DE69520194T2

DE69520194T2 - Zusammensetzungen zum Herstellen von Kapselhüllen und deren Anwendung

Info

Publication number: DE69520194T2
Application number: DE1995620194
Authority: DE
Inventors: Kazukiyo Akai; Seinosuke Matsuura; Taizo Yamamoto
Original assignee: Qualicaps Co Ltd
Current assignee: Qualicaps Co Ltd
Priority date: 1994-12-01
Filing date: 1995-11-06
Publication date: 2001-08-02
Anticipated expiration: 2015-11-07
Also published as: JPH08208458A; EP0714656A1; DE69520194D1; ES2156198T3; JP2959423B2; EP0714656B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zum Ausbilden medizinischer Hartkapseln. Im Speziellen betrifft sie eine solche Kapselhüllenzusammensetzung, bei der Hydroxypropylmethylcellulose als Basis verwendet wird.
Medizinische Hartkapseln werden nach dem Stand der Technik aus Zusammensetzungen gebildet, die Gelatine als Basis umfassen, wobei ein Weichmacher, wie z. B. Glycerin und Sorbit, ein Trübungsmittel, ein Farbstoff, ein Pigment und andere Additive eingemischt werden. Nach dem Formen werden Zapfen in eine wässrige Gelatinelösung eingetaucht, in die solche Komponenten eingemischt sind, und aus ihr herausgezogen; die an den Zapfen anhaftende Gelatinelösung wird getrocknet, wodurch Kapselhüllen erhalten werden.
Bei den hüllenbildenden Zusammensetzungen auf Gelatine-Basis besteht das Problem, dass die Plastizität und andere Eigenschaften der Hüllen weitgehend vom Wassergehalt abhängig sind. Bei einem zu niedrigen Wassergehalt sind die Hüllen weniger widerstandsfähig gegen Stöße, wie sie beim Befüllen mit Arzneimittel auftreten. Auch können sich die Hüllen zusammenziehen, wenn der Wassergehalt aufgrund von Austrocknen während der Lagerung sinkt, wodurch sich der Kappen-Körper-Eingriff der Kapseln lockert.
Bei Gelatinekapseln ist es daher entscheidend, den Wassergehalt konstant zu halten. Da jedoch der optimale Wassergehalt nicht weniger als etwa 10 bis 15 Gew.-% beträgt, besteht die Wahrscheinlichkeit, dass das Wasser in der Kapselhülle die Arzneimittel-Füllung beeinflussen kann, indem sie ihren Titer verringert, ihre Qualität beeinträchtigt und ihre Farbe ändert, und umgekehrt kann die Kapselhülle unlöslich gemacht werden, wenn die Arzneimittel-Füllung für Hydrolyse anfällig ist oder ein Gemisch aus in Wechselwirkung stehenden Komponenten ist. Daher besteht Bedarf an Kapseln auf Basis einer anderen Substanz als Gelatine, so dass das Material der Kapseln entsprechend der jeweiligen Arzneimittel-Füllung gewählt werden kann.
Medizinische Kapseln, bei denen eine andere Basis als Gelatine verwendet wird, sind nach dem Stand der Technik bekannt. Typischerweise wurde Kapseln auf Basis wasserlöslicher Cellulosederivate vorgeschlagen. Beispielsweise offenbart die japanische Patentveröffentlichung (JP-B) Nr. 4310/1972 ein Verfahren zur Herstellung von Kapseln auf Basis von wasserlöslichem Celluloseether aus einer wässrigen Lösung von wasserlöslichem Celluloseether. Die japanische Kokai-Patentanmeldungen (JP-A) Nr. 100519/1986 und 266060/1987 offenbaren die Herstellung von Kapseln aus einer wässrigen Lösung von wasserlöslichem Celluloseether und damit gemischtem Polyvinylakohol (PVA).
Das Hüllen-Bildungsverfahren der JP-B-4310/1972 umfasst die Schritte des Eintauchens von Formzapfen in eine wässrige Lösung von wasserlöslichem Cellulosederivat und das Erhitzen der Zapfen und somit des daran anhaftenden Überzugs zur Gelierung. Der Überzug wird nicht geliert oder verfestigt und kann von den Zapfen abfallen, wenn das Erhitzen unzureichend ist. Der Überzug kann während des Gelierens zerknittert werden, wenn die Erhitzungstemperatur zu hoch ist. Beim letzteren Verfahren zur Herstellung von Kapseln aus einer wässrigen Lösung von wasserlöslichem Cellulosederivat und PVA wird das an den Formzapfen anhaftende wasserlösliche Cellulosederivat geliert, indem es in heißes Wasser eingetaucht wird. Ein Teil des gelierten Überzugs kann dabei im heißen Wasser gelöst werden, was die Bildung gleichmäßiger Hüllen verhindert. Außerdem können die getrockneten Hüllen aufgrund der geringen Festigkeit des Gels häufig beim Abnehmen von den Formzapfen Risse bekommen. Mit jedem dieser Verfahren ist es schwierig, Kapselhüllen mit niedrigem Wassergehalt herzustellen.
Außerdem erfordern diese Verfahren eine spezielle Vorrichtung oder ein spezielles Verfahren zum Erhitzen der Formzapfen oder Eintauchen der Formzapfen mit Celluloseüberzug in heißes Wasser. Unglücklicherweise ist es nicht möglich, die heutigen Herstellungsanlagen für Gelatinekapseln ohne weitgehende Umrüstung einzusetzen.
