DE69508093T2

DE69508093T2 - Substituierte piperidine für die behandlung von allergischen krankheiten

Info

Publication number: DE69508093T2
Application number: DE69508093T
Authority: DE
Inventors: Larry D. Milford Oh 45150 Bratton; Timothy P. Fairfield Oh 45014 Burkholder; John M. Cincinnati Oh 45236 Kane; Elizabeth M. Cincinnati Oh 45242 Kudlacz; George D. Apartment C Cincinnati Oh 45242 Maynard; Braulio West Chester Oh 45069 Santiago
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1994-08-25
Filing date: 1995-08-17
Publication date: 1999-07-15
Anticipated expiration: 2015-08-18
Also published as: NO970831D0; ATE177095T1; NO970831L; TW430663B; KR970705556A; HUT76644A; IL115040A; EP0777666B1; CA2198084C; EP0777666A1; FI970771L; DK0777666T3; FI114470B; DE69508093D1; HU221434B; ES2132709T3; CN1067385C; AU693936B2; GR3030253T3; FI970771A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Piperidinderivate (hier als Verbindung oder Verbindungen der Formel (1) bezeichnet) und ihre Verwendung als Histaminrezeptorantagonisten und Tachykininrezeptorantagonisten. Solche Antagonisten sind bei der Behandlung hier offenbarter allergischer Erkrankungen verwendbar, die saisongebundene Rhinitis, allergische Rhinitis und Sinusitis einschließen.
Die Europäische Patentanmeldung 0 512 901 beschreibt mit Amino- oder Amidgruppen substituierte aromatische Derivate, die in der Therapeutik, insbesondere bei pathologischen Phänomenen, die das Neurokininsystem beteiligen, verwendbar sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in ihren pharmakologischen Wirkungen, wie Histaminrezeptorantagonismus und Tachykininrezeptorantagonismus verwendbar. Antagonismus von Histaminreaktionen kann durch Blockieren von Histaminrezeptoren ausgelöst werden. Antagonismus von Tachykininreaktionen kann durch Blockieren von Tachykininrezeptoren ausgelöst werden. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, neue und brauchbare Histaminantagonisten bereitzustellen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, neue und brauchbare Tachykininantagonisten bereitzustellen. Eine besondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Verbindungen, die sowohl als H&sub1;- als auch als NK&sub1;- Rezeptorantagonist wirken.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung stellt neue substituierte Piperidinderivate der Formel:
bereit, in der
G&sub1; -CH&sub2;- oder -C(O)- bedeutet;
G&sub2; -CH&sub2;- oder -C(O)- bedeutet;
G&sub3; -CH&sub2;- oder -C(O)- bedeutet;
m 2 oder 3 ist;
n 0 oder 1 ist;
q 1 oder 2 ist;
r 0 oder 1 ist;
Ar&sub1; einen Rest darstellt, der aus
und
ausgewählt ist, wobei
R&sub1; 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest ausgewählt sind;
R&sub2; 1 bis 2 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest ausgewählt sind;
Ar&sub2; einen Rest darstellt, der aus
und
ausgewählt ist, wobei
R&sub3; 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest und einem Rest -OCH&sub2;CO&sub2;R&sub2;&sub1; ausgewählt sind, wobei R&sub2;&sub1; aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ausgewählt ist;
R&sub4; 1 bis 2 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest ausgewählt sind; und
X&sub1; und X&sub2; wie in einem der Teile A), B) oder C) definiert sind:
A) X&sub1; bedeutet ein Wasserstoffatom;
X&sub2; stellt einen Rest dar, der aus
und
ausgewählt ist, wobei
p 1 oder 2 ist;
R&sub5; 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest ausgewählt sind;
R&sub6; 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest ausgewählt sind;
R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet;
Ar&sub3; einen Rest darstellt, der aus
ausgewählt ist, wobei
und
R&sub8; 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest und einem Rest -CO&sub2;R&sub1;&sub9; ausgewählt sind, wobei R&sub1;&sub9; aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ausgewählt ist;
R&sub9; 1 bis 2 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyrest ausgewählt sind;
R&sub1;&sub0; aus einem Wasserstoffatom und den Gruppen -CH&sub3; und -CH&sub2;OH ausgewählt ist;
R&sub2;&sub0; aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest und einer Benzylgruppe ausgewählt ist;
Z aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, den Resten -(CH&sub2;)w-O-(CH&sub2;)t-Y, -(CH&sub2;)fA, -(CH&sub2;)uCO&sub2;R&sub1;&sub1;, -(CH&sub2;)uC(O)NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;, -(CH&sub2;)gC(O)(CH&sub2;)hCH&sub3;, -(CH&sub2;)w-O-Ar&sub4; und -CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;Si(CH&sub3;)&sub3; ausgewählt ist,
wobei
w eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist;
t eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
f 2 oder 3 ist;
u eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;
g eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
h eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
w eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist;
Y aus einem Wasserstoffatom, einer Gruppe -CH=CH&sub2;, einer Gruppe -CH=C(CH&sub3;)&sub2; und einem Rest -CO&sub2;R&sub1;&sub4; ausgewählt ist, wobei R&sub1;&sub4; aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ausgewählt ist;
A aus einem Rest -NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, einer Acetylamino- und Morpholinogruppe ausgewählt ist, wobei R&sub1;&sub7; aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ausgewählt ist und R&sub1;&sub8; einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeutet;
R&sub1;&sub1; aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ausgewählt ist;
R&sub1;&sub2; aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest und einer Benzylgruppe ausgewählt ist;
R&sub1;&sub3; aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkykest ausgewählt ist;
Ar&sub4; einen Rest darstellt, der aus
und
ausgewählt ist, wobei
v eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
R&sub1;&sub5; aus einem Wasserstoffatom und einem Rest -CO&sub2;R&sub1;&sub6; ausgewählt ist, wobei R&sub1;&sub6; aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ausgewählt ist;
B) X&sub1; bedeutet eine Hydroxygruppe und
X&sub2; stellt einen Rest dar, der aus
und
ausgewählt ist, wobei p, R&sub5;, Z und Ar&sub3; wie vorstehend definiert sind;
C) X&sub2; bedeutet einen Rest der Formel:
in der R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind; und
X&sub1; und Z&sub1; bilden zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den X&sub1; und Z&sub1; tragenden Kohlenstoffatomen;
mit der Maßgabe, daß G&sub2; und G&sub3; eine Gruppe -CH&sub2;- bedeuten, wenn G&sub1; eine Gruppe -C(O)- darstellt;
ferner mit der Maßgabe, daß G&sub1; und G&sub3; eine Gruppe -CH&sub2;- bedeuten, wenn G&sub2; eine Gruppe -C(O)- darstellt;
noch weiter mit der Maßgabe, daß G&sub1; und G&sub2; eine Gruppe -CH&sub2;- bedeuten, wenn G&sub3; eine Gruppe -C(O)- darstellt;
oder Stereoisomere oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Wie es für einen Durchschnittsfachmann selbstverständlich ist, können die Verbindungen der Formel (1) in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der vorliegenden Substituenten als Stereoisomere vorliegen. Jede Bezugnahme in dieser Anmeldung auf eine der Verbindungen der Formel (1) soll entweder spezielle Stereoisomere oder ein Gemisch aus Stereoisomeren umfassen. Wenn es angegeben ist, folgen die Verbindungen der (+)- und (-)-Bezeichnung für die Stereochemie der durch Formel (1) wiedergegebenen Verbindungen. Speziell ist anerkannt, daß bei den substituierten 3-Aryl-3-[(piperidin-1-yl)-alkyl]pyrrolidinen und substituierten 3-Arylmethyl-3-[(piperidin-1-yl)-alkyl]pyrrolidinen und substituierten 3-Aryl-3-[(piperidin- 1-yl)-alkyl]piperidinen und substituierten 3-Arylmethyl-3-[(piperidin-1-yl)-alkyl]piperidinen die 3-Stellung des Pyrrolidins oder Piperidins asymmetrisch ist und in der (+)- oder (-)-Konfiguration vorliegen kann oder ein Gemisch davon sein kann.
Die speziellen Stereoisomeren können durch stereospezifische Synthese unter Verwendung enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die speziellen Stereoisomeren können auch durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Chromatographie an chiralen Stationärphasen, enzymatische Trennung oder fraktionierte Umkristallisation von Additionssalzen, die durch Reagentien gebildet werden, die für diesen Zweck verwendet werden, getrennt und gewonnen werden, wie es in "Enantiomers, Racemates and Resolutions", J. Jacques, A. Collet und S.H. Wilen, Wiley (1981), beschrieben ist.
Wie in dieser Armmeldung verwendet:
a) betrifft der Begriff "Halogenatom" ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Jodatom;
b) betrifft der Begriff "C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest" einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Popyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexylgruppe, usw.;
c) betrifft der Begriff "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest" einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, t-Butoxy-, Pentoxy-, Hexoxygruppe, usw.;
d) betreffen die Bezeichnungen -C(O)- oder -(O)C- eine Carbonylgruppe der Formel:
e) betrifft die Bezeichnung "~~~" eine Bindung, für die die Stereochemie nicht bestimmt ist;
f) wie in den Beispielen und Zubereitungen verwendet, haben die folgenden Begriffe die angegebenen Bedeutungen: "kg" betrifft Kilogramm, "g" betrifft Gramm, "mg" betrifft Milligramm, "mol" betrifft Mol, "mmol" betrifft Millimol, "l" betrifft Liter, "ml" betrifft Milliliter, "ul" betrifft Mikroliter, "ºC" betrifft Grad Celsius, "Rf" betrifft Retentionsfaktor, "Schmp." betrift Schmelzpunkt, "Zers." betrift Zersetzung, "Sdp." betrifft Siedepunkt, "mm Hg" betrift Millimeter Quecksilber, "cm" betrift Zentimeter, "nm" betrifft Nanometer, "[α]D²&sup0;" betrifft die spezifische Drehung der Natrium-D-Linie bei 20ºC, die in einer Zelle von 1 Dezimeter erhalten wird, "c" betrifft die Konzentration in g/ml, "THF" betrifft Tetrahydrofuran, "DMF" betrifft Dimethylformamid, "M" betrifft molar, "mM" betrifft Millimolar, "uM" betrifft Mikromolar, "nM" betrifft Nanomolar, "DC" betrifft Dünnschichtchromatographie, "HPLC" betrifft Hochleistungsflüssigchromatographie, "HRMS" betrifft Hochauflösungsmassenspektrum, "uCi" betrifft Mikrocurie;
g) betrifft die Bezeichnung
eine Phenylgruppe oder einen substituierten Phenylrest und es ist selbstverständlich, daß der Rest in der 1-Stellung gebunden ist und der Substituent oder die Substituenten, der/die durch R wiedergegeben wird/werden, in einer der Stellungen 2, 3, 4, 5 oder 6 gebunden sein kann/können;
h) betrifft die Bezeichnung
eine Pyridylgruppe oder einen substituierten Pyridykest und es ist selbstverständlich, daß der Rest entweder in der 2-Stellung, der 3-Stellung oder der 4-Stellung gebunden sein kann, es ist außerdem selbstverständlich, daß der Substituent oder die Substituenten, der/die durch R wiedergegeben wird/werden, in einer der Stellungen 3, 4, 5 oder 6 gebunden sein kann/können, wenn der Rest in der 2-Stellung gebunden ist, daß der Substituent oder die Substituenten, der/die durch R wiedergegeben wird/werden, in einer der Stellungen 2, 4, 5 oder 6 gebunden sein kann/können, wenn der Rest in der 3-Stellung gebunden ist, und daß der Substituent oder die Substituenten, der/die durch R wiedergegeben wird/werden, in einer der Stellungen 2, 3, 5 oder 6 gebunden sein kann/können, wenn der Rest in der 4-Stellung gebunden ist;
i) betrifft die Bezeichnung
eine Thienylgruppe und es ist selbstverständlich, daß der Rest in der 2- oder 3-Stellung gebunden ist;
j) betrifft die Bezeichnung
eine Naphthylgruppe oder einen substituierten Naphthylrest und es ist selbstverständlich, daß der Rest entweder in der 1-Stellung oder der 2-Stellung gebunden sein kann, es ist außerdem selbstverständlich, daß der Substituent oder die Substituenten, der/die durch R wiedergegeben wird/werden, in einer der Stellungen 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 gebunden sein kann/können, wenn der Rest in der 1-Stellung gebunden ist, und daß der Substituent oder die Substituenten, der/die durch R wiedergegeben wird/werden, in einer der Stellungen 1, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 gebunden sein kann/können, wenn der Rest in der 2-Stellung gebunden ist;
k) betrifft der Begriff "Enantiomerenüberschuß" oder "ee" den Prozentanteil, den ein Enantiomer, E1, in einem Gemisch aus den zwei Enantiomeren, E1 plus E2, im Überschuß vorliegt, so daß
{(E1 - E2)/(E1 + E2)} · 100% = ee,
wobei die Bezeichnung "(+)-" das Plus-Enantiomer betrifft und "(-)-" das Minus-Enantiomer betrifft;
1) betrifft der Begriff "C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest" einen gesättigten gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, der 1-4 Kohlenstoffatome enthält, und schließt eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und t-Butylgruppe ein;
m) betreffen die Bezeichnungen -CO&sub2;R und -C(O)OR einen Rest der Formel:
n) betrifft die Bezeichnung -C(O)NRR einen Rest der Formel:
o) betrifft die Bezeichnung
eine Furylgruppe und es ist selbstverständlich, daß der Rest entweder in der 2- oder 3-Stellung gebunden ist;
p) betrifft der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Salze davon" entweder ein Säureadditionssalz oder ein basisches Additionssalz.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" soll für ein beliebiges ungiftiges organisches oder anorganisches Säureadditionssalz der durch Formel (1) wiedergegebenen Baseverbindungen oder beliebige ihrer Zwischenprodukte verwendet werden. Veranschaulichende anorganische Säuren, die geeignete Säuren bilden, schließen Chlorwasser stoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat ein. Veranschaulichende organische Säuren, die geeignete Säuren bilden, schließen die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren ein. Beispielhaft für solche Säuren sind zum Beispiel Essig-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, p-Toluolsulfonsäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Solche Salze können entweder in hydratisierter oder im wesentlichen wasserfreier Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich und zeigen im allgemeinen im Vergleich zu ihren freien Baseformen höhere Schmelzpunkte.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche basische Additionssalze" soll für beliebige ungiftige organische oder anorganische basische Additionssalze der durch Formel (1) wiedergegebenen Verbindungen oder beliebige ihrer Zwischenprodukte verwendet werden. Veranschaulichende Basen, die geeignete Säuren bilden, schließen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Bariumhydroxid, Ammoniak und aliphatische, alicyclische oder aromatische organische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin und Picolin, ein.
Bevorzugte Ausführungsformen der Formel (1) sind nachstehend angegeben:
1) Verbindungen, bei denen m 2 ist, sind bevorzugt;
2) Verbindungen, bei denen G&sub1; -CH&sub2;- darstellt, sind bevorzugt;
3) Verbindungen, bei denen G&sub2; -C(O)- darstellt, sind bevorzugt;
4) Verbindungen, bei denen X&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, sind bevorzugt;
5) Verbindungen, bei denen X&sub2; einen Rest der Formel
bedeutet, sind bevorzugt;
6) Verbindungen, bei denen X&sub2; einen Rest der Formel
bedeutet, in der p 1 ist und Ar&sub3; eine 4-Fluorphenyl-, Pyrid-2-yl- oder Furyl-2-ylgruppe darstellt, sind stärker bevorzugt;
7) Verbindungen, bei denen X&sub2; einen Rest der Formel
bedeutet, sind bevorzugt; und
8) Verbindungen, bei denen X&sub2; einen Rest der Formel
bedeutet, in der Z eine 2-Ethoxyethyl- oder 2-Fur-2-ylmethoxyethylgruppe darstellt, sind stärker bevorzugt.
Es ist selbstverständlich, daß außerdem bevorzugte Ausführungsformen der Formel (1) dadurch, daß eine oder mehrere der bevorzugten Ausführungsformen 1 bis 8 der Formel (1) gefordert werden, oder durch Bezugnahme auf hier angegebene Beispiele ausgewählt werden können.
Beispiele von Verbindungen, die durch die vorliegende Erfindung umfaßt werden, schließen die folgenden ein. Es ist selbstverständlich, daß die Beispiele sowohl das (+)-Isomer als auch das (-)-Isomer der Verbindung und Gemische davon umfassen. Diese Aufstellung soll nur beispielhaft sein und soll den Bereich der Erfindung in keiner Weise beschränken:
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl] piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-Benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-Benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]- 3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-Benzoyl-3-[2-[4-(benzothiazol-2-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-Benzoyl-3-[2-[4-(benzothiazol-2-carbonyl)piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-(hydroxydiphenylmethyl)piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-Benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (naphth-2-yl)pyrrolidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (3,4-dichlorphenyl)-5-oxopyrrolidin;
1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyi)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]- piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(4-t-Butylbenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1- yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(Pyridin-2-carbonyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1- yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-trifluormethylphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(thiophen-2-yl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-hydroxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[3-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[3-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-benzhydrylidenpiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Triethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1- yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(pyridin-3-yl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-(morpholin-4-yl)ethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-ethoxycarbonylpropyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl] piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-carboxypropyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3 -[2-[4-[1-(4-methoxycarbonylbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-carboxybenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl] piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5 -Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-carbomethoxyphenylmethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-carboxyphenylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-IH-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-allyloxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-(3,3-dimethylallyloxy)ethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-trifluormethylbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3-chlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin;
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenryl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3- phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyi)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenyl-2-oxopyrrolidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3- phenyhnethyl-2-oxopiperidin;
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin;
1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethylphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(pyridin-2-yl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-(2-carbomethoxyphenoxy)propyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-(2-carboxyphenoxy)propyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-oxopropyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(N,N-dimethylacetamido)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-acetamidoethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[3-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]propyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin.
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-difluorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-Benzoyl-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-5- oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(imidazol-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]- piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3- phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(5-methylfur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(5-hydroxymethylfur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-ethoxycarbonylpropyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpiperidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpiperidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpiperidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-carbomethoxyphenylmethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-allyloxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpiperidin;
1-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1- yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-2-oxopiperidin;
1-(3-Isopropoxyghenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenylmethyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenylmethyl)pyrrolidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3- phenylmethylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3- phenylmethylpiperidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethylphenyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl] piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-oxobutyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin- 1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-3-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-(4-carbomethoxyphenoxy)propyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-(4-carboxyphenoxy)propyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(thien-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(thien-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(N-butylacetamido)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-acetoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-oxopentyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[3-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]propyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(imidazol-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]- piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-difluorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-4-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-3-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(thien-3-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-Benzoyl-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)- pyrrolidin;
1-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (3-trifluormethylphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (4-trifluormethylphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (2,4-difluorphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (benzo[1,3]dioxol-5-yl)pyrrolidin;
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo- [1,3]dioxol-5-yl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- phenylpyrrolidin,
1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1- yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1- yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1- yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3-Ethylacetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1- yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Ethylacetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1- yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin.
1-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin,
1-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3-Acetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Acetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (3,4-dimethoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (3,4-dichlorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4- fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4- methoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (2,4-difluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopiperidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1 H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)- 2-oxopiperidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-methoxyphenylmethyl)-2-oxopiperidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (2,4-difluorphenyl)pyrrolidin;
1 -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4- fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-trifluormethylphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)pyrrolidin;
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3 -[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin- 1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3-Ethylacetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Ethylacetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3-Acetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Acetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3 -[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-methoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- phenylmethyl-2-oxopiperidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (4-Buorphenylmethyl)-2-oxopiperidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (4-methoxyphenylmethyl)-2-oxopiperidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-Benzoyl-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-trifluormethylphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)pyrrolididig
