ITMI941262A1 - Composizione farmaceutica solida contenente acido (s)-2-(4- isobutilfenil) propionico come principio attivo - Google Patents
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Description
"Composizione farmaceutica solida contenente acido (S)-2-(4-isobutilfenil)propionico come principio attivo"
Descrizione La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica solida contenente acido (S)-2-(4-isobutilfenil)propionico come principio attivo e, più in particolare, riguarda una composizione farmaceutica solida contenente acido (S)-2-(4-isobutilfenil)propionico come principio attivo adatta per la preparazione di forme farmaceutiche in compresse, bustine e capsule. L'acido 2-(4-isobutilfenil)propionico, che indicheremo d’ora in avanti con la denominazione comune internazionale Ibuprofen, è un noto farmaco antiinfiammatorio non steroideo (The Merck Index - XI Ed., N. 4812, pag. 476) usato in terapia per la sua attività analgesica, antipiretica ed antiinfiammatoria.
Sebbene l'Ibuprofen sia da anni utilizzato in terapia sotto forma racemica, è ormai noto da tempo che l'enantiomero attivo è quello a configurazione (S), d'ora in avanti indicato come (S)-Ibuprofen.
Per quanto di nostra conoscenza, la prima formulazione solida di (S)-Ibuprofen descritta in letteratura è quella riportata nell'esempio 1 della domanda di brevetto europeo N.· 267321 (Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter GmbH & Co.).
Questa formulazione in compresse contiene (S)-Ibuprofen (300 mg), polivinilpirrolidone insolubile (20 mg) come disgregante, cellulosa microcristallina (150 mg) come diluente e magnesio stearato (10 mg) come lubrificante.
Nella stessa domanda di brevetto europeo viene riportato che la formulazione di (S)-Ibuprofen in compresse o in altre formulazioni adatte per la somministrazione orale viene effettuata in modo convenzionale usando diluenti e veicolanti noti (pag. 3, righe 48-50).
Contrariamente a quanto affermato nella domanda di brevetto europeo N. 267321, la formulazione di (S)-Ibuprofen in compresse,o in forme farmaceutiche solide in generale, è un problema tutt'altro che convenzionale e di difficile soluzione utilizzando usuali eccipienti e veicolanti.
Infatti, come ampiamente riportato in letteratura, la formulazione dell’(S)-Ibuprofen in forme farmaceutiche solide quali compresse,bustine e capsule presenta dei notevoli inconvenienti dovuti principalmente al basso punto di fusione dell'(S)-Ibuprofen (51-55°C) ed alla formazione di miscele eutettiche con usuali eccipienti (vedere ad esempio Romero A.J. et al., Drug Development and Industriai Pharmacy, 17(5). 777-792 (1991) e Romero A.J. et al., J.Pharm.Belg., 1993, 48, 1, 27-32). Queste caratteristiche fisiche del principio attivo rendono infatti difficile la miscelazione e compressione delle polveri. Sono state descritte in letteratura alcune formulazioni solide contenenti (S)-Ibuprofen.
La domanda di brevetto europeo N. 478838 e la domanda di brevetto intemazionale UO 93/23026, entrambe a nome Pharmatrans Sanaq AG,descrivono composizioni di (S)-Ibuprofen con migliorate proprietà di compressione dovute all'utilizzo del principio attivo sotto forma di sale di calcio.
Analogamente, le domande di brevetto intemazionale UO 92/20334 e UO 94/10994 (The Boots Company PLC) descrivono composizioni farmaceutiche contenenti (S)-Ibuprofen sotto forma di sale, in particolare sotto forma di sale sodico.
L'utilizzo dell'(()-Ibuprofen sotto forma salificata consente ovviamente di aumentare il punto di fusione e di evitare i problemi formulativi legati proprio alla bassa temperatura di fusione del principio attivo.
La domanda di brevetto intemazionale UO 93/04676 (The Boots Company PLC) descrive formulazioni di (S)-Ibuprofen preparate utilizzando agglomerati contenenti (S)-Ibuprofen (70-97% in peso) ed amido (3-30% in peso).