Um diese Probleme zu lösen, hat die Anmelderin bereits in der US-A-5.264.223 eine medizinische Hartkapsel mit niedrigem Wassergehalt vorgeschlagen, die aus einer Kapselhüllenzusammensetzung geformt ist, die ein wasserlösliches Cellulosederivat als. Basis, ein Geliermittel und ein Co-Geliermittel umfasst. Diese Kapsel ist gegenüber herkömmlichen Gelatinekapseln in ihrer Leistungsfähigkeit gleichwertig und kann hergestellt werden, indem die heutigen Herstellungsgeräte für Gelatinekapseln als solche verwendet werden.
Durch die kontinuierlichen Forschungsarbeiten der Erfinder wurde jedoch herausgefunden, dass diese Kapsel herkömmlichen Gelatinekapseln unterlegen ist, was die Löslichkeit oder Zersetzbarkeit unter bestimmten Bedingungen betrifft. Im Speziellen wird bei einer bevorzugten Formulierung dieser Kapselhüllenzusammensetzung Hydroxypropylmethylcellulose als wasserlösliche Cellulosederivat-Basis, Carragheen als Geliermittel und Kaliumionen als Co-Geliermittel verwendet. Hüllen aus dieser bevorzugten Formulierung benötigen unter speziellen Bedingungen, wenn Kalziumionen vorhanden sind, lange Zeit, um sich zu zersetzen. Außerdem wird die Zersetzung der Kapsel verzögert, wenn eine mit Arzneimittel gefüllte Kapsel dieser Zusammensetzung nach dem Genuss eines Nahrungsmittels oder Getränks verabreicht wird, das viele Kalziumionen enthält, beispielsweise Milch. Dann werden die Arzneimittel nicht innerhalb angemessener Zeit vollständig freigesetzt oder absorbiert, wodurch ihre pharmazeutische Wirkung nicht voll zum Tragen kommt. Daher wird gewünscht, die Eigenschaften der Kapsel auf Basis eines wasserlöslichen Cellulosederivats weiter zu verbessern.
Das allgemeine Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in neuen und nützlichen Kapselhüllen-Zusammensetzungen, deren Verwendung und den resultierenden Hüllen; wie auch die Hüllen im mit Pharmazeutikum befüllten Zustand.
Ein bevorzugtes Ziel gemäß vorliegender Erfindung besteht darin, eine Kapselhüllenzusammensetzung auf Basis eines wasserlöslichen Cellulosederivats bereitzustellen, deren Zersetzbarkeit unter speziellen Bedingungen, wo viele Kalziumionen vorhanden sind, nicht beeinträchtigt wird, d. h. die ihre Leistungsfähigkeit unter allen Bedingungen beibehält.
In Verbindung mit der Kapselhüllenzusammensetzung, die Hydroxypropylmethylcellulose (in der Folge mit HPMC abgekürzt) als wasserlösliche Cellulosederivat-Basis, Carragheen als Geliermittel und Kaliumionen als Co-Geliermittel enthält, worin die Formbarkeit von HPMC verbessert wird, indem Caragheen als Geliermittel eingemischt und dieses Carragheen mit dem Co-Geliermittel geliert wird, haben die Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstandes herausgefunden, dass die Zersetzbarkeit dieser Zusammensetzung in Gegenwart von Kalziumionen beeinträchtigt wird, da die Kalziumionen das Auflösen des in die Zusammensetzung als Geliermittel eingemischten Carragheens hemmen.
Bei Fortführung der Forschungsarbeiten haben sie herausgefunden, dass die Verringerung der Zersetzbarkeit aufgrund des Vorhandenseins von Kalziumionen durch die Verwendung eines höheren Anteils einer HPMC mit relativ niedriger Viskosität als Basis eingeschränkt wird, wodurch der eingemischte Menge des Co-Geliermittels erhöht wird uncl der Anteil an Carragheen-Geliermittel innerhalb eines ausreichenden Bereichs minimiert wird, der gute Formbarkeit gewährleistet. Im Speziellen wird unter Verwendung einer HPMC mit einer Viskosität von 2,4 bis 5,4 · 10&supmin;&sup6; m²/s (2,4 bis 5,4 Centistokes), gemessen in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20ºC, und Vermischen von 18 bis 28 Gewichtsteilen der HPMC mit 0,01 bis 0,1 Gewichtsteilen Carragheen als Geliermittel uncl 0,05 bis 0,6 Gewichtsteilen eines Co-Geliermittels eine Kapselhüllen-Zusammensetzung erhalten werden kann, die auch in Gegenwart von Kalziumionen zufriedenstellende Zersetzbarkeit beibehält und eine Leistungsfähigkeit zeigt, die mit der herkömmlicher Gelatinekapseln vergleichbar ist.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Kapselhüllen-Zusammensetzung bereit, die Folgendes umfasst:
18 bis 28 Gewichtsteile einer Hydroxpropylmethylcellulose mit einer Viskosität von 2,4 bis 5,4 · 10&supmin;&sup6; m²/s (2,4 bis 5,4 Centistokes), gemessen in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20ºC, als Basis,
0,01 bis 0,1 Gewichtsteile Carragheen als Geliermittel, sowie 0,05 bis 0,6 Gewichtsteile zumindest eines Ions von Kalium- und Kalziumionen als Geliermittel.

KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Fig. 1 veranschaulicht schematisch den Geliermechanismus von Carragheen.
Fig. 2 ist eine grafische Darstellung des prozentuellen Auslaugens des Inhalts aus einer Kapsel aus Beispiel 1 und einer herkömmlichen Gelatinekapsel, wenn sie in eine erste Lösung eingetaucht werden, die im Japanischen Arzneibuch vorgeschrieben ist.
Fig. 3 ist eine grafische Darstellung des prozentuellen Auslaugens des Inhalts aus einer Kapsel aus Beispiel 1 und einer herkömmlichen Gelatinekapsel, wenn sie in eine zweite Lösung getaucht werden, die im Japanischen Arzneibuch vorgeschrieben ist.

NÄHERE ERKLÄRUNGEN; BEVORZUGTE UND OPTIONALE MERKMALE

Bei einer Kapselhüllen-Zusammensetzung, die HPMC als Basis, Carragheen als Geliermittel und ein Co-Geliermittel zum Unterstützen des Gelierens von Carragheen umfasst, optimiert die vorliegende Erfindung die Viskosität von HPMC und den Mischungsanteil der jeweiligen Komponenten, so dass die Zusammensetzung auch unter speziellen Bedingungen, wo viele Kalziumionen vorhanden sind, zufriedenstellende Zersetzbarkeit beibehalten kann.
Die als Basis verwendete HPMC kann ein im Handel erhältliches Pulverprodukt sein. Gemäß vorliegender Erfindung sollte die HPMC eine mit niedriger Viskosität sein, so dass eine 2%ige wässrige HPMC-Lösung eine Viskosität bei 20ºC von 2,4 bis 5,4 · 10&supmin;&sup6; m²/s (2,4 bis 5,4 Centistokes), vorzugsweise 3,0 bis 4,6 · 10&supmin;&sup6; m²/s (3,0 bis 4,6 Centistokes), aufweist. Wie hierin definiert, ist in der gesamten Beschreibung mit Viskosität von HPMC nicht die Viskosität von HPMC selbst gemeint, sondern die Viskosität einer 2%- igen wässrigen HPMC-Lösung. Bei einer Viskosität von unter 2,4 · 106 m²/s (2,4 Centistokes) weist eine Eintauchlösung von HPMC, aus der die Kapselhüllen-Zusammensetzung durch eine Eintauchtechnik zu erhalten ist, eine Viskosität auf, die zu niedrig ist, um die Kapselhüllen-Zusammensetzung zu formen. Bei einer Viskosität von mehr als 5,4 · 10&supmin;&sup6; m²/s (5,4 Centistokes) hat die Eintauchlösung eine zu hohe Viskosität, wodurch es notwendig wird, die Menge an eingemischtem HPMC zu verringern, wodurch wiederum eine Zunahme des Anteils an eingemischtem Geliermittel erforderlich wird, weswegen das gewünschte Ziel nicht erreicht werden kann.
Eine HPMC mit derart niedriger Viskosität ist im Handel beispielsweise als HPMC Typ TC-5M (Viskosität der 2%igen wässrigen Lösung bei 20ºC: 4, 5 · 10&supmin;&sup6; m²/s (4,5 Centistohes)) und HPMC Typ TC-5E (Viskosität der 2%igen wässrigen Lösung bei 20ºC: 3,0 · 10&supmin;&sup6; m²/s (3,0 Centistokes)) von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., erhältlich. Diese HPMC- Produkte können allein verwendet oder auf geeignete Weise vermischt werden, um ein Gemisch mit einer Viskosität von 3,0 bis 4,6 · 10&supmin;&sup6; m²/s (3,0 bis 4,6 Centistokes) zu bilden. Alternativ dazu kann ein solches HPMC-Produkt mit einem anderen HPMC-Produkt mit einer höheren oder niedrigeren Viskosität (die an sich außerhalb des hier vorgeschriebenen Bereichs liegt) vermischt werden, um ein Gemisch mit optimaler Viskosität, wie oben definiert, zu bilden.