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylinethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3-Ethylacetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3 -[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Ethylacetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3-Acetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Acetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-Dimethoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl] ethyl]-3-(4-methoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopiperidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-(4-Buorphenylmethyl)-2-oxopiperidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-(4-methoxyphenylmethyl)-2-oxopiperidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-Benzoyl-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]- piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-trifluormethylphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylinethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)pyrrolidin;
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1- yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3-Ethylacetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Ethylacetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3-Acetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Acetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-methoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- phenylmethyl-2-oxopiperidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4- fluorphenylmethyl)-2-oxopiperidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4- methoxyphenylmethyl)-2-oxopiperidin;
1-Benzoyl-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]- piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrrolidiit
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-trifluormethylphenyl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)pyrrolidin;
1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazo1-2-carbonyl] piperidin-1- yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)pyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoarybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3-Ethylacetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Ethylacetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin;
1-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3-Acetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin;
1-(3-Acetoxy-4,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzy)-3-[2-[4-[1-[2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-methoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin;
1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl] piperidin-1-yljethyl]-3- phenylmethyl-2-oxopyrrolldin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- phenylmethyl-2-oxopiperidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4- fluorphenylmethyl)-2-oxopiperidin;
1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4- methoxyphenylmethyl)-2-oxopiperidin.
Die Verbindungen der Formel (1) können unter Verwendung der folgenden Syntheseverfahren zum Herstellen von Zwischenprodukten oder Endverbindungen der Erfindung synthetisiert werden:
Umsetzungsschema A.1 betrifft die Synthese von Verbindungen der Formel (1) durch Alkylierung von Zwischenprodukten, die von Alkoholen der Struktur 2 abgeleitet werden.
Umsetzungsschema A.2 betrifft die Synthese von Verbindungen der Formel (1) durch reduktive Aminierung von Aldehyden, die von Alkoholen der Struktur 2 abgeleitet werden.
Umsetzungsschema B betrifft die Synthese von Alkoholen der Struktur 2, bei der G&sub3; -CH&sub2;- darstellt, die als Ausgangsmaterial in den Umsetzungsschemata A.1 und A.2 verwendet werden.
Umsetzungsschema C betrifft eine Synthese von Alkoholen der Struktur 2, bei der m 2 ist, q 1 ist, r 0 ist und G&sub3; -CH&sub2;- bedeutet, und betrifft die Synthese von Zwischenprodukten der Struktur 8, die zum Herstellen von Alkoholen der Struktur 2 in Umsetzungsschema B verwendet werden.
Umsetzungsschema D betrüg eine Synthese von Alkoholen der Struktur 2, bei der r 1 ist und G&sub1; -CH&sub2;- darstellt, die als Ausgangsmaterial in den Umsetzungsschemata A.1 und A.2 verwendet werden.
Umsetzungsschema E betrifft eine Synthese von Alkoholen der Struktur 2, bei der r 0 ist und G&sub1; -CH&sub2;- bedeutet, die als Ausgangsmaterial in den Umsetzungsschemata A.1 und A.2 verwendet werden.
Ein allgemeines Syntheseverfahren zum Herstellen dieser Verbindungen der Formel (1) ist in Umsetzungsschema A.1 dargelegt. Die Reagentien und Ausgangsmaterialien sind für einen Durchschnittsfachmann leicht erhältlich. In Umsetzungsschema A.1 sind alle Substituenten, sofern nicht anders angegeben, wie vorstehend definiert. Umsetzungsschema A.1
In Umsetzungsschema A.1, Schritt 1, wird die Hydroxygruppe eines geeigneten Alkohols der Struktur 2 in eine geeignete Abgangsgruppe umgewandelt, wobei eine Verbindung der Struktur 2a erhalten wird. Ein geeigneter Alkohol der Struktur 2 ist einer, bei dem die Stereochemie wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist und m, n, q, r, G&sub1;, G&sub2;, G&sub3;, Ar&sub1; und Ar&sub2; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind. Alternativ kann ein geeigneter Alkohol der Struktur 2 einer sein, bei dem die Stereochemie nach Trennung eine wie im Endprodukt der Formel (1) gewünschte Stereochemie herbeiführt und m, n, q, r, G&sub1;, G&sub2;, G&sub3;, Ar&sub1; und Ar&sub2; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind. Ein geeigneter Alkohol der Struktur 2 kann auch einer sein, bei dem die Stereochemie wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist und m, n, q, r, G&sub1;, G&sub2;, und G&sub3; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind und Ar&sub1; und/oder Ar&sub2; nach Schutzgruppenabspaltung Ar&sub1; und/oder Ar&sub2; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht herbeiführen. Alternativ kann ein geeigneter Alkohol der Struktur 2 auch einer sein, bei dem die Stereochemie nach Trennung eine wie im Endprodukt der Formel (1) gewünschte Stereochemie herbeiführt und m, n, q, r, G&sub1;, G&sub2; und G&sub3; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind und Ar&sub1; und/oder Ar&sub2; nach Schutzgruppenabspaltung Ar&sub1; und/oder Ar&sub2; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht herbeiführen. Eine geeignete Abgangsgruppe L&sub1; ist eine, die durch ein Piperidin der Struktur 3 ersetzt werden kann, wobei eine Verbindung der Formel (1) herbeigeführt wird. Geeignete Abgangsgruppen L&sub1; schließen Chlorid, Bromid, Jodid, Mesylat, Tosylat, Benzolsulfonat, Trifluormethansulfonat und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Die Umwandlung von Hydroxygruppen zu Abgangsgruppen, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Mesylat, Tosylat, Benzolsulfonat und Trifluormethansulfonat ist im Fachgebiet bekannt und geschätzt.
Zum Beispiel werden Verbindungen, bei denen L&sub1; Bromid ist, dadurch erzeugt, daß ein geeigneter Alkohol der Struktur 2 mit 1,0 bis 1,5 Moläquivalenten Tetrabrommethan und 1,0 bis 1,75 Moläquivalenten Triphenylphosphin zusammengebracht wird (P.J. Kocienski et al. JOC 42, 353-355 (1977)). Die Umsetzung wird dadurch ausgeführt, daß der Alkohol der Struktur 2 mit Tetrabrommethan in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, gemischt wird und dann eine Lösung von Triphenylphosphin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, zugesetzt wird. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von -10ºC bis Umgebungstemperatur ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 5 Minuten bis 24 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
Verbindungen, bei denen L&sub1; Bromid ist, werden auch dadurch erzeugt, daß ein geeigneter Alkohol der Struktur 2 mit einem leichten molaren Überschuß Triphenylphosphindibromid zusammengebracht wird (R.F. Borch et al. JACS 99, 1612-1619 (1977)). Die Umsetzung kann dadurch ausgeführt werden, daß ein geeigneter Alkohol der Struktur 2 mit als Vorprodukt erzeugtem Triphenylphosphindibromid zusammengebracht wird. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Diethylether, ausgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin, ausgeführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von 0ºC bis 50ºC ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 5 Minuten bis 24 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
Alternativ werden zum Beispiel Verbindungen, bei denen L&sub1; Mesylat ist, dadurch erzeugt, daß ein geeigneter Alkohol der Struktur 2 mit einem molaren Überschuß Methansulfonylchlorid zusammengebracht wird. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Toluol, Benzol oder Pyridin, ausgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, ausgeführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von -20ºC bis 50ºC ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 Stunde bis 24 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
Verbindungen der Struktur 2a, bei denen L&sub1; Jodid ist, können aus Verbindungen der Struktur 2a, bei denen L&sub1; Mesylat, Chlorid oder Bromid ist, durch eine Austauschreaktion, wie die Finkelstein-Reaktion, hergestellt werden.
Zum Beispiel wird eine Verbindung der Struktur 2a, bei der L&sub1; Mesylat, Chlorid oder Bromid ist, mit 1,0 bis 10,0 Moläquivalenten eines Jodidsalzes, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid, zusammengebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, Butanon, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser-Gemischen, Toluol und Acetonitril, ausgeführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 Stunde bis 24 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema A.1, Schritt 2, setzt sich die Verbindung der Struktur 2a mit einer geeigneten Piperidinverbindung der Struktur 3 oder einem Salz davon um, wobei eine geschützte Verbindung der Formel (1) oder eine Verbindung der Formel (1) erhalten wird.
Ein geeignetes Piperidin der Struktur 3 oder ein Salz davon ist eines, bei dem X&sub1; und X&sub2; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind oder X&sub1; und X&sub2; nach Schutzgruppenabspaltung X&sub1; und X&sub2; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht herbeiführen. Geeignete Piperidine der Struktur 3 sind im Fachgebiet bekannt und geschätzt und sind in der Internationalen Patent-Anmeldung (PCT) Nr. WO 92/06086, im US-Patent Nr. 4 908 372, 13. März 1990, im US-Patent Nr. 4 254 129, 3. März 1981, im US-Patent Nr. 4 254 130, 3. März 1981, im US-Patent Nr. 4 285 958, 25. April 1981, im US-Patent Nr. 4 550 116, 29. Oktober 1985 und in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0 533 344, veröffentlicht am 24. März 1993, beschrieben. Geeignete Piperidine der Struktur 3, in der X&sub1; und Z&sub1; zusammengenommen eine zweite Bindung zwischen den X&sub1; und Z&sub1; tragenden Kohlenstoffatomen bilden, können durch Dehydratisierung der entsprechenden Verbindung, bei der X&sub1; eine Hydroxygruppe bedeutet, durch allgemein im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Erhitzen zum Rückfluß in stark saurer Lösung, hergestellt werden. Geeignete Piperidine der Struktur 3 können auch durch Zusatz leicht erhältlicher Organometallreagentien zu geeignet geschützten 4-Piperidinonen oder geeignet geschützten Isonipecotinsäure-Derivaten durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie von G.D. Maynard et al., Bioorg. und Med. Chem. Lets., 3, 753-756 (1993), beschrieben, hergestellt werden. Geeignete Piperidine der Struktur 3 können auch aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien oder durch im Fachgebiet analog bekannte Verfahren, wie von C.G. Wahlgren und A.W. Addison, J. Heterocyclic Chemistry, 26, 541 (1989), R. Iemura und H. Ohtka, Chem. Pharm. Bull., 37, 967-972 (1989), und K. Ito und G. Tsukamoto, J. Heterocyclic Chemistry, 24, 31 (1987) beschrieben, dadurch hergestellt werden, daß geeignete Schutzgruppenabspaltungen, Schutzgruppeneinführungen und Alkylierungen, wie sie im Fachgebiet bekannt sind, in der zur Erzeugung eines geeigneten Piperidins der Struktur 3 erforderlichen Reihenfolge und Anzahl ausgeführt werden.
Zum Beispiel wird die Verbindung der Struktur 2a mit einer geeigneten Piperidinverbindung der Struktur 3 oder einem Salz davon zusammengebracht, wobei eine geschützte Verbindung der Formel (1) oder eine Verbindung der Formel (1) erhalten wird. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser-Gemischen, Aceton, Aceton/Wasser-Gemischen, Essigesten Essigester/Wasser-Gemischen, Pyridin, Acetonitril, Toluol, Toluol/Wasser-Gemischen, Chlorbenzol oder Dimethylformamid, ausgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart von 1,0 bis 6,0 Moläquivalenten einer geeigneten Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Triethylamin, Pyridin oder Diisopropylethylamin, ausgeführt. Wenn ein Salz eines geeigneten Piperidins der Struktur 3 verwendet wird, kann ein zusätzlicher molarer Überschuß einer geeigneten Base erforderlich sein. Die Umsetzung kann durch Zusatz einer katalytischen Menge, 0,1 bis 0,5 Moläquivalente, Jodidsalz, wie Natriumjodid. Kaliumjodid oder Tetrabutylammoniumjodid erleichtert werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema A.1, im freigestellten Schritt 3, wird eine Verbindung der Formel (1) oder eine geschützte Verbindung der Formel (1), bei der Z ein Wasserstoffatom bedeutet, verändert, wobei eine Verbindung der Formel (1) oder eine geschützte Verbindung der Formel (1), bei der Z kein Wasserstoffatom darstellt, erhalten wird. Auch enthalten in Umsetzungsschema A.1, im freigestellten Schritt 3, ist, daß die Schutzgruppe aus einer geschützten Verbindung der Formel (1) abgespalten wird, wobei eine Verbindung der Formel (1) erhalten wird.
Eine Abänderungsreaktion umfaßt die Bildung von Amiden und die Alkylierung des Benzoimidazolstickstoffatoms. Die Bildung von Amiden aus Estern und Säuren ist im Fachgebiet bekannt und geschätzt. Die Alkylierung eines Benzoimidazolstickstoffatoms unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels ist im Fachgebiet bekannt und geschätzt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser-Gemischen, Aceton oder Acetonitril ausgeführt. Ein geeignetes Alkylierungsmittel ist eines, das die Gruppe Z wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht oder eine geschützte Gruppe Z, die nach Schutzgruppenabspaltung Z wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht herbeiführt, umwandelt. Die Umsetzung wird in Gegenwart von 1,0 bis 6,0 Moläquivalenten einer geeigneten Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-Diazabicyclo- [4.3.0]non-5-en, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid oder Diisopropylethylamin ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden. Alternativ können die Verbindungen der Formel (1) oder eine geschützte Verbindung der Formel (1), bei der Z ein Wasserstoffatom bedeutet und die eine Benzoimidazol-2-carbonylgruppe aufweist, durch die Mitsunobu-Reaktion unter Verwendung eines geeigneten Alkohols alkyliert werden. Ein geeigneter Alkohol ist einer, der die Gruppe Z wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht oder eine geschützte Gruppe Z, die nach Schutzgruppenabspaltung Z wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht herbeiführt, umwandelt.
Eine Schutzgruppenabspaltungsreaktion, wie das Entfernen von Hydroxyschutzgruppen oder Hydrolyse eines Esters, unter Verwendung geeigneter Schutzgruppen, wie die in Protecting Groups in Organic Synthesis von T. Greene beschriebenen, ist im Fachgebiet bekannt und geschätzt.
Ein allgemeines Syntheseverfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel (1) durch reduktive Aminierung ist in Umsetzungsschema A.2 dargelegt. Die Reagentien und Ausgangsmaterialien sind für einen Durchschnittsfachmann leicht erhältlich. In Schema A.2 sind alle Substituenten, sofern nicht anders angegeben, wie vorstehend definiert. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel (1), bei der Ar&sub1; eine Pyridylgruppe bedeutet, ist die reduktive Aminierung, wie in Umsetzungsschema A.2 dargelegt, bevorzugt. Umsetzungsschema A.2
In Umsetzungsschema A.2, Schritt 1, wird ein geeigneter Alkohol der Struktur 2 zu einem Aldehyd der Struktur 2b oxidiert. Ein geeigneter Alkohol der Struktur 2 ist wie in Umsetzungsschema A.1 beschrieben.
Zum Beispiel werden etwa zwei Moläquivalente Dimethylsulfoxid tropfenweise einer Lösung von Oxalylchlorid, Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex oder Trifluoressigsäureanhydrid in Dichlormethan bei etwa -60ºC zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird das Umsetzungsgemisch etwa zwei Minuten gerührt. Ein Moläquivalent des Alkohols der Struktur 2 wird entweder unverdünnt oder als Lösung in Dichlormethan zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird das Umsetzungsgemisch 5 bis 45 Minuten gerührt, dann werden 3 bis 5 Moläquivalente Triethylamin zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird unter Erwärmen auf Umgebungstemperatur 30 Minuten bis 2 Stunden rühren gelassen. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema A.2, Schritt 2, wird die Verbindung der Struktur 2b mit einem geeigneten Piperidin der Struktur 3 oder einem Salz davon in einer reduktiven Aminierung zusammengebracht, wobei eine geschützte Verbindung der Formel (1) oder eine Verbindung der Formel (1) erhalten wird. Ein geeignetes Piperidin der Struktur 3 oder ein Salz davon ist wie in Umsetzungsschema A.1 definiert.
Zum Beispiel wird die Verbindung der Struktur 2b mit einer geeigneten Piperidinverbindung der Struktur 3 oder einem Salz davon zusammengebracht. Die Umsetzung wird unter Verwendung eines molaren Überschusses eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid ausgeführt, wobei Natriumcyanoborhydrid bevorzugt ist. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Dichlormethan oder Dimethylformamid ausgeführt. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von 0ºC bis 50ºC ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema A.2, im freigestellten Schritt 3, wird eine Verbindung der Formel (1) oder eine geschützte Verbindung der Formel (1), bei der Z ein Wasserstoffatom bedeutet, verändert, wobei eine Verbindung der Formel (1) oder eine geschützte Verbindung der Formel (1), bei der Z kein Wasserstoffatom darstellt, erhalten wird, und/oder aus einer geschützten Verbindung der Formel (1) wird die Schutzgruppe abgespalten, wobei eine Verbindung der Formel (1) erhalten wird, wie es in Umsetzungsschema A.1, im freigestellten Schritt 3 beschrieben ist.
Umsetzungsschema B ist ein allgemeines Schema zum Herstellen von Alkoholen der Struktur 2, bei der G&sub3; -CH&sub2;- ist, die als Ausgangsmaterial in den Umsetzungsschemata A.1 und A.2 verwendet werden. Die Reagentien und Ausgangsmaterialien sind für einen Durchschnittsfachmann leicht erhältlich. In Umsetzungsschema B sind alle Substituenten, sofern nicht anders angegeben, wie vorstehend definiert. Umsetzungsschema B Umsetzungsschema B (Fortges.)
In Umsetzungsschema B, Schritt 1, wird ein geeignetes Nitril der Struktur 5 mit einem geeigneten geschützten Alkohol der Struktur 4 alkyliert, wobei ein geschütztes ω-Hydroxyalkylnitril der Struktur 6 erhalten wird.
Ein geeignetes Nitril der Struktur 5 ist eines, bei dem r und Ar&sub1; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind oder Ar&sub1; nach Schutzgruppenabspaltung einen wie im Endprodukt der Formel (1) gewünschten Rest Ar&sub1; herbeiführt. Ein geeignet geschützter Alkohol der Struktur 4 ist einer, bei dem m wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist und die Abgangsgruppe, L&sub2;, ist eine, die durch ein Anion ersetzt werden kann, das von einem geeigneten Nitril der Struktur 5 abgeleitet wird. Geeignete Abgangsgruppen schließen Chlorid, Bromid, Jodid und Mesylat ein, aber sind nicht darauf beschränkt, wobei Chlorid und Bromid bevorzugt sind. Die Auswahl und Verwendung einer geeigneten Hydroxyschutzgruppe, Pg&sub1;, wie die in Protecting Groups in Organic Synthesis von T. Greene beschriebenen, sind im Fachgebiet bekannt und geschätzt. Die Verwendung der Tetrahydropyran-2-yl- und t-Butyldimethylsilylgruppe ist im allgemeinen bevorzugt.
Zum Beispiel wird das geeignete Nitril der Struktur 5 mit 1,0 bis 1,2 Moläquivalenten des geeignet geschützten Alkohols der Struktur 4 zusammengebracht. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer äquimolaren Menge einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, Natriumbis- (trimethylsilyl)amid, Kalium-t-butoxid und Lithiumdiisopropylamid ausgeführt, wobei Natriumhydrid und Natriumbis(trimethylsilyl)amid bevorzugt sind. Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -78ºC bis 0ºC ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema B, Schritt 2, wird das geschützte ω-Hydroxyalkylnitril der Struktur 6 mit Bromessigsäureethylester oder Brompropionsäureethylester alkyliert, wobei eine Nitrilesterverbindung der Struktur 7 erhalten wird.
Zum Beispiel wird das geschützte ω-Hydroxyalkylnitril der Struktur 6 mit etwa einem Moläquivalent Bromessigsäureethylester oder Brompropionsäureethylester zusammengebracht. Die Umsetzung wird in Gegenwart etwa eines Moläquivalents einer geeigneten Base, wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, ausgeführt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -78ºC bis 0ºC ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema B, Schritt 3, wird die Nitrilesterverbindung der Struktur 7 reduziert und cyclisiert, wobei eine Oxo-3-(ω-geschützte-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 8 erhalten wird. Die Cyclisierung kann spontan nach der Reduktion eintreten oder kann in einem separaten Schritt nach der Isolierung des intermediären Amins ausgeführt werden.
Zum Beispiel wird die Nitrilesterverbindung der Struktur 7 mit einem Überschuß eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobalt(II)chloridhexahydrat oder Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel oder Platinoxid, zusammengebracht. Für Verbindungen der Struktur 7, bei der Ar&sub1; eine Thienyl gruppe darstellt, ist Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobalt(11)chloridhexahydrat bevorzugt.
Wenn Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobaltchlorid verwendet wird, wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis 50ºC ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Im allgemeinen tritt die Cyclisierung unter diesen Bedingungen spontan ein. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion mit wäßriger Säure, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
Wenn Raney-Nickel verwendet wird, wird die Umsetzung in einem geeigneten ammoniakhaltigen Lösungsmittel, wie Ethanol/wäßriges Ammoniumhydroxid oder MEthanol/wäßriges Ammoniumhydroxid, ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis 70ºC ausgeführt. Die Umsetzung wird mit Wasserstoff bei Drücken von 15 psi bis 120 psi in einer Apparatur, die zum Ausführen von Reaktionen unter Druck ausgelegt ist, wie eine Parr-Hydrierapparatur, ausgeführt. Im allgemeinen tritt die Cyclisierung unter diesen Bedingungen spontan ein. Das Produkt kann dadurch isoliert werden, daß der Katalysator sorgfältig durch Filtration und Verdampfen entfernt wird. Das Produkt kann durch Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation gereinigt werden.
Wenn Platinoxid verwendet wird, wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Chloroform, Ethanol/Chloroform-Gemischen oder Methanol/Chloroform-Gemischen ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis 50ºC ausgeführt. Die Umsetzung wird mit Wasserstoff bei Drücken von 15 psi bis 120 psi in einer Apparatur, die zum Ausführen von Reaktionen unter Druck ausgelegt ist, wie eine Parr-Hydrierapparatur, ausgeführt. Im allgemeinen wird unter diesen Bedingungen ein Aminzwischenprodukt erhalten und dadurch isoliert, daß der Katalysator sorgfältig durch Filtration und Verdampfen entfernt wird. Das Aminzwischenprodukt wird durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Toluol oder Chlorbenzol, cylisiert. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 50ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Im allgemeinen erfordert die Umsetzung 8 bis 48 Stunden. Das Produkt kann durch Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation gereinigt werden.
In Umsetzungsschema B, im freigestellten Schritt 4, wird die Oxo-3-(ω-geschütztehydroxyalkyl)verbindung der Struktur 8 mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, X-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, zu einer 1-Arylalkyloxoverbindung der Struktur 9 alkyliert. Ein geeigne tes Alkylierungsmittel, X-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, ist eines, bei dem X eine Methansulfonylgruppe, Chlorid, Bromid oder Jodid darstellt, n wie im Endprodukt der Formel (I) gewünscht ist und Ar&sub2; wie in Formel (1) gewünscht ist oder nach Schutzgruppenabspaltung Ar&sub2; wie in Formel (1) gewünscht herbeiführt.
Zum Beispiel wird die Oxo-3-(ω-geschützte-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 8 mit 1 bis 5 Moläquivalenten eines geeigneten Alkylierungsmittels, X-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, zusammengebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, ausgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid, Kaliumbis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid ausgeführt, wobei Natriumhydrid und Kaliumbis(trimethylsilyl)amid bevorzugt sind. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis 50ºC ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema B, Schritt 6, wird die Schutzgruppe aus der 1-Arylalkyloxo-3- (ω-geschützten-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 9 abgespalten, wobei ein Alkohol der Struktur 2 erhalten wird, bei der G&sub1; -C(O)- ist. Eine Schutzgruppenabspaltungsreaktion, wie das Entfernen von Hydroxyschutzgruppen unter Verwendung geeigneter Schutzgruppen wie die in Protecting Groups in Organic Synthesis von T. Greene beschriebenen, ist im Fachgebiet bekannt und geschätzt.
In Umsetzungsschema B, im freigestellten Schritt S, wird die Oxo-3-(ω-geschützte- hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 8 reduziert, wobei eine geschützte 3-(ω-Hydroxyalkyl)- verbindung der Struktur 11 erhalten wird.