La domanda di brevetto europeo N.398287 (Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter GmbH & Co.) descrive soluzioni solide di (S)-Ibuprofen in polietilenglicoli o polietilenossidi bassofondenti utili per riempire capsule di gelatina dura.
L'utilizzo di eccipienti bassofondenti consente la preparazione di una miscele fusa che viene versata direttamente nelle capsule dove poi solidifica a temperatura ambiente.
Questo tipo di formulazione non può essere utilizzato per la preparazione di compresse o bustine.
La domanda di brevetto internazionale U094/10993 (Nycomed Dak A/S) descrive formulazioni farmaceutiche contenenti (S)-Ibuprofen (40-70% in peso), un legante idrosolubile diverso dal polivinilpirrolidone ed eventualmente silice in quantità non superiore al 2%.
Per quanto di nostra conoscenza, esiste sul mercato una sola formulazione di (S)-Ibuprofen sotto forma di compresse filmate (Seractil* - commercializzata in Austria dalla Gebro Broschek GmbH).
Abbiamo ora trovato una composizione farmaceutica contenente (S)-Ibuprofen sotto forma di acido libero che ha buona scorrevolezza,buona compattabilità e comprimibilità ed è particolarmente adatta per là preparazione di compresse,bustine e capsule di gelatina dura.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica solida contenente 50-70% in peso di (S)-Ibuprofen, 30-50% in peso di cellulosa microcristallina, silice colloidale in quantità inferiore allo 0,3% in peso, un lubrificante in quantità inferiore allo 0,3% in peso ed eventualmente un bagnante o un tensioattivo, il totale essendo 100%.
La composizione oggetto della presente invenzione può essere preparata per miscelazione diretta ed è caratterizzata da buona scorrevolezza, compattabilità e comprimibilità che la rendono particolarmente adatta alla preparazione di compresse e per il riempimento di bussine e di capsule di gelatina dura.
L'(S)-Ibuprofen è presente sotto forma di acido libero.
La quantità di (S)-Ibuprofen nelle composizioni farmaceutiche oggetto dell'invenzione è preferibilmente compresa tra 55% e 65% in peso.
Ancor più preferibilmente, la quantità di (S)-Ibuprofen è compresa tra 58% e 62% in peso.
La quantità di cellulosa microcristallina nelle composizioni farmaceutiche oggetto dell’invenzione è preferibilmente compresa tra 35% e 45% in peso.
Ancor più preferibilmente, la quantità di cellulosa microcristallina è compresa tra 38% e 42% in peso.
Un esempio specifico di cellulosa microcristallina è Avicel" (marchio registrato della FHC Corporation).
La quantità di silice colloidale nelle composizioni oggetto dell'invenzione è preferibilmente compresa tra 0,01% e 0,3% in peso.
Ancor più preferibilmente, la quantità di silice colloidale è compresa tra 0,1% e 0,3%.
Esempi specifici di silice colloidale sono Aerosil" 200 e Aerosil<R >380 (marchio registrato della Degussa A.6.).
Il lubrificante presente nelle composizioni oggetto dell'invenzione è preferibilmente magnesio stearato.
Il lubrificante è preferibilmente presente in quantità comprese tra 0,01% e 0,3%, ancor più preferibilmente tra 0,05% e 0,3%. Quando presente, il bagnante è in quantità in peso comprese tra 3% e 6%.
Esempi di bagnanti utilizzabili nelle composizioni farmaceutiche della presente invenzione sono polietilenglicoli solidi (The Merck Index - XI Ed., N. 7545,pag. 1204) e poloxameri (The Merck Index - XI Ed.,N.7537, pag. 1203).
Quando presente, il tensioattivo è in quantità in peso comprese tra 0,01% e 2%.
Esempi di tensioattivi utilizzabili nelle composizioni farmaceutiche della presente invenzione sono sodio lauril solfato, octoxynol (The Merck Index - XI Ed., N.6681,pagg. 1070-1), Span* e Tween“ (The Merck Index - XI Ed.,N. 8689, pag. 1377). Esempi specifici di composizioni farmaceutiche solide oggetto della presente invenzione sono i seguenti.