Der eingemischte Anteil an HPMC beträgt 18 bis 28 Gewichtsteile, vorzugsweise 19 bis 25 Gewichtsteile, bezogen auf die übrigen Komponenten, die später definiert werden. Es treten mehrere unangenehme Schwierigkeiten auf, wenn der Mischungsanteil an HPMC außerhalb dieses Bereichs liegt. Kapselhüllen können aus der Kapselhüllen-Zusarnmensetzung gemäß vorliegender Erfindung gebildet werden, indem die Zusammensetzung in Wasser gelöst wird, um eine wässrige Eintauchlösung zu bilden, Formzapfen in die Eintauchlösung eingetaucht werden, die Zapfen aus der Lösung gezogen werden, wobei die Lösung an der Peripherie der Zapfen haftet, und die haftende Lösung getrocknet wird. Wenn der Mischungsanteil an HPMC geringer als 18 Gewichtsteile ist, wird der Mischungsanteil an Geliermittel relativ hoch, wodurch das gewünschte Ziel gemäß vorhegender Erfindung nicht erreicht werden kann. Wenn der Mischungsanteil an HPMC über 28 Gewichtsteilen liegt, wird der Mischungsanteil des Geliermittels relativ niedrig, aber die Eintauchlösung hat eine zu hohe Viskosität, um Kapselhüllen durch die Eintauchtechnik zu formen.
Carragheen wird als Geliermittel eingemischt. Carragheen umfasst im Allgemeinen drei Typen, lota (t), Kappa (K) und Lambda (λ). Von diesen eignen sich i-Carragheen und x- Carragheen mit Gelierfähigkeit, wobei x-Carragheen bevorzugt wird.
Der Mischungsanteil von Carragheen beträgt 0,01 bis 0,1 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,01 bis 0,09 Gewichtsteile, mehr bevorzugt 0,07 bis 0,09 Gewichtsteile, bezogen auf die obengenannte HPMC-Menge. Wenn der Mischungsanteil von Carragheen unter 0,01 Gewichtsteilen liegt, wird kein zufriedenstellender Geliergrad erreicht, und durch die Eintauchtechnik können keine Hüllen mit zufriedenstellenden Dimensionen gebildet werden. Wenn der Mischungsanteil von Carragheen 0,1 Gewichtsteile übersteigt, verliert die Zusammensetzung in Gegenwart von Kalziumionen ihre Zersetzbarkeit.
Das Co-Geliermittel zum Unterstützen des Gelierens von Carragheen umfasst Kaliumionen, Kalziumionen oder beide. In der Regel werden bevorzugt Kalziumionen für i- Carragheen und Kaliumionen Für x-Carragheen verwendet. Am meisten bevorzugt werden x-Carragheen als Geliermittel und Kaliumionen als Co-Geliermittel verwendet. Die Kaliumionen können in Form einer wasserlöslichen Verbindung, wie z. B. Kaliumchlorid, Kaliumphosphat und Kaliumcitrat, eingemischt werden. Die Kalziumionen können ebenfalls in Form einer wasserlöslichen Verbindung, wie z. B. Kalziumchlorid, eingemischt werden.
Der Mischungsanteil an Co-Geliermittel beträgt 0,05 bis 0,6 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,06 bis 0,1 Gewichtsteile an Ionenmenge, bezogen auf die obengenannte Menge an HPMC und Geliermittel. Wenn der Mischungsanteil des eingemischten Mittels geringer als 0,05 Gewichtsteile ist, wird keine zufriedenstellende Gelierung von Carragheen erzielt, und durch die Eintauchtechnik können keine Hüllen mit zufriedenstellenden Dimensionen gebildet werden. Wenn der Mischungsanteil an Co-Geliermittel 0,6 Gewichtsteile übersteigt, bildet sich ein gelierter Film einer wässrigen Eintauchlösung, die Hüllenbildung durch die Eintauchtechnik ist schwierig, und selbst wenn Hüllen gebildet werden, weisen sie geringe Zersetzbarkeit auf.
Obwohl die Erfindung nicht an die Theorie gebunden ist, wird angenommen, dass der Grund, weshalb die Kapselhüllen-Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung auch in Gegenwart von Kalziumionen zufriedenstellende Zersetzbarkeit beibehält, folgender ist:
Wie oben erwähnt, wird die Formbarkeit von HPMC durch Gelieren von Carragheen als Geliermittel mit dem Co-Geliermittel verbessert. Das Gelieren von Carragheen folgt dem schematisch in Fig. 1 gezeigten Mechanismus, d. h. Carragheenmoleküle bilden mit Hilfe des Co-Geliermittels (Fig. 1B) Doppelhelixstrukturen, um ein dreidimensionales Netzwerk zu bilden. Wenn das so gelierte Carragheen mit Kalziumionen in Kontakt kommt, nimmt die Doppelhelixstruktur zu, so dass das dreidimensionale Netzwerk gefestigt wird (Fig. 1C). Außerdem tritt Vernetzung zwischen benachbarten Sulfatgruppen in benachbarten Doppelhelixstrukturen auf, wodurch das dreidimensionale Netzwerk stabilisiert wird. Dann nimmt die Härte des Gels zu, wodurch die Löslichkeit und Zersetzbarkeit verringert werden. Bei der Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung, bei der eine HPMC mit relativ niedriger Viskosität als Basis verwendet wird, der eingesetzte HPMC-Anteil erhöht ist, die Mischungsmenge des Co-Geliermittels erhöht und der Anteil an Carragheen-Geliermittel innerhalb eines hinlänglichen Bereichs minimiert wird, um gute Formbarkeit zu gewährleisten, wird die Menge an Carragheen in Bezug auf HPMC auf einen sehr niedrigen Wert festgelegt. Dann wird, auch wenn Doppelhelixstrukturen von Carragheen beim Kontakt mit Kalziumionen zunehmen und Vernetzung zwischen Sulfatgruppen in Doppelhelixstrukturen auftritt, die Zwischenraumstruktur, die aus dem Verheddern von Carragheenmolekülen resultiert, in einem relativ groben Zustand belassen, so dass keine starke Gelierung erfolgt. Auf diese Weise wird zufriedenstellende Zersetzbarkeit beibehalten.
Die Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstandes haben festgestellt, dass eine solche Kapselhüllen-Zusammensetzung, welche die oben definierte HPMC-Basis, Carragheen-Geliermittel und Co-Geliermittel im oben definierten Anteil enthält, auch in einer Umgebung, wo Kalziumionen vorhanden sind, zufriedenstellende Zersetzbarkeit aufweist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform bildet die Zusammensetzung eine Kapselhülle mit einer Dicke von 0,1 mm, die eine Öffnungszeit unter 4 min. mehr bevorzugt unter 2,5 min. aufweist, wenn sie in eine wässrige Lösung von 0,1 M Kaliumchlorid mit 37ºC eingetaucht wird. Die Kaliumionen hemmen das Auflösen von Carragheen durch einen dem Hemmmechanismus der Kalziumionen ähnlichen Mechanismus und eher in einem stärkeren Ausmaß als Kalziumionen. Das Auflösen einer Hülle in Gegenwart von Kaliumionen kann dem Auflösen einer Hülle in Gegenwart von Kalziumionen entsprechen. Eine Hülle mit zufriedenstellender Auflösbarkeit in einer wässrigen Kaliumchloridlösung weist auch in einer Umgebung, wo viele Kalziumionen vorhanden sind, zufriedenstellende Zersetzbarkeit auf, die mit der von herkömmlichen Gelatinehüllen vergleichbar ist. Es versteht sich daher, dass eine Hüllenzusammensetzung wie beschrieben, die eine Auflösungszeit wie oben definiert von mehr als 4 min aufweist, weiterhin in der Praxis akzeptable Auflösbarkeit in Gegenwart von Kalziumionen aufweist.