Zum Beispiel wird die Oxo-3-(ω-geschützte-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 8 mit einem Überschuß eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid oder Boran-Dimethylsulfid-Komplex, zusammengebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Quenchen von Boran- oder Aluminiumkomplexen, Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema B, im freigestellten Schritt 7, wird die geschützte 3-(ω-Hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 11 mit einer/m geeigneten Aroylsäure, Aroylester, Aroylhalo genid, Aroylanhydrid oder gemischten Aroylanhydrid, A-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, aroyliert, wobei eine 1-Aroyl-3-(ω-geschützte-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 12 erhalten wird. Ein(e) geeignete(r/s) Aroylsäure, Aroylester, Aroylhalogenid, Aroylanhydrid oder gemischtes Aroylanhydrid, A-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, ist eine(r/s), bei der/m A ein Wasserstoffatom, einen aktivierten Ester, wie O-Hydroxysuccinimid, O-Hydroxybenzotriazol, eine aktivierte Abgangsgruppe, wie Chlorid, Bromid, oder eine Acylgruppe, die ein Anhydrid bildet, oder ein gemischtes Anhydrid, bedeutet, n wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist und Ar&sub2; wie in Formel (1) gewünscht ist oder nach Schutzgruppenabspaltung Ar&sub2; wie in Formel (1) gewünscht herbeiführt.
Zum Beispiel wird die geschützte 3-(ω-Hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 11 mit 1 bis 1,5 Moläquivalenten einers geeigneten Aroylsäure, Aroylesters, Aroylhalogenids, Aroylanhydrids oder gemischten Aroylanhydrids, A-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, zusammengebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder Pyridin, ausgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -20ºC bis 50ºC ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 6 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema B, im freigestellten Schritt 8, wird die geschützte 3-(ω-Hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 11 mit einem geeigneten Alkylhalogenid, X&sub3;-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2; alkyliert, wobei eine 1-Arylalkyl-3-(ω-geschützte-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 13 erhalten wird. Ein geeignetes Alkylhalogenid, X&sub3;-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, ist eines, bei dem X&sub3; Chlorid oder Bromid ist, n wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist und Ar&sub2; wie in Formel (1) gewünscht ist oder nach Schutzgruppenabspaltung Ar&sub2; wie in Formel (1) gewünscht herbeiführt.
Zum Beispiel wird die geschützte 3-(ω-Hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 11 mit 1,0 bis 1,2 Moläquivalenten eines geeigneten Alkylhalogenids, X&sub3;-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, zusammengebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Tetrahydrofuran/ Wasser, Toluol, Toluol/ Wasser oder Dimethylformamid, ausgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema B, Schritt 9, wird die Schutzgruppe aus der 1-Arylalkyl-3-(ωgeschützten-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 13 abgespalten, wobei ein Alkohol der Struktur 2 erhalten wird, bei der G&sub1;, G&sub2; und G&sub3; -CH&sub2;- bedeuten. Eine Schutzgruppenabspaltungsreaktion, wie das Entfernen von Hydroxyschutzgruppen unter Verwendung geeigneter Schutzgruppen wie die in Proteting Groups in Organic Synthesis von T. Greene beschriebenen, ist im Fachgebiet bekannt und geschätzt.
In Umsetzungsschema B, Schritt 10, wird die Schutzgruppe aus der 1-Aroyl-3-(ω-geschützten-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 12 abgespalten, wobei ein Alkohol der Struktur 2 erhalten wird, bei der G&sub1; -CH&sub2;- bedeutet, G&sub2; -C(O)- ist und G&sub3; -CH&sub2;- darstellt.
Umsetzungsschema C ist ein allgemeines Schema zum Herstellen von Zwischenprodukten der Struktur 8, bei der m 2 ist, r 0 ist und q 1 ist, die in Umsetzungsschema B zum Herstellen von Alkoholen der Struktur 2 verwendet werden, und zum Herstellen von Alkoholen der Struktur 2, bei der q 1 ist, r 0 ist, m 2 ist und G&sub3; -CH&sub2;- darstellt, die als Ausgangsmaterial in den Umsetzungsschemata A.1 und A.2 verwendet werden. Die Reagentien und Ausgangsmaterialien sind für einen Durchschnittsfachmann leicht erhältlich. In Umsetzungsschema C sind alle Substituenten, sofern nicht anders angegeben, wie vorstehend definiert. Umsetzungsschema C Umsetzungsschema C (Fortges.)
In Umsetzungsschema C, Schritt 1, wird ein geeignetes Arylacetonitril der Struktur 5a mit Bromessigsäureethylester bisalkyliert, wobei eine Nitrilbisesterverbindung der Struktur 14 erhalten wird. Ein geeignetes Arylacetonitril der Struktur 5a ist eines, bei dem Ar&sub1; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist oder nach Schutzgruppenabspaltung einen Rest Ar&sub1; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht herbeiführt.
Zum Beispiel wird ein geeignetes Arylacetonitril der Struktur 5a mit 2,0 bis 3,0 Moläquivalenten Bromessigsäureethylester zusammengebracht. Die Umsetzung wird in Gegenwart von etwa 2,0 bis 3,0 Moläquivalenten einer geeigneten Base, wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, ausgeführt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Tem peraturen von -78ºC bis 0ºC ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Destillation, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema C, Schritt 2, wird die Nitrilbisesterverbindung der Struktur 14 reduziert und cyclisiert, wobei ein 5-Oxo-3-essigesterpyrrolidin der Struktur 15 erhalten wird.
Zum Beispiel wird die Nitrilbisesterverbindung der Struktur 14 mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von Kobalt(11)chloridhexahydrat oder Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel oder Platinoxid, zusammengebracht, wie es in Umsetzungsschema B, Schritt 3, gezeigt ist. Für Verbindungen der Struktur 14, bei der Ar&sub1; eine Thienylgruppe darstellt, ist Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobalt(11)chloridhexahydrat bevorzugt.
In Umsetzungsschema C, im freigestellten Schritt 3, wird das 5-Oxo-3-essigesterpyrrolidin der Struktur 15 hydrolysiert, wobei ein 5-Oxo-3-essigsäurepyrrolidin der Struktur 16 erhalten wird.
Zum Beispiel wird das 5-Oxo-3-essigesterpyrrolidin der Struktur 15 mit einem geeigneten hydrolysierenden Mittel, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid zusammengebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser-Gemischen, Methanol, Methanol/Wasser-Gemischen oder Ethanol/Wasser-Gemischen, ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema C, Schritt 4, wird das 5-Oxo-3-essigsäurepyrrolidin der Struktur 16 reduziert, wobei ein 5-Oxo-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin der Struktur 17 erhalten wird.
Zum Beispiel wird das 5-Oxo-3-essigsäurepyrrolidin der Struktur 16 mit einem geeigneten Boranreagens, wie Boran-Dimethylsulfid-Komplex, zusammengebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Wenn die Umsetzung abgeschlossen ist, wird sie durch vorsichtige Zugabe einer geeigneten wäßrigen Säurelösung, wie 1 M Salzsäurelösung, gequencht. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
Alternativ kann das 5-Oxo-3-essigsäurepyrrolidin der Struktur 16 durch Erzeugen eines gemischten Anhydridzwischenproduktes und Zusammenbringen des gemischten Anhydridzwischenproduktes mit einem geeigneten milden Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, reduziert werden.
Zum Beispiel wird das 5-Oxo-3-essigsäurepyrrolidin der Struktur 16 mit 1,2 bis 1,7 Äquivalenten einer geeigneten Base, wie N-Methylmorpholin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, zusammengebracht. Das Umsetzungsgemisch wird auf eine Temperatur zwischen -50ºC und 0ºC abgekühlt, wobei -25ºC bis -20ºC bevorzugt sind, bevor 1, 2 bis 1,7 Äquivalente Chlorameisensäureisobutylester zugegeben werden. Die Umsetzung wird 30 Minuten bis 3 Stunden rühren gelassen, wobei die Bildung des gemischten Anhydrids verfolgt wird. Nachdem die Bildung des gemischten Anhydrids abgeschlossen ist, wird Natriumborhydrid zugesetzt. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema C, Schritt 5, wird das 5-Oxo-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin der Struktur 17 geschützt, wobei ein 5-Oxo-3-(ω-geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Struktur 8 erhalten wird, bei der m 2 ist, r 0 ist und q 1 ist, das in Umsetzungsschema B zum Herstellen von Verbindungen der Struktur 2 verwendet wird. Die Auswahl und Verwendung von geeigneten Schutzgruppen wie die in Protecting Groups in Org anic Synthesis von T. Greene beschriebenen, ist im Fachgebiet bekannt und geschätzt.
In Umsetzungsschema C, im freigestellten Schritt 6, wird das 5-Oxo-3-essigesterpyrrolidin der Struktur 15 reduziert, wobei ein 3-(ω-Hydroxyethyl)pyrrolidin der Struktur 18 erhalten wird, wie es in Umsetzungsschema B, im freigestellten Schritt 5 gezeigt ist.
In Umsetzungsschema C, Schritt 7, wird das 3-(ω-Hydroxyethyl)pyrrolidin der Struktur 18 mit einem geeigneten Aroylhalogenid, Aroylanhydrid oder gemischten Aroylanhydrid, A&sub1;-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2; aroyliert, wobei ein Alkohol der Struktur 2 erhalten wird. Ein geeignetes Aroylhalogenid, Aroylanhydrid oder gemischtes Aroylanhydrid, A&sub1;-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, ist eines, bei dem A&sub1; eine aktivierte Abgangsgruppe, wie Chlorid, Bromid oder eine Acylgruppe, die ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid bildet, bedeutet, n wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist und Ar&sub2; wie in Formel (1) gewünscht ist oder nach Schutzgruppenabspaltung Ar&sub2; wie in Formel (1) gewünscht herbeiführt.
Zum Beispiel wird das 3-(ω-Hydroxyethyl)pyrrolidin der Struktur 18 mit 1 bis 1,1 Moläquivalenten eines geeigneten Aroylhalogenids, Aroylanhydrids oder gemischten Aroylanhydrids, A&sub1;-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2; zusammengebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Aceton, Essigester oder Diethylether, ausgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie N-Methylmorpholin, Natriumcarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat, ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -78ºC bis Umgebungstemperatur ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 24 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
Alternativ wird zum Beispiel das 3-(ω-Hydroxyethyl)pyrrolidin der Struktur 18 mit 1 bis 1, 1 Moläquivalenten eines geeigneten Aroylhalogenids, Aroylanhydrids oder gemischten Aroylanhydrids, A&sub1;-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, unter Schotten-Baumann-Bedingungen zusammengebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittelgemisch, wie Aceton/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Essigester/Wasser, ausgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -20ºC bis 50ºC ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 15 Minuten bis 24 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema C, im freigestellten Schritt 8, wird das 5-Oxo-3-essigesterpyrrolidin der Struktur 15 mit einem geeigneten Alkylhalogenid, X&sub4;-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, alkyliert, wobei ein 1-Arylalkyl-5-oxo-3-essigesterpyrrolidin der Struktur 19 erhalten wird. Ein geeignetes Alkylhalogenid, X&sub4;-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, ist eines, bei dem X&sub4; Chlorid, Bromid oder Jodid bedeutet, n wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist und Ar&sub2; wie in Formel (1) gewünscht ist.
Zum Beispiel wird das 5-Oxo-3-essigesterpyrrolidin der Struktur 15 mit 1,0 bis 1,2 Moläquivalenten eines geeigneten Alkylhalogenids, X&sub4;-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, zusammengebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Dimethylformamid, ausgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Kalium-t-butoxid, ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis 50ºC ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema C, Schritt 9, wird das 1-Arylalkyl-5-oxo-3-essigesterpyrrolidin der Struktur 19 hydrolysiert, wobei ein 1-Arylalkyl-5-oxo-3-essigsäurepyrrolidin der Struktur 20 erhalten wird.
Zum Beispiel wird das 1-Arylalkyl-5-oxo-3-essigesterpyrrolidin der Struktur 19 mit einem geeigneten hydrolysierenden Mittel, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, zusammengebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser-Gemischen, Methanol, Methanol/Wasser-Gemischen oder Ethanol/Wasser-Gemischen, ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema C, Schritt 10, wird das 1-Arylalkyl-5-oxo-3-essigsäurepyrrolidin der Struktur 20 reduziert, wie es vorstehend in Umsetzungsschema C, Schritt 4, gezeigt ist, wobei ein Alkohol der Struktur 2 erhalten wird, bei der r 0 ist, q 1 ist, m 2 ist, G&sub1; -C(O)- bedeutet und G&sub2; und G&sub3; -CH&sub2;- darstellen.
Umsetzungsschema D legt ein Syntheseverfahren zum Herstellen von Alkoholen der Struktur 2 dar, bei der G&sub1; -CH&sub2;- bedeutet, die als Ausgangsmaterial in Umsetzungsschema A.1 und A.2 verwendet werden. Die Reagentien und Ausgangsmaterialien, die in Umsetzungsschema. D verwendet werden, sind für einen Durchschnittsfachmann leicht erhältlich. In Umsetzungsschema D sind alle Substituenten, sofern nicht anders angegeben, wie vorstehend definiert. Umsetzungsschema D Umsetzungsschema D (Fortges.)
In Umsetzungsschema D, Schritt 1, wird eine geeignete Verbindung der Struktur 21 mit einem geeigneten Alkylierungsmittel alkyliert, wobei eine 1-Arylalkyl-2-oxoverbindung der Struktur 22 erhalten wird. Eine geeignete Verbindung der Struktur 21 ist eine, bei der q wie in Formel (1) gewünscht ist. Ein geeignetes Alkylierungsmittel, X-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, ist wie in Umsetzungsschema B, im freigestellten Schritt 4 definiert.
Zum Beispiel wird eine geeignete Verbindung der Struktur 21 mit 1 bis 5 Moläquivalenten eines geeigneten Alkylierungsmittels, X-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, zusammengebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, ausgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid, Kaliumbis- (trimethylsilyl)amid, ausgeführt, wobei Kaliumbis(trimethylsilyl)amid bevorzugt ist. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis -78ºC ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema D, Schritt 2, wird die 1-Arylalkyl-2-oxoverbindung der Struktur 22 mit einem geeigneten Arylmethylierungsmittel arylmethyliert, wobei eine 1-Arylalkyl-2- oxo-3-arylmethylverbindung der Struktur 23 erhalten wird. Ein geeignetes Arylmethylierungsmittel, X&sub5;-CH&sub2;-Ar&sub1;, ist eines, bei dem X&sub5; eine Methansulfonylgruppe, Chlorid, Bromid oder Jodid darstellt und Ar&sub1; wie in Formel (1) gewünscht ist oder nach Schutzgruppenabspaltung Ar&sub1; wie in Formel (1) gewünscht herbeiführt. Beispiele eines geeigneten Arylmethylierungsmittels schließen Benzylbromid, Benzylchlorid, 3,4,5-Trimethoxybenzylmethansulfonat, 4-Fluorbenzylbromid, 4-Fluorbenzylchlorid, 3,4-Difluorbenzylbromid, 3,4-Difluorbenzylchlorid, 4-Methoxybenzylchlorid, 3,4-Dimethoxybenzylbromid, 3,4-Dimethoxybenzylchlorid, 3,4-Dichlorbenzylbromid, 3,4-Dichlorbenzylchlorid, 3-Chlorbenzylbromid, 4-Chlorbenzylchlorid, 2,4-Difluorbenzylbromid, 2,4-Difluorbenzylchlorid und dergleichen ein, aber sind nicht darauf beschränkt.
Zum Beispiel wird die 1-Arylalkyl-2-oxoverbindung der Struktur 22 mit 1 bis 5 Moläquivalenten eines geeigneten Arylmethylierungsmittels zusammengebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, ausgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis -78ºC ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema D, Schritt 3, wird die 1-Arylalkyl-2-oxo-3-arylmethylverbindung der Struktur 23 mit einem geeigneten geschützten Alkohol, Pg&sub2;O-(CH&sub2;)m-L&sub3;, alkyliert, wobei eine 1-Arylalkyl-2-oxo-3-arylmethyl-3-(ω-geschützte-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 24 erhalten wird.
Ein geeigneter geschützter Alkohol, Pg&sub2;O-(CH&sub2;)m-L&sub3;, ist einer, bei dem m wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist, und die Abgangsgruppe, L&sub3;, ist eine, die durch ein von einer geeigneten 1-Arylalkyl-2-oxo-3-arylmethylverbindung der Struktur 23 abgeleitetes Anion ersetzt werden kann. Geeignete Abgangsgruppen L&sub3; schließen eine Methansulfonylgruppe, Chlorid, Bromid und Jodid ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Geeignete Hydroxyschutzgruppen wie die in Protecting Groups in Organic Synthesis von T. Greene beschriebenen, sind im Fachgebiet bekannt und geschätzt. In Umsetzungsschema D ist die Verwendung der t-Butyldimethylsilylgruppe im allgemeinen bevorzugt.
Zum Beispiel wird die 1-Arylalkyl-2-oxo-3-arylmethylverbindung der Struktur 23 mit 1,0 bis 1,2 Moläquivalenten eines geeigneten geschützten Alkohols, Pg&sub2;O-(CH&sub2;)m-L&sub3;, zusummengebracht. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer äquimolaren Menge einer geeigneten Base, wie Lithiumbis(trimethylsilyl)amid, ausgeführt. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -78ºC bis 0ºC ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema D, Schritt 4, wird die Schutzgruppe aus der 1-Arylalkyl-2-oxo- 3-arylmethyl-3-(ω-geschützte-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 24 abgespalten, wobei ein Alkohol der Struktur 2 erhalten wird, bei der r 1 ist und G&sub3; -C(O)- bedeutet. Eine Schutzgruppenabspaltungsreaktion, wie das Entfernen von Hydroxyschutzgruppen unter Verwendung geeigneter Schutzgruppen wie die in Protecting Groups in Organic Synthesis von T. Greene beschriebenen ist im Fachgebiet bekannt und geschätzt.
In Umsetzungsschema D, im freigestellten Schritt S, wird die 1-Arylalkyl-2-oxo-3- arylmethyl-3-(ω-geschützte-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 24 reduziert, wobei eine 1-Arylalkyl-3-arylmethyl-3-(ω-geschützte-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 25 erhalten wird.
Diese Umsetzung wird ausgeführt, wie es in Umsetzungsschema B, im freigestellten Schritt 5, gezeigt ist und kann zum Entfernen der Schutzgruppe Pg&sub2; führen. Wenn die Schutzgruppe Pg&sub2; entfernt ist, kann dieselbe oder eine andere Schutzgruppe Pg&sub2; eingeführt werden oder alternativ können die Schritte, die folgen, an der ungeschützten Hydroxyverbindung ausgeführt werden.
In Umsetzungsschema D, Schritt 6, wird eine geeignete 1-Arylalkyl-3-arylmethyl-3- (ω-geschützte-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 25 debenzyliert, wobei eine 3-Arylmethyl-3-(ω-geschützte-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 26 erhalten wird. Eine geeignete 1-Arylalkyl-3-arylmethyl-3-(ω-geschützte-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 25 ist eine, bei der n 0 ist und Ar&sub2; eine Phenyl- oder 4-Methoxyphenylgruppe darstellt und m, q und Ar&sub1; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind oder Ar&sub1; nach Schutzgruppenabspaltung einen wie im Endprodukt der Formel (1) gewünschten Rest Ar&sub1; herbeiführt.
Zum Beispiel wird eine geeignete 1-Arylalkyl-3-arylmethyl-3-(ω-geschützte-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 25 hydriert. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol oder Wasser, ausgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie 20% Palladiumhydroxid-an-Kohle ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 50ºC bis 0ºC ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Filtration, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema D, Schritt 7, wird die 3-Arylmethyl-3-(ω-geschützte-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 26 aroyliert, wie es in Umsetzungsschema B, im freigestellten Schritt 7, gezeigt ist, wobei eine 1-Aroyl-3-arylmethyl-3-(ω-geschützte-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 27 erhalten wird.
In Umsetzungsschema D, Schritt 8, wird, falls erforderlich, die Schutzgruppe aus der 1-Aroyl-3-arylmethyl-3-(ω-geschützte-hydroxyalkyl)verbindung der Struktur 27 abgespalten, wobei ein Alkohol der Struktur 2 erhalten wird, bei der r 1 ist, G&sub3; -CH&sub2;- bedeutet und G&sub2; -C(O)- darstellt. Eine Schutzgruppenabspaltungsreaktion, wie das Entfernen von Hydroxcyschutzgruppen unter Verwendung geeigneter Schutzgruppen wie die in Protectin Groups in Organic Synthesis von T. Greene beschriebenen ist im Fachgebiet bekannt und geschätzt.
Umsetzungsschema E legt die Herstellung von Alkoholen der Struktur 2 dar, bei der r 0 ist und G&sub1; -CH&sub2;- darstellt, die als Ausgangsmaterial in Umsetzungsschema A.1 und A.2 verwendet werden. Die Reagentien und Ausgangsmaterialien sind für einen Durchschnittsfachmann leicht erhältlich. In Umsetzungsschema E sind alle Substituenten, sofern nicht anders angegeben, wie vorstehend definiert. Umsetzungsschema E Umsetzungsschema E (Fortges.)
In Umsetzungsschema E, Schritt 1, wird ein geeigneter Arylessigsäuremethylester der Struktur 28 mit einem geeigneten ω-Cyanalkylierungsmittel der Struktur 29 alkyliert, wobei ein Cyanester der Struktur 30 erhalten wird.
Ein geeigneter Arylessigsäuremethylester der Struktur 28 ist einer, bei dem Ar&sub1; wie in der Formel (1) gewünscht ist oder nach Schutzgruppenabspaltung Ar&sub1; wie in Formel (1) gewünscht herbeiführt. Ein geeignetes ω-Cyanalkylierungsmittel der Struktur 29 ist eines, bei dem q wie in Formel (1) gewünscht ist und L&sub4; Chlorid oder Bromid ist. Beispiele eines geeigneten ω-Cyanalkylierungsmittel der Struktur 29 schließen α-Chloracetonitril, α-Bromacetonitril, β-Chlorpropionitril und β-Brompropionitril ein.
Zum Beispiel wird ein geeigneter Arylessigsäuremethylester der Struktur 28 mit 0,8 bis 1,2 Moläquivalenten eines geeigneten ω-Cyanalkylierungsmittel der Struktur 29 zusammengebracht. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, ausgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Lithiumbis(trimethylsilyl)amid oder Kaliumbis(trimethylsilyl)amid, ausgeführt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis -78ºC ausgeführt. Im allgemeinen erfordern die Umsetzungen 1 bis 72 Stünden. Das Produkt kann durch im Fachgebiet bekannte Verfahren, wie Extraktion, Verdampfen, Verreiben, Chromatographie und Umkristallisation, isoliert und gereinigt werden.
In Umsetzungsschema E, Schritt 2, wird der Cyanester der Struktur 30 reduziert und cyclisiert, wobei eine 2-Oxo-3-arylverbindung der Struktur 31 erhalten wird, wie es in Umsetzungsschema B, Schritt 3, gezeigt ist.
In Umsetzungsschema E, Schritt 3, wird die 2-Oxo-3-arylverbindung der Struktur 31 mit einem geeigneten Alkylierungsmittel alkyliert, wie es in Umsetzungsschema D, Schritt 1, gezeigt ist, wobei eine 1-Arylalkyl-2-oxo-3-arylverbindung der Struktur 32 erhalten wird.
In Umsetzungsschema E, Schritt 4, wird die 1-Arylalkyl-2-oxo-3-arylverbindung der Struktur 32 mit einem geeigneten geschützten Alkohol, Pg&sub2;O-(CH&sub2;)m-L&sub3;, alkyliert, wie es in Umsetzungsschema D, Schritt 3, gezeigt ist, wobei eine geschützte 3-(ω-Hydroxyalkyl)-1-arylalkyl-2-oxo-3-arylverbindung der Struktur 33 erhalten wird.
In Umsetzungsschema E, Schritt S, wird die Schutzgruppe aus der geschützten 3-(ω- Hydroxyalkyl)-1-arylalkyl-2-oxo-3-arylverbindung der Struktur 33 abgespalten, wobei ein Alkohol der Struktur 2 erhalten wird, bei der r 0 ist und G&sub3; -C(O)- bedeutet. Eine Schutzgruppenabspaltungsreaktion, wie das Entfernen von Hydroxyschutzgruppen unter Verwendung geeigneter Schutzgruppen wie die in Protecting Groups in Organic Synthesis von T. Greene beschriebenen ist im Fachgebiet bekannt und geschätzt.
In Umsetzungsschema E, im freigestellten Schritt 6, wird die geschützte 3-(ω-Hydroxyalkyl)-1-arylalkyl-2-oxo-3-arylverbindung der Struktur 33 reduziert, wobei eine geschützte 3-(ω-Hydroxyalkyl)-1-arylalkyl-3-arylverbindung der Struktur 34 erhalten wird.
Diese Umsetzung wird ausgeführt, wie es in Umsetzungsschema B, im freigestellten Schritt S gezeigt ist, und kann zum Entfernen der Schutzgruppe Pg&sub2; führen. Wenn die Schutzgruppe Pg&sub2; entfernt ist, kann dieselbe oder eine andere Schutzgruppe Pg&sub2; eingeführt werden oder alternativ können die Schritte, die folgen, an der ungeschützten Hydroxyverbindung ausgeführt werden.
In Umsetzungsschema E, Schritt 7, wird eine geeignete geschützte 3-(ω-Hydroxyalkyl)-1-arylalkyl-3-arylverbindung der Struktur 34 debenzyliert, wie es in Umsetzungsschema D, Schritt 6, gezeigt ist, wobei eine geschützte 3-(ω-Hydroxyalkyl)-3-arylverbindung der Struktur 35 erhalten wird. Eine geeignete geschützte 3-(ω-Hydroxyalkyl)-1-arylalkyl-3-arylverbindung der Struktur 34 ist eine, bei der n 0 ist und Ar&sub2; eine Phenyl- oder 4-Methoxyphenylgruppe darstellt und m, q, und Ar&sub1; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind oder Ar&sub1; nach Schutzgruppenabspaltung einen wie im Endprodukt der Formel (1) gewünschten Rest Ar&sub1; herbeiführt.
In Umsetzungsschema E, Schritt 8, wird eine geschützte 3-(ω-Hydroxyalkyl)-3-arylverbindung der Struktur 35 aroyliert, wie es in Umsetzungsschema B, im freigestellten Schritt 7 gezeigt ist, wobei eine 1-Aroyl-3-(ω-geschützte-hydroxyalkyl)-3-arylverbindung der Struktur 36 erhalten wird.
In Umsetzungsschema E, Schritt 9, wird, falls erforderlich, die Schutzgruppe aus der 1-Aroyl-3-(ω-geschützten-hydroxyalkyl)-3-arylverbindung der Struktur 36 abgespalten, wobei ein Alkohol der Struktur 2 erhalten wird, bei der r 0 ist, G&sub3; -CH&sub2;- darstellt und G&sub2; -C(O)- bedeutet. Eine Schutzgruppenabspaltungsreaktion, wie das Entfernen von Hydroxyschutzgruppen unter Verwendung geeigneter Schutzgruppen wie die in Protecting Groups in Organic Synthesis von T. Greene beschriebenen ist im Fachgebiet bekannt und geschätzt.
Die folgenden Beispiele und Herstellungen stellen typische Synthesen der Verbindungen der Formel (1) dar. Diese Beispiele sind nur als Veranschaulichung zu verstehen und sollen den Bereich der Erfindung in keiner Weise beschränken. BEISPIEL 1 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

