DE69518237T2

DE69518237T2 - Feste pharmazeutische zubereitung mit (s)-2-(4-isobutylphenyl)propionsäure als wirkstoff und mikrokristalliner cellulose und kolloidalem silica als hilfstoff

Info

Publication number: DE69518237T2
Application number: DE69518237T
Authority: DE
Inventors: Daniele Bonadeo; Annibale Gazzaniga; Alberto Pagano; Federico Stroppolo
Original assignee: Zambon SpA
Current assignee: Zambon SpA
Priority date: 1994-06-17
Filing date: 1995-05-26
Publication date: 2001-02-22
Anticipated expiration: 2015-05-27
Also published as: DK0758889T3; US5869102A; CZ285199B6; DE69518237D1; ATE195073T1; HUT76325A; PT758889E; NZ287445A; IT1270239B; ES2149990T3; AU2616795A; ITMI941262A0; RU2168980C2; HU9603463D0; JP3836507B2; CZ366296A3; GR3034655T3; WO1995035104A1; HU219246B; EP0758889B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil (S)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure enthält, und sie betrifft insbesondere eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Herstellung von Arzneimittelformen in Tabletten, Sachets und Kapseln geeignet ist, die (S)-2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure als aktiven Bestandteil enthalten.
2-(4-Isobutylphenyl)propionsäure, welche nachfolgend hierin mit dem internationalen nichtgeschützten Namen Ibuprofen bezeichnet wird, ist ein bekanntes nichtsteroidales entzündungshemmendes Arzneimittel (The Merck Index - Aufl. XI, Nr. 4812, S. 476), welches in der Therapie aufgrund seiner analgetischen, antipyretischen und entzündungshemmenden Aktivität verwendet wird.
Trotzdem Ibuprofen in der Therapie seit Jahren in razemischer Form verwendet wird, ist es seit einiger Zeit bekannt, daß sein aktives Enantiomer das mit einer (S)-Konfiguration ist, welches nachfolgend als (S)-Ibuprofen bezeichnet wird.
Insoweit uns bekannt ist, ist die erste feste Zubereitung von (S)-Ibuprofen, die in der Literatur beschrieben wird, im Beispiel 1 der Europäischen Patentanmeldung Nr. 267321 (Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter GmbH & Co.) beschrieben.
Diese Zubereitung in Tabletten enthält (S)-Ibuprofen (300 mg), unlösliches Polyvinylpyrrolidon (20 mg) als Sprengmittel, mikrokristalline Cellulose (150 mg) als Verdünnungsmittel und Magnesiumstearat (10 mg) als Gleitmittel.
In derselben Europäischen Patentanmeldung wird berichtet, daß die Zubereitung von (S)-Ibuprofen in Tabletten oder in anderen Zubereitungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, auf eine herkömmliche Weise durchgeführt wird, wobei bekannte Verdünnungsmittel und Trägermittel verwendet werden (S. 3, Zeilen 48-50).
Im Gegensatz zu dem, was in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 267321 angegeben ist, ist die Zubereitung von (S)-Ibuprofen in Tabletten oder allgemein in festen Arzneimittelformen alles andere als ein herkömmliches Problem und unter Verwendung von üblichen Arzneimittelträgern und Trägerstoffen schwierig zu lösen.
Wie in großem Umfang in der Literatur berichtet, zeigt die Zubereitung von (S)-Ibuprofen in festen Arzneimittelformen wie Tabletten, Sachets und Kapseln in der Tat beträchtliche Nachteile auf, hauptsächlich aufgrund des niedrigen Schmelzpunktes von (S)-Ibuprofen (51-55ºC) und der Bildung von eutektischen Mischungen mit gewöhnlichen Arzneimittelträgern (siehe zum Beispiel Romero A. J. et al., Drug Development and Industry Pharmacy, 17(5), 777-792 (1991) e Romero A. J. et al., J. Pharm. Belg., 1993, 48, 1, 27-32).
In der Tat machen diese physikalischen Eigenschaften des aktiven Bestandteils das Mischen und das Pressen der Pulver schwierig.