In die Kapselhüllenzusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung, die die oben definierte HPMC-Basis, Carragheen-Geliermittel und Co-Geliermittel im oben definierten Verhältnis enthält, können weiters verschiedene Additive, wie z. B. Färbemittel (z. B. Farbstoffe und Pigmente), Trübungsmittel und Geschmacksstoffe in herkömmlichen Mengen eingemischt werden. Es ist anzumerken, dass die Kapselhüllen-Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung wünschenswerterweise einen Wassergehalt von etwa 3 bis 6 Gew.-% aufweist, was die Bildung harter Kapseln mit niedrigem Wassergehalt gewährleistet.
Die Kapselhüllen-Zusammensetzung kann durch eine allgemein bekannte Tauchtechnik, wie sie zur Herstellung herkömmlicher Gelatinekapselhüllen eingesetzt wird, in die Form einer Kapselhülle gebracht werden. Im Speziellen werden medizinische Hartkapseln hergestellt, indem die HPMC, das Geliermittel, das Co-Geliermittel und optionale Additive in Wasser vermischt werden, um eine wässrige Lösung oder Eintauchlösung zu bilden, Formzapfen einmal in die Eintauchlösung eingetaucht werden, die Zapfen aus der Lösung herausgezogen werden, wobei die Lösung am Umfang der Zapfen anhaftet, die haftende Lösung getrocknet wird, um Kapselhüllen (Körper oder Kappe) zu bilden, und die Hüllen von den Zapfen abgenommen werden. Die Hüllen werden, falls erforderlich, auf eine geeignete Größe zurechtgeschnitten. Ein Paar aus einer Körper- und einer Kapselhülle wird zusammengestellt, um eine Kapsel zu bilden. Auf diese Weise steht die Kapselhüllen-Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung in Form einer Kapselhülle zur Verfügung.
Beim Formen der Kapselhüllen-Zusammensetzung durch die obengenannte Eintauchtechnik wird die Eintauchlösung, in die die Formzapfen eingetaucht werden, vorzugsweise auf eine Temperatur von 48 bis 55ºC, insbesondere 51 bis 53ºC, eingestellt. Außerhalb dieses Temperaturbereichs hätte die Eintauchlösung eine leicht schwankende Gelviskosität und würde dick oder dünn an den Zapfen haften, wodurch keine Hüllen mit gleichen Dimensionen gebildet werden können. Daraufhin wird die Eintauchlösung, die an den Zapfen anhaftet, vorzugsweise bei einer Temperatur von 25 bis 35ºC für 40 bis 60 min getrocknet. Durch den Trocknungsschritt wird die Eintauchlösung, die an den Zapfen anhaftet, eingeengt, um harte Hüllen um die Zapfen herum zu bilden. Die übrigen Bedingungen können dieselben sein, wie sie bei der Herstellung herkömmlicher Gelatinehüllen eingesetzt werden.
Gemäß vorliegender Erfindung gebildete Hartkapseln eignen sich gut für medizinische Anwendungen. Sie können auch bei anderen Anwendungen, wie z. B. im Nahrungsmittelbereich, zum Einsatz kommen.
Die Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstandes haben festgestellt, dass diese Kapselhüllen-Zusammensetzungen auch unter speziellen Bedingungen, wo viele Kalziumion vorhanden sind, gute Formbarkeit und Zersetzbarkeit aufweisen, die mit jenen herkömmlicher Gelatinehüllen vergleichbar sind. HPMC-Kapseln aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zersetzen sich wirksam im Magen, selbst wenn sie nach dem Konsum von Milch, die viele Kaliumionen enthält, verabreicht werden, wobei eine Leistungsfähigkeit erzielt wird, die zu jener von herkömmlichen Gelatinekapseln gleichwertig ist. Unter diesen Bedingungen kommen die Vorteile von Hartkapseln auf HPMC-Basis voll zum Tragen.

