JP3116602B2 - 硬質カプセル - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、特に医薬品の充填用カ
プセルとして有効に使用される硬質カプセルに関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
医薬用硬質カプセルは、ゼラチンを基剤として、これに
グリセリン、ソルビット等の可塑剤、不透明化剤、染
料、顔料等を配合した皮膜組成物から成形されている。

【０００３】このゼラチンカプセル皮膜は、水分含量が
１０重量％になると皮膜の可塑性が失われ、このためカ
プセル内への薬剤充填作業時における耐衝撃性が著しく
損なわれて使用に耐えられなくなる。更に、カプセル保
存時に皮膜中の水分含量が低下すると、皮膜が収縮して
キャップとボディとの嵌合が経時的に緩くなってしま
う。それ故、硬質ゼラチンカプセルは皮膜中の水分含量
を通常１０〜１５重量％程度の一定に保つ必要がある
が、このような水分を含むカプセルに加水分解を受け易
い薬剤や相互作用のある２種以上の薬剤を充填した場
合、皮膜中に含有する水分の影響で薬剤の力価の低下、
変質、変色、更にはカプセル皮膜の不溶化等が生じる。

【０００４】一方、ゼラチン以外の基剤を使用した医薬
用硬質カプセルとして、例えばセルロースの水酸基の一
部又は全部がアルキル基又はヒドロキシル基で置換され
た水溶性セルロースエーテルを基剤とし、その水溶性浸
漬液に成型ピンを浸漬し、皮膜を形成する硬質カプセル
の製造法が特公昭４７−４３１０号公報に、また上記水
溶性セルロースエーテルにポリビニルアルコール（ＰＶ
Ａ）を配合し、その水溶性浸漬液から硬質カプセルを得
る方法が特開昭６１−１００５１９号、同６２−２６６
０６０号公報にそれぞれ提案されている。

【０００５】しかしながら、これらのカプセル製造法
は、水溶性セルロース誘導体の基剤浸漬液に成型用ピン
を浸漬した後、成型用ピン又はこのピンに付着した皮膜
自体を加熱し、ゲル化，成型するもので、この際加熱が
十分でないと基剤浸漬液がゲル化固化せずに成型用ピン
からずり落ちてしまったり、加熱温度が高すぎるとゲル
化時の皮膜に皺が入り易い等の問題がある。更に後者の
提案では、成型用ピンに付着した水溶性セルロース誘導
体を高温の水中で浸漬ゲル化させる際に僅かにゲル成型
物が水中に溶け出し、このため均一な皮膜を得ることが
困難になる上、ゼリー強度が小さいために乾燥後のカプ
セル皮膜の剥ぎ取りに際して割れを発生することが多い
という問題もあり、またいずれにしても上記の提案では
低含水量の医薬用硬質カプセルを実用的に得るのは困難
である。

【０００６】しかも、これらの製造法は、特別な装置と
操作を必要とし、通常のゼラチンカプセル製造装置をそ
のままで利用することができないという欠点を有してい
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段及び作用】そこで、本発明
者は上記問題を解決するため特開平３−２７９３２５号
公報に水溶性セルロース誘導体を基剤として、それにゲ
ル化剤及びゲル化補助剤を配合した低水分含量の医薬用
硬質カプセルを提案した。この硬質カプセルは、従来の
硬質ゼラチンカプセルと同等のカプセル性能を有し、実
用性が高い上、その製造も従来の硬質ゼラチンカプセル
の製造方法、製造装置を利用することができる利点を有
するが、得られた硬質カプセルの外観の点で硬質ゼラチ
ンカプセルに若干劣り、このためこの改善が望まれた。

【０００８】本発明者は、上記要望に応え、このカプセ
ルの外観、色調の向上について鋭意検討を重ねた結果、
上述した特開平３−２７９３２５号公報の提案における
医薬用硬質カプセルのゲル化剤として精製カラギーナン
を使用した場合、カプセルの外観が向上する上、精製に
よりカラギーナン中の可溶性塩類、着色不純物、低分子
不純物が除去され、カラギーナン由来の不快臭及び味が
殆ど生じないことを知見した。

【０００９】また、基剤の水溶性セルロース誘導体とし
て波長２００〜７６０ｎｍの光線を照射したヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと略す）を
使用することにより、通常のＨＰＭＣよりも高い白色度
を有し、しかも通常のＨＰＭＣの特性が劣化することな
く良好に維持され、このためカプセル中の平衡水分が低
く、低湿度条件下において退化せず、水分による薬剤充
填後の割れや薬剤の変質、変色等もなく、かつカプセル
皮膜の溶解性及び機械的強度に優れていると共に、外観
の向上した硬質カプセルを得ることができ、波長２００
〜７６０ｎｍの光線を照射したＨＰＭＣを基剤として使
用し、かつ精製カラギーナンをゲル化剤として使用する
ことにより、高品質な低水分含量の硬質カプセルが得ら
れることを知見し、本発明をなすに至った。