In der Literatur wurden einige feste Zubereitungen, welche (S)-Ibuprofen enthalten, beschrieben.
Das Europäische Patent Nr. 478838 und die Internationale Patentanmeldung Nr. WO 93/23026, beide im Namen von Pharmatrans Sanaq AG, offenbaren (S)-Ibuprofen-Zusammensetzungen mit verbesserten Eigenschaften der Kompression aufgrund der Verwendung des aktiven Bestandteils in der Form seines Calciumsalzes.
Analog dazu offenbaren die Internationalen Patentanmeldungen WO 92/20334 und WO 94/10994 (The Boots Company PLC) pharmazeutische Zusammensetzungen, welche (S)-Ibuprofen als Salz, insbesondere als Natriumsalz, enthalten.
Die Verwendung von (S)-Ibuprofen in der Form eines Salzes erlaubt es offensichtlich, den Schmelzpunkt zu erhöhen und die speziell mit der niedrigen Schmelztemperatur des aktiven Bestandteils zusammenhängenden Probleme zu vermeiden.
Die Internationale Patentanmeldung WO 93/04676 (The Boots Company PLC) offenbart (S)-Ibuprofen-Zubereitungen, die hergestellt werden unter Verwendung von Agglomeraten, welche (S)-Ibuprofen (70-97 Gew.-%) und Stärke (3-30 Gew.-%) enthalten.
Die Europäische Patentanmeldung Nr. 398287 (Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter GmbH & Co.) offenbart feste Lösungen von (S)-Ibuprofen in niedrigschmelzenden Polyethylenglycolen oder Polyethylenoxiden, die brauchbar sind zum Füllen von Hartgelatinekapseln.
Die Verwendung von niedrigschmelzenden Arzneimitaelträgern erlaubt die Herstellung einer geschmolzenen Mischung, welche direkt in die Kapseln gegossen wird, wo sie sich bei Raumtemperatur verfestigt.
Diese Art der Zubereitung kann nicht für die Herstellung von Tabletten oder Sachets verwendet werden.
Die Internationale Patentanmeldung WO 94/10993 (Nycomed Dak A/S) offenbart pharmazeutische Zubereitungen, welche (S)-Ibuprofen (40-70 Gew.-%), einen wasserlöslichen Liganden, der von Polyvinylpyrrolidon verschieden ist, und gegebenenfalls Siliciumdioxid in Mengen von nicht mehr als 2% enthalten.
Insofern uns bekannt ist, ist nur eine Zubereitung von (S)-Ibuprofen als Filmtabletten auf dem Markt (SeractilR - vertrieben in Österreich von Gebro Broschek GmbH).
Wir haben nun eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (S)-Ibuprofen als freie Säure enthält, gefunden, welche eine gute Fließfähigkeit, eine gute Verdichtbarkeit und Komprimierbarkeit besitzt und welche insbesondere zur Herstellung von Tabletten, Sachets und Hartgelatinekapseln geeignet ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, die 50-70 Gew.-% an (S)-Ibuprofen, 30-50 Gew.-% an mikrokristalliner Cellulose, kolloidales Siliciumdioxid in einer Menge von weniger als 0,3 Gew.-%, ein Gleitmittel in einer Menge von weniger als 0,3 Gew.-% und gegebenenfalls ein Netzmittel oder einen oberflächenaktiven Stoff (Tensid) enthält, wobei die Gesamtheit 100% beträgt.
Die Zusammensetzung, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, kann hergestellt werden durch direktes Vermischen und ist charakterisiert durch eine gute Fließfähigkeit, Verdichtbarkeit und Komprimierbarkeit, welches sie insbesondere zur Herstellung von Tabletten und zum Füllen von Sachets und Hartgelatinekapseln geeignet macht.
(S)-Ibuprofen ist als freie Säure vorhanden.
Die Menge an (S)-Ibuprofen in den pharmazeutischen Zusammensetzungen, Gegenstand der Erfindung, liegt vorzugsweise zwischen 55 und 65 Gew.-%. Weiter bevorzugt beträgt die Menge an (S)-Ibuprofen zwischen 58 und 62 Gew.-%.
Die Menge an mikrokristalliner Cellulose in der pharmazeutischen Zusammensetzung, Gegenstand der Erfindung, liegt vorzugsweise zwischen 35 und 45 Gew.-%.