1.1 Synthese von 3-Cyano-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pentandisäurediethylester

3,4-Dimethoxyphenylacetonitril (20 g, 113 mmol) und wasserfreies Tetrahydrofuran (100 ml) werden gemischt. Es wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Eine Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid (226 ml, 1 M in THF, 226 mmol) wird tropfenweise zugesetzt. Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird das Umsetzungsgemisch auf 10ºC erwärmt und 15 Minuten rühren gelassen. Es wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und tropfenweise Bromessigsäureethylester (37,7 g, 226 mmol) zugesetzt. Wenn die Zugabe von Bromessigsäureethylester abgeschlossen ist, wird das Umsetzungsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit Diethylether und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 33% Essigester/Hexan chromatographiert und der Lösungsmittelrest im Vakuum bei 82ºC entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,37 (Kieselgel, 33% Essigester/Hexan). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;NO&sub6;: C 61,88; H 6,64; N 4,01; Gefunden: C 61,79; H 6,62; N 3,91.

1.2 Synthese von [3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester

3-Cyano-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pentandisäurediethylester (1,3 g, 3,24 mmol) und Kobalt(11)chloridhexahydrat (1,54 g, 6,48 mmol) werden in Methanol (50 ml) gemischt. Während die Temperatur mit einem Eisbad bei oder unter 20ºC gehalten wird, wird portionsweise Natriumborhydrid (2,17 g, 57 mmol) zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird das Umsetzungsgemisch 18 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das Umsetzungsgemisch wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rück stand wird mit Dichlormethan und 1 M Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen werden vereint, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 20/l Essigester/Methanol chromatographiert und der Lösungsmittekest im Vakuum bei 82ºC entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,74 (Kieselgel, 5/1 Essigester/Methanol); Schmp.: 116-118ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub5;: C 62,53; H 6,89; N 4,56; Gefunden: C 62,52; H 6,85; N 4,50.

1.3 Synthese von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Lithiumaluminiumhydrid (0,99 g, 26,0 mmol) und wasserfreies Tetrahydrofuran (20 ml) werden gemischt. Langsam wird [3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester (2,0 g, 6,5 mmol) als Lösung in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wird in einem Eisbad abgekühlt. Wasser (1 ml) wird tropfenweise bei einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur des Umsetzungsgemisches nicht über 20ºC ansteigt. Es wird auf 10ºC abgekühlt und 15%ige Natriumhydroxidlösung (1,0 ml) zugesetzt. Wasser (3 ml) wird zugesetzt. Nach 15 Minuten wird das Umsetzungsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,68 (Kieselgel, 5/l Essigester/Methanol). Eine Analysenprobe wird folgendermaßen hergestellt: 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (0,51 g, 2,02 mmol) und Oxalsäure (0,18 g, 2,00 mmol) werden in Tetrahydrofuran (70 ml) gemischt. Nach 18 Stunden wird filtriert und getrocknet. Es wird mit Diethylether (100 ml) verrieben, filtriert und im Vakuum bei 81ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung als ihr Oxalatsalz erhalten wird: Schmp.: 140-142ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;NO&sub3; · C&sub2;H&sub2;O&sub4; · C 56,30; H 6,79; N 4,10; Gefunden: C 56,15; H 6,76; N 4,13.

1.4.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)- pyrrolidin

3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (2,27 g, 9,03 mmol) und N-Methylmorpholin (2,48 ml, 22,6 mmol) werden in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) gemischt. Das Umsetzungsgemisch wird mit einem Salz-Eis-Bad auf -5ºC abgekühlt. Langsam wird 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (2,2 g, 9,5 mmol) als Lösung in Dichlormethan (30 ml) zugesetzt. Es wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 95% Dichlormethan/Methanol chromatographiert, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand und Dichlormethan (100 ml) werden und dreimal mit 1 M Salzsäurelösung und gesättigter Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 20/1 Essigester/Methanol chromatographiert, wobei ein Öl erhalten wird: Rf = 0,14 (Kieselgel, 20/1 Essigester/Methanol). Es wird im Vakuum bei 110ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung als Glas erhalten wird: Schmp.: 60-62ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;NO&sub7;: C 64,70; H 7,01; N 3,14; Gefunden: C 64,40; H 7,21; N 2,85.

1.4.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-hydrdroxyethyl)- pyrrrolidin

3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (5,34 g, 21,23 mmol) und Natriumcarbonat (1,24 g, 11,68 mmol) werden in Essigester/Wasser (4/1) (120 ml) gemischt. Das Umsetzungsgemisch wird mit einem Salz-Eis-Bad auf -5ºC abgekühlt. Langsam wird 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (5,14 g, 22,3 mmol) als Lösung in Essigester (60 ml) bei einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur des Umsetzungsgemisches nicht über 0ºC ansteigt. Die Umsetzungstemperatur wird bei etwa 0ºC gehalten. Nach 18 Stunden wird die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird zweimal mit 1 M wäßriger Salzsäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Die wäßrigen Phasen werden vereint und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die neutralisierten wäßrigen Phasen werden mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein weiterer Rückstand erhalten wird. Die Rückstände werden vereint und an Kieselgel unter Elution mit 10/1 Dichlormethan/Methanol chromatographiert, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand und Dichlormethan (100 ml) werden gemischt und dreimal mit 1 M Salzsäurelösung und gesättigter Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,23 (Kieselgel, 10/1 Essigester/Methanol).

1.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (0,43 g, 0,97 mmol), Triethylamin (3,3 ml, 2,4 mmol) und wasserfreies Dichlormethan (34 ml) werden gemischt. Das Umsetzungsgemisch wird mit einem Salz-Eis-Bad auf -5ºC abgekühlt. Langsam wird Methansulfonylchlorid (0,082 ml, 1,06 mmol) bei einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur des Umsetzungsgemisches nicht über 2ºC ansteigt. Es wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wird die Umsetzung durch Zusatz von Eis gequencht. Die organische Phase wird abgetrennt und dreimal mit 1 M Salzsäurelösung und zweimal mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,48 (Kieselgel, 20/1 Essigester/Methanol).

1.6.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin (0,69 g, 1,32 mmol) und 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin (0,49 g, 1,42 mmol) und Natriumbicarbonat (0,223 g, 2,64 mmol) werden in Tetrahydrofuran/Wasser (15/4) (30 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 72 Stunden wird abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Dichlormethan und 5%iger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 5/1 Essigester/Methanol chromatographiert, wobei ein Öl erhalten wird. Das Öl wird mit Dichlormethan gemischt und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird im Vakuum bei 82ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,27 (Kieselgel, 5/1 Essigester/Methanol); Schmp.: 80-83ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub4;&sub4;H&sub4;&sub9;FN&sub4;O&sub7;: C 69,09; H 6,46; N 7,32; Gefunden: C 68,82; H 6,44; N 7,42.

1.6.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl)ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin (0,5 g, 0,96 mmol) und 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin (0,49 g, 1,44 mmol) und Diisopropylethylamin (0,33 ml, 1,92 mmol) werden in Acetonitril (5 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wird abgekühlt und mit Essigester verdünnt. Es wird zweimal mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 5/1 Essigester/Methanol chromatographiert, wobei ein Öl erhalten wird. Das Öl wird mit Dichlormethan gemischt und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird im Vakuum bei 65ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,27 (Kieselgel, 5/1 Essigester/Methanol).

1.7 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidinmaleinsäuresalz

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin (0,32 g, 0,418 mmol) und Maleinsäure (0,048 g, 0,414 mmol) werden in Tetrahydrofüran (30 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 15 Minuten wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach 18 Stunden wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Diethylether (100 ml) verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wird. Es wird filtriert und im Vakuum bei 110ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 119-122ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub4;&sub4;H&sub4;&sub9;FN&sub4;O&sub7; · C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 65,44; H 6,06; N 6,36; Gefunden: C 65,08; H 6,20; N 6,30. BEISPIEL 2 1-Benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

2.1 Synthese von 1-Benzoyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (0,79 g, 3,14 mmol) und Dichlormethan (20 ml) werden gemischt. Triethylamin (10,8 ml, 7,9 mmol) wird zugesetzt. Es wird in einem Salz-Eis-Bad abgekühlt. Trimethylsilylchlorid (0,40 ml, 3,14 mmol) wird bei einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur des Umsetzungsgemisches nicht über 0ºC ansteigt. Nach 1 Stunde wird Dichlormethan (10 ml) zugesetzt. Benzoylchlorid (0,38 ml, 3,3 mmol) wird bei einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur des Umsetzungsgemisches nicht über 0ºC ansteigt. Nach 2 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit 1 M Salzsäurelösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 66% Essigester/Hexan, wobei ein schnell eluierender Rückstand er halten wird; Rf = 0,79 (Kieselgel, 20 : 1 Essigester/Methanol), und Essigester/Methanol (20 : 1) chromatographiert, wobei ein langsam eluierender Rückstand erhalten wird; Rf = 0,26 (Kieselgel, 20 : 1 Essigester/Methanol). Der schnell eluierende Rückstand, Dichlormethan (100 ml) und 1M Salzsäurelösung werden gemischt und kräftig gerührt. Nach 2 Tagen wird die organische Phase abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird; dieser Rückstand wird mit dem vorstehend erhaltenen langsam eluierenden Rückstand vereint. Die vereinten Rückstände werden an Kieselgel unter Elution mit 20 : 1 Essigester/Methanol chromatographiert. Restlösungsmittel wird bei 82ºC entfernt, wobei die Titelverbindung als Schaum erhalten wird: Schmp.: 42-44ºC. Rf = 0,26 (Kieselgel, 20 : 1 Essigester/Methanol). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;NO&sub4; · 0,20 H&sub2;O: C 70,25; H 7,13; N 3,90; Gefunden: C 69,95; H 7,27; N 3,81.

2.2 Synthese von 1-Benzoyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.5 unter Verwendung von 1-Benzoyl-3- (3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (0,58 g, 1,63 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,56 g, 4,89 mmol) hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,52 (Kieselgel, 20/1 Essigester/Methanol).

2.3 Synthese von 1-Benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

1-Benzoyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin (0,54 g, 1,3 mmol) und 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin (0,46 g, 1,4 mmol) und Natriumbicarbonat (0,2 g, 2,5 mmol) werden in Tetrahydrofuran/Wasser (15/4) (30 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 48 Stunden wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach 72 Stunden wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Dichlormethan/Chloroform und 5%iger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 5/l Essigester/Methanol chromatographiert, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird mit Dichlormethan gemischt und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird im Vakuum bei 82ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,28 (Kieselgel, 5/1 Essigester/Methanol); Schmp.: 88-90ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub4;&sub3;FN&sub4;O&sub4;: C 72,20; H 6,47; N 8,21; Gefunden: C 71,96; H 6,38; N 8,17.

2.4 Trennung von (+ )-1-Benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin und (-)-1-Benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

Wiederholt werden Proben von (+ /-)-1-Benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin (2,0 mg in 200 ul aus 15% Methanol/Pentan) auf eine CHIRALPAK AS HPLC-Säule, 25 cm · 4,6 mm (10 um) eingespritzt, wobei mit 15% Methanol/Pentan bei einer Durchßußgeschwindigkeit von 1,5 ml/Minute eluiert wird. Die getrennten Enantiomere werden gesammelt und im Vakuum eingedampft. Die analytische HPLC-Analyse unter Verwendung einer CHIRALPAK AS HPLC- Säule, 25 cm · 4,6 mm (10 um), wobei mit 15% Methanol/Pentan bei einer Durchflußgeschwindigkeit von 2,0 ml/Minute eluiert wird, zeigt, daß das schneller eluierende Isomer (Retentionszeit: 26,5 Minuten) in 95% ee erhalten wird und das langsamer eluierende Isomer (Retentionszeit: 33,0 Minuten) in 93% ee erhalten wird. BEISPIEL 3 1-Benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]- 3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

3.1 Synthese von 1-Benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

1-Benzoyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin (0,48 g, 1,1 mmol) und 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin (0,54 g, 1,7 mmol) und Natriumbicarbonat (0,235 g, 2,22 mmol) werden in Tetrahydrofuran/Wasser (15/4) (50 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 72 Stunden wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Dichlormethan und 5%iger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 5/1 Essig ester/Methanol chromatographiert, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird mit Dichlormethan gemischt und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein fester Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird im Vakuum bei 82ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,32 (Kieselgel, 5/1 Essigester/Methanol); Schmp.: 111- 114ºC. HRMS cFAB+): Berechnet 663,334502; Gefunden: 663,334660. BEISPIEL 4 1-Benzoyl-3-[2-[4-(benzothiazol-2-yl)-piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

4.1 Synthese von 1-Benzoyl-3-[2-[4-(benzothiazol-2-yl)-piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

1-Benzoyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin (0,63 g, 1,45 mmol) und 4-(Benzothiazol-2-yl)-piperidin (0,35 g, 1,60 mmol) und Natriumbicarbonat (0,24 g, 2,9 mmol) werden in Tetrahydrofuran/Wasser (15/4) (30 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 48 Stunden wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Dichlormethan und 5%iger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 5/l Essigester/Methanol chromatographiert, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird mit Dichlormethan gemischt und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird im Vakuum bei 65ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,24 (Kieselgel, 5/1 Essigester/Methanol); Schmp.: 60-62ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub3;S · 0,25 H&sub2;O: C 70,75; H 6,75; N 7,50; Gefunden: C 70,79; H 6,70; N 7,39. BEISPIEL 5 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl) pyrrolidin

5.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyohenyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin (0,70 g, 1,3 mmol) und 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin (0,58 g, 1,8 mmol) und Kaliumcarbonat (0,37 g, 2,7 mmol) werden in Dimethylformamid (22 ml) gemischt. Es wird auf 70-75ºC erhitzt. Nach 4 Tagen wird abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 2/1 Essigester/Methanol chromatographiert, wobei ein Schaum erhalten wird. Der Schaum wird mit Dichlormethan gemischt und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,37 (Kieselgel, 2/l Essigester/Methanol); Schmp.: 110-120ºC.

5.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidinmaleinsäuresalz

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4- hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin (0,52 g, 0,69 mmol) und Maleinsäure (0,081 g, 0,69 mmol) werden in Tetrahydrofuran (25 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 15 Minuten wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Diethylether (100 ml) verrieben, wobei ein Feststoff erhalten wird. Es wird filtriert und im Vakuum bei 82ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 125-127ºC. HRMS (FAB+): Berechnet 753,366354; Gefunden: 753,364711. BEISPIEL 6 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

6.1 Synthese von 3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)pentandisäurediethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.1 unter Verwendung von 3,4-Dichlorphenylacetonitril (30,0 g, 0,161 mol) hergestellt. Es wird durch Umkristallisation aus Diethylether gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,28 (Kieselgel, 20% Essigester/Hexan), Schmp.: 68-69ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;NO&sub4;: C 53,65; H 4,78; N 3,91; Gefunden: C 53,69; H 4,79; N 3,93.

6.2.1 Synthese von [3-(3,4-Dichlorphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3- (3,4-dichlorphenyl)pentandisäurediethylester (10 g, 28 mmol) hergestellt. Zum Reinigen wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 3% Methanol/Dichlormethan und 6% Methanol/Dichlormethan chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

6.2.2 Synthese von [3-(3,4-Dichlorphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester

3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)pentandisäurediethylester (32 g, 89 mmol) und Ethanol (150 ml) werden in einer Parr-Flasche gemischt. Raney-Nickel (100 g) und eine wäßrige konzentrierte Ammoniaklösung (40 ml) werden zugesetzt. Es wird bei 50 psi 24 h hydriert. Es wird durch ein Celite-Kissen filtriert und die Feststoffe werden mit Ethanol gespült. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 6% Methanol/Dichlormethan chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,34 (Kieselgel, 6% Methanol/Dichlormethan); Schmp.: 87- 90ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;Cl&sub2;NO&sub3;: C 53,18; H 4,78; N 4,43; Gefunden: C 53,34; H 4,71; N 4,51.

6.3 Synthese von 3-(3,4-Dichlorphenyl)-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (450 ml, I M in THF, 450 mmol) wird in einem Eis/Aceton-Bad auf -10ºC abgekühlt. Eine Lösung von Schwefelsäure (12 ml, 99,999%, 225,3 mmol) in THF (35 ml) wird tropfenweise zugesetzt. (Man lasse Vorsicht walten, wenn die Schwefelsäure dem THF zugesetzt wird und auch wenn die Schwefelsäure/THF-Lösung der Lithiumaluminiumhydridlösung zugesetzt wird). Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird 1 Stunde gerührt. Es wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Tropfenweise wird eine Lösung von [3-(3,4-Dichlorpheny1)-5-oxopyrrolidin- 3-yl]essigsaureethylester (23,2 g, 73,4 mmol) in THF (70 ml) zugesetzt. Es wird 36 Stunden auf 45-50ºC erhitzt. Es wird in einem Eisbad abgekühlt. Tropfenweise wird eine Lösung von THF/Wasser (1/1, 70 ml) zugesetzt. Es wird filtriert, der Filterkuchen wird mit THF und Dichlormethan gespült und das Filtrat wird zurückbehalten. Der Filterkuchen wird mit THF/Wasser/15%iger Natriumhydroxidlösung (1 1/70 ml/20 ml) gemischt und 2 Stunden kräf tig gerührt. Es wird filtriert und das Filtrat wird mit dem vorstehend erhaltenen Filtrat vereint. Die vereinten Filtrate werden im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,27 (Kieselgel, 9 : 1 : 0,2; Dichlormethan : Methanol : Ammoniumhydroxid); Schmp.: 91-94ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;Cl&sub2;NO: C 55,40; H 5,81; N 5,38; Gefunden: C 55,64; H 5,88; N 5,20.

