die Ethanolwaschlösung wurden, nachdem die Kristalle durch Filtration gewonnen worden waren, vereinigt und nach der Phasentrennung wurde die erhaltene untere Schicht eingeengt, bis das Gewicht 82 g betrug. Nach dem Abkühlen auf 5ºC wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration gewonnen. Diese Kristalle wurden einmal mit 6,2a Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch 3,2 g Propargylaminhydrochlorid erhalten wurden.
Dieses Propargylaminhydrochlorid und das vorstehend erhaltene Propargylaminhydrochlorid wurden vereinigt (Gewicht: 16,9 g). Das Ergebnis war, daß die Reinheit 94% betrug und die Ausbeute, bezogen auf den Ausgangsstoff (Propargylmethansulfonat), 63% betrug.

Beispiel 4

Eine wäßrige 28%ige Ammoniaklösung (12,1 g, 200 mmol) und o-Chlorbenzaldehyde (3,65 g, 26 mmol) wurden gemischt und eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von Propargylmethansulfonat (2,68 g, 20 mmol) in 10,7 g Toluol, wurde tropfenweise bei 20ºC über 0,6 h zu der Lösung zugegeben, wonach bei der gleichen Temperatur 10 h gerührt wurde. Nach der Phasentrennung wurde die erhaltene organische Phase eingeengt, wodurch ein Rohprodukt des N-(2- chlorbenzyliden)-2-propinylamins erhalten wurde.
Zu diesem Rohprodukt wurden 5 ml Ethanol und 36%ige Salzsäure (3,0 g, 30 mmol) zugegeben, wonach bei 20ºC 5 h gerührt wurde. Nach dem Abkühlen auf 5ºC wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration gewonnen und gleichzeitig wurde das Filtrat gewonnen. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch 878 mg Propargylaminhydrochlorid erhalten wurden. Das Filtrat wurde eingeengt und aus Ethanol wieder auskristallisiert, wodurch 546 mg Propargylaminhydrochlorid erhalten wurden. Diese Propargylaminhydrochloride wurden vereinigt (Gewicht: 1,42 g). Das Ergebnis war, daß die Reinheit 99% betrug und die Ausbeute, bezogen auf den Ausgangsstoff (Propargylmethansulfonat) 78% betrug.

Beispiel 5

Das Verfahren wurde auf die gleiche Art und. Weise, wie bei Beispiel 4 beschrieben, durchgeführt, außer daß p-Methoxybenzaldehyd (3,54 g, 26 mmol) anstelle von o-Chlorbenzaldehyd verwendet wurde, wodurch Propargylaminhydrochlorid (1,32 g, Reinheit: 87%, Ausbeute: 63%) erhalten wurde.

Beispiel 6

Das Verfahren wurde auf die gleiche Art und Weise, wie bei Beispiel 4 beschrieben, durchgeführt, außer daß Benzaldehyd (2,76 g, 26 mmol) anstelle von o-Chlorbenzaldehyd. Propargylbenzolsulfonat (3,92 g, 20 mmol) anstelle von Propargylmethansulfonat und 19,6 g Toluol anstelle von 10,7 g Toluol verwendet wurden, wodurch Propargylaminhydrochlorid (1,40 g, Reinheit: 99%, Ausbeute: 77%) erhalten wurde.

Beispiel 7

Eine wäßrige 28%ige Ammoniaklösung (12,1 g, 200 mmol) und Benzaldehyd (2,23 g, 21 mmol) wurden gemischt und eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von Propargylbromid (2,38 g, 20 mmol) in 9,5 g Toluol wurde tropfenweise bei 20ºC über 0,7 h zu der Lösung zugegeben, wonach bei der gleichen Temperatur 10 h gerührt wurde. Nach der Phasentrennung wurde die erhaltene organische Phase eingeengt, bis das Gewicht 10 g betrug, wodurch eine Toluollösung erhaltenen wurde, die N-Benzyliden-2-propinylamin enthielt.
Zu dieser Lösung wurde 36%ige Salzsäure (3,0 g, 30 mmol) zugegeben, wonach bei 20ºC 5 h gerührt wurde. Dann wurde die Toluolphase durch Dekantieren entfernt. Nach dem Abkühlen auf 5ºC wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration gewonnen und gleichzeitig wurde das Filtrat gewonnen. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Ethanol gewaschen und getrocknet, wodurch 889 mg Propargylaminhydrochlorid erhalten wurden. Das Filtrat wurde eingeengt und aus Ethanol wieder auskristallisiert, wodurch 271 mg Propargylaminhydrochlorid erhalten wurden. Die erhaltenen Propargylaminhydrochloride wurden vereinigt (Gewicht: 1,16 g). Das Ergebnis war, daß die Reinheit 99% betrug und die Ausbeute, bezogen auf den Ausgangsstoff (Propargylmethansulfonat) 63% betrug.

