[go: up one dir, main page]

WO2006082842A1 - 溶解性が改善された硬カプセル - Google Patents

溶解性が改善された硬カプセル Download PDF

Info

Publication number
WO2006082842A1
WO2006082842A1 PCT/JP2006/301645 JP2006301645W WO2006082842A1 WO 2006082842 A1 WO2006082842 A1 WO 2006082842A1 JP 2006301645 W JP2006301645 W JP 2006301645W WO 2006082842 A1 WO2006082842 A1 WO 2006082842A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
capsule
hard
pullulan
weight
hard capsule
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/301645
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Satoshi Sakuma
Original Assignee
Qualicaps Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Qualicaps Co., Ltd. filed Critical Qualicaps Co., Ltd.
Priority to JP2007501586A priority Critical patent/JPWO2006082842A1/ja
Publication of WO2006082842A1 publication Critical patent/WO2006082842A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/20—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing gelling or thickening agents
    • A23L29/206—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing gelling or thickening agents of vegetable origin
    • A23L29/256—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing gelling or thickening agents of vegetable origin from seaweeds, e.g. alginates, agar or carrageenan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/20—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing gelling or thickening agents
    • A23L29/206—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing gelling or thickening agents of vegetable origin
    • A23L29/262—Cellulose; Derivatives thereof, e.g. ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/20—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing gelling or thickening agents
    • A23L29/269—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing gelling or thickening agents of microbial origin, e.g. xanthan or dextran
    • A23L29/274—Pullulan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/30—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing carbohydrate syrups; containing sugars; containing sugar alcohols, e.g. xylitol; containing starch hydrolysates, e.g. dextrin
    • A23L29/37—Sugar alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
    • A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
    • A23P10/30—Encapsulation of particles, e.g. foodstuff additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol

Definitions

  • the present invention relates to a hard capsule comprising a water-soluble cellulose ether or pullulan as a main component of a capsule skin, wherein a sugar alcohol is blended in the capsule skin, a method for producing the hard capsule, and
  • the present invention relates to a hard capsule in which the hard capsule is filled.
  • Gelatin hard capsules are widely used as capsules for filling medicines, foods, and health foods.
  • the medicine filled in the capsule is susceptible to hydrolysis, the capsule skin retains about 15% of water, so the medicine decomposes and the potency of the active ingredient Deterioration, deterioration, and discoloration may occur. Also, it may cause inconveniences such as insolubility of gelatin hard capsule film.
  • gelatin used as a hard capsule base is an animal protein.
  • gelatin capsule that replaces the gelatin capsule in view of the risk of mad cow disease infection. Yes.
  • Patent Document 1 As an alternative to the gelatin hard capsule, for example, hard capsules based on water-soluble cellulose ethers are known (Patent Document 1, Patent Document 2, Patent Document 3). A hard capsule using a pullulan polysaccharide as a capsule base has also been reported (Patent Document 4). Hard capsules based on these water-soluble cellulose ethers and pullulan have excellent characteristics such as low moisture content and resistance to cracking and less insolubilization over time compared to normal gelatin capsules. is doing. However, there was a problem that the dissolution was slightly delayed compared to hard gelatin capsules. These Patent Documents 1 to 4 disclose that the elution property of capsule is improved.
  • Patent Document 5 discloses that a water-soluble substance (saccharide) is added to the shell of a gelatin capsule to improve the solubility of the capsule.
  • a large amount of 101-200 parts by weight of water-soluble substance (saccharide) must be added to 100 parts by weight of gelatin. There is a concern that the capsule strength may decrease.
  • capsules based on water-soluble cellulose ethers and pullulan have been disclosed!
  • Patent Documents 6 to 8 are described as capsules in which saccharides are blended in capsule skins. However, there is a difference in soft capsules whose physical properties are significantly different from hard capsules. Disclosed are hard capsules based on water-soluble cellulose ethers and pullulan.
  • the above known hard capsules and soft capsules are not practical capsules in view of elution, moldability, stability, quality, etc., which are difficult to industrially mass produce.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-136126
  • Patent Document 2 JP-A-8-208458
  • Patent Document 3 Japanese Patent No. 2552937
  • Patent Document 4 Special Table 2003-505565 (WO01 / 007507) Publication
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 9-202727
  • Patent Document 6 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-167084
  • Patent Document 7 Japanese National Patent Publication No. 8-511795 (WO95 / 00123)
  • Patent Document 8 Special Table 2001—505925 (W098 / 42316)
  • Gelatin hard capsules are commonly used as hard capsules for pharmaceuticals, foods, health foods, and the like.
  • gelatin frequently used as a hard capsule base is an animal protein, and there is a risk of mad cow disease infection which has become a problem in recent years.
  • Gelatin hard capsules also have an undesirable phenomenon of insolubility due to changes over time.
  • water-soluble cellulose ethers or hard capsules based on the polysaccharide pullulan have been developed. There remains room for improvement in their dissolution and moldability. It was.
  • a water-soluble cellulose agent As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that a water-soluble cellulose agent. It has been found that the solubility of water-soluble cellulose ethers or pullulan capsules can be improved by adding sugar alcohols, preferably monosaccharide alcohols, to hard capsules of tellurium or pullulan. That is, by incorporating monosaccharide alcohols, more preferably D-manntol or D sorbitol into the capsule skin, the elution of the hard capsules is remarkably improved and the moldability is excellent. I found it. In addition, in the manufacture of hard-pressed capsules, the viscosity of the capsule preparation liquid is high, leading to a decrease in productivity.
  • sugar alcohols preferably monosaccharide alcohols
  • the gelling property is improved as the amount of the gelling agent used at the time of manufacturing the hard capsule is increased, so that the moldability of the capsule is improved while the solubility of the capsule is lowered.
  • sugar alcohols preferably monosaccharide alcohols, more preferably D-manntol and D-sorbitol are suitable. It has been found that the viscosity of the gel is lowered, the gelling property of the gelling agent is improved, and the effect is produced, which greatly contributes to the improvement of the capsule productivity. The present invention has been completed based on these findings.
  • a hard capsule containing a water-soluble cellulose ether or pullulan as a base of the capsule skin, characterized by containing sugar alcohols in the capsule skin;
  • a method for producing a hard capsule comprising immersing a pin in a solution containing water-soluble cellulose ethers or pullulan containing a sugar alcohol and a gelling agent, and drying the gel attached to the pin ,
  • the hard capsule of the present invention is excellent in moldability, and a hard capsule produced by filling the hard capsule with a medicine, food, health food, veterinary medicine, quasi drug, etc. Or, since it has excellent solubility during ingestion or handling, the effect of the filler can be quickly demonstrated in the body or outside the body to achieve the purpose.
  • FIG. 1 A schematic diagram of a process for producing a hard capsule of the present invention.
  • Step (1) shows a step of separating the body portion and the cap portion of the hard capsule.
  • Step (2) shows a filling step of filling the hard capsule body.
  • Step (3) shows a step of fitting the cap portion to the hard capsule body portion containing the filler.
  • Step (4) shows a step of sealing the fitted hard capsule with a sealing agent.
  • Step (5) shows a step of drying the sealed hard capsule.
  • FIG. 2 shows X-ray diffraction patterns of cast films obtained by putting a certain amount of the solutions of Example 2 and Comparative Example 1 in a petri dish and then drying at room temperature.
  • the present invention relates to a hard capsule having improved moldability and solubility, characterized in that a sugar alcohol is blended with a hard capsule base of water-soluble cellulose ethers or polysaccharide pullulan, and the hard capsule And a hard capsule comprising the hard capsule filled with contents.
  • Hard capsules of these water-soluble cellulose ethers can be produced by a known method capable of molding the capsule, but are produced according to a normal dating method (immersion molding method) (see: Patent Documents 1 to 3 above).
  • water-soluble cellulose ethers are dispersed and dissolved in water, alcohol or a mixture of alcohols, and sugar alcohol is added and dissolved in the water-soluble cellulose ether solution, and the resulting capsule soaking solution is used for capsule formation.
  • a pin can be dipped at a predetermined temperature, and then a capsule dipping solution adhering to the pin can be gelled to form a hard capsule.
  • a gelling agent and a gelling aid may be appropriately added.
  • colorants eg titanium oxide, bengara, blue No. 2, yellow No. 5 etc.
  • opacifiers titanium oxide etc.
  • fragrances eg., slip improvers, plasticizers etc.
  • water-soluble cellulose ethers or those having a preferable effect on the moldability and solubility of hard capsules of pullulan preferably water-soluble cellulose ethers or pullulan are used in an amorphous form.
  • Any sugar alcohol can be used as long as it can make the ether or pullulan amorphous.
  • monosaccharide alcohols are preferred, more preferably D-mannitol, D-sorbitol or a mixture thereof.
  • monosaccharide alcohols are sugar alcohols having 5 to 6 carbon atoms.
  • the mixing ratio of sugar alcohols in the capsule preparation liquid is generally about 0.5 to 10% by weight, preferably about 1 to 8% by weight, more preferably about 1.5 to 7.5% by weight. .
  • the amount of sugar alcohols is about 20 to 40% by weight, preferably about 17.5 to 35% by weight, more preferably about 15 to 30% by weight, based on the total solid content of the capsule skin. It is. If the amount is less than this amount, the water-soluble cellulose ethers or pullulan may not be made amorphous. On the other hand, if the amount is larger than this amount, the capsule cannot be molded, and even if it can be molded, the capsule strength may decrease, or white spots may appear on the appearance.
  • the “solid content of the entire capsule skin” is the weight excluding the solvent component (for example, purified water) of the capsule preparation liquid.
  • amorphous means that in the structure of the corresponding substance, the molecules are not regularly arranged but arranged in a disorderly manner.
  • a solid dispersion may or may not be formed.
  • the “solid dispersion” is a substance in a state where other solid components are uniformly dispersed and stabilized in the polymer carrier. The formation of an amorphous material and a solid dispersion can be confirmed by X-ray diffraction. When the material is made non-quality, the characteristic peak observed in crystallization often disappears.
  • water-soluble cellulose ethers used as capsule bases include methyl cellulose, hydroxypropino retino resenorelose, hydroxy ethino reseno relose, hydroxy methyl methyl cellulose, hydroxy ethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose.
  • hydroxyalkylalkylcellulose is preferable.
  • hydroxypropylmethylcellulose is more preferred and exemplified as a base.
  • the blending ratio of the water-soluble cell mouth ether in the capsule preparation liquid is generally about 5 to 30% by weight, preferably 7.5 to 25% by weight, more preferably 10 to 20% by weight.
  • blending of water-soluble cellulose ethers with respect to the solid content of the entire capsule skin Amount will range from about 65 to 95 weight 0/0, preferably from about 70 to 90 weight 0/0, more preferably to about 72.5 to 87.5 wt%. If the blending ratio is less than this, the capsule film becomes thin and the strength of the capsule may be lowered. On the other hand, if the blending ratio is higher than this, the solubility of the capsule may be lowered.
  • the gelling agent used in the production of the hard capsules of the water-soluble cellulose ethers is not particularly limited, but has a functional group capable of forming a salt such as a carboxyl group, a sulfate group, or an amino group. Any one that melts at 40 to 80 ° C. and solidifies the capsule at room temperature (about 25 to 50 ° C.) can be used.
  • examples of such gelling agents include polysaccharides and celluloses. Specific examples of polysaccharides include carrageenan, agar, starch, and mannan. Specific examples of celluloses include methylcellulose and hydroxypropylcellulose. , Hydroxypropyl methylcellulose, and the like are preferable.
  • Carrageenan, agar, starch, and mannan are preferable, and carrageenan, agar, and denpen are more preferable.
  • the starch include corn starch, potato starch, rice starch and wheat starch.
  • the gelling agent can be used alone or as a mixture of two or more.
  • the blending ratio of the gelling agent in the capsule preparation liquid is about 0.01 to: LO wt%, preferably about 0.025 to 5 wt%, more preferably about 0.03 to 3 wt%. It is. About 0.05 to 20.0% by weight, preferably about 0.075 to 10.0% by weight, more preferably about 0.1 to 5.0% by weight, based on the total solid content of the capsule skin . If the amount of the gelling agent is less than this blending amount, it may generally be difficult to form a capsule, and if it is more than this blending amount, the disintegration property of the capsule may be deteriorated.
  • a gelling aid for example, potassium ions, ammonium ions and the like can be appropriately added to improve gelling properties and improve moldability.
  • the mixing ratio of the gelling aid in the capsule preparation solution is about 0.05 to 0.6% by weight, preferably about 0.06 to 0.5% by weight, more preferably about 0.07 to 0.4%. % By weight.
  • hard capsules based on pullulan can be manufactured according to the description in JP-A-2000-202003. That is, a capsule-forming pin is immersed in a capsule preparation solution in which pullulan and a gelling agent are dissolved, and the capsule preparation solution adhering to the pin is gelled and dried on this pin.
  • pullulan is an a-1,6-linked natural polysaccharide with maltotriose obtained by culturing Aureobasidium Pul lulans, a kind of black yeast, using starch as a raw material. It has been known for a long time as an additive for cosmetics and the like, and commercially available products such as pullulan PI-20 (manufactured by Hayashibara Co., Ltd.) can be used.
  • the blending ratio of pullulan in the capsule preparation liquid is generally about 5 to 30% by weight, preferably 7.5 to 25% by weight, more preferably 10 to 20% by weight.
  • the amount of pullulan is about 65 to 95% by weight, preferably about 70 to 90% by weight, more preferably about 72.5 to 87.5% by weight, based on the total solid content of the capsule shell. If the blending ratio is less than this, the capsule film becomes thin, and the strength of the capsule may be lowered. On the other hand, if the blending ratio is larger than this, the solubility of the capsule may be lowered.
  • the gelling agent to be added to the pullulan hard capsule preparation liquid can be exemplified by the same gelling agents as the water-soluble cellulose ethers, and a substance that easily gels due to temperature change is preferred. More specifically, xanthan gum, locust bean gum, gellan gum, carrageenan, tamarind seed polysaccharide, pectin, curdlan, gelatin, fur celerane, agar, etc. It can also be used.
  • xanthan gum Z locust bean gum, dielan gum, and carrageenan are suitable for Punoreran.
  • the blending ratio of the gelling agent in the capsule preparation liquid is about 0.01 to 10% by weight, preferably about 0.025 to 5% by weight, more preferably about 0.03 to 3% by weight.
  • Gelling agent power If less than this amount, it is generally difficult to form capsules. If the amount is more than the amount of octopus, the disintegration property of the capsule may be deteriorated.
  • kappa carrageenan Kappa Ichiroku Laginan
  • water-soluble compounds that give potassium ions, ammonium ions, calcium ions as gelling aids,
  • salt potassium, salt ammonium, acetate acetate, salt calcium, etc. can be used.
  • Water-soluble compounds can be used.
  • water-soluble compounds that give sodium ions, potassium ions, calcium ions, magnesium ions as gelling aids such as sodium chloride sodium, salt potassium, salt ⁇ Calcium, magnesium sulfate and the like can be used, and organic acids and water-soluble salts thereof such as citrate or sodium taenoate can be used.
  • the blending ratio of the gelling aid in the capsule preparation liquid is about 0.05 to 0.6% by weight, preferably about 0.06 to 0.00. 5% by weight, more preferably about 0.07-0.4% by weight.
  • an appropriate amount of additives usually used for hard capsules such as colorants, opacifiers, fragrances, slip improvers, and plasticizers may be added.
  • the opaque agent titanium oxide is preferably used.
  • hydroxypropylmethylcellulose capsules in the present invention Preferable hydroxypropylmethylcellulose capsules in the present invention! /, The combination of ingredients is hydroxypropylmethylcellulose, kappa rugassin, potassium chloride, D-manntol and Z or D-sorbitol, and titanium oxide. May be added.
  • the amount of preparation of the capsule generally hydroxy propyl cellulose of about 5 to 30 wt%, kappa Ichiriki Raginan about 0.01 to 10 weight 0/0, potassium chloride of about 0.05 to 0.
  • hydroxypropylmethylcellulose about 7.5 to 25 wt%
  • kappa Ichiriki Raginan about 0.025 to 5 wt%
  • potassium chloride about 0.06 to 0 5 weight 0/0
  • D-Man - Toll and Z or D-sorbitol are about 1-8% by weight, if added with titanium dioxide, about 0.2-3% by weight
  • purified water is about 70-90% by weight.
  • hydroxypropyl methylcellulose about 10-20 weight 0/0, ⁇ -.
  • Carrageenan about 0.03 to 3 wt%, potassium chloride of about 0.07 to 0 4% by weight, D-Man two tall and Z or D- sorbitol approximately 1.5 to 7.5 weight 0/0, if added Caro titanium oxide, about 0.3 to 6 wt%, purified water is about 75 to 85 wt%.
  • the solid content in the capsule shell of hydroxypropylmethylcellulose capsules in the present invention is generally about 65 to 95% by weight of hydroxypropylmethylcellulose, about 0.05 to 20% by weight of Kappa lagonin, and potassium chloride. There about 0.05 to 20 wt%, D- Man - tall and Z or D- sorbitol from about 20 to 40 weight 0/0, if titanium oxide is added, about 0.1 to 10 wt% It is.
  • hydroxy propyl cellulose of about 70-90 weight 0/0, kappa Ichiriki Raginan about 0.075 to 10.0 wt 0/0, potassium chloride of about 0.075 to 10 weight 0/0, D - Man - tall and Z or D - sorbitol from about 17.5 to 35 wt%, if titanium oxide is added, is from 0.2 to 7.5 wt 0/0.
  • hydroxypropylmethyl cellulose of about 72.5 to 8 7.5 wt%, kappa Ichiriki Raginan about 0.1 to 5.0 wt%, potassium chloride of about 0.1 to 5.0 weight 0/0 , D- Man - tall and Z or D- sorbitol from about 15 to 30 weight 0/0, if the acid titanium is added, from about 0.3 to 6 wt%.
  • Preferable pullulan capsules in the present invention U the combination of ingredients is pullulan, kappa one laguinane, potassium chloride, D-manntol and Z or D-sorbitol, with addition of titanium oxide. It may be.
  • the amount of preparation of the capsule generally pullulan about 5-30 wt%, kappa Ichiriki Raginan about 0.01 to 10 wt%, salt I spoon potassium about 0.05 to 0.6 weight 0 / 0 , D-mannitol and Z or D-sorbitol are about 0.5 to: L0% by weight, about 0.1 to 5% by weight of titanium oxide, about 65% purified water ⁇ 95% by weight.
  • pullulan about 7.5 to 25 wt%, kappa Ichiriki Ragi one Nan about 0.025 to 5 weight 0/0, potassium chloride of about 0.06 to 0.5 weight 0/0, D- Cloak Lumpur and Z or D- sorbitol from about 1-8 weight 0/0, if the addition of titanium oxide, about 0.2 to 3 wt%, purified water is about 70 to 90 wt%. More preferably, pullulan about 10 to 20 wt%, kappa Ichiriki Raginan about 0.03 to 3 wt%, potassium chloride of about 0.07 to 0 4 wt 0/0, D-Man -. Tall and Z Or D-sorbitol is about 1.5 to 7.5% by weight; if acid-titanium is added, about 0.3 to 6% by weight; purified water is about 75 to 85% by weight.