6.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (288 mg, 1,1 mmol) und 4-Methylmorpholin (0,25 ml, 2,27 mmol) werden in Dichlormethan (10 ml) gemischt. In einem Trockeneis/Aceton-Bad wird auf -78ºC abgekühlt. Es wird eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (250 mg, 1,1 mmol) in Dichlormethan (3 ml) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird auf 0ºC erwärmt. Nach 1 Stunde wird das Umsetzungsgemisch mit 1 M Salzsäurelösung und 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 50% Essigester/Hexan und 6% Methanol/Dichlormethan chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,38 (Kieselgel, 6% Methanol/Dichlormethan).

6.5.1 Synthese von 1-(3,4,5 -Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.5 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,65 (Kieselgel, 6% Methano/Dichlormethan).

6.5.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlocphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (200 mg, 0,44 mmol) und Diisopropylethylamin (0,169 ml, 0,968 mmol) werden in Dichlormethan (25 ml) gemischt. Es wird in einem Eisbad gekühlt. Tropfenweise wird Methansulfonylchlorid (0,066 g, 0,57 mmol) zugesetzt. Nach 2 Stunden wird mit 1 M Salzsäurelösung und 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,42 (Kieselgel, 6% Methanol/Dichlormethan); Schmp.: 64,0-66,0ºC.

6.6.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]peridin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin (0,26 g, 0,488 mmol) und 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin (0,25 g, 0,73 mmol) und Kaliumcarbonat (0,20 g, 1,46 mmol) werden in Toluol/Wasser (10/1) (5 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 3 Tagen wird abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Dichlormethan und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 10/1 Essigester/Methanol chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,28 (Kieselgel, 10/1 Essigester/Methanol).

6.6.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazyl-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin (0,48 g, 1,41 mmol), Diisopropylethylamin (0,24 g, 1,9 mmol), 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H- benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin (0,50 g, 0,94 mmol) und Acetonitril (15 ml) werden gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wird abgekühlt und das Umsetzungsgemisch mit Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 12% Methanol/Essigester, das 0,1% konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung enthält, chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,35 (Kieselgel, 12% Methanol/Essigester, das 0,1% konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung enthält).

6.6.3 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin (0,50 g, 0,94 mmol), Diisopropylethylamin (0,24 g, 1,9 mmol), 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H- benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin (0,47 g, 1,91 mmol) und Dioxan (7 ml) werden gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 14 Stunden wird abgekühlt und das Umsetzungsgemisch mit Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 12% Methanol/Essigester, das 0,1% konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung enthält, chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,35 (Kieselgel, 12% Methanol/Essigester, das 0,1% konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung enthält).

6.6.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin (0,50 g, 0,94 mmol), Diisopropylethylamin (0,24 g, 1,9 mmol), 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H- benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin (0,48 g, 1,41 mmol) und Chlorbenzol (10 ml) werden gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 14 Stunden wird abgekühlt und das Umsetzungsgemisch mit Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 10% MEthanol/Essigester chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

6.7.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidinmaleinsäuresalz

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.7 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin (0,12 g, 0,16 mmol) und Maleinsäure (0,16 mmol) hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 167-169ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub4;&sub2;H&sub4;&sub3;Cl&sub2;FN&sub4;O&sub5; · C&sub4;H&sub4;O&sub4;: C 62,09; H 5,32; N 6,30; Gefunden: C 62,22; H 5,20; N 6,19.

6.7.2 Synthese von 1-(3.4.5-Trimethoxybenzoyl)-3]2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidinschwefelsäuresalz

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin (0,16 g, 0,21 mmol) und Schwefelsäure (3 Tropfen) werden in 16/l Diethylether/Dichlormethan (170 ml) gemischt. Nach 18 Stunden wird filtriert und bei 82ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 145-150ºC.

6.7.3 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidinmethansulfonsäuresalz

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin (0,56 g) und Essigester (10 ml) werden gemischt. 0,77 M Methansulfonsäure wird in Essigester (1,41 ml) zugesetzt. Es wird 5 Minuten leicht erwärmt. Diethylether (40 ml) wird zugesetzt und es wird 1,5 Stunden gerührt. Es wird unter einer Stickstoffdecke filtriert, mit Diethylether gewaschen und bei 82ºC im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 140-143ºC: Elementaranalyse: Berechnet für C&sub4;&sub2;H&sub4;&sub3;Cl&sub2;F&sub4;O&sub5; · 1,4 CH&sub3;SO&sub3;H: C 55,62; H 5,57; N 5,98; Gefunden: C 55,32; H 5,84; N 5,90. BEISPIEL 7 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

7.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin (0,20 g, 0,38 mmol) und 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin (0,15 g, 0,46 mmol) und Kaliumcarbonat (0,16 g, 1,13 mmol) werden in Tetrahydrofuran/ Was ser (3/1) (40 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 6 Tagen wird abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Dichlormethan und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit IM Salzsäurelösung, einer 5%igen Natriumbicatbonatlösung und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 10/1 Essigester/Methanol und 2/1 Essigester/Methanol chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,57 (Kieselgel, 2/1 Essigester/Methanol).

7.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidinoxalsäuresalz

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4- hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin (0,11 g, 0,14 mmol) und Oxalsäure (0,013 g, 0,14 mmol) werden in Tetrahydrofuran (25 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Es wird mit Diethylether (40 ml) verrieben und 18 Stunden gerührt. Es wird filtriert und bei 82ºC im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 130-150ºC. HRMS (FAB+): Berechnet 761,267280; Gefunden 761,267480. BEISPIEL 8 1-Benzoyl-3-[2-[4-(benzothiazol-2-carbonyl)piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

8.1 Synthese von 1-Benzoyl-3-[2-[4-(benzothiazol-2-carbonyl)piperidin-1-yl]ethyl]-(3,4- dimethoxyphenyl)pyrrolidin

1-Benzoyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin (0,20 g, 0,46 mmol) und 4-(Benzothiazol-2-carbonyl)piperidin (0,11 g, 0,46 mmol) und Natriumbicarbonat (0,098 g, 0,92 mmol) werden in Tetrahydrofuran/Wasser (15/4) (30 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 4 Tagen wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Dichlor methan und 5%iger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 10/1 Essigester/Methanol chromatographiert, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Feststoff wird mit Dichlormethan gemischt und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird im Vakuum bei 82ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird; Rf = 0,21 (Kieselgel, 10/1 Essigester/Methanol); Schmp.: 74-76ºC. BEISPIEL 9 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

9.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-piperidin-1- yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin (0,50 g, 0,96 mmol), 4-(Hydroxydiphenylmethyl)piperidin (0,39 g, 1,44 mmol) und Kaliumcarbonat (0,60 g, 4,34 mmol) werden in Dimethylformamid (30 ml) gemischt. Es wird auf 80ºC erhitzt. Nach 48 Stunden wird abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 5/1 Essigester/Methanol chromatographiert, wobei ein Schaum erhalten wird. Der Schaum wird mit Dichlormethan gemischt und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 65ºC eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,21 (Kieselgel, 5/1 Essigester/Methanol); Schmp.: 95- 97ºC.

9.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-piperidin-1- yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidinmaleinsäuresalz

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.7 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin (0,33 g, 0,48 mmol) und Maleinsäure (0,055 g, 0,47 mmol) hergestellt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Es wird filtriert und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 169-170ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub4;&sub2;H&sub5;&sub0;N&sub2;O&sub7; · C&sub4;H&sub4;O&sub4; · 0,4 H&sub2;O: C 67,48; H 6,75; N 3,42; Gefunden: C 67,46; H 6,74; N 3,36. BEISPIEL 10 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)pyrrolidin

10.1 Synthese von 3-Cyano-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)pentandisäurediethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.1 unter Verwendung von 3-(Benzo[1,3]- dioxol-5-yl)phenylacetonitril hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,32 (Kieselgel, 25% Essigester/Hexan). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub6;: C 61,25; H 5,75; N 4,20; Gefunderr C 61,51; H 5,88; N 4,18.

10.2 Synthese von [3-(Benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3- (benzo[1,3]-dioxol-5-yl)pentandisäurediethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,40 (Kieselgel, Essigester); Schmp.: 120-121ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;NO&sub5;: C 61,85; H 5,88; N 4,81; Gefunden: C 61,60; H 5,89; N 4,72.

10.3 Synthese von 3-(Benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.3 unter Verwendung von [3-(Benzo[1,3]- dioxol-5-yl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 112,0-114,5ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;NO&sub3;: C 66,36; H 7,28; N 5,95; Gefunden: C 66,38; H 7,29; N 5,74.

10.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.4.1 unter Verwendung von 3-(Benzo- [1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,34 (Kieselgel, 20/l Essigester/Methanol); Schmp.: 63-65ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;NO&sub7;: C 64,32; H 6,34; N 3,26; Gefunden: C 64,30; H 6,55; N 3,04.

10.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (0,5 g, 1,2 mmol), Diisopropylethylamin (0,33 g, 2,6 mmol) und Dichlormethan (15 ml) werden gemischt. Unter Verwendung eines Salz-Eis-Bades wird auf -5ºC abgekühlt. Tropfenweise wird Methansulfonylchlorid (0,19 g, 1,62 mmol) bei einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Umsetzungstemperatur unter 0ºC gehalten wird. Nach 1 Stunde wird das Umsetzungsgemisch mit 1 M Salzsäurelösung und dann 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,48 (Kieselgel, Essigester).

10.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-methansulfonylethyl)- pyrrolidin (0,64 g, 1,26 mmol), Diisopropylethylamin (0,33 g, 2,6 mmol), Acetonitril (14 ml) und 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin (0,64 g, 1,9 mmol) werden gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 48 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Es wird zweimal mit Wasser, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 10/1 Essigester/Methanol chromatographiert, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Dichlormethan und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 70ºC eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,54 (Kieselgel, 10/1 Essigester/Methanol); Schmp.: 94-97ºC.

10.7 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbon]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)pyrrolidinmethansulfonatsalz

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.7.3 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)pyrrolidin (0,50 g, 0,67 mmol) und Methansulfonsäure (1,36 ml, 0,77 M in Essigester, 1,05 mmol) hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 129-131ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub4;&sub3;H&sub4;&sub5;FN&sub4;O&sub7; · 1,6 CH&sub3;SO&sub3;H · 2,2 H&sub2;O: C 56,81; H 5,97; N 5,94; Gefunden: C 56,84; H 5,88; N 6,02, BEISPIEL 11 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

11.1.1 Synthese von 3-Cyano-3-phenylentandisäurediethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.1 unter Verwendung von Phenylacetonitril (5,85 g, 50,0 mmol) hergestellt. Es wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 20% Essigester in Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,23 (Kieselgel, 20% Essigester in Hexan).

11.1.2 Synthese von 3-Cyano-3-phenylpentandisäurediethylester

Phenylacetonitril (5,85 g, 50,0 mmol) und Tetrahydrofuran (140 ml) werden gemischt. Es wird auf etwa 5ºC abgekühlt. Eine Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid (800 ml, 1 M in Tetrahydrofuran, 800 mmol) wird tropfenweise zugesetzt. Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird das Umsetzungsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt und 1 Stunde rühren gelassen. Die vorstehende Lösung wird über eine Kanüle bei einer solchen Geschwindigkeit in eine gekühlte (-8ºC) Lösung von Bromessigsäureethylester (84,5 ml, 762 mmol) in Tetrahydrofuran (500 ml) überführt, daß die Temperatur des Umsetzungsgemisches nicht über etwa 20ºC ansteigt. Es wird bei Umgebungstemperatur rühren gelassen.
Nach 18 Stunden wird mit Diethylether (1,5 l) verdünnt und mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung, dann Wasser und dann gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird durch Kugelrohrdestillation destilliert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Sdp.: 140-150ºC bei 0,2 mm Hg.

11.2.1 Synthese von [3-Phenyl-5-oxopyrrolidin-3-vl]essigsäureethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.2.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3- phenylpentandisäurediethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,60 (Kieselgel, 6% Methanol/Dichlormethan).

11.2.2 Synthese von [3-Phenyl-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester

3-Cyano-3-phenylpentandisäurediethylester (93 g, 321 mmol) und Ethanol (400 ml) werden in einem 2-Gallonen-Druckreaktor gemischt. Raney-Nickel (280 g) wird zugesetzt. Es wird auf 50ºC erhitzt und mit 200 psi Wasserstoff beschickt. Nach 15 Minuten wird der Reaktor belüftet und wäßrige konzentrierte Ammoniaklösung (120 ml) zugesetzt. Der Reaktor wird mit 200 psi Wasserstoff beschickt. Nach 7 Stunden wird der Reaktor belüftet und 18 Stunden stehengelassen. Es wird durch ein Celite-Kissen filtriert und die Feststoffe werden mit Ethanol gespült. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand und 1/5 Diethylether/Hexan (500 ml) werden gemischt und auf -20ºC abgekühlt. Nach 18 Stunden wird dekantiert und 1/5 Diethylether/Hexan (500 ml) zugesetzt und auf -20ºC abgekühlt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit 1/5 Diethylether/Hexan (500 ml) verrieben. Es wird filtriert und in Diethylether (300 ml) gelöst und Hexan (700 ml) zugesetzt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;NO&sub3;: C 68,00; H 6,93; N 5,66; Gefunden: C 67,63; H 6,99; N 5,81.

11.3 Synthese von 3-Phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.3 unter Verwendung von [3-Phenyl-5- oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester (8,7 g, 35 mmol) hergestellt, wobei die Titelverbindung nach Umkristallisation aus Dichlormethan/Diethylether erhalten wird: Schmp.: 115,0-117,0ºC. Rf = 0,03 (Kieselgel, 6% Methanol/Dichlormethan). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;NO: C 75,36; H 8,96; N 7,32; Gefunden: C 75,78; H 8,96; N 7,45.

11.4.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.4.1 unter Verwendung von 3-Phenyl-3- (2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,38 (Kieselgel, 6% Methanol/Dichlormethan).

11.4.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.4.2 unter Verwendung von 3-Phenyl-3- (2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,05 (Kieselgel, Essigester).

11.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (0,5 g, 1,3 mmol), Diisopropylethylamin (0,5 ml, 2,9 mmol) und wasserfreies Dichlormethan (17 ml) werden gemischt. Unter Verwendung eines Eis-Bades wird auf 0ºC abgekühlt. Methansulfonylchlorid (201 mg, 1,36 mmol) wird zugesetzt. Nach 2 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,26 (Kieselgel, Essigester).

11.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin (4,60 g, 1,30 mmol) und 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin (0,66 g, 1,95 mmol) und Diisopropylethylamin (0,453 ml, 2,60 mmol) werden in Chlorbenzol (8 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wird der Rückstand mit Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 10/1/0,1 Essigester/Methanol/konzentriertes wäßriges Ammoniumhydroxid chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,15 (Kieselgel, 10/1/0,1 Essigester/Methanol/konzentriertes wäßriges Ammoniumhydroxid).

11.7 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidinmaleinsäuresalz

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.7 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-phenylpyrrolidin (0,55 g, 0,78 mmol) und Maleinsäure (91 mg, 0,79 mmol) hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 107-109ºC. BEISPIEL 12 1-Benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (naphth-2-yl)pyrrolidin

12.1 Synthese von 3-Cyano-3-(naphth-2-yl)pentandisäurediethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.1 unter Verwendung von 2- Naphthylacetonitril (1,67 g, 10 mmol) hergestellt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 5% Essigester/Hexan und dann mit 20% Essigester/Hexan chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

12.2 Synthese von [3-(Naphth-2-yl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.2.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3- (naphth-2-yl)pentandisäurediethylester (3,2 g, 9,5 mmol) hergestellt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 30% Essigester/Hexan, dann 2% Methanol/Dichlormethan chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

12.3 Synthese von 3-(Naphth-2-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.3 unter Verwendung von [3-(Naphth-2- yl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester (1,3 g, 4,25 mmol) hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

12.4 Synthese von 1-Benzoyl-3-(naphth-2-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

3-(Naphth-2-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (0,12 g, 0,5 mmol) und Dichlormethan (10 ml) werden gemischt. In einem Eis-Bad wird auf 0ºC abgekühlt. Benzoylchlorid (0,06 ml, 0,5 mmol) und Diisopropylethylamin (0,09 ml, 0,50 mmol) werden zugesetzt. Nach 4 Stunden wird mit Essigester verdünnt und mit 1 M Salzsäurelösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rück stand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 35% Essigester/ Hexan und dann 4% Methanol/Chloroform chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

12.5 Synthese von 1-Benzoyl-3-(naphth-2-yl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

1-Benzoyl-3-(naphth-2-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (1,05 g, 3,0 mmol) und Diisopropylethylamin (0,93 ml, 4,0 mmol) werden in Dichlormethan (30 ml) gemischt. In einem Eis-Bad wird auf 0ºC abgekühlt. Methansulfonylchlorid (0,28 ml, 3,65 mmol) wird zugesetzt. Nach 2 Stunden werden Diisopropylethylamin (0,93 ml, 4,0 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,28 ml, 3,7 mmol) zugesetzt. Nach 2 Stunden wird im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 1% Methanol/Dichlormethan chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

12.6 Synthese von 1-Benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(naphth-2-yl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-Benzoyl-3- (naphth-2-yl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin (2 mmol) hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 13 1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonylpiperidin-1-yl]ethyl]-3- (3,4-dichlorphenyl)-5-oxopyrrolidin

13.1 Synthese von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)buyronitril

Natriumhydrid (1,4 g, 59,2 mmol) und THF (25 ml) werden gemischt. Es wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Eine Lösung von 3,4-Dichlorphenylacetonitril (10 g, 53,8 mmol) in THF (60 ml) wird zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 2,5 Stunden wird auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung aus 2-(2-Bromethoxy)tetrahydropyran (55 mmol) in THF (25 ml) wird tropfenweise zugesetzt. Es wird auf 20ºC erwärmt und 16 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 5% Essigester/Hexan, dann 20% Essigester/Hexan chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

13.2 Synthese von 3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentansäureethylester

2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butyronitril (10,8 g, 34,6 mmol) und THF (2ß ml) werden gemischt. In einem Trockeneis/Aceton-Bad wird auf -78ºC abgekühlt. Tropfenweise wird in 30 Minuten eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (27,2 ml, 40,8 mmol) zugesetzt. Nach 30 Minuten wird Bromessigsäureethylester (4,2 ml, 37,9 mmol) zugesetzt. Es wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und 4 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird mit Ammoniumchloridlösung und Diethylether ausgeschüttelt. Es wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 20% Essigester/Hexan, darin 30% Essigester/Hexan chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

13.3 Synthese von (4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl)pyrrolidin-2-on

3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentansäureethylester (9,5 g, 23,8 mmol) und Ethanol/wäßriges konzentriertes Ammoniumhydroxid (190 ml/38 ml) werden gemischt. Es wird in einer Parr-Schüttelvorrichtung 7 Stunden bei 45 psi über Raney- Nickel (30 g) hydriert. Es wird filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 30% Essigester/Hexan, dann 10% Methanol/Dichlormethan chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

13.4 Synthese von 1-Benzyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]pyrrolidin-2-on

(4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl)pyrrolidin-2-on (1,0 g, 2,79 mmol) und Natriumhydrid (80 mg) werden in THF (10 ml) gemischt und rühren gelassen, bis die Gasentwicklung aufhört. Es wird Benzylbromid (0,7 ml, 5,89 mmol) zugesetzt. Nach 7,5 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit Diethylether und einer gesättigten Ammoniumchloridlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 50% Essigester in Hexan chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

13.5 Synthese von 1-Benzyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-on

1-Benzyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]pyrrolidin-2-on (1,0 g, 2,8 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (200 mg) werden in Methanol (6 ml) gemischt. Nach 5 Stunden wird im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 50% Essigester/Hexan, dann 10% Methanol/Dichlormethan chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

13.6 Synthese von 1-Benzyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin-2-on

1-Benzyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-4-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-on (779 mg, 2,14 mmol) und Diisopropylethylamin (0,5 ml, 2,87 mmol) werden in Dichlormethan (10 ml) gemischt. Unter Verwendung eines Eis-Bades wird auf 0ºC abgekühlt. Methansulfonylchlorid (0,2 ml, 2,6 mmol) wird zugesetzt. Nach 2 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit 1 M Salzsäurelösung, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im. Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 50% Essigester/Hexan, dann Essigester chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

13.7 Synthese von 1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-5-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-Benzyl-4- (3,4-dichlorphenyl)-4-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin-2-on hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 14 (+ )-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

14.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-acetoxyethyl)pyrrolidin

3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (4,5 g, 9,9 mmol) und Dichlormethan/Pyridin (70 ml, 6/1) werden gemischt. Acetanhydrid (1,04 ml, 11,0 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (50 mg, 0,41 mmol) werden zugesetzt. Nach 2 Stunden wird das Umsetzungsgemisch im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und mit 1 M Salzsäurelösung (2 · 200 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit Essigester chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,38 (Kieselgel, Essigester). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;Cl&sub2;NO&sub6;: C 58,07; H 5,48; N 2,82; Gefunden: C 57,67; H 5,46; N 2,84.

14.2 Trennung zum Erhalten von (+)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2- acetoxyethyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-acetoxyethyl)pyrrolidin (6,6 g, 13,31 mmol) und Dichlormethan (100 ml) werden gemischt. Kieselgel (32 g) wird zugesetzt. Die Aufschlämmung wird im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in Phosphatpuffer (800 ml, 0,1 M, pH = 7,5, der Puffer wurde mit 11,5 g H&sub3;PO&sub4; (85%) hergestellt, die mit entionisiertem Wasser auf 1 l verdünnt und dann mit festen Kaliumhydroxidkörnchen auf den pH-Wert 7,5 eingestellt wurde) suspendiert, wobei eine Aufschlämmung erhalten wird. Die Aufschlämmung wird mit Lipase (13 g, EC 3.1.1.3, Typ VII, aus Candida cylindracea) behandelt. Die Umsetzung wird durch HPLC an einer CHIRALPAK AD 25 cm · 0,46 cm-Säule unter Elution mit Pentan/Ethanol/Methanol (80/15/5) mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 1,0 ml/Minute überwacht. Eine Teilmenge zur Analyse wird folgendermaßen hergestellt: die Lösung wird 10 Minuten bei 14000 cm&supmin;¹ zentrifugiert, der Überstand entfernt und unter einem Stickstoffstrom eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird, der Rückstand in Dichlormethan (ca. 1 ml) gelöst und zur Analyse auf die Säule eingespritzt. Wenn der Enantiomerenüberschuß (ee) für das (+)-Acetat ausreichend ist (> 95% ee), wird das Umsetzungsgemisch filtriert. Die Feststoffe werden mit Dichlormethan (8 · 500 ml) gespült. Das Filtrat wird mit Dichlormethan (8 · 500 ml) extrahiert. Die Feststoffe werden an Kieselgel unter Elution mit 6% Methanol/Dichlormethan chromatographiert. Das mit den Extrakten vereinte Elutionsmittel wird im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit Essigester chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,38 (Kieselgel, Essigester). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;Cl&sub2;NO&sub6; · 0,5 H&sub2;O: C 57,14; H 5,59; N 2,78; Gefunden C 57,37; H 5,45; N 2,87. [α]²&sup0; = +36,4º (c = 0,894, CHCl&sub3;).