Beispiel 8

Das Verfahren wurde auf die gleiche Art und Weise, wie bei Beispiel 7 beschrieben, durchgeführt, außer daß Propargylchlorid (1,49 g, 20 mmol) anstelle von Propargylbromid und 6,0 g Toluol anstelle von 9,5 g Toluol verwendet wurden, wodurch Propargylaminhydrochlorid (790 mg, Reinheit: 96%, Ausbeute: 42%) erhalten wurde.

Beispiel 9

2-Butinylmethansulfonat (18,7 g, 126 mol) und Benzaldehyd (17,8 g, 168 mmol) wurden in 64 g Toluol aufgelöst und eine wäßrige 28%ige Ammoniaklösung (68,1 g, 1,12 mol) wurde tropfenweise bei 23ºC über 3,5 h zu der Lösung zugegeben, wonach bei der gleichen Temperatur 6 h gerührt wurde. Nach der Phasentrennung wurde die erhaltene organische Phase mit Wasser gewaschen und eingeengt, wodurch 24,3 g eines Rohproduktes, das 17,4 g (Ausbeute: 88%) N-Benzyliden-2-butinylamin enthielt, erhalten wurden. 17,3 g dieses Rohproduktes wurden abdestilliert, wodurch 10,6 g N-Benzyliden-2-butinylamin (Reinheit: 98%) erhalten wurden. Siedepunkt: 83-85ºC/0,4 mmHg, ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;): δ 1,92 (t, 3H, J = 2,3 Hz), 4,4- 4,5 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,56 (s, 1H).
Zu dem erhaltenen N-Benzyliden-2-butinylamin (9,56 g, 60 mmol) wurden 19,1 g Toluol und 1 g Wasser zugegeben und 36%ige Salzsäure (20,7 g, 0,2 mol) wurde tropfenweise bei 60ºC über 1 h zugegeben, wonach bei 60ºC 3 h gerührt wurde. Dann wurden 2,5 g Wasser zugegeben und die gemischte Lösung bei 60ºC in Phasen getrennt, wodurch die wäßrige Phase und die organische Phase erhalten wurden. Die durch einmaliges Extrahieren der organischen Phase (24,9 g) mit 4 g Wasser erhaltene wäßrige Phase wurde mit der vorstehenden wäßrigen Phase vereinigt. Zu dieser wäßrigen Phase (18,2 g) wurden 18,2 g Toluol zugegeben und, nachdem das Gemisch auf 62ºC erwärmt und durch azeotrope Destillation unter 90 mmHg entwässert worden war, wurden 10 g Wasser abdestilliert. Nach der Wiederherstellung des Atmosphärendruckes wurden dem Gemisch bei 60ºC 10 g 2-Propanol zugegeben. Nach dem Abkühlen auf 5ºC wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration gewonnen. Diese Kristalle wurden zweimal mit 5 g 2-Propanol gewaschen und getrocknet, wodurch Propargylaminhydrochlorid (5,93 g, Reinheit: 100%, Ausbeute: 94%) erhalten wurde.
Die durch Phasentrennung erhaltene organische Phase (24,9 g) wurde dagegen durch Gaschromatographie quantitativ analysiert (innerer Standard). Das Ergebnis war, daß Benzaldehyd (6,15 g, 58 mol) enthalten war.

Beispiel 10

3-Phenyl-2-propargylmethansulfonat (29,2 g, 139 mmol) und Benzaldehyd (17,8 g, 168 mmol) wurden in 88,5 g Toluol aufgelöst und eine wäßrige 28%ige Ammoniaklösung (68,1 g, 1,12 mol) wurde tropfenweise bei 23ºC über 8 h zu der Lösung zugegeben, wonach bei der gleichen Temperatur 20 h gerührt wurde. Nach der Phasentrennung wurde die erhaltene organische Phase mit Wasser gewaschen und eingeengt, wodurch 39,5 g eines Rohproduktes, das 17,2 g N-Benzyliden-3-phenyl-2-propinylamin (Ausbeute: 57%) enthielt, erhalten wurden. In dem Rohprodukt waren 12,7 g nicht umgesetztes 3-Phenyl-2-propinylmethansulfonat enthalten:
Zu 21,7 g dieses Rohproduktes wurden 21,7 g Toluol und 2 g Wasser zugegeben und 36%ige Salzsäure (12,2 g, 120 mol) wurde tropfenweise bei 60ºC über 1 h zugegeben, wonach bei 60ºC 3 h gerührt wurde. Dann wurden 9 g Wasser zugegeben und die gemischte Lösung wurde in Phasen getrennt, wodurch die wäßrige Phase und die organische Phase erhalten wurden. Die organische Phase wurde einmal mit 5 g Wasser extrahiert und die erhaltene wäßrige Phase mit der vorstehenden wäßrigen Phase vereinigt, wonach einmal mit 20 g Toluol bei 50ºC gewaschen wurde. Zu dieser wäßrigen Phase wurden 70 g Toluol zugegeben und eine wäßrige 27%ige Natriumhydroxidlösung (22,2 g, 150 mmol) wurde tropfenweise bei 40-50ºC über 1 h zugegeben, wonach bei 40ºC 0,5 h gerührt wurde. Nachdem das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur in Phasen getrennt war, wurde die organische Phase mit 20 g einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, eingeengt und getrocknet, wodurch 3-Phenyl-2- propinylamin (4,54 g, Reinheit: 97%, Ausbeute: 78%) erhalten wurde.