  • the solid content in the capsule skin of the pullulan capsules according to the present invention is generally about 65 to 95% by weight of pullulan, about 0.05 to 20% by weight of ⁇ -carrageenan, and about 0.05 of potassium chloride. 20wt 0/0, D- Man - tall and Z or D- sorbitol from about 20 to 40 wt%, if titanium oxide is added, Ru about 0.1 to 10 wt% der. Preferably, pullulan about 70-90 weight 0/0 One force Raginan about 0.
  • 075- 10.0 wt kappa 0/0, potassium chloride of about 0.075 to 10 weight 0/0, D-Man - Tall and Z or D—sorbitol is about 17.5-35% by weight, and if titanium oxide is added, 0.2-7.5% by weight. More preferably pullulan about 72.5 to 87.5 weight 0/0, kappa Ichiriki Ruggie Nan about 0.1 to 5.0 wt%, potassium chloride of about 0.1 to 5.0 wt%, D -Mannitol and cocoon or D-sorbitol is about 15-30% by weight, and if titanium oxide is added, about 0.3-6% by weight.
  • the temperature at which the pin for forming the pullulan hard capsule is immersed is also appropriately selected.
  • the force is preferably about 30 to 80 ° C, particularly about 40 to 60 ° C.
  • the viscosity of the capsule preparation liquid during the pin immersion is about 100 to 10, OOOmPa-s (cps), more preferably 500 to 5000 mPa-s (cps). This viscosity is a value measured by a B-type rotational viscometer (20 ° C). If the viscosity is lower than this, there is a risk that the capsule film thickness will be thin due to less capsule raw material adhering to the capsule forming pin. If the viscosity is too high, it may be difficult to control the capsule shape in general. There is.
  • the gelling after the pins are pulled up is preferably performed by allowing to cool, but may be dried by heating to about 40 to 80 ° C after gelation.
  • FIG. 1 schematically shows a production process of the hard capsule and the hard capsule of the present invention.
  • the body part (2) and the cap part (1) of the hard capsule can be obtained.
  • the body part and cap part of the water-soluble cellulose derivative or pullulan hard capsule thus obtained are filled with the filler (3) through the filling tube (4), and then the body part is covered with the cap part.
  • the body part and the cap part are joined by fitting them together, so that the circle of the body part and the cap part is formed on the surface of the body part and the surface of the cap part with a constant width centered on the edge part of the cap part.
  • the fitting part can be sealed (5) by applying the band-sinole agent once to a plurality of times, preferably once or twice in the circumferential direction.
  • a hard capsule can be obtained by filling a filler (for example, pharmaceutical, food, health food) by a method known per se before sealing the fitting portion.
  • the fitting width where the outer circumference of the body part and the inner circumference of the cap part overlap is the distance in the axial direction of the capsule. About 4.5 to 6.5 mm for capsules and about 4.0 to 6. Omm for No. 4 capsules are generally preferred. Also, the sealing width is generally about 1.5-3. Omm for No. 3 capsule, and about 1.5-2.8 mm for No. 4 capsule!
  • the size of the hard capsule thus obtained includes 00, 0, 1, 2, 3, 4, 5, etc., but in the present invention! Can be manufactured.
  • Examples of the filler to be filled in the hard capsule include human or animal pharmaceuticals, foods, health foods, etc., and any one that does not dissolve or react with the hard capsule film of water-soluble cellulose ethers can be used.
  • the properties of the filler may be any of solid, semi-solid, crystalline, oily, solution and the like.
  • the hard pushell of the present invention is not only a container for oral administration of pharmaceuticals, foods, health foods, etc., but also a so-called quasi-drug for the purpose of disinfecting / cleaning dentures, glasses, contact lenses, etc. It can also be applied as a capsule for filling.
  • Peanut oil, corn oil, hydrogenated oil, paraffin oil, honey beeswax and the like, and fatty acids and derivatives thereof include stearic acid, palmitic acid, myristic acid, triethyl citrate, triacetin, and medium-chain fatty acid tridariseide.
  • an active substance such as a pharmaceutical may be dissolved in the liquid filling, but the active substance may be suspended in the liquid filling, or the liquid filling itself may be an active substance solution.
  • the liquid capsule When the liquid capsule is filled into the hard capsule of the present invention, it is necessary to seal the boundary between the hard capsule cap and the body. Sealing of hard capsules is carried out using a capsule filling and sealing machine known per se, such as the capsule filling and sealing machine or the capsule sealing machine (model name: HICAPSEAL 40/100, manufactured by Shionogi Qualicabus Co., Ltd.). Can. Further, like the liquid filler, the capsule of the present invention can be filled with the solid filler.
  • a capsule filling and sealing machine known per se, such as the capsule filling and sealing machine or the capsule sealing machine (model name: HICAPSEAL 40/100, manufactured by Shionogi Qualicabus Co., Ltd.). Can.
  • the capsule of the present invention can be filled with the solid filler.
  • Examples of the medicine filled in the hard capsule of the present invention include nourishing tonic health drugs, antipyretic analgesics, antipsychotics, anti-anxiety drugs, antidepressants, hypnotic sedatives, antispasmodics, central nervous system Drugs, cerebral metabolism improving agents, cerebral circulation improving agents, antiepileptic agents, sympathomimetic agents, gastrointestinal agents, antacids, antiulcer agents, antitussive expectorants, antiemetics, respiratory stimulants, bronchodilators, allergic agents , Dental and oral medicine, antihistamine, cardiotonic, arrhythmic agent, diuretic, antihypertensive agent, vasoconstrictor, coronary vasodilator, peripheral vasodilator, hyperlipidemia agent, biliary, antibiotic, chemical Therapeutic agent, antidiabetic agent, osteoporosis agent, antirheumatic drug, skeletal muscle relaxant agent, antipruritic agent, hormone agent, alkaloid narcotic
  • Nourishing tonic health drugs include, for example, vitamin A, vitamin D, vitamin E (such as acetic acid d—a-tocopherol), vitamin B1 (such as dibenzoylthiamine, fursultiamine hydrochloride), vitamin B2 ( Such as riboflavin butyrate), vitamin B6 (such as pyridoxine hydrochloride), vitamin C (such as ascorbic acid, sodium L-ascorbate), vitamin B12 (such as hydroxocobalamin acetate, cyanobaramin acetate), calcium, magnesium, This includes minerals such as iron, proteins, amino acids, oligosaccharides, and crude drugs.
  • vitamin A vitamin D
  • vitamin E such as acetic acid d—a-tocopherol
  • vitamin B1 such as dibenzoylthiamine, fursultiamine hydrochloride
  • vitamin B2 Such as riboflavin butyrate
  • vitamin B6 such as pyridoxine hydrochloride
  • vitamin C such as as
  • antipyretic analgesic anti-inflammatory drugs examples include Spirin, acetaminophen, ethenzamide, ibuprofen, diphenhydramine hydrochloride, cQ-chlorfelamine maleate, dihydrocodeine phosphate, nospower pin, methyl ephedrine hydrochloride, phenol propanolamine hydrochloride, caffeine, anhydrous caffeine, sera
  • antipyretic analgesic anti-inflammatory drugs include Spirin, acetaminophen, ethenzamide, ibuprofen, diphenhydramine hydrochloride, cQ-chlorfelamine maleate, dihydrocodeine phosphate, nospower pin, methyl ephedrine hydrochloride, phenol propanolamine hydrochloride, caffeine, anhydrous caffeine, sera
  • peptase, lysozyme chloride tolfenamic acid, mefenamic acid, diclofenac sodium, flufena
  • Examples of the psychotropic drug include chlorpromazine, reserpine and the like.
  • Examples of anti-anxiety drugs include alprazolam, chlordiazepoxide, diazepam and the like.
  • Examples of the antidepressant include imibramin, maprotiline hydrochloride, amphetamine and the like.
  • Examples of the hypnotic sedative include estazolam, nitrazebam, diazebam, perlapine, sodium phenobarbital and the like.
  • Antispasmodic agents include, for example, scopolamine hydrobromide, diphenhydramine hydrochloride, papaverine hydrochloride, and the like.
  • Examples of central neuropathic drugs include citicoline.
  • Examples of the brain metabolism improving agent include meclofenixate hydrochloride.
  • Examples of the cerebral circulation improving agent include vinpocetine.
  • Antiepileptic agents include, for example, fatin, strong rubamazepine and the like.
  • Examples of sympathomimetic agents include isoproterenol hydrochloride.
  • Gastrointestinal drugs include, for example, healthy stomach antiseptics such as diastase, sugar-containing pepsin, funnel extract, cellulase AP3, lipase AP, keihi oil, intestinal agents such as salt berberine, resistant lactic acid bacteria, and bifidobacteria. included.
  • Examples of the antacid include magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, magnesium aluminate metasilicate, synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, magnesium oxide and the like.
  • Examples of the anti-ulcer agent include lansoprazole, omebrazole, rabeprazole, famotidine, cimetidine, latidine hydrochloride and the like.
  • Examples of the antitussive expectorant include cloperastine hydrochloride, dextromelt fan hydrobromide, theophylline, potassium guaiacol sulfonate, guaifenesin, and codin phosphate.
  • Examples of the antiemetic include diphe-dol hydrochloride, metocloblamide and the like.
  • Examples of the respiration promoting agent include levalorphan tartrate.
  • Examples of bronchodilators include theophylline and salbutamol sulfate.
  • Allergic drugs and Examples include amlexanox and seratrodast.
  • Examples of the dental and oral medicine include oxytetracycline, triamcinolone acetonide, chlorhexidine hydrochloride, lidocaine and the like.
  • Examples of the antihistamine include diphenhydramine hydrochloride, promethazine, isothipentyl hydrochloride, dl-chlorfelamin maleate, and the like.
  • Examples of the cardiotonic agent include caffeine and digoxin.
  • Examples of the arrhythmic agent include prokinamide hydrochloride, propranolol hydrochloride, pindolol and the like.
  • Examples of diuretics include isosorbide, furosemide, and hydrothiazide thiazide.
  • antihypertensive agent examples include delapril hydrochloride, captopril, hydralazine hydrochloride, labetalol hydrochloride, iliapine hydrochloride, candesartan cilexetil, methyldono, and perindopril elpmine.
  • vasoconstrictor examples include fe-refrin hydrochloride and the like.
  • Examples of the coronary vasodilator include carbochromene hydrochloride, molsidomine, and perapamil hydrochloride.
  • Examples of peripheral vasodilators include cinnarizine.
  • Examples of the hyperlipidemia agent include cerivastatin sodium, sympastatin, pravastatin sodium, atorvastatin calcium hydrate and the like.
  • Examples of the astringent include dehydrocholic acid and trepeptone.
  • Antibiotics include, for example, cefemine such as cephalexin, cefaclor, amoxicillin, pipmecillin hydrochloride, cefothiam hexetyl, cephadoxyl, cefixime, cefditoren poxyxil, cefteram pivoxil, cefpodoximiproxetil, ampicillin, Synthetic antibacterial agents such as cyclacin, nalidixic acid, enoxacin, monobatams such as carmonam sodium, penems, and rubapenem antibiotics.
  • cefemine such as cephalexin, cefaclor, amoxicillin, pipmecillin hydrochloride, cefothiam hexetyl, cephadoxyl, cefixime, cefditoren poxyxil, cefteram pivoxil, cefpodoximiproxetil, ampicillin
  • Synthetic antibacterial agents such as cyclacin, n
  • Examples of the chemotherapeutic agent include sulfamethizole.
  • Examples of the antidiabetic agent include tolptamide, voglibose, pioglitazone hydrochloride, darifenclamide, and trodaridazone.
  • Examples of the osteoporosis agent include ibriflavone.
  • Examples of skeletal muscle relaxants include metocarbamol.
  • Examples of the antispasmodic agent include methalizine hydrochloride and dimenhydrinate.
  • Antirheumatic drugs include mesotrexate and bucillamine.
  • Hormonal agents include, for example, Rioti-Natrium, Dexamethasone Sodium Phosphate, Pred-Zolone, Oxendron, Leuproacetate Examples include relin.
  • Alkaloid narcotics include opium, morphine hydrochloride, tocone, oxycodone hydrochloride, opium alkaloid hydrochloride, cocaine hydrochloride, and the like.
  • Examples of the sulfa drugs include sulfisomidine and sulfamethizole.
  • anti-gout drugs include alopurinol and colchicine.
  • Examples of the blood coagulation inhibitor include dicumarol.
  • Examples of the antineoplastic agent include 5-fluorouracil, uracil, mitomycin and the like.
  • Examples of the health food filled in the hard capsule of the present invention include Coenzyme Q10, royal jelly, propolis, psyllium, maca extract, agaritas and the like.
  • These medicaments can be used alone or in combination with other medicaments.
  • these medicines are filled with known appropriate amounts determined as appropriate according to the disease, age, etc. of the patient.
  • Filling of the filling into the hard capsule of the present invention is performed by a known capsule filling machine such as a fully automatic capsule filling machine (model name: LIQFILsuper80 / 150, manufactured by Shionogi Qualicaps Co., Ltd.), capsule filling and sealing machine ( Model name: LIQFILsuperFS, manufactured by Shionogi Qualicabus Co., Ltd.) and the like.
  • a known capsule filling machine such as a fully automatic capsule filling machine (model name: LIQFILsuper80 / 150, manufactured by Shionogi Qualicaps Co., Ltd.), capsule filling and sealing machine ( Model name: LIQFILsuperFS, manufactured by Shionogi Qualicabus Co., Ltd.) and the like.
  • the water-soluble cellulose ethers or pullulan hard capsules of the present invention have characteristics such as excellent moldability and elution and can be industrially produced.
  • the solubility of hard capsules containing water-soluble cellulose ethers or pullulan as the main component of the capsule skin should be improved by adding D-manntool and Z or D-sorbitol into the capsule skin. Can do.
  • the opening time of the HPMC capsule of the present invention is preferably 5 minutes or less.
  • the opening time of the pullulan capsule of the present invention is preferably 10 minutes or less.
  • the HPMC capsule of the present invention when acetaminophen is filled as a capsule-filled drug and a dissolution test is conducted with the second solution of the Japanese Pharmacopoeia based on the 15th revised Japanese Pharmacopoeia paddle method (with sinker), the HPMC capsule of the present invention If present, the pullulan capsule of the present invention is preferred to elute more than 55% of acetaminophen 10 minutes after the start of the test and 80% or more after 20 minutes. If present, it is preferable that 25% or more of the aminoaminophene elute after 10 minutes from the start of the test and 70% or more after 20 minutes.
  • the 4 wt% carrageenan aqueous solution was added to the HPMC dispersion so that the carrageenan concentration was 0.06 wt%. This was transferred to a pressure reducing desiccator, depressurized at 55 ° C for 1 hour or longer, and degassed. After defoaming, it was stored in an oven at 55 ° C for 1 day.
  • the HPMC dispersion thus obtained was poured into an acrylic container that had been preliminarily kept at 55 ° C., and a pin bar for capsule production was immersed therein. After pulling out the pin bar from the above dispersion, it was subjected to aeration drying at room temperature for 2 hours to obtain an HPMC capsule.
  • Example 4 [0052] HPMC (15 wt 0/0), D-Man - Thor (2 wt 0/0), D-sorbitol (3 wt 0/0), .kappa.-carrageenan (0.06 wt%), Shioi ⁇ No. 3 capsules were prepared in the same manner as in Example 1 using potassium (0.10% by weight) and purified water (79.84% by weight).
  • Example No. 3 capsules were prepared in the same manner as in 1.
  • Opening test was performed using the hard capsules manufactured in Examples 1 to 4 and Examples 5 to 6 of the present invention and the hard capsules of Comparative Examples 1 and 2. Opening test, ⁇ Seth ⁇ amino phen (20 wt 0/0), after filling of lactose (70 wt 0/0) and croscarmellose composition consisting of sodium (10 wt 0/0) a (LOOmg) in each capsule Based on the 15th revised Japanese Pharmacopoeia paddle method (with sinker), the second solution was used as the test solution. The opening time was confirmed visually.
  • the HPMC hard capsule obtained in Example 1 of the present invention has a significantly improved dissolution property with a shorter disintegration time than the standard HPMC hard capsule of the comparative example.
  • the pullulan hard capsule obtained in Example 6 of the present invention has a dissolution property with a shorter disintegration time than the pullulan hard capsule of Comparative Example 2 without sugar alcohol in the coating. was significantly improved.
  • HPMC or pullulan as a hard capsule base, add 19.17% by weight of various saccharides to the entire capsule skin, and then form a capsule soaked solution with additives to form an HPMC hard capsule.
  • the capsule composition is shown in Table 4 below.
  • surface shows weight%.
  • Table 5 below shows the evaluation of the moldability of the hard capsule having the above composition.
  • HPMC hard capsules or pullulan hard capsules manufactured by adding D-mann-tol or D-sorbitol to the entire capsule skin at a solid content of 19.17% by weight. Nos. 1, 2, 4, 5) were confirmed to have no problem with capsule moldability, as no cracks were seen when peeling from the capsule forming pin. It was. As for the appearance of Capsule 36, white spots were seen on the capsule surface. On the other hand, the appearance of Capsule 1 2 4 5 did not have white spots on the capsule surface, and the appearance was almost the same as that of normal HPMC hard capsules containing no sugar allyl.
  • HPMC is used as a hard capsule base, and various saccharides are added in a solid amount of 15.11% by weight to the entire capsule skin, and a composition containing the additives is molded, and then HPMC hard capsules are prepared as usual. Manufactured according to Each capsule composition is shown in Table 6 below. The numerical values in the table indicate% by weight.
  • Table 7 below shows the evaluation of the moldability of the hard capsule having the above composition.
  • Example 2 The solutions of Example 2 and Comparative Example 1 were placed in a petri dish and then dried at room temperature to prepare a cast film.
  • the film was X-ray diffracted (see Figure 2).
  • the hard capsule according to the present invention is useful as a container for oral administration of pharmaceuticals, foods, health foods, veterinary drugs, quasi drugs and the like.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Abstract