Noch weiter bevorzugt liegt die Menge an mikrokristalliner Cellulose zwischen 38 und 42 Gew.-%.
Ein spezifisches Beispiel von mikrokristalliner Cellulose ist AvicelR (eingetragene Handelsmarke von FMC- Corporation).
Die Menge an kolloidalem Siliciumdioxid in der Zusammensetzung, Gegenstand der Erfindung, beträgt vorzugsweise zwischen 0,01 und 0,3 Gew.-%.
Noch weiter bevorzugt liegt die Menge an kolloidalem Siliciumdioxid zwischen 0,1% und 0,3%.
Spezifische Beispiele von kolloidalem Siliciumdioxid sind AerosilR 200 und ArosilR 380 (eingetragene Handelsmarken von Degussa A. G.).
Das in den Zusammensetzungen, Gegenstand der Erfindung, vorhandene Gleitmittel ist vorzugsweise Magnesiumstearat.
Das Gleitmittel ist vorzugsweise in einer Menge zwischen 0,01% und 0,3%, noch weiter bevorzugt zwischen 0,05% und 0,3% vorhanden.
Falls vorhanden, liegt das Netzmittel in einer Menge von zwischen 3 und 6 Gew.-% vor.
Beispiele von Netzmitteln, die in pharmazeutischen Zusammensetzungen, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, geeignet sind, sind feste Polyethylenglycole (The Merck Index - Aufl. XI, Nr. 7545, S. 1204) und Poloxamere (The Merck Index - Auf. XI, Nr. 7537, S. 1203).
Falls vorhanden, liegt der oberflächenaktive Stoff in einer Menge zwischen 0,01 und 2 Gew.-% vor.
Beispiele von oberflächenaktiven Stoffen, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind Natriumlaurylsulfat, Octoxynol (The Merck Index - Aufl. XI, Nr. 6681, S. 1070-1), SpanR und TweenR (The Merck Index - Aufl. XI, Nr. 8689, S. 1377). SpanR und TweenR sind Handelsmarken von ICI-Americas Inc.
Spezifische Beispiele von festen pharmazeutischen Zusammensetzungen, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, sind die folgenden.
A) Pharmazeutische Zusammensetzung, gebildet aus (Gewichtsprozente):
(S)-Ibuprofen 62,1%
Mikrokristalline Cellulose 37,5%
Kolloidales Siliciumdioxid 0,2%
Magnesiumstearat 0,2%
B) Pharmazeutische Zusammensetzung, gebildet aus (Gewichtsprozente):
(S)-Ibuprofen 66,4%
Mikrokristalline Cellulose 33,2%
Kolloidales Siliciumdioxid 0,3%
Magnesiumstearat 0,2%
C) Pharmazeutische Zusammensetzung, gebildet aus (Gewichtsprozente):
(S)-Ibuprofen 58,8%
Mikrokristalline Cellulose 40,9%
Kolloidales Siliciumdioxid 0,2%
Magnesiumstearat 0,1%
D) Pharmazeutische Zusammensetzung, gebildet aus (Gewichtsprozente):
(S)-Ibuprofen 66,5%
Mikrokristalline Cellulose 33,2%
Kolloidales Siliciumdioxid 0,1%
Magnesiumstearat 0,2%
E) Pharmazeutische Zusammensetzung, gebildet aus (Gewichtsprozente):
(S)-Ibuprofen 58,8%
Mikrokristalline Cellulose 40,7%
Kolloidales Siliciumdioxid 0,3%
Magnesiumstearat 0,2%
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, werden durch direktes Vermischen der Pulver hergestellt.
Die resultierende Mischung kann zum Füllen von. Sachets oder Hartgelatinekapseln verwendet werden, oder sie kann weiter bevorzugt zur Herstellung von Tabletten verwendet werden.
Aus praktischer Sicht wird die feste pharmazeutische Zusammensetzung, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, insbesondere als solche für die Füllung von Hartgelatinekapseln verwendet, während sie bevorzugt zu weiteren Arzneimittelträgern gegeben wird, wie Süßstoffen, Süßungsmitteln und Geschmacksstoffen, bevor sie zum Füllen der Sachets verwendet wird. Die Zugabe von weiteren Arzneimittelträgern wird durch direktes Vermischen durchgeführt. Die Eignungsfähigkeit der pharmazeutischen Zusammensetzungen, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, zum Füllen von Kapseln und Sachets wurde auch durch Bestimmen ihrer physikalischen Eigenschaften verifiziert.