Beispiel 11

3-(2-Thienyl)-2-propinylmethansulfonat (2,47 g, 11,4 mmol) und Benzaldehyd (1,51 g, 14,3 mmol) wurden in 15,9 g Toluol aufgelöst und eine wäßrige 28%i ge Ammoniaklösung (5,89 g, 97 mol) wurde tropfenweise bei 23ºC über 1 h zu der Lösung zugegeben, wonach bei der gleichen Temperatur 22 h gerührt wurde. Nach der Phasentrennung wurde die erhaltene organische Phase mit Wasser gewaschen und eingeengt, wodurch 18,7 g einer Toluollösung, die 1,49 g (Ausbeute: 60%) N-Benzyliden-3-(2-thienyl)-2-propinylamin enthielt, erhalten wurde.
Zu 17,7 g dieser Toluollösung wurde 36%ige Salzsäure (1,27 g, 12,5 mol) tropfenweise bei 60ºC über 10 min zugegeben, wonach bei 60ºC 1,5 h gerührt wurde. Dann wurden 4 g Wasser zugegeben und die gemischte Lösung wurde in Phasen getrennt, wodurch die wäßrige Phase und die organische Phase erhalten wurden. Die organische Phase wurde einmal mit 2,5 g Wasser extrahiert und die erhaltene wäßrige Phase mit der vorstehenden wäßrigen Phase vereinigt. Zu dieser wäßriae Phase wurden 15 g Toluol zugegeben und eine wäßrige 27%ige Natriumhydroxidlösung wurde tropfenweise bei 23ºC über 15 min zugegeben, wonach bei 23ºC 0,5 h gerührt wurde. Nach der Phasentrennung bei der gleichen Temperatur wurde die erhaltene organische Phase mit 5 g einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, eingeengt und getrocknet, wodurch 3-(2-Thienyl)-2-propinylamin (0,73 g, Reinheit: 87%, Ausbeute: 77%) erhalten wurden.

Referenzbeispiel 1

Zu einer wäßrigen 28%igen Ammoniaklösung wurde Propargylmethansulfonat (0,90 g, 6,7 mmol) tropfenweise bei 20ºC über 3,5 h zugegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch durch Gaschromatographie analysiert. Das Ergebnis war, daß sich Propargylamin, Dipropargylamin und Tripropargylamin im Verhältnis 29 : 48 : 20 gebildet hatten.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Propargylamin-Verbindung der allgemeinen Formel (I):

[in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 kohlenstoffatomen, einen Arylrest oder einen Heteroarylrest bedeutet], umfassend das Umsetzen einer Propargyl- Verbindung der allgemeinen Formel (II):

[in der R die gleiche Bedeutung wie oben definiert hat; und X ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet] mit einem aromatischen Aldehyd der allgemeinen Formei (III):

[in der Ar einen Arylrest bedeutet] und Ammoniak innerhalb eines Temperaturbereichs von 0 bis 100ºC, um eine Iminverbindung der allgemeinen Formel (IV) zu erhalten:

[in der R und Ar die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben], und das Hydrolysieren der resultierenden Iminverbindung.
2. Verfahren zur Herstellung einer Iminverbindung der allgemeinen Formel (IV), umfassend das Umsetzen einer Propargyl-Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem aromatischen Aldehyd der allgemeinen Formel (III) und Ammoniak.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die verwendete Menge des aromatischen Aldehyds 0,5 bis 10 mol, bezogen auf 1 mol der Propargyl-Verbindung, beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die verwendete Menge an Ammoniak 2 bis 20 mol, bezogen auf 1 mol der Propargyl-Verbindung, beträgt.
y Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei eine wäßrige Ammoniaklösung als Ammoniak verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Konzentration der wäßrigen Ammoniaklösung 5 bis 30 Gew.-% beträgt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die verwendete Menge der Säure 0,45 bis 5 mol bezogen auf 1 mol der Iminverbindung beträgt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der durch R und/oder Ar dargestellte Arylrest eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 aus einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der durch R dargestellte Heteroarylrest ein Arylrest mit 1 bis 3 aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählten Heteroatomen ist, der gegebenenfalls mit 1 oder 2 aus einem Halogenatom, einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählten Substituenten substituiert ist.