　本発明は、水溶性セルロースエーテル類またはプルランの硬カプセル基剤に糖アルコール類を配合して溶解性、成型性を改善した硬カプセル、該硬カプセルの製造方法および該カプセルに医薬、食品、健康食品、動物薬品あるいは医薬部外品等を充填してなる硬カプセル剤を提供することを目的とする。

Description

明 細 書
溶解性が改善された硬カプセル
技術分野
[0001] 本願発明は、カプセル剤皮中に糖アルコール類を配合することを特徴とする、水溶 性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の主成分とする硬カプセル 、該硬カプセルの製造方法および該硬カプセルに充填物が充填された硬カプセル 剤に関する。
背景技術
[0002] ゼラチン硬カプセルは、医薬、食品、健康食品を充填するカプセルとして、汎用さ れている。し力しながら、カプセル内に充填された医薬等が加水分解を受け易い場 合、カプセル剤皮中に 15%程度の水分を保有しているために、当該医薬が分解して 主薬の力価の低下、変質、変色が生じる場合がある。また、ゼラチン硬カプセル皮膜 の不溶ィ匕等の不都合を惹起することがある。
さらに、硬カプセル基剤として使用されるゼラチンは、動物性タンパクであり、近年、 問題となって 、る狂牛病感染の恐れと 、う観点からも、ゼラチンカプセルに替わる硬 カプセルが求められている。
[0003] 上記ゼラチン硬カプセルの代替として、例えば、水溶性セルロースエーテル類を基 剤とする硬カプセルが知られている（特許文献 1、特許文献 2、特許文献 3)。また、多 糖類のプルランをカプセル基剤とする硬カプセルも報告されている（特許文献 4)。こ れら水溶性セルロースエーテル類やプルランを基剤とする硬カプセルは、通常のゼ ラチンカプセルに比べて、水分値が低く割れにくい、経時変化により不溶化すること が少ないなどの優れた特徴を有している。し力しながら、ゼラチン硬カプセルに比べ 、溶出性がやや遅延するという問題点があった。これら特許文献 1〜4には、カプセ ル自身の溶出性を改善したことは、開示されて 、な 、。
水溶性物質 (糖類)をゼラチンカプセルの剤皮に添加し、当該カプセルの溶解性を 改善させたことが特許文献 5に開示されている。し力しながら、ゼラチン 100重量部に 対して水溶性物質 (糖類)を 101〜200重量部と多量の水溶性物質を添加しなけれ ばならず、カプセル強度の低下が懸念される。また、水溶性セルロースエーテル類、 プルランを基剤とするカプセルにつ!/、ては、開示されて!ヽな!、。
また、特許文献 5と同様、特許文献 6〜8はカプセル剤皮中に糖類を配合したカブ セルにっ 、て記載されて 、るが、 、ずれも硬カプセルと大きく物性が異なる軟カプセ ルについて開示されているものであり、水溶性セルロースエーテル類、プルランを基 剤とする硬カプセルにつ 、ては、開示されて 、な 、。
上記した公知の硬カプセル、軟カプセルは、工業的な大量生産が難しぐ溶出性、 成型性、安定性、品質等を考慮した場合、実用的なカプセルとは言い難い。
[0004] 特許文献 1 :特開 2000— 136126号公報
特許文献 2：特開平 8 - 208458号公報
特許文献 3：特許第 2552937号公報
特許文献 4：特表 2003 - 505565号 (WO01/007507)公報
特許文献 5：特開平 9 - 202727号公報
特許文献 6：特開 2004— 167084号公報
特許文献 7：特表平 8— 511795号 (WO95/00123)公報
特許文献 8：特表 2001— 505925号 (W098/42316)公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 医薬、食品、健康食品等の硬カプセルとしては、一般にゼラチン硬カプセルが繁用 されている。し力しながら、硬カプセル基剤として繁用されるゼラチンは、動物性タン パクであり、近年、問題となっている狂牛病感染の恐れがある。また、ゼラチン硬カブ セルは、経時変化による不溶ィ匕という望ましくない現象もみられる。以上のことから、 ゼラチン硬カプセルに替わるカプセルが求められて 、る。そのようなゼラチン硬カプ セルの代替として、水溶性セルロースエーテル類ある 、は多糖類プルランを基剤とす る硬カプセルが開発されている力 その溶出性、成型性等に改善の余地が残されて いた。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、水溶性セルロースエー テル類またはプルランの硬カプセル剤皮に、糖アルコール類、好ましくは単糖アルコ 一ル類を添加して、水溶性セルロースエーテル類またはプルランのカプセルの溶解 性を改善できることを見出した。すなわち、単糖アルコール類、さらに好ましくは、 D- マン-トールや D ソルビトールをカプセル剤皮中に配合することにより、硬カプセル の溶出性が著しく改善され、しかも成型性にも優れていることを見出した。また、硬力 プセルの製造にお 、て、カプセル調製液の粘度が高!、と生産性の低下につながつ ている。さらに、硬カプセル製造時に使用するゲル化剤の量が多いほどゲルィ匕性は 向上するため、カプセルの成型性は向上する一方で、カプセルの溶解性が低下する 。ゲル化剤のゲル可能を増強する添加物として、糖アルコール、好ましくは単糖アル コール類、より好ましくは D—マン-トールや D—ソルビトールが適しており、これらの 糖アルコールはカプセル浸清液の粘度を低下させ、ゲル化剤のゲル化性向上と 、う 効果を生み出し、カプセルの生産性向上に大きく寄与することが判明した。本発明は これらの知見に基づき完成された。
すなわち、本発明は、
(1)カプセル剤皮中に糖アルコール類を含有することを特徴とする、水溶性セルロー スエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の基剤とする硬カプセル、
(2)糖アルコール類が水溶性セルロースエーテル類またはプルランを非晶質ィ匕させ ることができるものであることを特徴とする、上記（1)記載の硬カプセル、
(3)糖アルコール類が単糖アルコール類である上記（1)または（2)記載の硬カプセ ル、
(4)糖アルコール類が D マン-トールおよび Zまたは D ソルビトールである上記（ 1)から（3)の!、ずれかに記載の硬カプセル、
(5)水溶性セルロースエーテル類が、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースであるこ とを特徴とする上記（1)記載の硬カプセル、
(6)ヒドロキシアルキルアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースで あることを特徴とする上記（5)記載の硬カプセル、
(7) D マン-トールおよび Zまたは D ソルビトールがカプセル剤皮全体の固形分 量に対して 15〜30重量％含有することを特徴とする上記 (4)記載の硬カプセル、 (8)上記（1)から (7)の 、ずれかに記載された硬カプセル中に、充填物を充填してな ることを特徴とする硬カプセル剤、
(9)充填物が医薬、食品、健康食品、動物薬品または医薬部外品であることを特徴と する上記（8)記載の硬カプセル剤、
(10)糖アルコール類およびゲル化剤を配合した水溶性セルロースエーテル類また はプルランを含む溶液に、ピンを浸漬し、当該ピンに付着したゲルを乾燥させることを 特徴とする硬カプセルの製造方法、
(11)水溶性セルロースエーテル類またはプルランを非晶質ィ匕できる糖アルコールを カプセル剤皮中に配合することを特徴とする、水溶性セルロースエーテル類またはプ ルランをカプセル剤皮の基剤とする硬カプセルの溶出性を改善する方法、
( 12)水溶性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の基剤とする硬力 プセルの溶出性を改善するための糖アルコール類の使用、および
( 13)水溶性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の基剤とする硬力 プセルにお ヽて、水溶性セルロースエーテル類またはプルランを非晶質ィ匕するため の糖アルコール類の使用、
に関する。
発明の効果
[0008] 本願発明の硬カプセルは、成型性に優れており、また該硬カプセルに医薬、食品、 健康食品、動物薬品、医薬部外品等を充填して製造された硬カプセル剤は、服用あ るいは摂取または取り扱いの際、溶解性が優れているため、体内あるいは体外で充 填物の作用効果が、速やかに発揮されて目的を達成することができる。
図面の簡単な説明
[0009] [図 1]本願発明の硬カプセル剤の製造工程を模式ィ匕したものである。工程（1)は、硬 カプセルのボディ部とキャップ部の分離工程を示す。工程（2)は、硬カプセルボディ 部への充填物の充填工程を示す。工程（3)は、充填物を含む硬カプセルボディ部に 、キャップ部を嵌合させる工程を示す。工程 (4)は、嵌合された硬カプセルをシール 剤で封緘する工程を示す。工程 (5)は、封緘された硬カプセルを乾燥する工程を示 す。 [図 2]実施例 2および比較例 1の溶液を一定量シャーレに入れた後、室温で乾燥して 得られるキャストフィルムの X線回折図を示す。
符号の説明
[0010] 1 硬カプセルキャップ部
2 硬カプセルボディ部
3 充填物
4 充填管
5 封緘部 (バンドシール）
発明を実施するための最良の形態
[0011] 本願発明は、水溶性セルロースエーテル類または多糖類プルランの硬カプセル基 剤に糖アルコールが配合されて ヽることを特徴とする成型性、溶解性が改善された 硬カプセル、該硬カプセルの製造方法および該硬カプセルに内容物を充填してなる 硬カプセル剤に関する。
これらの水溶性セルロースエーテル類の硬カプセルは、カプセルを成型できる公知 方法で製造することができるが、通常のデイツビング法 (浸漬成型法）に従って製造さ れる（参照：上記特許文献 1〜3)。例えば、水溶性セルロースエーテル類を水、アル コールあるいは水 アルコール混合液に分散、溶解し、この水溶性セルロースエー テル類溶液に糖アルコールを添加し溶解させ、得られたカプセル浸漬液にカプセル 形成用ピンを所定温度で浸漬し、次いで、該ピンに付着したカプセル浸漬液をゲル 化させることにより硬カプセルとすることができる。また、必要に応じてゲル化剤、ゲル 化補助剤 (例えばカリウムイオン、アンモ-ゥムイオンなど)を適宜添加してもよい。さ らに要すれば着色剤 (例えば酸化チタン、ベンガラ、青色 2号、黄色 5号等）、不透明 ィ匕剤 (酸化チタン等)、香料、すべり改善剤、可塑剤等を適宜配合して調製すること ができる。
[0012] 添加する糖アルコール類としては、水溶性セルロースエーテル類あるいはプルラン の硬カプセルの成型性、溶解性に好ましい作用を有するもの、好ましくは水溶性セル ロースエーテル類またはプルランを非晶質ィ匕することができるもの、より好ましくは水 溶性セルロースエーテル類またはプルランと固体分散体を形成し、水溶性セルロー スエーテル類またはプルランを非晶質ィ匕することができるものであれば、 、ずれの糖 アルコール類をも使用することができる。具体的には、単糖アルコール類が好ましぐ より好ましくは D—マン-トール、 D—ソルビトールあるいはそれらの混合物である。こ こで、単糖アルコール類とは、炭素数が 5〜6個である糖アルコール類である。カプセ ル調製液中における糖アルコール類の配合割合は、一般に約 0. 5〜10重量％、好 ましくは約 1〜8重量％、より好ましくは約 1. 5〜7. 5重量％である。また、カプセル 剤皮全体の固形分量に対して、糖アルコール類の配合量は、約 20〜40重量％、好 ましくは約 17. 5〜35重量％、より好ましくは約 15〜30重量％である。この量よりも少 なければ、水溶性セルロースエーテル類あるいはプルランを非晶質ィ匕することができ ない可能性がある。一方、この量よりも多ければ、カプセルが成型できず、成型でき てもカプセル強度が低下したり、外観上も白い斑点がみられる恐れがある。ここで、 「 カプセル剤皮全体の固形分量」とは、カプセル調製液の溶媒成分 (例えば、精製水 等)を除いた重量である。
[0013] ここで、「非晶質化する」とは、該当物質の構造において、分子が規則的に配列して いるのではなく無秩序に並んだ構造になることである。なお、非晶質化する場合、固 体分散体を形成してもよいし、形成していなくてもよい。ここで、「固体分散体」とは、 高分子担体中に他の固形成分が均一に分散安定ィ匕した状態の物質である。この非 晶質ィ匕することおよび固体分散体ができたことは、 X線回折によって確認することが でき、非品質化した場合、結晶化においてみられた特有のピークが消失する場合が 多い。
[0014] カプセル基剤として用いる水溶性セルロースエーテル類としては、メチルセルロー ス、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシェチ ルメチルセルロース、ヒドロキシェチルェチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセ ルロースを挙げることができ、中でもヒドロキシアルキルアルキルセルロースが好ましく
、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好まし 、基剤として例示され る。水溶性セル口—スエーテル類のカプセル調製液中における配合割合は、一般に 約 5〜30重量％、好ましくは 7. 5〜25重量％、より好ましくは 10〜20重量％である。 また、カプセル剤皮全体の固形分量に対して、水溶性セルロースエーテル類の配合 量は、約 65〜95重量0 /0、好ましくは約 70〜90重量0 /0、より好ましくは約 72. 5〜87 . 5重量％である。この配合割合よりも少なければ、カプセル皮膜が薄くなり、カプセ ルの強度が低下する可能性がある。一方、この配合割合よりも多ければ、カプセルの 溶解性が低下する恐れがある。
[0015] 上記水溶性セルロースエーテル類の硬カプセルの製造に使用されるゲル化剤とし ては、特に制限はされないが、カルボキシル基、硫酸基、アミノ基等の塩を形成しうる 官能基を有さな 、、 40〜80°Cで溶けて室温 (約 25〜50°C)でカプセルを固化させる ものであれば、使用することができる。そのようなゲル化剤としては多糖類、セルロー ス類が挙げられる力 多糖類としては具体的にはカラギーナン、寒天、デンプン、マ ンナン等が、セルロース類としては具体的にはメチルセルロース、ヒドロキシプロピル セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が例示される力 好ましくはカラギ 一ナン、寒天、デンプン、マンナンであり、より好ましくはカラギーナン、寒天、デンプ ンである。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バイレイショデンプン、コメデンプ ンおよびコムギデンプン等がある。なお、ゲル化剤は単独または 2種以上の混合物と して使用することができる。
[0016] ゲル化剤のカプセル調製液中における配合割合は、約 0. 01〜： LO重量％、好まし くは約 0. 025〜5重量％、より好ましくは約 0. 03〜3重量％である。カプセル剤皮全 体の固形分量に対して約 0. 05〜20. 0重量％、好ましくは約 0. 075〜10. 0重量 %、より好ましくは約 0. 1〜5. 0重量％である。ゲル化剤が、この配合量より少なけれ ばカプセルを形成することが一般に困難となる恐れがあり、またこの配合量より多け ればカプセルの崩壊性が悪くなる可能性がある。
[0017] また、ゲルィ匕補助剤としては、例えばカリウムイオン、アンモ-ゥムイオンなどを適宜 、添加してゲルィ匕性を向上させ成型性をよくすることができる。ゲル化補助剤のカブ セル調製液中における配合割合は、約 0. 05〜0. 6重量％、好ましくは約 0. 06〜0 . 5重量％、より好ましくは約 0. 07〜0. 4重量％である。カプセル剤皮全体の固形 分量に対して約 0. 05〜20. 0重量0 /0、好ましくは約 0. 075〜10. 0重量0 /0、より好 ましくは約 0. 1〜5. 0重量％である。ゲル化補助剤が、この配合量より少なければ力 プセルを形成することが一般に困難となる恐れがあり、またこの配合量より多ければ カプセルの崩壊性が悪くなる可能性がある。
[0018] 一方、プルランを基剤とする硬カプセルの製造は、特開 2000— 202003の記載に 従って製造することができる。すなわち、プルランとゲル化剤とを溶解したカプセル調 製液にカプセル形成用ピンを浸漬し、このピン上でピンに付着したカプセル調製液を ゲル化、乾燥するものである。
ここに、プルランは、デンプンを原料とし、黒酵母の 1種である Aureobasidium Pul lulansを培養して得られたマルトトリオースを単位とする a—1, 6結合した天然多糖 類で、食品、医薬品、化粧品等の添加物として古くから知られており、市販品、例え ばプルラン PI— 20 (株式会社林原社製)を用いることができる。
[0019] ここで、上記カプセル調製液中におけるプルランの配合割合は、一般に約 5〜30 重量％、好ましくは 7. 5〜25重量％、より好ましくは 10〜20重量％である。カプセル 剤皮全体の固形分量に対して、プルランの配合量は、約 65〜95重量％、好ましくは 約 70〜90重量％、より好ましくは約 72. 5-87. 5重量％である。この配合割合より も少なければ、カプセル皮膜が薄くなり、カプセルの強度が低下する可能性がある。 一方、この配合割合よりも多ければ、カプセルの溶解性が低下する恐れがある。
[0020] また、プルラン硬カプセル調製液に添加するゲル化剤としては、上記水溶性セル口 ースエーテル類のゲル化剤と同様のものを例示することができ、温度変化によりゲル 化しやすい物質が好ましぐ具体的には、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ジェ ランガム、カラギーナン、タマリンド種子多糖、ぺクチン、カードラン、ゼラチン、ファー セレラン、寒天などが挙げられ、更にこれらの物質を 2種以上混合して用いることもで きる。