14.3 Synthese von (+)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)- pyrrolidin

(+)-1-(3,4,5-Trimethoarybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-acetoxyethyl)pyrrolidin (670 mg, 1,35 mmol) und wäßrige Lithiumhydroxidlösung (4,2 ml, 1 M) werden in Methanol (15 ml) gemischt. Nach 3,5 Stunden wird im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit 1 M Salzsäurelösung und gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird unter Hochvakuum 18 Stunden getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,11 (Kieselgel, Essigester).

14.4.1 Trennung von (+ )-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylweinsäuresalz und (-)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylweinsäuresalz

3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (1,0 g, 38,5 mmol) und Butanon werden gemischt. Es wird eine Lösung von (R,R)-Di-p-anisoylweinsäure (1,6 g, 38,0 mmol) in Butanon (80 ml) zugesetzt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 15 Minuten wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann weiter in einem Salz-Eis-Bad abgekühlt. Der Feststoff, der sich bildet, wird abfiltriert und mit Butanon gespült. Der Feststoff wird aus Wasser/Methanol umkristallisiert, wobei (+)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin- (R,R)-di-p-anisoylweinsäuresalz erhalten wird: Schmp.: 201-204ºC (Zers.). Die HPLC-Analyse einer analytischen Probe des durch Extraktion erhaltenen freien Amins unter Verwendung einer CHIRALPAK AD 25 cm · 0,46 cm-Säule unter Elution mit Pentan/Methanol/Triethylamin (80/10/0,1) mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 1,0 ml/Minute zeigt einen Enantio merenüberschuß von 96%, (96% ee), an, Retentionszeit des (+)-Isomers 11,2 Minuten, Retentionszeit des (-)-Isomers 14,5 Minuten.

14.4.2 Trennung von (+ )-3-(3,4-Dichlorpheny)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylweinsäuresalzsäuresalz und (-)-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-(R,R)- di-p-anisoylweinsäuresalzsäuresalz.

(R,R)-Di-p-anisoylweinsäure (0,8 g, 19 mmol) und wäßrige 12 M Salzsäurelösung (0,16 ml, 19 mmol) werden in Wasser/Methanol (10 ml)/(10 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Tropfenweise wird eine Lösung von 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)- pyrrolidin (1,0 g, 38,5 mmol) in Methanol (10 ml) zugesetzt. Nach 15 Minuten wird langsam auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der Feststoff, der sich bildet, wird abfiltriert und mit Wasser gespült, wobei (+ )-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylweinsäuresalzsäuresalz erhalten wird: Schmp.: 201-204ºC (Zers.). HPLC-Analyse, wie in Beispiel 14.1.1 beschrieben, zeigt einen Enantiomerenüberschuß von 97%, (97% ee), an.

14.5 Synthese von (+)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)- pyrrolidin

(+ )-3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylweinsäuresalz (0,14 g, 0,21 mmol), Essigester (15 ml), Acetonitril (6 ml), Wasser (6 ml) und Natriumbicarbonat (0,09 g, 1,03 mmol) werden gemischt. In einem Salz-Eis-Bad wird auf 0ºC abgekühlt. Es wird 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (0,048 g, 0,21 mmol) zugesetzt. Nach 30 Minuten wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird das Umsetzungsgemisch mit Essigester und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit 1 M Salzsäurelösung, dann gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,11 (Kieselgel, Essigester).

14.6 Synthese von (+ )-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von (+)-1-(3,4,5- Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (1,351 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,14 ml, 1,81 mmol) hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,27 (Kieselgel, Essigester).

14.7 Synthese von (+ )-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von (+)-1-(3,4,5- Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin hergestellt, wo bei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 85-92ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub4;&sub2;H&sub4;&sub3;Cl&sub2;FN&sub4;O&sub5;: C 65,20; H 5,60; N 7,24; Gefunden: C 64,80; H 5,60; N 7,11. BEISPIEL 15 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

15.1 Synthese von 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-hydroxy- ethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.4 unter Verwendung von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzoylchlorid hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,53 (Kieselgel, 10% Methanol/Dichlormethan).

15.2 Synthese von 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.5 unter Verwendung von 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,68 (Kieselgel, 10% Methanol/Dichlormethan).

15.3 Synthese von 1-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzoyl]-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-[3,5-Bis- (trifluormethyl)benzoyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 16 1-(4-t-Butylbenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

16.1 Synthese von 1-(4-t-Butylbenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.4 unter Verwendung von 4-t-Butylbenzoylchlorid hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

16.2 Synthese von 1-(4-t-Butylbenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.5 unter Verwendung von 1-(4-t-Butylbenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

16. 3 Synthese von 1-(4-t-Butylbenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(4-t-Butylbenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 17 1-(3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

17.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.4.1 unter Verwendung von 3,4,5-Trimethoxyphenylacetylchlorid hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

17.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyflpyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.5 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

17.3 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxyphenylacetyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 18 1-(Pyridin-2-carbonyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1- yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

18.1 Synthese von 1-(Pyridin-2-carbonyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.4.1 unter Verwendung von 2-Pyridincarbonylchloridhydrochlorid und einem zusätzlichen Äquivalent N-Methylrnorpholin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

18.2 Synthese von 1-(Pyridin-2-carbonyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)- pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.5 unter Verwendung von 1-(Pyridin-2- carbonyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

18.3 Synthese von 1-Pyridin-2-carbonyl)-3-[2-[4-1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(Pyridin-2- carbonyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 19 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrrolidin

19.1 Synthese von 3-Cyano-3-(3-trifluormethylphenyl)pentandisäurediethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.1 unter Verwendung von 3-Trifluormethylphenylacetonitril hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

19.2 Synthese von [3-(3-Trifluormethylphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3-(3- trifluormethylphenyl)pentandisäurediethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

19.3 Synthese von 3-(3-Trifluormethylphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.3 unter Verwendung von [3-(3-Trifluormethylphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

19.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.4.1 unter Verwendung von 3-(3-Trifluormethylphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

19.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.5 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

19.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3-trifluormethylphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3-trifluormethylphenyl)-3-(2-methansulfo~lethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 20 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-trifluormethylphenyl)pyrrolidin

20.1 Synthese von 3-Cyano-3-(4-trifluormethylphenyl)pentandisäurediethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.1 unter Verwendung von 4-Trifluormethylphenylacetonitril hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,46 (Kieselgel, 25% Essigester/Hexan). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;F&sub3;NO&sub4;: C 57,14; H 5,08; N 3,92; Gefunden: C 57,29; H 5,13; N 3,93.

20.2 Synthese von [3-(4-Trifluormethylphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3-(4- triffuormethylphenyl)pentandisäurediethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,34 (Kieselgel, Essigester); Schmp.: 104-105,5ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;F&sub3;NO&sub3;: C 57,14; H 5,11; N 4,44; Gefunden: C 57,15; H 5,10; N 4,40.

20.3 Synthese von 3-(4-Trifluormethylphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.3 unter Verwendung von [3-(4-Trifluormethylphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

20.4.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-3(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.4.1 unter Verwendung von 3-(4-Trifluormethylphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

20.4.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

3-(4-Trifluormethylphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (0,791 g, 3,06 mmol), Diisopropylethylamin (0,59 ml, 3,37 mmol), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochloridsalz (0,65 g, 3,0 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,56 g, 3,37 mmol) und 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure (0,65 g, 3,06 mmol) werden in Dichlormethan (40 ml) gemischt. Nach 18 Stunden wird das Umsetzungsgemisch zweimal mit 1 M Salzsäurelösung und dann mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit Essigester und dann 20/l Essigester/Methanol chromatographiert, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird mit Dichlormethan gemischt und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein fester Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird im Vakuum bei 90ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,48 (Kieselgel, 20/1 Essigester/Methanol); Schmp.: 55- 57ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;F&sub3;NO&sub5;: C 60,92; H 5,78; N 3,09; Gefunden: C 60,58; H 5,84; N 3,07.

20.5.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.5 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

20.5.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (0,49 g, 1,1 mmol), Diisopropylethylamin (0,41 ml, 2,4 mmol) und Dichlormethan (15 ml) werden gemischt. Unter Verwendung eines Salz-Eis-Bades wird auf -5ºC abgekühlt. Tropfenweise wird Methansulfonylchlorid (0,17 g, 1,5 mmol) bei einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Umsetzungstemperatur unter 0ºC gehalten wird. Nach 2 Stunden wird zweimal mit 1 M Salzsäurelösung und dann 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,63 (Kieselgel, 20/1 Essigester/Methanol); Schmp.: 49- 55ºC.

20.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-trifluormethylphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-tritluormethylphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung nach Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 10/l Essigester/Methanol und Trocknen im Vakuum bei 70ºC erhalten wird: Rf = 0,24 (Kieselgel, 10/l Essigester/Methanol); Schmp.: 85-88ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub4;&sub3;H&sub4;&sub4;F&sub4;N&sub4;O&sub5;: C 66, 67; H 5,76; N 7,20; Gefunden: C 66,83; H 5,74; N 7,25. HRMS (FAB+): Berechnet 773,332609; Gefunden 773,328709. BEISPIEL 21 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-(thiophen-2-yl)pyrrolidin

21.1 Synthese von 3-Cyano-3-(thiophen-2-yl)pentandisäurediethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.1 unter Verwendung von 2-Thiophenacetonitril hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

21.2 Synthese von L-(Thiophen-2-yl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3- (thiophen-2-yl)pernandisäurediethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

21.3 Synthese von 3-(Thiophen-2-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.3 unter Verwendung von [3-(Thiophen- 2-yl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

21.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(thiophen-2-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.4.1 unter Verwendung von 3-(Thiophen- 2-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

21.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(thiophen-2-yl)-3-(2-methansulfonylethyl)- pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.5 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(thiophen-2-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

21.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(thiophen-2-yl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(thiophen-2-yl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 22 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-hydroxyphenyl)pyrrolidin

22.1 Synthese von 4-(t-Butyldimethylsilyloxy)phenylacetonitril

t-Butyldimethylsilylchlorid (0,460 mol), Imidazol (0,600 mol) und DMF (125 ml) werden gemischt. 4-Hydroxyphenylacetonitril (0,400 mol) wird zugesetzt. Nach 16 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit Diethylether verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Es wird an Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

22.2 Synthese von 3-Cyano-3-(4-(t-butyldimethylsiloxy)phenyl)pentandisäurediethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.1 unter Verwendung von 4-(t-Butyldimethylsilyloxy)phenylacetonitril hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

22.3 Synthese von [3-[4-(t-Butyldimethylsilyloxy)phenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3-(4- (t-butyldimethylsilyloxy)phenyl)pentandisäurediethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

22.4 Synthese von 3-(4-(t-Butyldimethylsilyloxy)phenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.3 unter Verwendung von [3-(4-(t-Butyldimethylsilyloxy)phenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

22.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-(t-butyldimethylsilyloxy)phenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.4.1 unter Verwendung von 3-(4-(t-Butyldimethylsilyloxy)phenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

22.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-(t-butyldimethylsilyloxy)phenyl)-3-(2- methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.5 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-(t-butyldimethylsilyloxy)phenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

22.7 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1yl]ethyl]-3-(4-(t-butyldimethylsilyloxy)phenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-(t-butyldimethylsilyloxy)phenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

22.8 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-hydroxyphenyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-(t-butyldimethylsilyloxy)phenyl)pyrrolidin (6 mmol) und THF (20 ml) werden gemischt. Unter Verwendung eines Eis-Bades wird abgekühlt. Tropfenweise wird eine 1 M THF-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (7 ml) zugesetzt. Nach 30 Minuten wird im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Dichlormethan (50 ml) und der Rückstand werden gemischt. Es wird mit Wasser (3 · 15 ml) extrahiert, die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Es wird an Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 23 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[3-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

23.1 Synthese von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentannitril

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 13.1 unter Verwendung von 3,4-Dichlorphenylacetonitril (50 mmol) und 2-(3-Brompropoxy)tetrahydropyran (50 mmol) hergestellt. Es wird an Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

23.2 Synthese von [3-Cyano-3-(3,4-dichlorphenyl)-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)]hexansäureethlester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 13.2 unter Verwendung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentannitril (34 mmol) und Bromessigsäureethylester (38 mmol) hergestellt. Es wird an Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

23.3 Synthese von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]pyrrolidin-2- on

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 13.3 unter Verwendung von [3-Cyano-3- (3,4-dichlorphenyl)-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)]hexansäureethylester (24 mmol) und Raney- Nickel (30 g) hergestellt. Es wird an Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

23.4 Synthese von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.3 unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl)pyrrolidin-2-on (3 mmol), Lithiumaluminiumhydrid (18 mmol) und Schwefelsäure (99,999%) (9 mmol) hergestellt. Es wird gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

23.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzol)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(tetrahydropyran- 2-yloxy)propyl]pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.4 unter Verwendung von 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]pyrrolidin (2 mmol) und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (2 mmol) hergestellt. Es wird an Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

23.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-4-(3-hydroxypropyl)- pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 13.5 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]pyrrolidin (3 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (200 mg) hergestellt. Es wird an Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

23.7 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-4-(3-methansulfonylpropyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-4-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin (5 mmol) und Methansulfonylchlorid (6 mmol) hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

23.8 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[3-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]propyl]-3-(3,3-dichlorphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-4-(3-methansulfonylpropyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 24 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[3-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

24.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(tetrahydropyran-2- yloxy)propyl]pyrrolidin

3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]pyrrolidin (10 mmol), Kaliumcarbonat (30 mmol) und 3,4,5-Trimethoxybenzylbromid (10 mmol) werden in THF/H&sub2;O (4/1, 200 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt und 16 Stunden gerührt. Es wird im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Essigester verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

24.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 13.5 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]pyrrolidin (3 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (200 mg) hergestellt. Es wird an Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

24.3 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(3-brompropyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-4-(3-hydroxypropyl)pyrrolidin (5 mmol), Tetrabrommethan (6.3 mmol) und Dichlormethan (8 ml) werden gemischt. Portionsweise wird Triphenylphosphin (7,5 mmol) zugesetzt. Nach 1 Stunde wird im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Es wird gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

24.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[3-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]propyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(3-brompropyl)pyrrolidin (5 mmol) hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 25 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin

25.1 Synthese von 3-Cyano-3-(2,4-difluorphenyl)pentandisäurediethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.1 unter Verwendung von 2,4-Difluorphenylacetonitril hergestellt, wobei die Titelverbindung nach Kugelrohrdestillation erhalten wird. Rf = 0,43 (Kieselgel, 25% Essigester/Hexan); Sdp.: 190-200ºC bei 0,60 mm Hg. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;F&sub2;NO&sub4;: C 59,07; H 5,27; N 4,31; Gefunden: C 59,27; H 5,34; N 4,29.

25.2 Synthese von [3-(2,4-Difluorphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3- (2,4-difluorphenyl)pentandisäurediethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Rf = 0,46 (Kieselgel, Essigester); Schmp.: 89,0-91,0ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;F&sub2;NO&sub3;: C 59,36; H 5,34; N 4,94; Gefunden: C 59,34; H 5,36; N 4,91.

25.3 Synthese von 3-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.3 unter Verwendung von [3-(2,4-Difluorphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 90-100ºC.

25.4.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)- pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.4.1 unter Verwendung von 3-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

25.4.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)- pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.4.2 unter Verwendung von 3-(2,4-Difluorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Rf = 0,43 (Kieselgel, 20/l Essigester/Methanol); Schmp.: 58-60ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;F&sub2;NO&sub5;: C 62,70; H 5,98; N 3,32; Gefunden: C 62,53; H 6,06; N 3,42,

25.5.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.5 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

25.5.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 10.5 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Rf = 0,62 (Kieselgel, 20/1 Essigester/Methanol); Schmp.: 43,0- 45,0ºC.

25.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2,4-difluorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Rf = 0,46 (Kieselgel, 10/l Essigester/Methanol); Schmp.: 84,0-86,0ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub4;&sub2;H&sub4;&sub3;F&sub3;N&sub4;O&sub5; · 0,30 H&sub2;O: C 67,50; H 5,89; N 7,51; Gefunden: C 67,53; H 5,97; N 7,56.

HERSTELLUNG 1

Synthese von 3-Isopropoxyphenytacetylchlorid

3-Hydroxyphenylessigsäure (9,26 g, 60,9 mmol), Isopropyljodid (42,6 g, 250 mmol) und Aceton (80 ml) werden gemischt. Portionsweise wird Kaliumcarbonat (16,9 g, 122 mmol) zugesetzt. Es wird unter kräftigem mechanischen Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach 20 Stunden wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Diethylether und 5%iger Natriumhydroxidlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser und einer gesättigten Natriumchioridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei eine Flüssigkeit erhalten wird. Kugelrohrdestillation liefert 3-Isopropoxyphenylessigsäureisopropylester: Sdp.: 125ºC bei 0,2 mm Hg.
3-Isopropoxyphenylessigsäureisopropylester (10,2 g, 43,2 mmol) und Natriumhydroxid (2,08 g, 51,8 mmol) werden in 1/1 Ethanol/Wasser (80 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wird das Ethanol durch Abdampfen im Vakuum entfernt und unter Verwendung einer wäßrigen Lösung mit 1 M Salzsäurelösung auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und wird im Vakuum eingedampft, wobei 3-Isopropoxyphenylessigsäure erhalten wird.
3-Isopropoxyphenylessigsäure (0,5 g, 2,6 mmol) und Dichlormethan (5 ml) werden gemischt. Unter Verwendung eines Salz-Eis-Bades wird auf -5ºC abgekühlt. 2 Tropfen Dimethylformamid werden zugesetzt, worauf tropfenweise Zugabe von Oxalylchlorid folgt (0,34 g, 2,7 mmol). Nach 1 Stunde wird das Umsetzungsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wird das Umsetzungsgemisch im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung als Flüssigkeit erhalten wird. BEISPIEL 26 1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)pyrrolidin

26.1 Synthese von 1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

3-(Benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (0,53 g, 2,3 mmol) und Natriumcarbonat werden in Essigester/Wasser (9 ml/2 ml) gemischt. Es wird erwärmt, um das Ausgangsmaterial aufzulösen. Unter Verwendung eines Salz-Eis-Bades wird auf -5ºC abgekühlt. Unter kräftigem Rühren wird tropfenweise eine Lösung aus 3-Isopropoxyphenylacetylchlorid (0,5 g, 2,4 mmol) in Essigester (2 ml) zugesetzt. Nach 30 Minuten wird das Umsetzungsgemisch mit Essigester (40 ml) verdünnt und die organische Phase mit 1 M Salzsäurelösung, einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und bei 80ºC im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,34 (Kieselgel, Essigester). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;NO&sub5;: C 70,05; H 7,10; N 3,40; Gefunden: C 70,28; H 7,18; N 3,18.

26.2 Synthese von 1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.5 unter Verwendung von 1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,70 (Kieselgel, Essigester).

26.3 Synthese von 1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,49 (Kieselgel, 10% Methanol/Essigester); Schmp.: 73-76ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub4;&sub4;H&sub4;&sub7;FN&sub4;O&sub5; · 0,38 H&sub2;O: C 71,64; H 6,53; N 7,60; Gefunden: C 71,50; H 6,49; N 8,28.

26.4 Synthese von 1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)pyrrolidinmethansulfonatsalz

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.7.3 unter Verwendung von 1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)pyrrolidin (0,59 g, 0,81 mmol) und einer Methansulfonsäurelösung (0,12 g, 1,58 ml, 0,77 M in Essigester, 1,21 mmol) hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 137-140ºC. HRMS (FAB+): Berechnet 731,357113; Gefunden 731,360874. BEISPIEL 27 1-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)pyrrolidin

27.1.1 Synthese von 1-(2,3,4-Trimethoxyhenzoyl)-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-y-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.4.1 unter Verwendung von 3-(Benzo- [1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin und 2,3,4-Trimethoxybenzoylchlorid hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,27 (Kieselgel, Essigester).

27.1.2 Synthese von 1-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

3-(Benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (0,33 g, 1,4 mmol), Natriumcarbonat (0,80 g, 0,76 mmol) und 4/1 Tetrahydrofuran/Wasser (5 ml) werden gemischt. Unter Verwendung eines Salz-Eis-Bades wird auf -5ºC abgekühlt. Eine Lösung von 2,3,4-Trimethoxybenzoylchlorid (1,5 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wird tropfenweise zugesetzt.
Nach 25 Minuten wird das Umsetzungsgemisch mit Essigester (50 ml) verdünnt und mit 1 M Salzsäurelösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 5% Methanol/Essigester chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 58-62ºC.

27.2 Synthese von 1-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.5 unter Verwendung von 1-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

27.3 Synthese von 1-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)pyrrolidin

1-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-methansulfonylethyl)- pyrrolidin (0,44 g, 0,87 mmol), Diisopropylethylamin (0,22 g, 1,73 mmol), 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin (0,45 g, 1,3 mmol) und Chlorbenzol (7 ml) werden gemischt. Es wird auf 110ºC erhitzt. Nach 6 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Es wird mit Wasser, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 7% Methanol/Essigester, das 0,1% einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung enthält, chromatographiert, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Dichlormethan und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 56ºC eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,07 (Kieselgel, Essigester).

27.4 Synthese von 1-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)pyrrolidin-p-toluolsulfonatsalz

1-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)pyrrolidin (0,40 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (78 mg, 0,40 mmol) werden in 5/1 Dichlormethan/Methanol (8 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 10 Minuten wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, filtriert und bei 82ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 125-128ºC (Zers.). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub5;&sub0;H&sub5;&sub3;FN&sub4;O&sub1;&sub0;S · 1,69 H&sub2;O: C 63,38; H 5,85; N 5,94; Gefunden: C 63,12; H 5,97; N 5,89. BEISPIEL 28 1-(3,4,5-Triethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

28.1 Synthese von 1-(3,4,5-Triethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-(2-hydroxyethyl)- pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.4 unter Verwendung von 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (0,41 g, 1,61 mmol) und 3,4,5-Triethoxybenzoylchlorid (0,46 g, 1,69 mmol) hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 139-141ºC. Rf = 0,31 (Kieselgel, 20/1 Essigester/Methanol). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub7;NO&sub7;: C 66,51; H 7,65; N 2,87; Gefunden: C 66,43; H 7,67; N 2,69.