A) Una composizione farmaceutica costituita da (percentuali in peso):
(S)-Ibuprofen 62,1 %
Cellulosa microcristallina 37,5 %
Silice colloidale 0,2 %
Magnesio stearato 0,2 %
B) Una composizione farmaceutica costituita da (percentuali in peso):
(S)-Ibuprofen 66,4 %
Cellulosa microcristallina 33,2 %
Silice colloidale 0,3 %
Magnesio stearato 0,2 %
C) Una composizione farmaceutica costituita da (percentuali in peso):
(S)-Ibuprofen 58,8 %
Cellulosa microcristallina 40,9 %
Silice colloidale 0,2 %
Magnesio stearato 0,1 %
D) Una composizione farmaceutica costituita da (percentuali in peso):
(S)-Ibuprofen 66,5 %
Cellulosa microcristallina 33,2 %
Silice colloidale 0,1 %
Magnesio stearato 0,2 %
E) Una composizione farmaceutica costituita da (percentuali in peso):
(S)-Ibuprofen 58,8 %
Cellulosa microcristallina 40,7 %
Silice colloidale 0,3 %
Magnesio stearato 0,2 %
Le composizioni farmaceutiche oggetto della presente Invenzione sono preparate per miscelazione diretta delle polveri.
La miscela così ottenuta può essere utilizzata per riempire bustine o capsule di gelatina dura o, più preferibilmente, può essere utilizzata per la preparazione di compresse.
In particolare,da un punto di vista pratico, la composizione farmaceutica solida oggetto della presente invenzione viene utilizzata tal quale per il riempimento di capsule di gelatina dura mentre viene preferibilmente addizionata con ulteriori eccipienti quali edulcoranti, dolcificanti e aromatizzanti prima di essere utilizzata per il riempimento di bustine.
L'aggiunta di ulteriori eccipienti viene effettuata per miscelazione diretta.
La idoneità delle composizioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione per il riempimento di capsule e di bustine è stata verificata anche mediante valutazione delle caratteristiche fisiche delle composizioni stesse.
In particolare, è stato valutato l’angolo di riposo delle composizioni farmaceutiche della presente invenzione,un indice significativo della scorrevolezza di miscele di polveri e quindi della loro idoneità alla manipolazione produttiva (esempio 9).
Le compresse vengono preparate per compressione diretta delle composizione farmaceutiche oggetto della presente invenzione e possono eventualmente essere rivestite o filmate secondo tecniche convenzionali.
£' importante sottolineare che durante la compressione delle composizioni oggetto dell'invenzione non si osservano fenomeni di adesività ai punzoni della comprimitrice.
Inoltre, le compresse ottenute sono dotate di buona durezza e di un ottimo valore di friabilità (esempio 10).
E' evidente al tecnico del ramo l’importanza di questi parametri da un punto di vista tecnologico.
Nel caso specifico dell'utilizzo di (S)-Ibuprofen sotto forma di acido libero per la preparazione di forme farmaceutiche solide, questi parametri sono particolarmente sorprendenti in quanto la letteratura insegna che compresse di (S)-Ibuprofen sono difficilmente preparatalii e,per quanto di nostra conoscenza, gli unici esempi noti di formulazioni di (S)-Ibuprofen in compresse prevedono necessariamente l'utilizzo di un legante, in particolare di un legante idrosolubile quale polivinilpirrolidone, come descritto nel lavoro pubblicato su J. Pharm. Belg. già citato, o quale amido, gelatina e sìmili, come descritto nelle già citate domande di brevetto internazionale UO 94/10993 e UO 93/04676.
A questo proposito è importante sottolineare che le composizioni farmaceutiche solide oggetto della presente invenzione non solo non richiedono l'utilizzo di alcun tipo di legante, ma sono essenzialmente costituite dal principio attivo, come componente principale, e da un diluente (cellulosa microcristallina).
Oltre alle buone caratteristiche fisiche, le compresse oggetto dell'Invenzione presentano delle ottime caratteristiche biofarmaceutiche.