Insbesondere der Schüttwinkel der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, ein signifikanter Index der Fließfähigkeit der Pulvermischungen, und daher deren Eignungsfähigkeit für die Verarbeitung bei der Produktion wurden bestimmt (Beispiel 9).
Tabletten werden hergestellt durch direktes Pressen der pharmazeutischen Zusammensetzung, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, und können gegebenenfalls gemäß herkömmlicher Techniken beschichtet oder mit einem Film überzogen werden.
Es sollte angemerkt werden, daß während des Pressens der Zusammensetzungen, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, Phänomene einer Klebrigkeit an Tablettenpreßstößel nicht beobachtet wurden.
Ferner besaßen die erhaltenen Tabletten eine gute Härte und einen sehr guten Abriebswert (Beispiel 10).
Die Bedeutung dieser technologischen Parameter für die industrielle Herstellung von fertigen Dosierungsformen ist für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet augenscheinlich.
In der Tat sind in dem speziellen Fall der Verwendung von (S)-Ibuprofen als freie Säure zur Herstellung von festen Arzneimittelformen diese Parameter besonders unerwartet, da die Literatur lehrt, daß Tabletten von (S)-Ibuprofen schwierig herzustellen sind, und gemäß un serem Wissen sehen die einzigen bekannten Beispiele einer Formulierung von (S)-Ibuprofen in Tabletten notwendigerweise die Verwendung eines Liganden vor, insbesondere eines wasserlöslichen Liganden wie Polyvinylpyrrolidon, wie in der oben angegebenen Veröffentlichung beschrieben, die in J. Pharm. Belg. veröffentlicht wurde, oder von Stärke, Gelatine und dergleichen, wie in den oben angegebenen Internationalen Patentanmeldungen Nr. WO 94/10993 und WO 93/04676 offenbart.
In diesem Zusammenhang sollte angemerkt werden, daß die festen pharmazeutischen Zusammensetzungen, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, nicht nur nicht die Verwendung von irgendeiner Art eines Liganden benötigen, sondern daß sie im wesentlichenen aus dem aktiven Bestandteil als Hauptkomponente und aus einem Verdünnungsmittel (mikrokristalline Cellulose) gebildet werden.
Zusätzlich zu den guten physikalischen Eigenschaften zeigen die Tabletten, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, sehr gute biopharmazeutische Charakteristiken.
Tatsächlich zerfallen die Tabletten, Gegenstand der Erfindung, schnell (innerhalb 3-5 Minuten), und die Auflösung des aktiven Bestandteils ist extrem schnell, auch im Vergleich mit der einzigen Formulierung, die auf dem Markt erhältlich ist (Beispiel 11).
Auch in diesem Fall ist die Bedeutung dieser biopharmazeutischen Parameter, welche es dem aktiven Bestandteil ermöglichen, in der kürzestmöglichen Zeit bioverfügbar und daher therapeutisch wirksam zu sein, dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet offensichtlich.
Die Arzneimittelformen in Tabletten, Sachets und Kapseln, die mit festen pharmazeutischen Zusammensetzungen, Gegenstand der Erfindung, hergestellt werden, stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
Die Arzneimittelformen in Tabletten, Sachets oder Kapseln, die mit den Zusammensetzungen, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, hergestellt werden, enthalten eine Menge an aktivem Bestandteil von gleich 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg oder 400 mg pro Tablette, pro Sachet oder pro Kapsel.
Die Menge an aktivem Bestandteil ist vorzugsweise gleich 200 mg oder 300 mg.
Mit dem Ziel der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung werden nun die folgenden Beispiele gegeben.