28.2 Synthese von 1-(3,4,5-Triethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.5 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Triethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,34 (Kieselgel, 20/1 Essigester/Methanol).

28.3 Synthese von 1-(3,4,5-Triethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Triethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin (0,31 g, 0,55 mmol), Diisopropylethylamin (0,14 g, 1,1 mmol), Chlorbenzol (5 ml) und 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin (0,28 g, 0,83 mmol) werden gemischt. Es wird auf 120ºC erhitzt. Nach 4 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Es wird zweimal mit Wasser und einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 3/1 Essigester/Hexan und dann 10/1/0,1 Essig ester/Methanol/konzentriertes wäßriges Ammoniak chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,60 (Kieselgel, 10/1/0,1 Essigester/Methanol/konzentriertes wäßriges Ammoniak); Schmp.: 155-160ºC.

28.4 Synthese von 1-(3,4,5-Triethoxybenzoyl)-3-[2-[4[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidinmaleinsäuresalz

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.7 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Triethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-Buorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]- 3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin (0,08 g, 0,1 mmol) und Maleinsäure (0,011 g, 0,1 mmol) hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 111-113ºC. HRMS (FAB+): Berechnet 807,416084; Gefunden: 807,413304. BEISPIEL 29 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyll-3-(pyridin-3-yl)pyrrolidin

29.1 Synthese von 3-Cyano-3-(pyridin-3-yl)pentandisäurediethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.1 unter Verwendung von 3-Pyridinacetonitril hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

29.2 Synthese von[3-(Pyridin-3-yl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3-(pyridin-3-yl)pentandisäurediethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

29.3 Synthese von 3-(Pyridin-3-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.3 unter Verwendung von [3-(Pyridin-3- yl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

29.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(pyridin-3-(-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.4.1 unter Verwendung von 3-(Pyridin-3- yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

29.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(pyridin-3-yl)-3-(2-methansulfonylethyl)- pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.5 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(pyridin-3-yl)-3-(2-hydroxyethylpyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

29.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(pyridin-3-yl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(pyridin 3-yl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 30 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-benzhydrylidenpiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

30.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-benzhydrylidenpiperidin-1-yl]ethyl]-3- (3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin (0,32 g, 0,6 mmol), Diisopropylethylamin (0,15 g, 1,20 mmol), 4-Benzhydrylidenpiperidin (0,22 g, 0,90 mmol) hergestellt. Es wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 5% Methanol/Essigester gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,40 (Kieselgel, 20/1 Essigester/Methanol); Schmp.: 90-94ºC.

30.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-benzhydrylidenpiperidin-1-yl]ethyl]-3- (3,4-dichlorphenyl)pyrrolidinmaleinsäuresalz

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.7 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-benzhydrylidenpiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin (0,31 g, 0,45 mmol) und Maleinsäure (0,052 g, 0,45 mmol) hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 120-122ºC. HRMS (FAB+): berechnet 685,258408. Gefunden 685,259989.

HERSTELLUNG 2

Synthese des 4-(1H-Benzoimidazol-2-carbonyl)piperidinhydrojodidsalzes

Piperidin-4-carbonsäure (500 g), Wasser (4,2 l), t-Butanol (4 l) und 50%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (386 g) werden gemischt. Portionsweise wird Dikohlensäuredi-t-butylester (930 g) zugesetzt. Nach 20 Stunden wird das Umsetzungsgemisch im Vakuum auf etwa die Hälfte des Volumens eingeengt. Langsam wird 10%ige wäßrige Salzsäurelösung zugesetzt, bis der pH-Wert etwa 4 beträgt. Es wird mit Diethylether (3 · 4 l) extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und auf einem Dampfbad auf ein Volumen von etwa 4 l eingedampft. Essigester (4 l) wird zugesetzt und auf einem Dampfbad auf ein Volumen von etwa 4 l eingedampft. Es wird filtriert und das Eindampfen wird bis zu einem Volumen von etwa 2 l fortgesetzt. Es wird abgekühlt und filtriert, wobei 1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäure erhalten wird.
1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäure (813,7 g) und Dichlormethan (6 l) werden gemischt. Portionsweise wird Carbonyldiimidazol (633,1 g) zugesetzt. Nach 1 Stunde wird N-Methyl-O-methylhydroxylaminhydrochlorid (380,5 g) zugesetzt. Nach 56 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit 5%iger wäßriger Salzsäurelösung und 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-(N-methyl-O-methyl) hydroxamsäure erhalten wird.
Benzimidazol (57,8 g, 490 mmol) und Dimethylformamid (570 ml) werden gemischt. Unter Verwendung eines Eis-Bades wird auf etwa 20ºC abgekühlt. Portionsweise wird Natriumhydrid (20,2 g, 60% in Öl, 500 mmol) bei einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur des Umsetzungsgemisches bei etwa 20ºC bleibt. Nachdem die Zugabe von Natriumhydrid abgeschlossen ist, wird 1 Stunde rühren gelassen. Eine Lösung von 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (60 g, 360 mmol) in Dimethylformamid (60 ml) wird bei einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur des Umsetzungsgemisches unter 20ºC bleibt. Nach 18 Stunden wird tropfenweise Wasser (50 ml) zugesetzt. Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird das Umsetzungsgemisch in Wasser (21) gegossen. Es wird wiederholt mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei 1-((2-Trimethylsilyl)ethoxymethyl)-1H-benzimidazol erhalten wird.
1-((2-Trimethylsilyl)ethoxymethyl)-1H-benzimidazol (91,2 g, 367 mmol) und Tetrahydrofuran (500 ml) werden gemischt. Unter Verwendung eines Trockeneis/Aceton-Bades wird auf -78ºC abgekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium (146 ml, 2,5 M in Hexan, 367 mmol) wird bei einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur des Umsetzungsgemisches bei etwa -70ºC bleibt. Nachdem die Zugabe von n-Butyllithium abgeschlossen ist, wird 30 Minuten bei -78ºC rühren gelassen. Eine Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-(N-methyl-O-methyl)hydroxamsäure (99,9 g, 367 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wird zugesetzt. Es wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wird tropfenweise eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (100 ml) zugesetzt. Es wird Wasser (300 ml) zugesetzt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 10% Essigester/Hexan chromatographiert, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei (1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1-((2-trimethylsilyl)ethoxymethyl)-1H-benzimidazol-2-carbonyl)piperidin erhalten wird.
Portionsweise wird (1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1-((2-trimethylsilyl)ethoxymethyl)-1H- benzimidazol-2-carbonyl)piperidin (20,0 g, 43,5 mmol) wäßriger Jodwasserstoffsäure (48%, 140 ml) zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird auf 50ºC erhitzt. Nach 1,5 Stunden wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach 2,5 Stunden wird zweimal mit Diethylether extrahiert. Diethylether (300 ml) und Isopropanol (60 ml) werden der wäßrigen Phase zugesetzt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gespült, wobei nach Trocknen die Titelverbindung erhalten wird. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;N&sub3;O · 2 HI: C 32,19; H 3,53; N 8,66; Gefunden: C 32,34; H 3,37; N 8,48. BEISPIEL 31 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

31.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolldin und 4-(1H-Benzoimidazol-2-carbonyl)piperidinhydrojodidsalz hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,35 (Kieselgel, 10% Methanol/Essigester, das 0,1% konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung enthält).

31.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidinmethansulfonatsalz

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin (4,0 g) und Essigester (70 ml) werden gemischt. Eine Lösung von Methansulfonsäure (1,18 g) in Essigester (50 ml) wird zugesetzt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und bei 82ºC im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 130-140ºC. BEISPIEL 32 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-(morpholin-4-yl)ethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonylipiperidin-1-yl]ethyl]-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

32.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-(morpholin-4-yl)ethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidinmethansulfonatsalz (0,60 g, 0,70 mmol) und 4-(2-Chlorethyl)morpholinhydrochlorid (0,156 g, 0,84 mmol) und Kaliumcarbonat (0,464 g, 3,36 mmol) werden in Aceton (10 ml), Wasser (4 ml) und Dichlormethan (5 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 24 Stunden wird mehr 4-(2-Chlorethyl)morpholinhydrochlorid (0,100 g) zugesetzt und das Erhitzen zum Rückfluß wird fortgesetzt. Nach 20 Stunden wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Umsetzungsgemisch im Vakuum eingeengt und mit Essigester verdünnt. Es wird mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 10/1/0,1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

32. 2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxvbenzoyl)-3-[2-[4-1-(2-(morpholin-4-yl)ethyl-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidinmethansulfonatsalz

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-(morpholin-4-yl)ethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin (0,4 g) und Methansulfonsäure werden in Essigester (60 ml) gemischt. Diethylether wird zugesetzt (180 ml) und es wird auf 5ºC abgekühlt, wobei ein Feststoff gebildet wird. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 144-149ºC. BEISPIEL 33 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

33.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidinmethansulfonatsalz (0,60 g, 0,70 mmol) und 2-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid (0,46 g, 2,8 mmol) und Kaliumcarbonat (1,14 g, 8,25 mmol) werden in Aceton (12 ml) und Wasser (4 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 24 Stunden wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Umsetzungsgemisch im Vakuum eingeengt und mit Essigester verdünnt. Es wird mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 10/I/O,1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,58 (Kieselgel, 10/1/0,1 DichlormethanlMethanol/Ammoniumhydroxid).

33.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl) pyrrolidinmethansulfonatsalz

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin (0,072 g) und Methansuifonsäure (0,133 g) werden in Essigester (60 ml) gemischt. Diethylether wird zugesetzt (180 ml) und es wird auf 5ºC abgekühlt, wobei ein Feststoff gebildet wird. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 110-115ºC. BEISPIEL 34 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-ethoxycarbonylpropyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

34.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-ethoxycarbonylpropyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidinmethansulfonatsalz (0,90 g, 1,35 mmol), 4-Brombutter säureethylester (1,06 g, 5,4 mmol) und Kaliumcarbonat (2,24 g, 16,2 mmol) werden in 13/1 Aceton/Wasser (25 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 38 Stunden wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Essigester verdünnt. Es wird mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 5/1/0,1 Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 58-65ºC. BEISPIEL 35 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-carboxypropyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

35.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-carboxypropyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidinhydrochloridsalz

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-ethoxycarbonylpropyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin (0,32 g, 0,41 mmol) und Lithiumhydroxidhydrat (0,052 g, 1,23 mmol) werden in 4/1 Tetrahydrofuran/Wasser (20 ml) gemischt. Nach 20 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit Wasser verdünnt und im Vakuum eingedampft, wobei das meiste Tetrahydrofuran entfernt wird. Unter Verwendung von 1 M Salzsäurelösung wird auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und es wird auf 5ºC abgekühlt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird in Diethylether (150 ml) suspendiert und gerührt. Nach 18 Stunden wird der Feststoff durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 125-140ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub4;Cl&sub2;N&sub4;O&sub7; · HCl: C 59,43; H 5,75; N 7,11; Gefunden: C 59,55; H 5,81; N 6,94. BEISPIEL 36 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- phenylpyrrolidin

36.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin und 4-(1H-Benzoimidazol-2- carbonyl)piperidinhydrojodidsalz hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 108,0-111,0ºC; Rf = 0,28 (Kieselgel, 5/1 Essigester/Methanol). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub4;&sub0;N&sub4;O&sub5; · 0,30 H&sub2;O: C 69,82; H 6,80; N 9,30; Gefunden: C 69,90; H 6,79; N 9,22. BEISPIEL 37 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

37.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 33.1 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 84,0-89,0ºC; Rf = 0,15 (Kieselgel, 5/1 Essigester/Methanol). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub4;&sub5;N&sub5;O&sub5;: C 71,59; H 6,59; N 10,18; Gefunden: C 71,34; H 6,72; N 10,17. BEISPIEL 38 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-methoxcycarbonylbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

38.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-methoxycarbonylbenzyl)-1H- benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-phenylpyrrolidin (1,0 g, 1,69 mmol), 4-Brommethylbenzoesäuremethylester (1,55 g, 6,76 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (2,06 g, 13,52 mmol) werden in Acetonitril (20 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 72 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit Essigester verdünnt und dreimal mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 5/1 Essigester/Methanol chromatographiert, wobei ein Öl erhalten wird. Das Öl wird mit Dichlormethan gemischt und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird im Vakuum bei 82ºC getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 92,0-96,0ºC; Rf = 0,43 (Kieselgel, 5/1 Essigester/Methanol). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub4;&sub4;H&sub4;&sub8;N&sub4;O&sub7;: C 70,95; H 6,50; N 7,52; Gefunden: C 70,78; H 6,56; N 7,48. BEISPIEL 39 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-carboxybenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

39.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-carboxybenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl)ethyl]-3-phenylpyrrolidinhydrochloridsalz

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-methoxycarbonylbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin (0,68 g, 0,92 mmol) und Lithiumhydroxidhydrat (0,12 g, 2,75 mmol) werden in 4/1 Tetrahydrofuran/Wasser (45 ml) gemischt. Nach 72 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit Wasser verdünnt und im Vakuum eingedampft, wobei das meiste Tetrahydrofuran entfernt wird. Unter Verwendung von 1 M Salzsäurelösung wird auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird in Diethylether (150 ml) suspendiert und gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 173,0-190,0ºC. BEISPIEL 40 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-[2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

40.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl] piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-phenylpyrrolidin (0,81 g, 1,36 mmol), 2-Chlorethylethylether (0,59 g, 5,44 mmol) und 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (1,66 g, 10,88 mmol) werden in Acetonitril (16 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Umsetzungsgemisch mit Essigester verdünnt. Es wird zweimal mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung, 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 1/5 Methanol/Essigester chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 65-70ºC; Rf = 0,28 (Kieselgel, 1/5 Methanol/Essigester). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub8;N&sub4;O&sub6; · 0,70 H&sub2;O: C 68,74; H 7,31; N 8,22; Gefunden: C 68,93; H 7,18; N 8,22.

40.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidinmethansulfonatsalz

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin (0,49 g, 0,73 mmol) und Essigester (100 ml) werden gemischt. Eine Lösung von Methansulfonsäure (0,176 g, 1,83 mmol) in Essigester (2,38 ml) wird zugesetzt. Nach 18 Stunden wird Diethylether (100 ml) zugesetzt, wobei ein Feststoff gebildet wird. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 118,0-120,0ºC. BEISPIEL 41 (+ )-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl)-3-phenylpyrrolidin

41.1.1 Trennung von (+ )-3-Phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylweinsäuresalzsäuresalz und (-)-3-Phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylweinsäuresalzsäuresalz

(R,R)-Di-p-anisoylweinsäure (1,10 g, 2,62 mmol) wird in Wasser/Methanol (13,6 ml/13,6 ml) gemischt. Es wird 12 M Salzsäurelösung (0,217 ml, 2,63 mmol) zugesetzt. Eine heiße Lösung von 3-Phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (1,0 g, 5,23 mmol) in Methanol (13,6 ml) wird zugesetzt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 30 Minuten wird langsam auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und der Feststoff wird zweimal aus Methanol/Wasser, einmal aus Methanol/2-Butanon und einmal aus Ethanol umkristallisiert, wobei (+ )-3-Phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylweinsäuresalzsäuresalz erhalten wird. Nach Umwandlung einer probe in das 3,4,5-Trimethoxybenzamid unter Verwendung von Natriumcarbonat und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in Aceton/Wasser zeigt die HPLC-Analyse unter Verwendung einer CHIRALPAK AD (10 um · 4,6 cm · 250 cm)-Säule unter Elution mit Pentan/Ethanol/Methanol/Triethylamin (80/15/5/0,1) mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 1,5 ml/Minute einen Enantiomerenüberschuß von 98%, (98% ee), an, Retentionszeit 22,30 Minuten für das 3,4,5-Trimethoxybenzamid des (+)-Isomers.

41.1.2 Trennung von (+ )-3-Phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylweinsauresalz und (-)-3-Phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylweinsäuresalz

Eine heiße Lösung von 3-Phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (5,0 g, 20,2 mmol) in Ethanol (100 ml) wird einer unter Rückfluß kochenden Lösung von (R,R)-Di-p-anisoylweinsäure (8,46 g, 20,2 mmol, die eine kleine Menge Aceton enthält) in Ethanol (200 ml) zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird langsam auf Umgebungstemperatur abgekühlt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und der Feststoff wird dreimal aus Ethanol umkristallisiert, wobei (+ )-3-phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylweinsauresalz erhalten wird: Schmp.: 178,0-179,0ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;NO · C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;O&sub1;&sub0;: C 63,05; H 5,79; N 2,30; Gefunden: C 62,72; H 5,80; N 2,33. Nach Umwandlung einer Probe in das 3,4,5-Trimethoxybenzamid unter Verwendung von Natriumcarbonat und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in Aceton/Wasser zeigt die HPLC-Analyse unter Verwendung einer CHIRALPAK AD (10 um · 4,6 cm x 250 cm)-Säule unter Elution mit Pentan/Ethanol/Methanol/Triethylamin (80/15/5/0,1) mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 1,5 ml/Minute einen Enantiomerenüberschuß von 99,9%, (99,9% ee), Retentionszeit 22,30 Minuten für das 3,4,5-Trimethoxybenzamid des (+)-Isomers.
Beim Stehen ergeben die Mutterlaugen des vorstehenden einen Feststoff. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und zweimal aus Ethanol umkristallisiert, wobei (-)-3- Phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylweinsäuresalz erhalten wird: Schmp.:
175,0-176,0ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;NO · C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;O&sub1;&sub0; · 0,8 C&sub3;H&sub6;O: C 62,98; H 6,11; N 2,13; Gefunden: C 62,86; H 5,94; N 2,33. Nach Umwandlung einer Probe in das 3,4,5-Trimethoxybenzamid unter Verwendung von Natriumcarbonat und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in Aceton/Wasser zeigt die HPLC-Analyse unter Verwendung einer CHI- RALPAK AD (10 um · 4,6 cm · 250 cm)-Säule unter Elution mit Pentan/Ethanol/Methanol/Triethylamin (80/15/5/0,1) mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 1,5 ml/Minute einen Enantiomerenüberschuß von 99,9%, (99,9% ee), Retentionszeit 10,26 Minuten für das 3,4,5- Trimethoxybenzamid des (-)-Isomers.

41.2 Synthese von (+)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

(+)-3-Phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylweinsäuresalz (3,95 g, 6,48 mmol) und Aceton (20 ml), Wasser (6 ml) und Kaliumcarbonat (2,70 g, 19,5 mmol) werden gemischt. In einem Eis-Bad wird auf 0ºC abgekühlt. Nach 30 Minuten wird tropfenweise eine Lösung von Trimethoxybenzoylchlorid (1,71 g, 7,4 mmol) in Aceton (20 ml) zugesetzt. Es wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit Essigester und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,23 (Kieselgel, Essigester). Die HPLC-Analyse unter Verwendung einer CHIRALPAK AD (10 um · 4,6 cm · 250 cm)-Säule unter Elution mit Pentan/Ethanol/Methanol/Triethylamin (80/15/5/0,1) mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 1,5 ml/Minute zeigt einen Enantiomerenüberschuß von 98%, (98% ee), Retentionszeit des (+)- Isomers 10,26 Minuten.

41.3 Synthese von (+ )-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von (+)-1-(3,4,5- Trimethoxyhenzoyl)-3-phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (2,21 g, 5,51 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,7 ml, 9,0 mmol) hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,47 (Kieselgel, Essigester).

41.4 Synthese von (+)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]- piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von (+)-1-(3,4,5- Trimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin und 4-(1H-Benzoimidazol- 2-carbonyl)piperidinhydrojodidsalz hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

41.5 Synthese von (+ )-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 40.1 unter Verwendung von (+)-1-(3,4,5- Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl)piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 42 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-carbomethoxphenylmethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

42.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin und 4-(1H- Benzoimidazol-2-carbonyl)piperidinhydrojodidsalz hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 105,0-115,0ºC; Rf = 0,17 (Kieselgel, 1/5 Methanol/Essigester).

42.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-carbomethoxyphenylmethyl)- 1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 38.1 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 100,0 - 104,0ºC; Rf = 0,11 (Kieselgel, 5/1 Essigester/Methanol). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub4;&sub6;H&sub5;&sub2;N&sub4;O9 · 0,40 H&sub2;O: C 68,03; H 6,55; N 6,90; Gefunden: C 68,21; H 6,55; N 7,08. BEISPIEL 43 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-carboxyphenylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin

43.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-carboxyphenylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-]ethyl]-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidinhydrochloridsalz

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-carbomethoxyphenylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin (0,79 g, 0,98 mmol) und Lithiumhydroxidhydrat (0,12 g, 2,95 mmol) werden in 4/1 Tetrahydrofuran/ Wasser (45 ml) gemischt. Nach 18 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit Wasser verdünnt und im Vakuum eingedampft, wobei das meiste Tetrahydrofuran entfernt wird. Unter Verwendung von 1 M Salzsäurelösung wird auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wird in Diethylether (150 ml) suspendiert und gerührt. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und erneut in Diethylether suspendiert. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und bei 82ºC im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 190,0- 210,0ºC.

HERSTELLUNG 3

Synthese von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1H-benzoimidazol-2-carbonyl)piperidin

4-(1H-Benzoimidazol-2-carbonyl)piperidinhydrojodidsalz (3,21 g, 6,63 mmol), 1 M wäßrige Natriumbicarbonatlösung (15 ml) und t-Butanol (30 ml) werden gemischt. Es wird Dikohlensäuredi-t-butylester (1,65 g, 7,54 mmol) zugesetzt. Nach 20 Stunden wird das Umsetzungsgemisch im Vakuum eingeengt, wobei das meiste t-Butanol entfernt wird. Das Umsetzungsgemisch wird mit Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit 1 M wäßriger Salzsäurelösung, 1 M wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,30 (Kieselgel, 20% Essigester/Hexan).