【００１０】従って、本発明は、 （１）水溶性セルロース誘導体を基剤として、それにゲ
ル化剤及びゲル化補助剤を配合してなる硬質カプセルに
おいて、上記ゲル化剤として濃度１〜１５重量％のカリ
ウム塩水溶液で３回以上処理することによって得られた
精製カラギーナンを使用したことを特徴とする硬質カプ
セル、 （２）水溶性セルロース誘導体を基剤として、それにゲ
ル化剤及びゲル化補助剤を配合してなる硬質カプセルに
おいて、上記水溶性セルロース誘導体として波長２００
〜７６０ｎｍの光線を照射したヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースを使用すると共に、上記ゲル化剤として濃
度１〜１５重量％のカリウム塩水溶液で３回以上処理す
ることによって得られた精製カラギーナンを使用したこ
とを特徴とする硬質カプセル、 （３）上記（１）又は（２）の硬質カプセルの中に薬剤
を充填してなることを特徴とするカプセル製剤を提供す
る。

【００１１】以下、本発明につき更に詳細に説明する
と、本発明の第１の硬質カプセルは、水溶性セルロース
誘導体を基剤として、それにゲル化剤及びゲル化補助剤
を配合してなる硬質カプセルにおいて、上記ゲル化剤と
して精製カラギーナンを使用するものである。

【００１２】この場合、カラギーナンとしては、カッパ
カラギーナン、イオターカラギーナン及びラムダカラギ
ーナンの３種が知られているが、本発明においてはゲル
化能を有するカッパ及びイオターカラギーナンを好適に
使用することができる。このカラギーナンの精製は、カ
リウム塩水溶液でカラギーナンを水洗処理することによ
り好適に行うことができ、この精製によりカラギーナン
中の不純物である可溶性塩類、着色不純物、低分子不純
物等を容易に除去することができる。

【００１３】上記精製に使用するカリウム塩水溶液とし
ては、塩化カリウムやリン酸カリウム水溶液が好ましく
使用され、その濃度は１〜１５％（重量％、以下同
様）、特に８〜１２％であることが望ましい。濃度が１
％に満たないとカラギーナン粉末が液中で均一に分散し
ない場合があり、１５％を超えると精製後のカラギーナ
ン粉末に塩化カリウムが過剰に残存し、適正なカラギー
ナンのゲル化を妨げる場合がある。

【００１４】また、カリウム塩溶液による水洗処理は、
３回以上、特に３〜５回行うことが好ましく、３回未満
では僅かに異臭や苦みが残る場合がある。

【００１５】水溶性セルロース誘導体としては、その水
酸基の一部又は全部がアルキル基、特に低級アルキル基
及び／又はヒドロキシ低級アルキル基で置換されたセル
ロースエーテルが好適であり、具体的にはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチル
メチルセルロース（ＨＰＭＣ）等を挙げることができる
が、このうちヒドロキシプロピルメチルセルロースが皮
膜成型性及び低水分下での機械的強度の点において最適
である。

【００１６】本発明において、水溶性セルロース誘導体
の配合量は、カプセルを形成するための基剤水溶液全体
の５〜２５％、特に１３〜１７％とすることが好まし
い。配合量が５％に満たないと十分な厚みのカプセル皮
膜を形成させることが困難になる場合があり、２５％を
超えると基剤のゼリー粘度が高くなり、浸漬法による均
一なカプセル皮膜の成型が困難になる場合がある。

【００１７】一方、ゲル化補助剤としては、カッパカラ
ギーナンについてはカリウムイオン、アンモニウムイオ
ン及びカルシウムイオンの１種又は２種以上を含む水溶
性化合物、例えば塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化
カルシウム、塩化アンモニウムが使用でき、またイオタ
ーカラギーナンについてはカルシウムイオンを含む水溶
性化合物、例えば塩化カルシウムを挙げることができ
る。

【００１８】なお、上記ゲル化剤（カラギーナン）の配
合量は、通常のゲル化剤の配合量とすることができる
が、基剤水溶液全体の０．１〜０．５％、特に０．１５
〜０．３％とすることが望ましい。配合量が０．１％未
満では浸漬成型時に成型ピンに付着した基剤水溶液がゲ
ル化せず、ピンからずり落ちてしまう場合があり、０．
５％を超えると基剤のゼリー粘度が高くなり、浸漬法に
よる均一なカプセル皮膜の成型が困難になるばかりでな
く、浸漬液容器壁面にゲル化膜が発生し易くなり、カプ
セル皮膜成型時に支障をきたす場合がある。