Beispiel 1

Gemäß dem folgenden Verfahren wurde eine pharmazeutische Zusammensetzung mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
(S)-Ibuprofen 20 kg
AvicelR 13,85 kg
AerosilR 200 0,1 kg
Magnesiumstearat 0,5 kg
(S)-Ibuprofen wurde zusammen mit AvicelR durch ein 1 mm-Sieb gesiebt. Die Pulver wurden dann während 10 Minuten in einem Würfelmischer vermischt. Es wurden Magnesiumstearat und AerosilR gesiebt und zu der vorherigen Mischung gegeben. Das Ganze wurde dann während 5 Minuten vermischt.

Beispiel 2

Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurde eine pharmazeutische Zusammensetzung mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
(S)-Ibuprofen 30 kg
AvicelR 20,85 kg
AerosilR 200 0,1 kg
Magnesiumstearat 0,05 kg

Beispiel 3

Eine wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung wurde gemäß dem folgenden Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit einem Gewicht von 340 mg verwendet, die 200 mg an aktivem Bestandteil enthalten.
Die Mischung wurde auf eine Rotationstablettenpresse aufgegeben, die durch Schwerkraft beschickt wird und mit 18 bikonkaven Stempeln mit einem Durchmesser von 10 mm ausgestattet ist.
Preßgeschwindigkeit: 50.000 Tabletten/Stunde.

Beispiel 4

Eine wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung wurde gemäß dem folgenden Verfahren zur Herstellung von Tabeletten mit einem Gewicht von 510 mg verwendet, die 300 mg an aktivem Bestandteil enthalten.
Die Mischung wurde auf eine Rotationstablettenpresse aufgegeben, die mit einer Zwangsbeschickung versehen war und mit 18 bikonkaven Stempeln mit einem Durchmesser von 13 mm ausgestattet war.
Preßgeschwindigkeit: 60.000 Tabletten/Stunde.

Beispiel 5

Eine wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung wurde gemäß dem folgenden Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit einem Gewicht von 680 mg verwendet, die 400 mg an aktivem Bestandteil enthalten.
Die Mischung wurde auf eine Rotationstablettenpresse aufgegeben, die mit einer Zwangsbeschickung versehen war und mit 18 bikonkaven kapselförmigen Stempeln (16 · 8 mm) ausgestattet war.
Preßgeschwindigkeit: 60.000 Tabletten/Stunde.

Beispiel 6

Die wie in Beispiel 3 beschriebenen Tabletten wurden in eine Lackiertrommel gegeben und mit einer filmbildenden Lösung mit der folgenden Zusammensetzung (Gewichtsprozent) beschichtet:
Hydroxypropylcellulose 3%
Polyethylenglycol 6000 0,9%
Natriumsaccharin 0,03%
Destilliertes Wasser q.s. auf 100%
Die Gewichtszunahme der beschichteten Tabletten betrug ungefähr 1 Gew.-%.

Beispiel 7

Eine wie in Bespiel 1 beschrieben hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung wurde gemäß dem folgenden Verfahren zur Herstellung von Hartgelatinekapseln verwendet, die 340 mg einer Mischung enthalten, welche äquivalent zu 200 mg an (S)-Ibuprofen ist.
Die Pulver wurden auf eine Rotationsverkapselungsmaschine aufgegeben, die mit "O"-förmigen Formen ausgestattet war.
Produktionsgeschwindigkeit: 30.000 Kapseln/Stunde.

Beispiel 8

Eine wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellte pharmazeutische Zusammensetzung wurde zur Herstellung von Sachets verwendet.
Es wurden Saccharose (103,5 kg), Saccharin (2 kg) und Orangenaroma (10 kg) zu der Mischung (51 kg) gegeben.
Die resultierende Mischung wurde mittels einer automatischen Verpackungsmaschine in Sachets verpackt, welche jeweils 1,5 g der Mischung enthielten, was äquivalent ist zu 200 mg an (S)-Ibuprofen.

Beispiel 9

Die wie in den Beispielen 1, 2 und 8 beschrieben hergestellten Mischungen wurden aus physikalischer Sicht mit der Absicht der Verifizierung ihrer Eignungsfähigkeit für eine Verarbeitung in der Produktion mittels eines Fließfähigkeitstests charakterisiert.
Zur Bestimmung wurde das Verfahren verwendet, welches beschrieben ist in "Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets", Bd. 1, S. 45, herausgegeben von Herbert A. Liberman und Leon Lochman - Marcel Dekker, Inc. - New York - 1980.
Der Fließfähigkeitsindex, ausgedrückt als ein Schüttwinkel, ist für jede der Pulvermischungen in der folgenden Tabelle 1 aufgezeigt.