BEISPIELE

Beispiele für die vorliegende Erfindung sind nachstehend zur Veranschaulichung, nicht jedoch als Einschränkung angeführt. Alle Prozentsätze sind Gewichtsprozent.

Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1

Kaliumchlorid wurde in reinem Wasser mit etwa 75ºC gelöst unter Rühren wurden x- Carragheen und ein Färbemittel (Titanoxid) der Lösung zugegeben und darin gelöst. Unter Rühren wurde Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) der Lösung zugegeben und darin dispergiert. Die Lösung wurde auf eine Temperatur von 50ºC abgekühlt und weiter gerührt, um die HPMC darin zu lösen. Die Lösung wurde dann zum Entlüften stehengelassen. Auf diese Weise wurden zwei Eintauchlösungen wie in Tabelle 1 angegeben erhalten.
Eine herkömmliche Kapselhüllen-Formmaschine wurde mit der Eintauchlösung befüllt, die auf 52ºC gehalten wurde. Die Vorrichtung wurde nach einer herkömmlichen Eintauchtechnik betrieben, um aus der in Tabelle 1 gezeigten Hüllenzusammensetzung Kapselhüllen Nr. 2 mit einer Dicke von 0,1 mm herzustellen. Auf diese Weise wurden zwei Typen von Kapselhüllen erhalten. Tabelle 1 Kapselhülle
Anmerkung: TC-5R, TC-5MW und TC-5EW, wie in der vorliegenden Anmeldung erwähnt, sind Markennamen für HPMC hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. TC- 5R besitzt eine Viskosität von 6,0 Centistokes; TC-5 MW besitzt eine Viskosität von 4,5 10&supmin;&sup6; m²/s (4, 5 Centistokes); und TC-5EW besitzt eine Viskosität von 3,0 · 10&supmin;&sup6; m²/s (3,0 Centistokes), gemessen in 2%iger wässriger Lösung bei 20ºC. Die Viskosität in Beispiel 1 ist die eines 1 : 1-Gemisches von TC-5 MW und TC-SEW.
Die Kapseln wurden mit 0,3 g Maisstärke gefüllt und in eine wässrige Lösung von 0,1M Kaliumchlorid mit 37ºC eingetaucht. Die Öffnungszeit wurde mit einem Zersetzungstester gemessen, wie im Japanischen Arzneimittelbuch vorgeschrieben. Es wurden drei Messungen vorgenommen und ein Mittelwert berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Als Bezugsbeispiel wurde die Öffnungszeit einer herkömmlichen Gelatinekapsel auf ähnliche Weise gemessen, und die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
Getrennt wurden die Kapseln mit 0,7 g Kupferdraht als Gewicht gefüllt und in Milch mit 37ºC eingetaucht. Die Öffnungszeit wurde mit einem Zersetzungstester gemessen wie im Japanischen Arzneimittelbuch vorgeschrieben. Es wurde drei Messungen vorgenommen und ein Mittelwert berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. Als Bezugsbeispiel wurde auf ähnliche Weise die Öffnungszeit einer herkömmlichen Gelatinekapsel gemessen, und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3
Aus Tabelle 3 ist zu entnehmen, dass die Kapselhüllen-Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung auch in Milch, die viele Kalziumionen enthält, eine Zersetzbarkeit aufweist, die mit jener der herkömmlichen Gelatinekapsel vergleichbar ist.
Als nächstes wurden die Kapsein aus Beispiel 1 und eine herkömmliche Gelatinekapsel auf ihre Zersetzbarkeit in der ersten und in der zweiten Lösung, wie vom japanischen Arzneimittelbuch, Abschnitt 12, vorgeschrieben, bewertet. Die Kapseln wurden jeweils mit 300 mg eines Gemisches aus 20 Gewichtsteilen Acetaminophen und 280 Gewichtsteilen Maisstärke gefüllt. Die Kapseln wurden in die erste und die zweite Lösung eingetaucht. Unter Rühren der Testlösung durch Drehen einer Schaufel mit 100 U/min wurde das prozentuelle Auslaugen des Inhalts gemessen. Die Ergebnisse sind in den grafischen Darstellungen der Fig. 2 und 3 aufgetragen.
Aus den Fig. 2 und 3 ist zu entnehmen, dass die Kapsel aus Beispiel 1 sowohl in der ersten als auch in der zweiten LÖSUNG, wie im japanischen Arzneimittelbuch vorgeschrieben, eine gleich gute Zersetzbarkeit aufweist wie die herkömmliche Gelatinekapsel. Das weist darauf hin, dass die Hartkapseln der Hüllenzusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung als medizinische Kapseln geeignet sind.