中でも、プノレランにとっては、キサンタンガム Zローカストビーンガム、ジエランガム、 カラギーナンが適している。特に、ジエランガムを用いることにより溶解の速いカプセ ルを得ることができる。ゲル化剤のカプセル調製液中における配合割合は、約 0. 01 〜10重量％、好ましくは約 0. 025〜5重量％、より好ましくは約 0. 03〜3重量％で ある。カプセル剤皮全体の固形分量に対して約 0. 05〜20. 0重量％、好ましくは約 0. 075-10. 0重量0 /0、より好ましくは約 0. 1〜5. 0重量％である。ゲル化剤力 こ の配合量より少なければカプセルを形成することが一般に困難となる恐れがあり、ま たこの配合量より多ければカプセルの崩壊性が悪くなる可能性がある。
[0021] なお、プルラン硬カプセルのゲル化剤としてカッパカラギーナン（ κ一力ラギーナン )を用いる場合は、ゲル化補助剤として、カリウムイオン、アンモ-ゥムイオン、カルシ ゥムイオンを与える水溶性ィ匕合物、例えば塩ィ匕カリウム、塩ィ匕アンモ-ゥム、酢酸アン モ-ゥム、塩ィ匕カルシウム等を用いることができ、ィオタ一力ラギーナンを用いる場合 は、塩ィ匕カルシウム等のカルシウムイオンを与える水溶性ィ匕合物を使用することがで きる。また、ゲル化剤としてジヱランガムを用いる場合には、ゲル化補助剤として、ナト リウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオンを与える水溶性 化合物、例えば塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム、塩ィ匕カルシウム、硫酸マグネシウム等 を用いることができ、更に有機酸及びその水溶性塩、例えばクェン酸又はタエン酸ナ トリウムを使用することができる。
[0022] また、上記ゲル化補助剤を用いる場合、ゲルィ匕補助剤のカプセル調製液中におけ る配合割合は、約 0. 05〜0. 6重量％、好ましくは約 0. 06〜0. 5重量％、より好まし くは約 0. 07-0. 4重量％である。カプセル剤皮全体の固形分量に対して約 0. 05 〜20. 0重量0 /0、好ましくは約 0. 075〜10. 0重量0 /0、より好ましくは約 0. 1〜5. 0 重量％である。ゲル化補助剤が、この配合量より少なければカプセルを形成すること が一般に困難となる恐れがあり、またこの配合量より多ければカプセルの崩壊性が悪 くなる可能性がある。
[0023] なお、プルラン硬カプセルの製造に際して、着色剤、不透明化剤、香料、すべり改 善剤、可塑剤などの硬カプセルに通常使用される添加剤を適量添加してもよい。不 透明ィ匕剤として好ましくは、酸ィ匕チタンが用いられる。
[0024] 本願発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルの好まし!/、成分の 組み合わせとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 κ一力ラギーナン、塩化 カリウム、 D—マン-トールおよび Zまたは D—ソルビトールであり、酸化チタンが添 カロされていてもよい。このカプセルの調製液の配合量としては、一般にヒドロキシプロ ピルメチルセルロースが約 5〜30重量％、 κ一力ラギーナンが約 0. 01〜10重量0 /0 、塩化カリウムが約 0. 05〜0. 6重量0 /0、 D—マン-トールおよび Zまたは D—ソルビ トールが約 0. 5〜10重量％、酸ィ匕チタンを添加するならば、約 0. 1〜5重量％、精 製水が約 65〜95重量％である。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが 約 7. 5〜25重量％、 κ一力ラギーナンが約 0. 025〜5重量％、塩化カリウムが約 0. 06〜0. 5重量0 /0、 D—マン-トールおよび Zまたは D—ソルビトールが約1〜8重量 %、酸ィ匕チタンを添加するならば、約 0. 2〜3重量％、精製水が約 70〜90重量％で ある。より好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約 10〜20重量0 /0、 κ - カラギーナンが約 0. 03〜3重量％、塩化カリウムが約 0. 07〜0. 4重量％、 D—マン 二トールおよび Zまたは D—ソルビトールが約 1. 5〜7. 5重量0 /0、酸化チタンを添カロ するならば、約 0. 3〜6重量％、精製水が約 75〜85重量％である。
[0025] 本願発明におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルのカプセル剤皮に おける固形分量としては、一般にヒドロキシプロピルメチルセルロースが約 65〜95重 量％、 κ一力ラギーナンが約 0. 05〜20重量％、塩化カリウムが約 0. 05〜20重量 %、 D—マン-トールおよび Zまたは D—ソルビトールが約 20〜40重量0 /0、酸化チ タンが添加されているならば、約 0. 1〜10重量％である。好ましくは、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースが約 70〜90重量0 /0、 κ一力ラギーナンが約 0. 075〜10. 0 重量0 /0、塩化カリウムが約 0. 075〜10重量0 /0、 D—マン-トールおよび Zまたは D —ソルビトールが約 17. 5〜35重量％、酸化チタンが添加されているならば、 0. 2〜 7. 5重量0 /0である。より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースが約 72. 5〜8 7. 5重量％、 κ一力ラギーナンが約 0. 1〜5. 0重量％、塩化カリウムが約 0. 1〜5. 0重量0 /0、 D—マン-トールおよび Zまたは D—ソルビトールが約 15〜30重量0 /0、酸 化チタンが添加されているならば、約 0. 3〜6重量％である。
[0026] 本願発明におけるプルランカプセルの好ま U、成分の組み合わせとしては、プルラ ン、 κ一力ラギーナン、塩化カリウム、 D—マン-トールおよび Zまたは D—ソルビトー ルで、酸ィ匕チタンが添加されていてもよい。このカプセルの調製液の配合量としては 、一般にプルランが約 5〜30重量％、 κ一力ラギーナンが約 0. 01〜10重量％、塩 ィ匕カリウムが約 0. 05〜0. 6重量0 /0、 D—マン-トールおよび Zまたは D—ソルビトー ルが約 0. 5〜： L0重量％、酸ィ匕チタンを添加するならば、約 0. 1〜5重量％、精製水 が約 65〜95重量％である。好ましくは、プルランが約 7. 5〜25重量％、 κ一力ラギ 一ナンが約 0. 025〜5重量0 /0、塩化カリウムが約 0. 06〜0. 5重量0 /0、 D—マン-ト ールおよび Zまたは D—ソルビトールが約1〜8重量0 /0、酸化チタンを添加するなら ば、約 0. 2〜3重量％、精製水が約 70〜90重量％である。より好ましくは、プルラン が約 10〜20重量％、 κ一力ラギーナンが約 0. 03〜3重量％、塩化カリウムが約 0. 07〜0. 4重量0 /0、 D—マン-トールおよび Zまたは D—ソルビトールが約 1. 5〜7. 5重量％、酸ィ匕チタンを添加するならば、約 0. 3〜6重量％、精製水が約 75〜85重 量％である。
[0027] 本願発明におけるプルランカプセルのカプセル剤皮における固形分量としては、一 般にプルランが約 65〜95重量％、 κ—カラギーナンが約 0. 05〜20重量％、塩化 カリウムが約 0. 05〜20重量0 /0、 D—マン-トールおよび Zまたは D—ソルビトール が約 20〜40重量％、酸化チタンが添加されているならば、約 0. 1〜10重量％であ る。好ましくは、プルランが約 70〜90重量0 /0、 κ一力ラギーナンが約 0. 075- 10. 0重量0 /0、塩化カリウムが約 0. 075〜10重量0 /0、 D—マン-トールおよび Zまたは D —ソルビトールが約 17. 5〜35重量％、酸化チタンが添加されているならば、 0. 2〜 7. 5重量％である。より好ましくはプルランが約 72. 5〜87. 5重量0 /0、 κ一力ラギー ナンが約 0. 1〜5. 0重量％、塩化カリウムが約 0. 1〜5. 0重量％、 D—マン-トール および Ζまたは D—ソルビトールが約 15〜30重量％、酸化チタンが添加されている ならば、約 0. 3〜6重量％である。
[0028] プルラン硬カプセル形成用ピンを浸漬する温度も適宜選定される力 約 30〜80°C 、特に約 40〜60°Cとすることが好ましい。なお、このピン浸漬時におけるカプセル調 製液の粘度は、約 100〜10, OOOmPa - s (cps)、より好ましくは 500〜5000mPa - s (cps)である。この粘度は B型回転粘度計（20°C)による値である。これよりも粘度が 低 、とカプセル形成用ピンに付着するカプセル原料が少なぐカプセルの膜厚が薄 くなる恐れがあり、粘度が高すぎるとカプセルの形状の制御が一般に困難になる可 能性がある。
[0029] ピンを引き上げた後のゲルィ匕は、放冷することによって行うことが好ましいが、ゲル 化後に約 40〜80°Cに加熱乾燥してもよ 、。
[0030] 完成した上記剤皮中に糖アルコールを配合したカプセルの外観は、糖アルコール を配合していないカプセルとほとんど変わらない。また、成型時においても、ピンバ一 から剥離する場合に、当該カプセルは割れる恐れが少ない。しカゝも、完成したカプセ ルの強度は、糖アルコールを配合していないカプセルとほとんど変わらず、実用的で ある。
[0031] 図 1に、本願発明の硬カプセルおよび硬カプセル剤の製造工程を模式ィ匕して示す 。カプセル形成用ピンの大小により硬カプセルのボディ部（2)とキャップ部（1)をそれ ぞれ得ることができる。こうして得られる水溶性セルロース誘導体あるいはプルランの 硬質カプセルのボディ部とキャップ部は、充填物（3)を充填管 (4)よりボディ部に充 填したのち、該ボディ部にキャップ部を被覆して両者を嵌合させることによりボディ部 とキャップ部を接合させ、っ 、でキャップ部の端縁部を中心とした一定幅でボディ部 の表面とキャップ部の表面にボディ部とキャップ部との円周方向に、バンドシーノレ剤 を 1回〜複数回、好ましくは 1〜2回塗布することにより嵌合部を封緘 (5)することがで きる。嵌合部を封緘する前に充填物 (例えば医薬品、食品、健康食品）をそれ自体公 知の方法で充填することにより、硬カプセル剤とすることができる。
[0032] 硬カプセルのボディ部とキャップ部の両者を嵌合させる際に、ボディ部の外周とキヤ ップ部の内周とが重なっている嵌合巾はカプセルの軸線方向の距離で 3号カプセル で約 4. 5〜6. 5mm、 4号カプセルで約 4. 0〜6. Ommが一般的に好ましい。また、 封緘（シール）巾は、 3号カプセルで約 1. 5〜3. Omm、 4号カプセルで約 1. 5〜2. 8mmが一般的に好まし!/、。
[0033] こうして得られる硬カプセルのサイズとしては、 00号、 0号、 1号、 2号、 3号、 4号、 5 号等があるが、本願発明では!、ずれのサイズの硬カプセルも製造することができる。
[0034] 硬カプセルに充填する充填物としては、ヒトまたは動物の医薬品、食品、健康食品 等が挙げられ、水溶性セルロースエーテル類の硬カプセル皮膜を溶解しない、また は反応しないものであればいずれをも充填することができ、充填物の性状は、固形状 、半固形状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよい。また、本願発明の硬力 プセルは医薬品、食品、健康食品等の経口投与用の容器としてのみならず、さらに、 入れ歯、メガネ、コンタクトレンズなどの消毒 ·洗浄などを目的とするいわゆる医薬部 外品の充填用カプセルとしても適用可能である。
[0035] 充填物としては、液状充填物の例として、アルコール類、多価アルコール類として、 ステアリノレアノレ =f一ノレ、セタノーノレ、ポジエチレングジ 一ノレ 600、 800、 1000、 1500 、 2000、 3000、 4000、 6000、 8000、 20000など力 S挙げ、られ、油月旨類としてはゴマ 油、大豆油、落花生油、コーン油、硬化油、パラフィン油、サラシミツロウなどが挙げら れ、脂肪酸及びその誘導体としてはステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、クェン 酸トリエチル、トリァセチン、中鎖脂肪酸トリダリセライドなどが挙げられる。なお、上記 液状充填物に医薬品などの活性物質を溶解させてもよいが、上記液状充填物に活 性物質を懸濁してもよく、また液状充填物自体が活性物質溶液である場合もある。
[0036] 液状充填物を本願発明硬カプセルに充填する場合、硬カプセルのキャップとボデ ィの境目を封緘する必要がある。硬カプセルの封緘は、それ自体公知のカプセル充 填シール機、例えば前記カプセル充填'シール機またはカプセルシール機 (型式名： HICAPSEAL 40/100,シオノギクオリカブス株式会社製)等を使用して実施す ることができる。また、液状充填物と同様、本願発明のカプセルに固体状充填物を充 填することも可能である。
[0037] 本願発明の硬カプセル中に充填される医薬品としては、例えば滋養強壮保健薬、 解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経 作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、 制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー 用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、 血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質 、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮け い剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤 、抗悪性腫瘍剤など力 選ばれた 1種または 2種以上の成分が用いられる。
[0038] 滋養強壮保健薬には、例えばビタミン A、ビタミン D、ビタミン E (酢酸 d— a -トコフ エロールなど）、ビタミン B1 (ジベンゾィルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビ タミン B2 (酪酸リボフラビンなど）、ビタミン B6 (塩酸ピリドキシンなど）、ビタミン C (ァス コルビン酸、 L—ァスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミン B12 (酢酸ヒドロキソコバラミ ン、シァノコバラミンなど）のビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タ ンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが含まれる。解熱鎮痛消炎薬としては、例えばァ スピリン、ァセトァミノフェン、ェテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、 cQ- マレイン酸クロルフエ-ラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノス力ピン、塩酸メチルエフエド リン、塩酸フエ-ルプロパノールァミン、カフェイン、無水カフェイン、セラぺプターゼ、 塩化リゾチーム、トルフエナム酸、メフエナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフエナ ム酸、サリチルアミド、アミノビリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタ ゾシンなどが挙げられる。
[0039] 向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。抗不安 薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジァゼポキシド、ジァゼパムなどが例示さ れる。抗うつ薬としては、例えばイミブラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが 例示される。催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼバム、ジァゼバム、ぺ ルラピン、フエノバルビタールナトリウムなどが例示される。鎮痙薬には、例えば臭化 水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパべリンなどが含まれる。中枢神 経作用薬としては、例えばシチコリンなどが例示される。脳代謝改善剤としては、例え ば塩酸メクロフエニキセートなどが挙げられる。脳循環改善剤としては、例えばビンポ セチンなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えばフエ-トイン、力ルバマゼピ ンなどが挙げられる。交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなど が挙げられる。胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セル ラーゼ AP3、リパーゼ AP、ケィヒ油などの健胃消ィ匕剤、塩ィ匕ベルべリン、耐性乳酸菌 、ビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。