【００１９】また、ゲル化補助剤の添加量は、基剤水溶
液全体の０．０１〜０．５％、特に０．０５〜０．２％
とすることが好ましく、配合量が０．０１％未満及び
０．５％を超えると、上記ゲル化剤の場合と同様の不都
合が生じる場合がある。

【００２０】本発明カプセルには、通常の硬質カプセル
と同様に上記必須成分以外に必要に応じて色素、顔料等
の着色剤、不透明化剤、香料等を本発明の効果を妨げな
い範囲で適宜添加することができる。

【００２１】本発明の硬質カプセルは、公知のゼラチン
硬質カプセルと同様に通常の浸漬成型法に準じて製造す
ることができる。即ち、まず水溶性セルロース誘導体、
ゲル化剤、ゲル化補助剤、更にはその他の添加剤を適宜
配合して基剤水溶液を調製した後、この水溶液に浸漬成
型ピンを浸漬する。この際の基剤水溶液（浸漬液）は４
８〜５５℃、特に５０〜５２℃の温度に調整することが
好ましく、この温度範囲外では浸漬液のゼリー粘度が微
妙に変化し、浸漬成型時における成型ピンへの浸漬液の
付着が良好に行われず、その結果均一なカプセル皮膜を
得るのが困難になる場合がある。

【００２２】次に、浸漬液からの浸漬成型ピンの引き上
げ、乾燥、成型ピンからの皮膜の剥ぎ取り（拭き取
り）、裁断等の工程を経て所定寸法の硬質カプセルを得
る。これら処理は、公知のゼラチン硬質カプセル製造時
と同様に行うことができるが、浸漬成型ピンの表面にお
ける基剤浸漬液のゲル化所要時間は、３０〜６０秒とす
ることが好適である。

【００２３】本発明の第２の硬質カプセルは、水溶性セ
ルロース誘導体として光源照射ＨＰＭＣを使用すると共
に、ゲル化剤として第１の硬質カプセルで説明した精製
カラギーナンを使用するものである。各成分の使用量、
硬質カプセルの調製法などは上記したことと同様であ
る。

【００２４】ここで、ＨＰＭＣとしては通常の市販粉末
品を使用することができ、例えばＴＣ−５Ｒ，ＴＣ−５
ＲＷ（信越化学工業株式会社製）等が挙げられる。

【００２５】また、ＨＰＭＣへの光源照射処理は、その
光源照射時期については全く制限はなく、成型前のＨＰ
ＭＣ粉末に対して行ってもよく、カプセル成型後に行っ
てもよく、或いはこれらの中間段階で行ってもよい。更
に、照射は適宜時期に複数回行ってもよい。光源照射処
理条件は適宜選定し得るが、波長２００〜７６０ｎｍの
光源のうち紫外線殺菌灯等を使用し、特に２５３．７ｎ
ｍの紫外線を照射距離１〜２０ｃｍで１〜２０時間照射
することが好適である。この紫外線照射により、ＨＰＭ
Ｃカプセルが白色の場合はその白色度を照射前に比べて
向上させることができ、カプセルが着色している場合は
鮮明な色調のカプセルを得ることができる。

【００２６】この場合、本発明の第２の硬質カプセルに
あっては、上記プロセスのいずれかのステップ（１又は
２以上のステップ）において、ＨＰＭＣを波長２００〜
７６０ｎｍの光線照射し、これにより光源照射ＨＰＭＣ
を基剤とする硬質カプセルを得るものである。

【００２７】なお、このようにして得られた硬質カプセ
ルは、通常ＨＰＭＣを９２〜９４％、ゲル化剤を０．９
〜１．２％（重量％）、ゲル化補助剤を０．５〜０．６
％含むものであり、またこの硬質カプセル中の水分含量
は通常４〜６％である。

【００２８】本発明の硬質カプセルは、医薬用として非
常に有用であるが、その他食品用等、種々の用途にも好
適に用いられる。

【００２９】

【発明の効果】本発明の硬質カプセルは、外観が良好で
ある上、不快な匂いや味が殆ど生じず、経口用として優
れた特性を有するものである。

【００３０】

【実施例】以下、参考例並びに実施例及び比較例を示し
て本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に
制限されるものではない。

【００３１】［参考例１，２，３、比較参考例１］ 約７０℃の精製水１９．５５リットル中に塩化カリウム
１８．４ｇ（ゲル化補助剤濃度：０．０８重量％）を加
えて溶解し、更にカッパカラギーナン３９．１ｇ（ゲル
化剤濃度：０．１７重量％）を加え、これらを撹拌しな
がら溶解した。

【００３２】次に、この溶解液にヒドロキシプロピルメ
チルセルロース３．４５ｋｇ（セルロース誘導体濃度：
１５重量％）を撹拌しながら投入し、温水中で分散させ
た後、該溶液温度を５０℃に下げてヒドロキシプロピル
メチルセルロースを撹拌しながら溶解し、その後７時間
静置して脱泡した。