Infatti, le compresse oggetto dell'invenzione si disgregano rapidamente (entro 3-5 minuti) ed anche la dissoluzione del principio attivo è estremamente veloce, anche in confronto con le formulazioni in commercio (esempio 11).
Anche in questo caso è evidente al tecnico del ramo l'importanza di questi parametri biofarmaceutici che consentono al principio attivo di essere biodisponibile, e quindi terapeuticamente efficace,nel più breve tempo possibile.
Le forme farmaceutiche in compresse, bustine e capsule preparate con le composizioni farmaceutiche solide oggetto dell’invenzione rappresentano un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Le forme farmaceutiche in compresse,bustine o capsule preparate con le composizioni oggetto della presente invenzione contengono una quantità di principio attivo pari a 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg per compressa, per bustina o per capsula.
Preferibilmente, la quantità di principio attivo è pari a 200 mg o 300 mg.
Allo scopo di illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Una composizione farmaceutica avente la seguente composizione: (S)-Ibuprofen 20 kg
Avicel* 13,85 kg
Aerosil<® >200 0,1 kg
Magnesio stearato 0,05 kg
è stata preparata secondo la seguente procedura.
L'(S)-Ibuprofen è stato setacciato insieme all'Avicel" attraverso un setaccio da 1 tran. Le polveri sono state poi miscelate in un miscelatore a cubo per 10 minuti. Il magnesio stearato e l’Aerosil" sono stati setacciati ed aggiunti alla precedente miscela. Il tutto è stato poi miscelato per 5 minuti.
Esemplo 2
Una composizione farmaceutica avente la seguente composizione: (S)-Ibuprofen 30 kg
Avicel* 20,85 kg
Aerosil<® >200 0,1 kg
Magnesio stearato 0,05 kg
è stata preparata secondo la procedura descritta nell'esempio 1.
Esempio 3
Una composizione farmaceutica, preparata come descritto nell'esempio 1, è stata utilizzata per la preparazione di compresse del peso di 340 mg, contenenti 200 mg di principio attivo, secondo la seguente procedura.
La miscela è stata posta su una comprimitrice rotativa alimentata per gravità, attrezzata con 18 punzoni biconcavi aventi diametro di 10 mm.
Velocità di compressione: 50.000 compresse/ora.
Esempio 4
Una composizione farmaceutica,preparata come descritto nell’esempio 2, è stata utilizzata per la preparazione di compresse del peso di 510 mg, contenenti 300 mg di principio attivo, secondo la seguente procedura.
La miscela è stata posta su una comprimitrice rotativa provvista di caricamento forzato, attrezzata con 18 punzoni biconcavi aventi diametro di 13 mm.
Velocità di compressione: 60.000 compresse/ora.
Esempio 5
Una composizione farmaceutica,preparata come descritto nell'esempio 2, è stata utilizzata per la preparazione di compresse del peso di 680 mg, contenenti 400 mg di principio attivo, secondo la seguente procedura.
La miscela è stata posta su una comprimitrice rotativa provvista di caricamento forzato, attrezzata con 18 punzoni biconcavi sagomati a forma di capsula (16 x 8 mm).
Velocità di compressione: 60.000 compresse/ora.
Esempio 6
Compresse, preparate come descritto nell'esempio 3, sono state poste in una bassina e rivestite con una soluzione filmante avente la seguente composizione (percentuale in peso):
Idrossipropllmetil cellulosa 3 %
Polietilenglicole 6000 0,9 %
Saccarina sodica 0,03 %
Acqua distillata q.b. a 100%.
L'incremento in peso delle compresse rivestite è pari a circa 1% (p/p).
Esempio 7
Una composizione farmaceutica, preparata come descritto nell'esempio 1, è stata utilizzata per la preparazione di capsule di gelatina dura, contenenti 340 mg di miscela equivalenti a 200 mg di (S)-Ibuprofen, secondo la seguente procedura.
Le polveri sono state poste su una incapsulatrice rotativa attrezzata con stampi formato "0".
Velocità di produzione: 30.000 capsule/ora.