[0040] 制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが 挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメブラゾール、ラベプラゾ ール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラ-チジンなどが挙げられる。鎮咳去痰剤とし ては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グ アヤコールスルホン酸カリウム、グァイフェネシン、リン酸コディンなどが挙げられる。 鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフエ-ドール、メトクロブラミドなどが挙げられる。呼吸 促進剤としては、例えば酒石酸レバロルフアンなどが挙げられる。気管支拡張剤とし ては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモールなどが挙げられる。アレルギー用薬と しては、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。歯科口腔用薬としては、例 えばォキシテトラサイクリン、トリァムシノロンァセトニド、塩酸クロルへキシジン、リドカ インなどが例示される。
[0041] 抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチぺ ンジル、 dl—マレイン酸クロルフエ-ラミンなどが挙げられる。強心剤としては、例えば カフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカイ ンアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが含まれる。利尿薬としては、例え ばイソソルピド、フロセミド、ヒドロクロ口チアジドなどが挙げられる。血圧降下剤として は、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸 マ-ジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドノ 、ぺリンドプリルエルプミンなど が挙げられる。血管収縮剤としては、例えば塩酸フエ-レフリンなどが挙げられる。
[0042] 冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミル などが挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。 高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンパスタチン、プラバスタ チンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物などが挙げられる。利胆剤としては 、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。抗生物質には、例えばセフ ァレキシン、セファクロル、ァモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムへキ セチル、セフアドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシ ル、セフポドキシミプロキセチルなどのセフエム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジク ス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバタタム系、ぺ ネム系及び力ルバぺネム系抗生物質などが挙げられる。
[0043] 化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。糖尿病用剤とし ては、例えばトルプタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、ダリベンクラミド、トロダリ ダゾンなどが挙げられる。骨粗しょう症用剤としては、例えばイブリフラボンなどが挙げ られる。骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。鎮けい剤として は、塩酸メタリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。抗リウマチ薬としては、メソト レキセート、ブシラミンなどが挙げられる。ホルモン剤としては、例えばリオチ口-ンナ トリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレド-ゾロン、ォキセンドロン、酢酸リュープロ レリンなどが挙げられる。アルカロイド系麻薬として、ァヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩 酸ォキシコドン、塩酸ァヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。サルファ剤 としては、例えばスルフイソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。痛風治療薬 としては、例えばァロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。血液凝固阻止剤とし ては、例えばジクマロールが挙げられる。抗悪性腫瘍剤としては、例えば 5—フルォ ロウラシル、ゥラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。
[0044] 本願発明の硬カプセル中に充填される健康食品としては、例えば、コーェンザィム Q10、ロイヤルゼリー、プロポリス、サイリウム、マカエキス、ァガリタスなどが挙げられ る。
[0045] これらの医薬は単独または他の医薬との合剤として使用することができる。また、こ れらの医薬は、患者の疾患、年齢等に応じて適宜、定められた公知の適量が充填さ れる。
充填物の本願発明の硬カプセル内への充填は、それ自体公知のカプセル充填機 、例えば全自動カプセル充填機 (型式名： LIQFILsuper80/150、シオノギクオリカ プス株式会社製）、カプセル充填 ·シール機 (型式名： LIQFILsuperFS, シオノギ クオリカブス株式会社製)等を用いて実施することができる。
[0046] 本願発明の水溶性セルロースエーテル類またはプルラン硬カプセルは、成型性、 溶出性に優れ、工業的生産が可能である等の特徴を有する。なお、 D—マン-トー ルおよび Zまたは D—ソルビトールをカプセル剤皮中に配合することによって、水溶 性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の主成分とする硬カプセル の溶解性を改善することができる。
[0047] 第 15改正日本薬局方のパドル法 (シンカーあり）に基づき、試験液として局法第 2 液を使用した場合、本発明の HPMCカプセルの開口時間は、 5分以下であることが 好ましぐ本発明のプルランカプセルの開口時間は、 10分以下であることが好ましい 。さらに、カプセル充填薬物として、ァセトァミノフェンを充填し、第 15改正日本薬局 方のパドル法 (シンカーあり）に基づき、局方第 2液で溶出試験をおこなった場合、本 発明の HPMCカプセルであれば、試験開始 10分後には 55%以上、 20分後には 80 %以上のァセトァミノフェンが溶出することが好ましぐ本発明のプルランカプセルで あれば、試験開始 10分後には 25%以上、 20分後には 70%以上のァセトァミノフエ ンが溶出することが好ま 、。
[0048] 〔実施例〕
以下に実施例および試験例を記載して本願発明を具体的に説明するが、本願発 明はこれらに限定されるものではない。
実施例 1
[0049] 精製水（76. 34重量％)に塩化カリウム（0. 10重量0 /0)および D—マン-トール (4 重量％)を添カ卩し完全に溶解させた。これを水浴中で 80°Cまで加温し、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース（HPMC) (16重量％)および酸化チタン（3. 5重量％)を添 加し、充分に攪拌し均一に分散させた (以下、 HPMC分散液と略記する)。別に水浴 中で 80〜90°Cに加熱した精製水を攪拌しながら、 κ—カラギーナン (4重量％)を添 加し 4%カラギーナン水溶液を調製した。上記 HPMC分散液にカラギーナン濃度が 0. 06重量％になるように、上記 4重量％カラギーナン水溶液を添カ卩した。これを減 圧用デシケータに移し、 55°Cで 1時間以上減圧し、脱泡した。脱泡後オーブン中、 5 5°Cで 1昼夜保存した。こうして得られる HPMC分散液をあらかじめ 55°Cに保温した アクリル製のコンテナに流し込み、これにカプセル製造用のピンバ一を浸漬した。ピ ンバーを上記分散液から引き抜 、た後、室温で通気乾燥を 2時間行 、： HPMCカブ セルを得た。
実施例 2
[0050] HPMC (16重量％)、D—ソルビトール（4重量％)、 κ一力ラギーナン（0. 06重量 %)、塩ィ匕カリウム (0. 10重量％)および精製水（79. 84重量％)を用いて実施例 1と 同様にして 3号カプセルを調製した。
実施例 3
[0051] HPMC (16重量％)、 D—マン-トール（2重量0 /0)、 D—ソルビトール（2重量0 /0)、 κ—カラギーナン (0. 06重量％)、塩ィ匕カリウム (0. 10重量％)および精製水（79. 84重量％)を用いて実施例 1と同様にして 3号カプセルを調製した。
実施例 4 [0052] HPMC ( 15重量0 /0)、 D—マン-トール（2重量0 /0)、 D—ソルビトール（3重量0 /0)、 κ—カラギーナン (0. 06重量％)、塩ィ匕カリウム (0. 10重量％)および精製水（79. 84重量％)を用いて実施例 1と同様にして 3号カプセルを調製した。
比較例 1
[0053] HPMC (20重量0 /0)、 κ一力ラギーナン（0. 06重量0 /0)、塩化カリウム（0. 10重量 %)および精製水（79. 84重量％)を用いて実施例 1と同様にして 3号カプセルを調 製した。
実施例 5
[0054] 精製水（79. 24重量0 /0)に塩ィ匕カリウム (0. 12重量0 /0)、プルラン（16重量0 /0)およ び D—マン-トール (4重量％)を添カ卩し完全に溶解した。別に水浴中で、 80°C〜90 °Cに加熱した精製水に、攪拌しながら κ一力ラギーナン (4重量％)を添加し、上記 4 重量％カラギーナン水溶液を調製した。これを、水浴中で 80°Cに加温した上記プル ラン溶液に、カラギーナン濃度が 0. 06重量％になるように上記 4重量％カラギーナ ン水溶液を添加した。これを減圧用デシケータに移し、 55°Cで 1時間以上減圧し脱 泡した。脱泡後オーブン中、 55°Cで 1昼夜保存した。こうして得られる溶液をあらかじ め 55°Cに保温したアクリル製のコンテナに流し込み、これにカプセル製造用のピン バーを浸漬した。ピンバ一を溶液力も引き抜いた後、室温で通気乾燥を 2時間行い プルラン硬カプセルを得た。
実施例 6
[0055] プルラン（16重量％)、 D—ソルビトール（4重量％)、 κ一力ラギーナン（0. 10重量 %)、塩ィ匕カリウム (0. 12重量％)および精製水（79. 78重量％)を用いて実施例 5と 同様にして 3号カプセルを調製した。
比較例 2
[0056] プルラン（20重量0 /0)、 κ一力ラギーナン（0. 10重量0 /0)、塩化カリウム（0. 12重量 %)および精製水（79. 78重量％)を用いて実施例 5と同様にして 3号カプセルを調 製した。
試験例 1 [0057] カプセル開口時間の比較試験
本発明の実施例 1〜4、実施例 5〜6で製造された硬カプセルおよび比較例 1〜2 の硬カプセルを使用して、開口試験を実施した。開口試験は、ァセトァミノフェン（20 重量0 /0)、乳糖 (70重量0 /0)およびクロスカルメロースナトリウム（10重量0 /0)からなる 組成物（lOOmg)をそれぞれのカプセルに充填後、第 15改正日本薬局方のパドル 法 (シンカーあり）に基づき、試験液として局方第 2液を使用しておこなった。開口時 間は目視で確認した。
なお、開口時間は、試験液中でカプセルが溶解しはじめ、開口（穴があいたり、剤 皮の一部が崩れる状態)する時に、カプセル内部の空気が外部にでて気泡として観 測されるのでカプセルより気泡が出た時間を開口時間とした。開口試験結果を、表 1 に示す。
[0058] [表 1]
力プセル開口時間の比較
Figure imgf000020_0001
上表から明らかなように、本発明の硬カプセルはいずれも、比較例のカプセルに比 ベて、開口時間が非常に速やかであることが確認された。
試験例 2
[0059] カプセル充填薬物の溶出試験
実施例 1および実施例 6で調製された硬カプセル、比較例 1および比較例 2で調製 された硬カプセルに、ァセトァミノフェン（20重量0 /0)、乳糖（70重量0 /0)およびクロス カルメロースナトリウム（10重量0 /0)力もなる組成物（lOOmg)をそれぞれのカプセル に充填後、溶出試験を、第 15改正日本薬局方のパドル法 (シンカーあり）に従い、溶 出試験をおこなった。その結果を表 2及び 3に示す。なお、表中の数値は重量％を す。
[表 2]
H P M C硬力プセル充填薬物の溶出性の比較
Figure imgf000021_0001
上表から明らかなように、本発明の実施例 1で得られた HPMC硬カプセルは、比較 例の標準 HPMC硬カプセルに比べて、崩壊時間が短ぐ溶出性が顕著に改善され た。
[表 3]
プルラン硬力プセル充填薬物の溶出性の比較
Figure imgf000021_0002
表 3から明らかなように、本発明の実施例 6で得られたプルラン硬カプセルは、剤皮 に糖アルコールを含まな 、比較例 2のプルラン硬カプセルに比べて、崩壊時間が短 ぐ溶出性が顕著に改善された。
試験例 3 [0062] 硬カプセル成型性試験
硬カプセル基剤として HPMCまたはプルランを用い、カプセル剤皮全体に対して 各種糖類を固形分量で 19. 17重量％を添加し、さらに添加剤を加えたカプセル浸 漬液を成型して HPMC硬カプセルを実施例 1または実施例 5に従って調製した。各 カプセル組成を下記表 4に示す。なお、表中の数値は重量％を示す。
[0063] [表 4]
成型性試験用硬カプセル組成
Figure imgf000022_0001
上記組成の硬カプセルの成型性についての評価を下記表 5に示す。
[表 5]
硬力プセル成型性評価
Figure imgf000022_0002
上表から明らかなように、 D—マン-トールあるいは D—ソルビトールをカプセル剤 皮全体に対して固形分量で 19. 17重量％添加して製造された HPMC硬カプセルあ るいはプルラン硬カプセル (カプセル番号： 1、 2、 4、 5)は、カプセル形成用ピンから 剥離するときに割れが見られず、カプセル成型性について問題がないことが確認さ れた。また、カプセル 3 6の外観は、カプセル表面に白い斑点がみられた。これに対 し、カプセル 1 2 4 5の外観は、カプセル表面に白い斑点がみられず、糖アル ルを配合しない通常の HPMC硬カプセルと外観はほとんど変わらな力つた。
試験例 4
[0065] 硬カプセル成型性試験
硬カプセル基剤として HPMCを用い、カプセル剤皮全体に対して各種糖類を固形 分量で 15. 11重量％を添加し、さらに添加剤をカ卩えた組成物を成型して HPMC硬 カプセルを常法に従い製造した。各カプセル組成を下記表 6に示す。なお、表中の 数値は重量％を示す。
[0066] [表 6] 成型性試験用硬カプセル組成
Figure imgf000023_0001
上記組成の硬カプセルの成型性についての評価を下記表 7に示す。
[0067] [表 7] 硬カプセル成型性評価 カフ。 セル
1 2 3 4 5 6
悉
成型性 〇 〇 X 〇 〇 X
問題なし 問題なし ピンから 問題なし 問題なし ピンから
剥離する 剥離する
時に割れ 時に割れ
る る 上表から明らかなように、 D—マン-トールあるいは D—ソルビトールをカプセル剤 皮全体に対して固形分量で 15. 11重量％添加して調製された HPMC硬カプセルあ るいはプルラン硬カプセルは、カプセル形成用ピン力 剥離するときに割れが見られ ず、カプセル成型性について問題がないことが確認された。また、カプセル 3、 6の外 観は、カプセル表面に白い斑点がみられた。これに対し、カプセル 1、 2、 4、 5の外観 は、カプセル表面に白い斑点がみられず、糖アルコールを配合しない通常の HPM C硬カプセルと外観はほとんど変わらな力つた。
試験例 5
[0068] X線回折
実施例 2および比較例 1の溶液をシャーレに入れた後、室温で乾燥してキャストフィ ルムを調製した。このフィルムを X線回折した（図 2参照)。
X線回折は、以下の条件で行った。
• X線回折装置： Cu K-ALPHA1 (50kV/300mA)
• 発散スリット： lZ2deg
• 散乱スリット： lZ2deg
• 受光スリット： 0. 15mm
• スキャンスピード： 4° /min
この X線回折の結果、比較例 1の場合、 2 0 = 7° の付近で結晶由来のシャープな ピークがみられた。一方、実施例 2の場合、結晶由来のシャープなピークがみられず 、し力も結晶性の強さを反映する強度も比較例 1に比べ、実施例 2で低下しており、 実施例 2において HPMCの非晶質ィ匕が示唆された。
産業上の利用可能性
[0069] 本願発明による硬カプセルは、医薬品、食品、健康食品、動物用薬品、医薬部外 品等の経口投与用容器として有用である。