Tabelle 1

Fließfähigkeitsindex, ausgedrückt als Schüttwinkel, der Mischungen, die wie in den Beispielen 1, 2 und 8 beschrieben hergestellt sind.
Beispiel Schüttwinkel
1 36º15'
2 38º50'
8 35º10'
Die oben erwähnten Schüttwinkel waren geringer als 45º, dem Grenzwert, oberhalb dem der Fließfähigkeitsindex von Pulvermischungen als nicht akzeptabel für die Verarbeitung in einer Produktion angesehen wird.

Beispiel 10

Es wurden Tabletten und beschichtete Tabletten, die wie in den Beispielen 3, 4, 5 und 6 beschrieben hergestellt wurden, aus physikalischer Sicht zur Verifizierung ihrer Eignungsfähigkeit für die Verarbeitung in der Produktion mittels eines Härtetests und mittels eines Abriebstests charakterisiert.
Die Härte wurde bestimmt unter Verwendung der geeigneten Ausrüstung, die hergestellt wurde von Dr. K. Schleuniger & Co.
Die Abriebsbeständigkeit wurde bestimmt unter Verwendung des Roche-Friabilators (Remington's - Pharmaceutical Sciences, Aufl. 1980, S. 1558 - Mack Publishing Company).
Die Härte- und Abriebswerte der wie in den Beispielen 3, 4, 5 und 6 beschrieben hergestellten Tabletten werden in der folgenden Tabelle 2 aufgezeigt.

Tabelle 2

Härtewerte, ausgedrückt als Kilopond (kp), und Abriebswerte, ausgedrückt in Gewichtsprozent, von Tabletten, die wie in den Beispielen 3, 4, 5 und 6 beschrieben hergestellt sind.
Die erhaltenen Härtewerte waren höher als die Minimalwerte, die als akzeptabel für Tabletten von analogem Gewicht und Durchmesser angesehen werden. Die Abriebswerte waren deutlich geringer als 2%, dem maximalen Grenzwert, oberhalb dem Tabletten als nicht akzeptabel angesehen werden.

Beispiel 11

Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Sachets, die wie in den Beispielen 3, 4, 5, 6, 7 und 8 beschrieben hergestellt wurden, und die im Handel unter SeractilR erhältlichen Tabletten, die 200 mg an (S)-Ibuprofen enthalten, wurden hinsichtlich der Bioverfügbarkeit bewertet.

Auflösung

Die Auflösungszeit des aktiven Bestandteils wurde für all die verschiedenen Arzneimittelformen bestimmt mittels des Verfahrens, das in dem USP XXII, S. 683 beschrieben ist und unter Verwendung der Ausrüstung, die in dem USP XXII, S. 1578-9, Apparatur 1, beschrieben ist:
Die erhaltenen Werte der Auflösungszeit von 90% des aktiven Bestandteils werden in der folgenden Tabelle 3 aufgezeigt.

Tabelle 3

Auflösungszeit von 90% an (S)-Ibuprofen (T90), ausgedrückt in Minuten, erhalten für Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln und Sachets, die wie in den Beispielen 3, 4, 5, 6, 7 und 8 beschrieben hergestellt wurden, im Vergleich mit SeractilR (200 mg).
Beispiel Auflösungszeit (T90) (Minuten)
3 3'30"
4 4'20"
5 5'10"
6 6'00"
7 5'10"
8 3'00"
SeractilR 19'
Die Auflösungszeiten der Arzneimittelformen, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ermöglichen eine schnelle Bioverfügbarkeit des aktiven Bestandteils, und sie sind deutlich niedriger als bei auf dem Markt erhältlichen (S)-Ibuprofen-Tabletten.

Zerfall

Die Zerfallszeit für die Arzneimittelformen in Tabletten, beschichteten Tabletten und Kapseln, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wurde bestimmt gemäß dem Verfahren, das beschrieben ist in dem USP XXII, S. 1577-1578. Die erhaltenen Zerfallszeiten werden in der folgenden Tabelle 4 aufgezeigt.