Esemplo 8
Una composizione farmaceutica,preparata come descritto nell'esempio 2, è stata utilizzata per la preparazione di bustine. Alla miscela (51 kg) sono stati aggiunti saccarosio (103,5 kg), saccarina (2 kg) e aroma arancio (10 kg).
La miscela è stata miscelata per 10 minuti in un miscelatore cubico.
La miscela risultante è stata Imbustata su una imbustatrice automatica in bustine contenenti ciascuna 1,5 g di miscela, equivalenti a 200 mg di (S)-Ibuprofen.
Esempio 9
Miscele preparate come descritto negli esempi 1,2 e 8 sono state caratterizzate dal punto di vista fisico per verificarne l'idoneità alla manipolazione produttive, mediante test di scorrevolezza.
Per la determinazione è stata utilizzata la metodica riportata su "Pharmaceutical Dosage Forma - Tablets”, voi. 1, pag. 45, edito da Herbert A. Lieberman e Leon Lachman - Marcel Dekker, Ine. - New York - 1980.
L'indice di scorrevolezza, espresso come angolo di riposo, per ogni miscela di polveri è riportato nella seguente tabella 1. Tabella 1
Indice di scorrevolezza, espresso come angolo di riposo, delle miscele preparate come descritto negli esempi 1, 2 e 8.
Gli angoli di riposo sopra riportati sono inferiori a 45°, il valore limite oltre il quale l'indice di scorrevolezza di miscele di polveri non è considerato accettabile per la manipolazione produttiva.
Esempio 10
Compresse e compresse rivestite,preparate come descritto negli esempi 3, 4, 5 e 6, sono state caratterizzate dal punto di vista fisico per verificarne l'idoneità alla manipolazione produttiva, mediante test di durezza e mediante test di friabilità.
La durezza è stata determinata utilizzando l’apposita apparecchiatura prodotta da Dr.K.Schleuniger & Co.
La friabilità è stata determinata utilizzando il friabilizzatore Soche (Remington's - Pharmaceutical Sciences, Ed. 1980, pag.
1558 - Hack Publishlng Company).
I valori di durezza e di friabilità delle compresse preparate come descritto negli esempi 3,4, 5 e 6 sono riportati nella seguente tabella.2.
Tabella..2
Valori di durezza, espressi in KNewton (KN), e di friabilità, espressi in percentuale (p/p) per le compresse preparate come descritto negli esempi 3, 4, 5 e 6.
I valori di durezza ottenuti sono superiori ai valori minimi considerati accettabili per compresse di analogo peso e diametro.
I valori di friabilità sono molto inferiori al 2%, limite massimo oltre il quale la compressa non è considerata accettabile.
Esempio 11
Compresse, compresse rivestite, capsule e bustine, preparate come descritto negli esempi 3, 4, 5, 6, 7 e 8 e le compresse commercializzate come Seractil", contenenti 200 mg di (S)-Ibuprofen, sono state valutate dal punto di vista della biodisponibilità.
Dissoluzione
Per tutte le diverse forme farmaceutiche è stato determinato il tempo di dissoluzione del principio attivo secondo la metodica descritta nella USP XXII,pag. 683 ed utilizzando l'apparecchiatura descritta nella USP XXII, pagg. 1578-9,Apparatus 1. I tempi di dissoluzione del 90% del principio attivo così ottenuti sono riportati nella seguente tabella 3.
Tabella 3
Tempi di dissoluzione del 90% dell'(S)-Ibuprofen (T90), espressi in minuti, ottenuti per le compresse, le compresse rivestite, le capsule e le bustine,preparate come descritto negli esempi 3, 4, 5, 6, 7 e 8 in confronto a Seractil* (200 mg).
I tempi di dissoluzione delle forme farmaceutiche oggetto della presente invenzione garantiscono una pronta biodisponibilità del principio attivo e sono notevolmente inferiori rispetto alle compresse di (S)-Ibuprofen in commercio.
Disgregazione
Per le forme farmaceutiche in compresse, compresse rivestite e capsule oggetto della presente invenzione è stato determinato il tempo di disgregazione secondo la metodica descritta dalla USP XXII, pagg. 1577-1578.