Claims

請求の範囲
[I] カプセル剤皮中に糖アルコール類を含有することを特徴とする、水溶性セルロース エーテル類またはプルランをカプセル剤皮の基剤とする硬カプセル。
[2] 糖アルコール類が水溶性セルロースエーテル類またはプルランを非晶質ィ匕させる ことができるものであることを特徴とする、請求の範囲第 1項記載の硬カプセル。
[3] 糖アルコール類が単糖アルコール類である請求の範囲第 1項または第 2項記載の 硬カプセル。
[4] 糖アルコール類が D—マン-トールおよび Zまたは D—ソルビトールである請求の 範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載の硬カプセル。
[5] 水溶性セルロースエーテル類力 ヒドロキシアルキルアルキルセルロースであること を特徴とする請求の範囲第 1項記載の硬カプセル。
[6] ヒドロキシアルキルアルキルセルロース力 ヒドロキシプロピルメチルセルロースであ ることを特徴とする請求の範囲第 5項記載の硬カプセル。
[7] D マン-トールおよび Zまたは D ソルビトールがカプセル剤皮全体の固形分量 に対して 15〜30重量％含有することを特徴とする請求の範囲第 4項記載の硬カブ セル。
[8] 請求の範囲第 1項〜第 7項のいずれかに記載された硬カプセル中に、充填物を充 填してなることを特徴とする硬カプセル剤。
[9] 充填物が医薬、食品、健康食品、動物薬品または医薬部外品であることを特徴とす る請求の範囲第 8項記載の硬カプセル剤。
[10] 糖アルコール類およびゲル化剤を配合した水溶性セルロースエーテル類またはプ ルランを含む溶液に、ピンを浸漬し、当該ピンに付着したゲルを乾燥させることを特 徴とする硬カプセルの製造方法。
[I I] 水溶性セルロースエーテル類またはプルランを非晶質ィ匕できる糖アルコールをカプ セル剤皮中に配合することを特徴とする、水溶性セルロースエーテル類またはプルラ ンをカプセル剤皮の基剤とする硬カプセルの溶出性を改善する方法。
[12] 水溶性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の基剤とする硬カブ セルの溶出性を改善するための糖アルコール類の使用。 水溶性セルロースエーテル類またはプルランをカプセル剤皮の基剤とする硬カブ セルにぉ 、て、水溶性セルロースエーテル類またはプルランを非晶質ィ匕するための 糖アルコール類の使用。
PCT/JP2006/301645 2005-02-03 2006-02-01 溶解性が改善された硬カプセル WO2006082842A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007501586A JPWO2006082842A1 (ja) 2005-02-03 2006-02-01 溶解性が改善された硬カプセル

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005028263 2005-02-03
JP2005-028263 2005-02-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006082842A1 true WO2006082842A1 (ja) 2006-08-10

Family

ID=36777226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/301645 WO2006082842A1 (ja) 2005-02-03 2006-02-01 溶解性が改善された硬カプセル

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2006082842A1 (ja)
WO (1) WO2006082842A1 (ja)

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008099835A1 (ja) * 2007-02-15 2008-08-21 Qualicaps Co., Ltd. Ｐｅｇ充填硬質カプセル剤のバンドシール
JP2009183563A (ja) * 2008-02-07 2009-08-20 Asahi Kasei Corp 人工授精材
JP2010523594A (ja) * 2007-04-05 2010-07-15 ユニバーシティ・オブ・カンザス プルランを含む速溶性医薬組成物
WO2014017756A1 (ko) * 2012-07-23 2014-01-30 삼성정밀화학(주) 경질 캡슐 제조용 수성 조성물, 그의 제조방법, 경질 캡슐 및 경질 캡슐 스크랩의 재활용 방법
WO2014018279A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Dow Global Technologies Llc Film composition for hard capsule shells
JP2014502629A (ja) * 2011-01-11 2014-02-03 キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ 新しい硬カプセル
US8900629B2 (en) 2007-04-05 2014-12-02 University Of Kansas Rapidly dissolving pharmaceutical compositions comprising pullulan
KR20150078673A (ko) * 2013-12-31 2015-07-08 삼성정밀화학 주식회사 경질 캡슐용 수성 조성물 및 이를 사용하여 제조된 경질 캡슐
KR20150078674A (ko) * 2013-12-31 2015-07-08 삼성정밀화학 주식회사 경질 캡슐용 수성 조성물 및 이를 사용하여 제조된 경질 캡슐
KR20150078675A (ko) * 2013-12-31 2015-07-08 삼성정밀화학 주식회사 경질 캡슐용 수성 조성물 및 이를 사용하여 제조된 경질 캡슐
US20170349342A1 (en) * 2016-06-06 2017-12-07 The Procter & Gamble Company Squeezable closures
USD835993S1 (en) 2016-07-18 2018-12-18 The Procter & Gamble Company Container with lid
EP3479821A1 (en) * 2017-11-07 2019-05-08 Suheung Co., Ltd Process for manufacturing pullulan hard capsules having improved film properties
CN109745296A (zh) * 2017-11-02 2019-05-14 浙江华光胶囊股份有限公司 一种胶囊及其制备方法
JP2019127477A (ja) * 2018-01-19 2019-08-01 株式會▲社▼ 瑞興 熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法
EP3549578A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-09 Bio Minerals N.V. Silicic acid formulation and use thereof
US10463625B2 (en) 2012-05-02 2019-11-05 Capsugel Belgium Nv Bulk enteric capsule shells
US10676257B2 (en) 2016-06-06 2020-06-09 The Procter & Gamble Company Container systems with a squeeze-and-turn closure
US10793687B2 (en) 2012-12-05 2020-10-06 Lotte Fine Chemical Co., Ltd. Hard capsule having improved thickness uniformity
US10813886B2 (en) 2013-11-04 2020-10-27 Capsugel Belgium Nv Methods and systems for improved bioavailability of active pharmaceutical ingredients including esomeprazole
US11319566B2 (en) 2017-04-14 2022-05-03 Capsugel Belgium Nv Process for making pullulan
WO2022244713A1 (ja) * 2021-05-18 2022-11-24 ロンザ株式会社 非ゼラチン硬カプセル及びその製造方法
US11576870B2 (en) 2017-04-14 2023-02-14 Capsugel Belgium Nv Pullulan capsules
JP2024009915A (ja) * 2018-05-14 2024-01-23 キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ 不透明化剤を含むカプセル
US11878031B2 (en) 2018-10-05 2024-01-23 Bio Minerals N.V. Silicic acids for use in the treatment of periodontitis