Tabelle 4

Zerfallszeiten, ausgedrückt in Sekunden, erhalten für die Tabletten, beschichteten Tabletten und Kapseln, die wie in den Beispielen 3, 4, 5, 6 und 7 beschrieben hergestellt sind.
Beispiel Zerfallszeit (Sekunden)
3 45
4 80
5 105
6 180
7 180
Die oben angegebenen Zerfallszeiten waren sehr schnell und auch für die beschichteten Tabletten geringer als drei Minuten.

Claims

1. Feste pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend 50- 70 Gew.-% an (5)-Ibuprofen, 30-50 Gew.-% an mikrokristalliner Cellulose, kolloidales Siliciumdioxid in einer Mengen von weniger als 0,3 Gew.-%, ein Gleitmittel in einer Menge von weniger als 0,3 Gew.-% und gegebenenfalls ein Netzmittel oder einen oberflächenaktiven Stoff, wobei die Gesamtheit 100% ausmacht.

2. Feste pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an (S)-Ibuprofen zwischen 55 Gew.-% und 65 Gew.-% liegt.

3. Feste pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an (S)-Ibuprofen zwischen 58 Gew.-% und 62 Gew.-% liegt.

4. Feste pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an mikrokristalliner Cellulose zwischen 35 Gew.-% und 45 Gew.-% liegt.

5. Feste pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an mikrokristalliner Cellulose zwischen 38 Gew.-% und 42 Gew.-% liegt.

6. Feste pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an kolloidalem Siliciumdioxid zwischen 0,01 Gew.-% und 0,3 Gew.-% liegt.

7. Feste pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an kolloidalem Siliciumdioxid zwischen 0,1 Gew.-% und 0,3 Gew.-% liegt.

8. Feste pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gleitmittel Magnesiumstearat ist.

9. Feste pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an Gleitmittel zwischen 0,01% und 0,3% liegt.

10. Feste pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Menge an Gleitmittel zwischen 0,05% und 0,3% liegt.

11. Feste pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Netzmittel, wenn es vorhanden ist, in einer Menge zwischen 3 Gew.-% und 6 Gew.-% vorliegt.

12. Feste pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der oberflächenaktive Stoff, wenn er vorhanden ist, in einer Menge zwischen 0,01% und 2% vorliegt.

13. Feste pharmazeutische Zusammensetzung mit der folgenden Zusammensetzung (Gewichtsprozent)

(S)-Ibuprofen 62,1%

Mikrokristalline Cellulose 37,5%

Kolloidales Siliciumdioxid 0,2%

Magnesiumstearat 0,2%

14. Feste pharmazeutische Zusammensetzung mit der folgenden Zusammensetzung (Gewichtsprozent)

(S)-Ibuprofen 66,4%

Mikrokristalline Cellulose 33,2%

Kolloidales Siliciumdioxid 0,3%

Magnesiumstearat 0,2%

15. Feste pharmazeutische Zusammensetzung mit der folgenden Zusammensetzung (Gewichtsprozent)

(S)-Ibuprofen 58,8%

Mikrokristalline Cellulose 40,9%

Kolloidales Siliciumdioxid 0,2%

Magnesiumstearat 0,1%

16. Feste pharmazeutische Zusammensetzung mit der folgenden Zusammensetzung (Gewichtsprozent)

(S)-Ibuprofen 66,5%

Mikrokristalline Cellulose 33,2%

Kolloidales Siliciumdioxid 0,1%

Magnesiumstearat 0,2%

17. Feste pharmazeutische Zusammensetzung mit der folgenden Zusammensetzung (Gewichtsprozent)

(S)-Ibuprofen 58,8%

Mikrokristalline Cellulose 40,7%

Kolloidales Siliciumdioxid 0,3%

Magnesiumstearat 0,2%

18. Arzneimittelform in Tablette, Sachet oder Kapsel, hergestellt unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 1.

19. Arzneimittelform nach Anspruch 18 in Tablette, die gegebenenfalls beschichtet oder mit einem Film überzogen ist.

20. Arzneimittelform nach Anspruch 18, die eine Menge an (S)-Ibuprofen von 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg oder 400 mg enthält.

21. Arzneimittelform nach Anspruch 18, die eine Menge an (S)-Ibuprofen von 200 mg oder 300 mg enthält.