Beispiele 2 und 3

Kapselhüllen wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 aus einer Eintauchlösung hergestellt. Die Zusammensetzungen der Eintauchlösungen und Kapselhüllen werden in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4
Die japanische Patentanmeldung Nr. 333965/1994 ist durch Verweis hierin aufgenommen.
Es sind zwar einige bevorzugte Ausführungsformen beschrieben worden, im Lichte der obigen Lehren können jedoch viele Modifikationen und Variationen daran vorgenommen werden. Es versteht sich daher, dass die Erfindung im Schutzumfang der allgemeinen Lehren, wie hierin dargelegt, anders praktisch durchgeführt werden kann als in den Beispielen beschrieben.

Claims

1. Kapselhüllen-Zusammensetzung, umfassend 18 bis 28 Gewichtsteile Hydroxypropylmethylcellulose-Basis mit einer Viskosität von 2,4 bis 5,4 · 10&supmin;&sup6; m²/s (2,4 bis 5,4 Centistokes), gemessen in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20ºC;

0,01 bis 0,1 Gewichtsteile Carragheen als Geliermitiel, sowie

0,05 bis 0,6 Gewichtsteile an Kaliumionen, Kalziumionen oder beiden als Co- Geliermittel.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Hydroxypropylmethylcellulose eine Viskosität, gemessen in einer 2%igen wässrigen Lösung bei 20ºC, von 3,0 bis 4,6 · 10&supmin;&sup6; m²/s (3,0 bis 4,6 Centistokes) aufweist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, bei der der Anteil der Hydroxypropylmethylcellulosebasis von 19 bis 25 Gewichtsteile beträgt.

4. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, bei der der Anteil des/der Co-Geliermittel-lons bzw. -Ionen 0,06 bis 0,1 Gewichtsteile beträgt.

5. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche mit einem Wassergehalt von 3 bis 6 Gew.-%.

6. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Carragheen-Geliermittel x-Carragheen ist und das Co-Geliermittel das Kaliumion ist.

7. Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, die zu einer Kapselhülle mit einer Dicke von 0,1 mm formbar ist, die eine Öffnungszeit von weniger als 4 min aufweist, wenn sie in 0,1 M wässrige Kaliumchlorid-Lösung mit 37ºC eingetaucht wird.

8. Aus eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 gebildete Kapselhülle.

9. Pharmazeutikum-Kapsel, die ein in einer Kapselhülle nach Anspruch 8 eingeschlossenes Pharmazeutikum umfasst.

10. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von Kapselhüllen.