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6310644A (ja) * 1986-05-05 1988-01-18 ワ−ナ−・ランバ−ト・カンパニ− 澱粉をベ−スとする配合物
JP2002525412A (ja) * 1998-09-30 2002-08-13 ワーナー−ランバート・カンパニー 変性デンプン膜組成物
EP1258242A1 (de) * 2001-05-15 2002-11-20 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Verfahren zum Herstellen von Formkörpern, insbesondere von Weichkapseln
JP2003125714A (ja) * 2001-10-29 2003-05-07 Ina Food Ind Co Ltd カプセル基材及びそれからなるカプセル、並びにカプセル基材の製造方法
JP2004167084A (ja) * 2002-11-21 2004-06-17 Ina Food Ind Co Ltd ソフトカプセル皮膜、その原料及びソフトカプセル
WO2004062650A2 (de) * 2003-01-08 2004-07-29 Swiss Caps Rechte Und Lizenzen Ag Formkörper bestehend aus gelatinfreiem material und gefüllt mit einer flüssigen füllmasse
WO2004073692A1 (ja) * 2003-02-18 2004-09-02 Yamashita, Shinji 難水溶性薬物のハードカプセル剤
JP2004534023A (ja) * 2001-05-10 2004-11-11 クロダ・インターナショナル・パブリック・リミテッド・カンパニー ゼラチン代用物
JP2004315466A (ja) * 2003-04-18 2004-11-11 Sansho Pharmaceutical Co Ltd カプセル用皮膜組成物
JP2006016372A (ja) * 2004-07-05 2006-01-19 Shionogi Qualicaps Co Ltd 腸溶性硬カプセル剤

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6310644A (ja) * 1986-05-05 1988-01-18 ワ−ナ−・ランバ−ト・カンパニ− 澱粉をベ−スとする配合物
JP2002525412A (ja) * 1998-09-30 2002-08-13 ワーナー−ランバート・カンパニー 変性デンプン膜組成物
JP2004534023A (ja) * 2001-05-10 2004-11-11 クロダ・インターナショナル・パブリック・リミテッド・カンパニー ゼラチン代用物
EP1258242A1 (de) * 2001-05-15 2002-11-20 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Verfahren zum Herstellen von Formkörpern, insbesondere von Weichkapseln
JP2003125714A (ja) * 2001-10-29 2003-05-07 Ina Food Ind Co Ltd カプセル基材及びそれからなるカプセル、並びにカプセル基材の製造方法
JP2004167084A (ja) * 2002-11-21 2004-06-17 Ina Food Ind Co Ltd ソフトカプセル皮膜、その原料及びソフトカプセル
WO2004062650A2 (de) * 2003-01-08 2004-07-29 Swiss Caps Rechte Und Lizenzen Ag Formkörper bestehend aus gelatinfreiem material und gefüllt mit einer flüssigen füllmasse
WO2004073692A1 (ja) * 2003-02-18 2004-09-02 Yamashita, Shinji 難水溶性薬物のハードカプセル剤
JP2004315466A (ja) * 2003-04-18 2004-11-11 Sansho Pharmaceutical Co Ltd カプセル用皮膜組成物
JP2006016372A (ja) * 2004-07-05 2006-01-19 Shionogi Qualicaps Co Ltd 腸溶性硬カプセル剤

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ABSTRACT & RESEARCH DISCLOSURE, vol. 332, 1991, pages 908 *
DATABASE CAPLUS [online] XP002999967, accession no. STN Database accession no. (1992:257752) *

Cited By (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5489471B2 (ja) * 2007-02-15 2014-05-14 クオリカプス株式会社 Ｐｅｇ充填硬質カプセル剤のバンドシール
US9925719B2 (en) 2007-02-15 2018-03-27 Qualicaps Co., Ltd. Bandseal for PEG-filled hard capsule
WO2008099835A1 (ja) * 2007-02-15 2008-08-21 Qualicaps Co., Ltd. Ｐｅｇ充填硬質カプセル剤のバンドシール
US9314966B2 (en) 2007-02-15 2016-04-19 Qualicaps Co., Ltd. Bandseal for PEG-filled hard capsule
JP2010523594A (ja) * 2007-04-05 2010-07-15 ユニバーシティ・オブ・カンザス プルランを含む速溶性医薬組成物
US8900629B2 (en) 2007-04-05 2014-12-02 University Of Kansas Rapidly dissolving pharmaceutical compositions comprising pullulan
JP2009183563A (ja) * 2008-02-07 2009-08-20 Asahi Kasei Corp 人工授精材
JP2014502629A (ja) * 2011-01-11 2014-02-03 キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ 新しい硬カプセル
US10568839B2 (en) 2011-01-11 2020-02-25 Capsugel Belgium Nv Hard capsules
US10130587B2 (en) 2011-01-11 2018-11-20 Capsugel Belgium Nv Hard capsules
US10463625B2 (en) 2012-05-02 2019-11-05 Capsugel Belgium Nv Bulk enteric capsule shells
US10525010B2 (en) 2012-05-02 2020-01-07 Capsugel Belgium Nv Aqueous dispersions of controlled release polymers and shells and capsules thereof
US10898440B2 (en) 2012-05-02 2021-01-26 Capsugel Belgium Nv Bulk enteric capsule shells
CN104487058A (zh) * 2012-07-23 2015-04-01 三星精密化学株式会社 用于制备硬胶囊的含水组合物、其制备方法、硬胶囊及用于回收硬胶囊废料的方法
US11312878B2 (en) 2012-07-23 2022-04-26 Lotte Fine Chemical Co., Ltd. Aqueous composition for preparing hard capsule, preparation method therefor, hard capsule, and method for recycling hard capsule scraps
WO2014018279A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Dow Global Technologies Llc Film composition for hard capsule shells
WO2014017756A1 (ko) * 2012-07-23 2014-01-30 삼성정밀화학(주) 경질 캡슐 제조용 수성 조성물, 그의 제조방법, 경질 캡슐 및 경질 캡슐 스크랩의 재활용 방법
US10793687B2 (en) 2012-12-05 2020-10-06 Lotte Fine Chemical Co., Ltd. Hard capsule having improved thickness uniformity
US10813886B2 (en) 2013-11-04 2020-10-27 Capsugel Belgium Nv Methods and systems for improved bioavailability of active pharmaceutical ingredients including esomeprazole
KR102199596B1 (ko) * 2013-12-31 2021-01-07 롯데정밀화학 주식회사 경질 캡슐용 수성 조성물 및 이를 사용하여 제조된 경질 캡슐
WO2015102196A1 (ko) * 2013-12-31 2015-07-09 삼성정밀화학 주식회사 경질 캡슐용 수성 조성물 및 이를 사용하여 제조된 경질 캡슐
KR20150078673A (ko) * 2013-12-31 2015-07-08 삼성정밀화학 주식회사 경질 캡슐용 수성 조성물 및 이를 사용하여 제조된 경질 캡슐
KR20150078674A (ko) * 2013-12-31 2015-07-08 삼성정밀화학 주식회사 경질 캡슐용 수성 조성물 및 이를 사용하여 제조된 경질 캡슐
KR102199595B1 (ko) * 2013-12-31 2021-01-07 롯데정밀화학 주식회사 경질 캡슐용 수성 조성물 및 이를 사용하여 제조된 경질 캡슐
KR20150078675A (ko) * 2013-12-31 2015-07-08 삼성정밀화학 주식회사 경질 캡슐용 수성 조성물 및 이를 사용하여 제조된 경질 캡슐
WO2015102197A1 (ko) * 2013-12-31 2015-07-09 삼성정밀화학 주식회사 경질 캡슐용 수성 조성물 및 이를 사용하여 제조된 경질 캡슐
WO2015102198A1 (ko) * 2013-12-31 2015-07-09 삼성정밀화학 주식회사 경질 캡슐용 수성 조성물 및 이를 사용하여 제조된 경질 캡슐
KR102161001B1 (ko) * 2013-12-31 2020-09-29 롯데정밀화학 주식회사 경질 캡슐용 수성 조성물 및 이를 사용하여 제조된 경질 캡슐
JP2017501190A (ja) * 2013-12-31 2017-01-12 ロッテ精密化學株式会社ＬＯＴＴＥ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 硬質カプセル用水性組成物及びこれを使用して製造された硬質カプセル
US20170349342A1 (en) * 2016-06-06 2017-12-07 The Procter & Gamble Company Squeezable closures
US10676257B2 (en) 2016-06-06 2020-06-09 The Procter & Gamble Company Container systems with a squeeze-and-turn closure
USD893304S1 (en) 2016-07-18 2020-08-18 The Procter & Gamble Company Lid for container
USD835993S1 (en) 2016-07-18 2018-12-18 The Procter & Gamble Company Container with lid
US11878079B2 (en) 2017-04-14 2024-01-23 Capsugel Belgium Nv Pullulan capsules
US11576870B2 (en) 2017-04-14 2023-02-14 Capsugel Belgium Nv Pullulan capsules
US11319566B2 (en) 2017-04-14 2022-05-03 Capsugel Belgium Nv Process for making pullulan
CN109745296A (zh) * 2017-11-02 2019-05-14 浙江华光胶囊股份有限公司 一种胶囊及其制备方法
CN109745297B (zh) * 2017-11-07 2021-03-09 株式会社瑞兴 制造具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊的方法
EP3479821A1 (en) * 2017-11-07 2019-05-08 Suheung Co., Ltd Process for manufacturing pullulan hard capsules having improved film properties
CN109745297A (zh) * 2017-11-07 2019-05-14 株式会社瑞兴 制造具有改善的膜性能的普鲁兰多糖硬胶囊的方法
JP2019127477A (ja) * 2018-01-19 2019-08-01 株式會▲社▼ 瑞興 熱ゲル化ヒプロメロースハードカプセルの製造方法
EP3549578A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-09 Bio Minerals N.V. Silicic acid formulation and use thereof
WO2019193200A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 Name: Bio Minerals N.V. Silicic acid formulation and use thereof
IL277892B1 (en) * 2018-04-06 2024-06-01 Bio Minerals Nv Silicic acid formulation and use thereof
AU2019247705B2 (en) * 2018-04-06 2024-07-11 Bio Minerals N.V. Silicic acid formulation and use thereof
IL277892B2 (en) * 2018-04-06 2024-10-01 Bio Minerals Nv Silicic acid formulation and use thereof
JP2024009915A (ja) * 2018-05-14 2024-01-23 キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ 不透明化剤を含むカプセル
JP7681077B2 (ja) 2018-05-14 2025-05-21 キャプシュゲル・ベルジウム・エヌ・ヴィ 不透明化剤を含むカプセル
US11878031B2 (en) 2018-10-05 2024-01-23 Bio Minerals N.V. Silicic acids for use in the treatment of periodontitis
WO2022244713A1 (ja) * 2021-05-18 2022-11-24 ロンザ株式会社 非ゼラチン硬カプセル及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2006082842A1 (ja) 2008-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006082842A1 (ja) 溶解性が改善された硬カプセル
JP5539503B2 (ja) 不快味を効果的に隠蔽した経口用速溶フィルム
RU2445977C2 (ru) Водорастворимые пленки, содержащие маловязкие альгинаты
US6432442B1 (en) Chewable product
WO2006070578A1 (ja) 硬カプセルのバンドシール
JPH0213350A (ja) シユガーレスペクチンデリバリーシステム
JP2006016372A (ja) 腸溶性硬カプセル剤
TWI539976B (zh) 腸溶硬膠囊之組合物與使用此組合物所得之腸溶硬膠囊
AU2015289150B2 (en) Orodispersible film
CN115429771B (zh) 一种胶囊用复合胶及其制备方法和应用
TWI820673B (zh) 布瑞哌唑口溶膜組合物、其製備方法及用途
CN106170282A (zh) 作为用于口服药物的辅助工具的组合物
JP4364869B2 (ja) 咀嚼性カプセルの製造方法
JP2002275054A (ja) 易服用性固形製剤
WO2021145296A1 (ja) セルロース誘導体を基剤とする機械的強度および酸素透過性が改善された硬カプセル
EP1757310A1 (en) Surface-modified and solubility-improved hard capsule
JPS5924964B2 (ja) 徐放性製剤
JP5455203B2 (ja) フィルム製剤およびその製造方法
JP2002330708A (ja) 可食性フィルム、包装食品、及び抗菌剤
CN107952063A (zh) 降钙素片及其制备方法
US20180318228A1 (en) Method for a slow release of drugs from orally dissolving capsules
CN116196289A (zh) 一种医用胶囊复合胶及其原料配比和制备方法
TW201639598A (zh) 延遲崩解性粒子組成物
CN109966501A (zh) 羧甲基淀粉钠在制备植物多糖硬胶囊中的应用及硬胶囊
JP2023119660A (ja) 錠剤用基材、錠剤の崩壊促進用組成物、口腔用錠剤の食感および／または食味改良用組成物ならびに錠剤の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007501586

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 06712788

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 6712788

Country of ref document: EP