【００３３】このようにして調製された浸漬液（基剤水
溶液）を浸漬法による公知のカプセル製造装置に仕込
み、前記浸漬液の温度を５０〜５２℃に保持しながら常
法によりサイズ１号の白色硬質カプセルを得た。

【００３４】次に、このように調製した白色の１号ＨＰ
ＭＣカプセルに対し、下記条件で表１に示す光を照射し
た。その後、カプセル白色度をジューキ（ＪＵＫＩ）社
製分光色彩計を用いて測定した。結果を表１に示す。照射条件 照射雰囲気 室温 照射距離 １４ｃｍ 白色蛍光灯 １８Ｗ 紫外線殺菌灯 １０Ｗ

【００３５】

【表１】

【００３６】表１の結果より、未照射のものに比べて、
光源を照射したＨＰＭＣカプセルは白色度が顕著に向上
することが確認された。

【００３７】［参考例４〜７、比較参考例２，３］ ＨＰＭＣ粉末に上記の参考例２，３と同様の条件で光照
射したものについて、その白色度を上記と同様に評価し
た結果を表２に示す。

【００３８】

【表２】 ＊ 市販品（標準タイプ）信越化学工業株式会社製 ＴＣ−５Ｆ 市販品（白色度改良タイプ）信越化学工業株式会社製 ＴＣ−５ＲＷ

【００３９】表２の結果より、未照射のものに比べて、
紫外線を照射したＨＰＭＣ粉末は白色度が顕著に向上す
ることが分かり、このことからＨＰＭＣへの紫外線照射
は粉末時に行っても有効であることが確認された。

【００４０】［参考例８，比較参考例４］ 参考例３及び比較参考例１のＨＰＭＣカプセルに対する
溶解性、平衡水分及び機械的強度を下記方法で測定し
た。結果を表３に示す。溶解性 日本薬局方に従い、局方溶状試験及び局方崩壊試験を行
った。平衡水分 製したカプセルを炭酸カリウム飽和溶液及び臭化ナトリ
ウム飽和溶液を入れたデシケーター内に１４日間放置し
た後、そのカプセルを取り出して乾燥減量法（１０５
℃；２時間）により水分を測定した。機械的強度 耐衝撃性を落錘試験で行った。この場合、空カプセルを
横置にし、５０ｇの錘りを１０ｃｍの高さから自然落下
させた。

【００４１】

【表３】

【００４２】表３の結果より、紫外線照射したＨＰＭＣ
カプセルは、紫外線未照射のＨＰＭＣカプセルと品質が
同等であり、平衡水分が低く、かつその皮膜が良好な溶
解性及び機械的強度を有し、高品質であることが確認さ
れた。

【００４３】［実施例１〜５、比較例２］ 市販のカラギーナン（三晶社製）を１０％の塩化カリウ
ム水溶液で表４に示す回数で水洗処理を行った後、濾過
し、精製カラギーナンを得た。この精製カラギーナンを
使用する以外は参考例１，２，３と同様にして硬質カプ
セルを作製し、得られたカプセルの臭い、味を官能評価
した。結果を表４に示す。

【００４４】

【表４】

【００４５】表４の結果より、精製カラギーナンを配合
したＨＰＭＣカプセルは、カラギーナン由来の不快臭及
び味が殆どなく、高品質であることがわかった。

【００４６】［実施例６］ 実施例３の精製カラギーナンを使用し、参考例１，２，
３と同様にして白色１号硬質カプセルを得た後、参考例
３と同様の条件で紫外線照射を行った。

【００４７】得られたカプセルは、白色度の極めて高い
もので、異臭がなく、また苦味がないものであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 赤井 一清 奈良県橿原市東池尻町437 (56)参考文献 特開 平３−279325（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−185932（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−83030（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/48,37/36,47/38

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水溶性セルロース誘導体を基剤として、
   それにゲル化剤及びゲル化補助剤を配合してなる硬質カ
   プセルにおいて、上記ゲル化剤として濃度１〜１５重量
   ％のカリウム塩水溶液で３回以上処理することによって
   得られた精製カラギーナンを使用したことを特徴とする
   硬質カプセル。
2. 【請求項２】 水溶性セルロース誘導体を基剤として、
   それにゲル化剤及びゲル化補助剤を配合してなる硬質カ
   プセルにおいて、上記水溶性セルロース誘導体として波
   長２００〜７６０ｎｍの光線を照射したヒドロキシプロ
   ピルメチルセルロースを使用すると共に、上記ゲル化剤
   として濃度１〜１５重量％のカリウム塩水溶液で３回以
   上処理することによって得られた精製カラギーナンを使
   用したことを特徴とする硬質カプセル。
3. 【請求項３】 請求項１又は２に記載の硬質カプセルの
   中に薬剤を充填してなることを特徴とするカプセル製
   剤。