I tempi di disgregazione ottenuti sono riportati nella seguente tabella 4.
Tabella 4
Tempi di disgregazione, espressi in secondi, ottenuti per le compresse, le compresse rivestite e le capsule,preparate come descritto negli esempi 3, 4, 5, 6, e 7.
.
I tempi di disgregazione sopra riportati sono estremamente rapi, di ed inferiori a tre minuti anche per le compresse rivestite.
Claims (6)
- Rivendicazioni 1) Una composizione farmaceutica solida contenente 50-70% in peso di (S)-Ibuprofen, 30-50% in peso di cellulosa microcristallina, silice colloidale in quantità inferiore allo 0,3% in peso,un lubrificante in quantità inferiore allo 0,3% in peso ed eventualmente un bagnante o un tensioattivo, il totale essendo 100%.
- 2) Una composizione farmaceutica solida secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di (S)-lbuprofen è compresa tra 55% e 65% in peso.
- 3) Una composizione farmaceutica solida secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di (S)-Ibuprofen è compresa tra 58% e 62% in peso.
- 4) Una composizione farmaceutica solida secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di cellulosa mlcrocristallina è compresa tra 35% e 45% in peso.
- 5) Una composizione farmaceutica solida secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di cellulosa microcristallina è compresa tra 38% e 42% in peso.
- 6) Una composizione farmaceutica solida secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di silice colloidale è compresa tra 0,01% e 0,3% in peso. 7<) >Una composizione farmaceutica solida secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di silice colloidale è compresa tra 0,1% e 0,3% in peso. 8) Una composizione farmaceutica solida secondo la rivendicazione 1 in cui il lubrificante è magnesio stearato. 9) Una composizione farmaceutica solida secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di lubrificante è compresa tra 0,01<*>4 e 0,3%. 10) Una composizione farmaceutica solida secondo la rivendicazione 1 in cui la quantità di lubrificante è compresa tra 0,05% e 0,3%. 11) Una composizione farmaceutica solida secondo la rivendicazione 1 in cui il bagnante è presente in quantità comprese tra 3% e 6% in peso. 12) Una composizione farmaceutica solida secondo la rivendicazione 1 in cui il tensioattivo è presente in quantità comprese tra 0,01% e 2%. 13) Una composizione farmaceutica solida avente la seguente composizione percentuale in peso (S)-Ibuprofen 62,1 % Cellulosa microcristallina 37,5 % Silice colloidale 0,2 % Magnesio stearato 0,2 % 14) Una composizione farmaceutica solida avente la seguente composizione percentuale in peso (S)-Ibuprofen 66,4 % Cellulosa microcristallina 33,2 % Silice colloidale 0,3 % Magnesio stearato 0,2 % 15) Una composizione farmaceutica solida avente la seguente composizione percentuale in peso (S)-Ibuprofen 58,8 3⁄4 Cellulosa microcristallina 40,9 3⁄4 Silice colloidale 0,2 % Magnesio stearato 0,1 3⁄4 16) Una composizione farmaceutica solida avente la seguente composizione percentuale in peso (S)-Ibuprofen 66,5 3⁄4 Cellulosa microcristallina 33,2 % Silice colloidale 0,1 % Magnesio stearato 0,2 % 17) Una composizione farmaceutica solida avente la seguente composizione percentuale in peso (S)-Ibuprofen 58,8 3⁄4 Cellulosa microcristallina 40,7 % Silice colloidale 0,3 % Magnesio stearato 0,2 % 18) Una forma farmaceutica in compresse, bustine o capsule preparata utilizzando una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1. 19) Una forma farmaceutica secondo la rivendicazione 18 in compresse eventualménte rivestite o filmate. 20) Una forma farmaceutica secondo la rivendicazione 18 contenente un quantitativo di principio attivo pari a 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg. 21)Una forma farmaceutica secondo la rivendicazione 18 contenente un quantitativo di principio attivo pari a 200 mg o 300 mg.
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