HERSTELLUNG 4

Synthese von 4-(1-(Fur-2-ylmethyl)-(1H-benzoimidazol-2-carbonyl)piperidin

1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1H-benzoimidazol-2-carbonyl)piperidin (0,38 g, 1,16 mmol), Furfurylalkohol (0,10 ml, 1,16 mmol) und Triphenylphosphin (0,33 g, 1,28 mmol) werden in Tetrahydrofuran (5 ml) gemischt. Es wird Azodicarbonsäurediethylester (0,20 ml, 1,27 mmol) zugesetzt. Nach 18 Stunden wird das Umsetzungsgemisch im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 5% Aceton/Dichlormethan chromatographiert, wobei 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1- (fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl)-piperidin erhalten wird.
1-(t-Butoxcarbonyl)-4-(1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl)-piperidin (0,38 g, 0,97 mmol) wird in einem Eis-Bad abgekühlt. Es wird kalte Trifluoressigsäure (5 ml) zugesetzt und gemischt. Nach 15 Minuten wird Diethylether zugesetzt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird mit Dichlormethan und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 44 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

44.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin und 4-(1-(Fur-2-ylmethyl)-1H- benzoimidazol-2-carbonyl)piperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung nach Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 80% Aceton/Hexan erhalten wird: Massenspektrum (CI/NH&sub3;) M&spplus;+H = 677.

HERSTELLUNG 5

Synthese von 4-(1-(2-Fur-2-ylmethoxyethyl)-(1H-benzoimidazol-2-carbonyl)piperidin

Furfurylalkohol (1 ml, 11,6 mmol) und Tetrahydrofuran (20 ml) werden gemischt. Portionsweise wird Natriumhydrid (0,57 g, 60% in Öl, 14 mmol) zugesetzt. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat, wird Bromessigsäureethylester (1,3 ml, 11,7 mmol) zugesetzt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 2,5 Stunden wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach 18 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 1% Essigester/Dichlormethan chromatographiert, wobei 2-Fur-2-ylmethoxyessigsäureethylester erhalten wird: Rf = 0,62 (Kieselgel, 5% Essigester/Dichlormethan).
2-Fur-2-ylmethoxyessigsäureethylester (1,2 g, 6,5 mmol) und Tetrahydrofuran (10 ml) werden gemischt. In einem Eisbad wird abgekühlt. Tropfenweise wird eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (8,0 ml, 1,0 M in THF, 8,0 mmol) zugesetzt. Nach 2 Stunden wird Wasser (0,3 ml) zugesetzt, wird 15%ige Natriumhydroxidlösung (0,3 ml) zugesetzt und wird Wasser (0,9 ml) zugesetzt. Es wird kräftig gerührt. Nach 15 Minuten wird das Umsetzungsgemisch filtriert und das Filtrat über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 2% Essigester/Dichlormethan chromatographiert, wobei Fur-2-ylmethyl-2-hydroxyethylether erhalten wird: Rf = 0,22 (Kieselgel, 5% Aceton/Dichlormethan).
1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1H-benzoimidazol-2-carbonyl)piperidin (1,71 g, 5,2 mmol), Fur-2-ylmethyl-2-hydroxyethylether (0,74 g, 5,2 mmol) und Triphenylphosphin (1,67 g, 6,4 mmol) werden in Tetrahydrofuran (20 ml) gemischt. Es wird Azodicarbonsäurediethylester (1,0 ml, 6,35 mmol) zugesetzt. Nach 21 Stunden wird das Umsetzungsgemisch im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 5% Aceton/Dichlormethan chromatographiert, wobei 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1- (2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl)-piperidin erhalten wird: Rf = 0,30 (Kieselgel, 5% Aceton/Dichlormethan).
1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl)- piperidin (0,43 g, 0,94 mmol) und Dioxan (3 ml) werden gemischt. Eine Lösung von Salzsäure in Dioxan (4,0 ml, 4 M, 16 mmol) wird zugesetzt. Nach 30 Minuten wird der Rückstand mit Essigester und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 45 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

45.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin und 4-(1-(2-Fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl)piperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung nach Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 5% Methanol/Essigester erhalten wird: Massenspektrum (CI/NH&sub3;) M&spplus;+H = 721.

HERSTELLUNG 6

Synthese von 4-(1-(2-Allyloxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonylipiperidin

Allylhydroxyethylether (1,02 g, 10 mmol) und Diisopropylethylamin (4,0 ml, 23 mmol) und Dichlormethan (20 ml) werden gemischt. Es wird in einem Eisbad abgekühlt. Tropfenweise wird Methansulfonylchlorid (1,0 ml, 13 mmol) zugesetzt. Nach 1,5 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit 1 M wäßriger Salzsäurelösung, gesättigter wäßriger Natri umbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei Allylmethansulfonylethylether erhalten wird: Rf = 0,80 (Kieselgel, 20% Essigester/Dichlormethan).
1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1H-benzoimidazol-2-carbonyl)piperidin (1,87 g, 5,68 mmol), Allylmethansulfonylethylether (1,83 g, 10,1 mmol) und Kaliumcarbonat (1,60 g, 11,5 mmol) werden in Aceton (21 ml) und Wasser (7 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wird das Umsetzungsgemisch im Vakuum eingeengt, wobei das meiste Aceton entfernt wird. Das eingeengte Reaktionsgemisch wird mit Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 15% Essigester/Dichlormethan chromatographiert, wobei 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1-(2-allyloxyethyl)- 1H-benzoimidazol-2-carbonyl)piperidin erhalten wird: Rf = 0,48 (Kieselgel, 20% Essigester/Dichlormethan).
1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1-(2-allyloxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl)piperidin (1,0 mmol) und Dioxan (3 ml) werden gemischt. Eine Lösung von Salzsäure in Dioxan (4 ml, 4 M, 16 mmol) wird zugesetzt. Nach 30 Minuten wird der Rückstand mit Essigester und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

HERSTELLUNG 7

Synthese von 4-(1-(2-Allyloxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl)piperidin

Es wird nach dem Verfahren der Herstellung 4 unter Verwendung von Allylhydroxyethylether und 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1H-benzoimidazol-2-carbonyl)piperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 46 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-allyloxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbony]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

46.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-allyloxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin und 4-(1-(2-Allyloxyethyl)-1H- benzoimidazol-2-carbonyl)piperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

HERSTELLUNG 8

Synthese von 4-(1-(2-(3,3-Dimethylallyloxy)ethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl)peridin

Es wird nach dem Verfahren der Herstellung 5 unter Verwendung von 3-Methyl-2- buten-1-ol hergestellt. BEISPIEL 47 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-trifluormethylbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl)ethyl]-3-phenylpyrrolidin

47.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-trifluormethylbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl)piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 38.1 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin und 3-Trifluormethylbenzylchlorid hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 48 1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1- yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)pyrrolidin

48.1 Synthese von 1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.4.1 unter Verwendung von 3-(Benzo- [1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin und 2,4-Dichlorbenzoylchlorid hergestellt, wobei die Titelverbindung erhaben wird: Rf = 0,40 (Kieselgel, 6/1 Essigester/Hexan); Schmp.: 65,0-67,0ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;Cl&sub2;NO&sub4; · 0,28 H&sub2;O: C 58,12; H 4,77; N 3,39; Gefunden: C 58,13; H 4,81; N 3,37.

48.2 Synthese von 1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,60 (Kieselgel, 6/1 Essigester/Hexan).

48.3 Synthese von 1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,46 (Kieselgel, 20/1 Essigester/Methanol);
Schmp.: 103,0-106,0ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub4;&sub0;H&sub3;&sub7;Cl&sub2;FN&sub4;O&sub4;: C 66,03; H 5,13; N 7,70; Gefunden: C 65,87; H 5,16; N 7,44.

48.4 Synthese von 1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]-dioxol-5-yl)pyrrolidinmethansulfonatsalz

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.7.3 unter Verwendung von 1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3- (benzo[1,3]-dioxol-5-yl)pyrrolidin und Methansulfonsäure hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 150,0-152,0ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub4;&sub0;H&sub3;&sub7;Cl&sub2;FN&sub4;O&sub4; · 2 CH&sub3;SO&sub3;H · 2,8 H&sub2;O: C 51,99; H 5,26; N 5,77; Gefunden: C 52,07; H 4,86; N 5,57. BEISPIEL 49 1-(3,4,5 -Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]pineridin-1-yl]ethyl]-3-(3-chlorphen)pyrrolidin

49.1 Synthese von 3-Cyano-3-(3-chlorphenyl)pentandisäurediethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 11.1.2 unter Verwendung von 3-Chlorphenylacetonitril hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;ClNO&sub4;: C 59,35; H 5,55; N 4,33; Gefunden: C 59,47; H 5,54; N 4,51.

49.2 Synthese von [3-(3-Chlorphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.2.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3- (3-chlorphenyl)pentandisäurediethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

49.3 Synthese von 3-(3-Chlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.3 unter Verwendung von [3-(3-Chlorphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,30 (Kieselgel, 85/10/5 Dichlormethan/Methanol/Essigsäure).

49.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3-chlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

3-(3-Chlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (4,5 g, 20 mmol) und Natriumbicarbonat (8,4 g) werden in Aceton (50 ml)/Wasser (54 ml) gemischt. Eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (4,6 g, 19,9 mmol) in Aceton (50 ml) wird zugesetzt. Nach 3 Stunden wird das Umsetzungsgemisch dreimal mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,46 (Kieselgel, 6% Methanol/Dichlormethan).

49.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3-chlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)- pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3-chlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,47 (Kieselgel, Essigester).

49.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl)ethyl]-3-(3-chlorphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3-chlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin und 4-(1H-Benzoimidazol-2-carbonyl)piperidinhydrojodidsalz hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

49.7 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-(4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3-chlorphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 40.1 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3-chlorphenyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 50 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrrolidin

50.1 Synthese von 3-Cyano-3-(4-chlorphenyl)pentandisäurediethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 11.1.2 unter Verwendung von 4-Chlorphenylacetonitril hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;ClNO&sub4;: C 59,35; H 5,55; N 4,33; Gefunden: C 59,27; H 5,54; N 4,33.

50.2 Synthese von [3-(4-Chlorphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.2.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3- (4-chlorphenyl)pentandisäurediethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

50.3 Synthese von 3-(4-Chlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.3 unter Verwendung von [3-(4-Chlorphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,30 (Kieselgel, 85/10/5 Dichlormethan/Methanol/Essigsäure).

50.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-chlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 49.4 unter Verwendung von 3-(4-Chlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,42 (Kieselgel, 6% Methanol/Dichlormethan).

50.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-chlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)- pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-chlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,44 (Kieselgel, Essigester).

50.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-chlorpheny)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-chlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin und 4-(1H-Benzoimidazol-2-carbonyl)piperidinhydrojodidsalz hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

50.7 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 40.1 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-chlorphenyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 51 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin

51.1 Synthese von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4(t-butyldimethylsilyloxy)butyronitril

3,4-Dichlorphenylacetonitril (10 g, 53,8 mmol) und wasserfreies Tetrahydrofuran (50 ml) werden gemischt. Es wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Eine Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (64,5 ml, 1 M in THF, 64,5 mmol) wird tropfenweise zugesetzt. 2-(t-Butyldimethylsilyloxy)-1-bromethan (15,43 g, 64,5 mmol) wird tropfenweise zugesetzt. Wenn die Zugabe von 2-(t-Butyldimethylsilyloxy)-1-bromethan abgeschlossen ist wird das Umsetzungsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 12 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und mit 1 M Salzsäurelösung extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 10% Essigester/Hexan chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,42 (Kieselgel, 10% Essigester/Hexan).

51.2 Synthese von 4-Cyano-4-(3,4-dichlorphenyl)-6-(t-butyldimethylsilyloxy)hexansäureethylester

2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(t-butyldimethylsilyloxy)butyronitril (13,35 g, 38,8 mmol) und wasserfreies Tetrahydrofuran (50 ml) werden gemischt. Es wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Eine Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (42,6 ml, 1 M in THF, 42,6 mmol) wird tropfenweise zugesetzt. Tropfenweise wird 3-Brompropionsäureethylester (7,71 g, 4,26 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden wird Wasser zugesetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 90% Essigester/Hexan chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,35 (Kieselgel, 10% Essigester/Hexan).

51.3 Synthese von 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-6-oxopiperidin

4-Cyano-4-(3,4-dichlorphenyl)-6-(t-butyldimethylsilyloxy)hexansäureethylester (9,58 g, 21,55 mmol) und Kobalt(II)chloridhexahydrat (10,25 g, 43,1 mmol) werden in Methanol (200 ml) gemischt. Es wird in einem Eisbad abgekühlt. Portionsweise wird Natriumborhydrid (8,15 g, 215,5 mmol) zugesetzt. Nach 18 Stunden wird das Umsetzungsgemisch im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit 1 M Salzsäurelösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 1/1 Essigester/Hexan chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,46 (Kieselgel, 1/1 Essigester/Hexan).

51.4 Synthese von 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)piperidin

Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (42 ml, 1 M in THF, 42,0 mmol) wird gemischt. Unter Verwendung eines Isopropylalkohol/Eis-Bades wird auf etwa -10ºC abgekühlt. Langsam wird eine Lösung von Schwefelsäure (1,15 ml, 21,6 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) bei einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Umsetzungstemperatur die vorstehenden -10ºC nicht übersteigt. Es wird kräftig gerührt und auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wird eine Lösung von 3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-6- oxopiperidin (5,56 g, 13,85 mmol) in Tetrahydrofuran (12 ml) zugesetzt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wird 1/1 Tetrahydrofuran/Wasser zugesetzt. Nach 1 Stunde wird filtriert und mit Dichlormethan gespült. Die durch Filtration entfernten Feststoffe werden in Tetrahydrofuran (400 ml) suspendiert. Der Tetrahydrofuransuspension werden Wasser (20 ml) und 15 %ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (8 ml) zugesetzt und es wird kräftig gerührt. Nach 2 Stunden wird filtriert. Die Filtrate werden vereint und im Vakuum eingeengt, wobei eine wäßrige Suspension erhalten wird. Es wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

51.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)piperidin

3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)piperidin (1,08 g, 3,94 mmol) und Natriumcarbonat (0,21 g, 2,00 mmol) werden in 1/1 Essigester/Wasser (50 ml) gemischt. Das Umsetzungsgemisch wird mit einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt. 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid (0,83 g, 3,58 mmol) wird zugesetzt. Es wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 18 Stunden werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,5 (Kieselgel, 111 Essig ester/Hexan). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;Cl&sub2;NO&sub5;: C 58,97; H 5,81; N 2,99; Gefunden: C 58,85; H 5,90; N 2,96.

51.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)piperidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)piperidin (0,53 g, 1,14 mmol) und Diisopropylethylamin (0,40 ml, 22,3 mmol) werden in wasserfreiem Dichlormethan (12 ml) gemischt. Das Umsetzungsgemisch wird mit einem Salz-Eis-Bad auf -5ºC abgekühlt. Langsam wird Methansulfonylchlorid (0,12 ml, 1,5 mmol) zugesetzt. Nach 3,5 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 M Salzsäure und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

51.7 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)piperidin und 4-(1H-Benzoimidazol-2-carbonyl)piperidinhydrojodidsalz hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

51.8 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 40.1 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl] piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 52 1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin

52.1 Synthese von 1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)piperidin

3-(3,4-Dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)piperidin (0,81 g, 2,94 mmol), 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochloridsalz (0,51 g, 2,67 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,36 g, 2,67 mmol) und 3-Isopropoxyphenylessigsäure (0,51 g, 2,67 mmol) werden in Dichlormethan (50 ml) gemischt. Nach 18 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit 1 M Salzsäurelösung und mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit Essigester chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,53 (Kieselgel, Essigester).

52.2 Synthese von 1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)piperidin

1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)piperidin (0,3 g, 0,668 mmol), Diisopropylethylamin (0,26 ml, 1,51 mmol) und Dichlormethan (10 ml) werden gemischt. Unter Verwendung eines Salz-Eis-Bades wird abgekühlt. Tropfenweise wird Methansulfonylchlorid (0,11 g, 1,51 mmol) bei einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Umsetzungstemperatur nicht über 0ºC ansteigt. Nach 2 Stunden wird das Umsetzungsgemisch zweimal mit 1 M Salzsäurelösung und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

52.3 Synthese von 1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 51.6 unter Verwendung von 1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-(2-methansulfonylethyl)piperidin und 4-(1H-Benzoimidazol-2-carbonyl)piperidinhydrojodidsalz hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

52.4 Synthese von 1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 40.1 unter Verwendung von 1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

HERSTELLUNG 9

Synthese von 3,4,5-Trimethoxybenzylmesylat

3,4,5-Trimethoxybenzylalkohol (9,0 g, 45,4 mmol), Diisopropylethylamin (12,9 g, 100 mmol) und Acetonitril (60 ml) werden gemischt. In einem Eis-Bad wird abgekühlt. Methansulfonylchlorid (6,76 g, 49,0 mmol) wird zugesetzt. Nach 2 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit Wasser und Essigester ausgeschüttelt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit 1 M Salzsäurelösung und dann gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 53 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin

53.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-2-oxopyrrolidin

2-Pyrrolidinon (2,85 g, 33,5 mmol) und Tetrahydrofuran (70 ml) werden gemischt. Unter Verwendung eines Trockeneis/Aceton-Bades wird auf -78ºC abgekühlt. Eine Lösung von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (67 ml, 0,5 M in Toluol, 33,5 mmol) wird zugesetzt. Nach 45 Minuten wird eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzylmesylat (8,8 g, 32,02 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) zugesetzt. Nachdem die Zugabe von 3,4,5-Trimethoxybenzylmesylat abgeschlossen ist, wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wird das Umsetzungsgemisch abgekühlt und mit Wasser und Essigester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und viermal mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit Essigester chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,35 (Kieselgel, Essigester).

53.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-2-oxopyrrolidin (1,0 g, 3,77 mmol) und Tetrahydrofüran (5 ml) werden gemischt. Unter Verwendung eines Trockeneis/Aceton-Bades wird auf -78ºC abgekühlt. Eine Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (4,25 ml, 1 M in THF, 4,52 mmol) wird zugesetzt. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von Benzylbromid (0,77 g, 4,52 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) zugesetzt. Nachdem die Zugabe von Benzylbromid abgeschlossen ist, wird langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 15 Minuten wird Wasser zugesetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 1/1 Essigester/Hexan chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,69 (Kieselgel, 1/1 Essigester/Hexan).

53.3 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(phenylmethyl)-3-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-oxopyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin (1,0 g, 2,81 mmol) und Tetrahydrofuran (10 ml) werden gemischt. Unter Verwendung eines Trockeneis/Aceton-Bades wird auf -78ºC abgekühlt. Eine Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (3,09 ml, 1 M in THF, 3,09 mmol) wird zugesetzt. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 2-t-Butyldimethylsilyloxyethylbromid (0,74 g, 3,09 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) zugesetzt. Nachdem die Zugabe von 2-t-Butyldimethylsilyloxyethylbromid abgeschlossen ist, wird langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wird Wasser zugesetzt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 1/3 Essigester/Hexan chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,58 (Kieselgel, 1/3 Essigester/Hexan).

53.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(phenylmethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-2-oxopyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(phenylmethyl)-3-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2- oxopyrrolidin (1,0 g, 1,95 mmol) und Tetrahydrofuran (5 ml) werden gemischt. Unter Ver wendung eines Eis-Bades wird auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (3,90 ml, 1 M in THF, 3,90 mmol) wird zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird auf Umgehungstemperatur erwärmt. Nach 1,5 Stunden wird wäßrige 1 M Salzsäurelösung (20 ml) zugesetzt. Dreimal wird mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 1/1 Essigester/Hexan chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,27 (Kieselgel, 1/1 Essigester/Hexan).

53.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-phenylmethyl-3-(2-methansulfonylethyl)-2- oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-phenylmethyl-3-(2-hydroxyethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

53.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-phenylmethyl-3-(2-methansulfonylethyl)-2-oxopyrrolidin und 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,42 (Kieselgel, 30% Methanol/Essigester).

53.7 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidinmethansulfonatsalz

1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin (0,19 g, 0,26 mmol) und Essigester (5 ml) werden gemischt. Eine Lösung von Methansulfonsäure (0,6 mmol) in Essigester (1 ml) wird zugesetzt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach 12 Stunden wird Diethylether (25 ml) zugesetzt, wobei ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 54 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl,3-(3,4-dichlorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

54.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dichlorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-2-oxopyrrolidin und 3,4-Dichlorbenzylbromid hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,44 (Kieselgel, 1/1 Essigester/Hexan).

54.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dichlorphenylmethyl)-3-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.3 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dichlorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,91 (Kieselgel, 1/1 Essigester/Hexan).

54.3 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dichlorphenylmethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.4 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dichlorphenylmethyl)-3-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,32 (Kieselgel, Essigester).

54.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dichlorphenylmethyl)-3-(2-methansulfonylethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dichlorphenylmethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,87 (Kieselgel, Essigester).

54.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dichlorphenylinethyl)-3-(2-methansulfonylethyl)-2-oxopyrrolidin und 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,60 (Kieselgel, 10% Methanol/Essigester).

54.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidinmethansulfonatsalz

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.7 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]- ethyl]-3-(3,4-dichlorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 55 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

55.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-2-oxopyrrolidin und 3,4-Dimethoxybenzylbromid hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,34 (Kieselgel, 1/1 Essigester/Hexan).

55.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-3-(2-t-butyldimethylsiloxyethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.3 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,80 (Kieselgel, 1/1 Essigester/Hexan).

55.3 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.4 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-3-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,40 (Kieselgel, Essigester).

55.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-3-(2-methansulfonylethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,85 (Kieselgel, Essigester).

55.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-3-(2-methansulfonylethyl)-2-oxopyrrolidin und 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,58 (Kieselgel, 10% Methanol/Essigester).

55.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidinmethansulfonatsalz

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.7 hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 56 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

56.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-3-(2-methansulfonylethyl)-2-oxopyrrolidin und 4-[1H-Benzoimidazol-2-carbonyl]piperidinhydrojodidsalz hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

56.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 40.1 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 57 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

57.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-2-oxopyrrolidin und 4-Fluorbenzylbromid hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,58 (Kieselgel, 1/1 Essigester/Hexan).

57.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-3-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.3 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,89 (Kieselgel, 1/1 Essigester/Hexan).

57.3 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-2- oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.4 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-3-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,22 (Kieselgel, Essigester).

57.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-3-(2-methansulfonylethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,92 (Kieselgel, Essigester).

57.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-3-(2-methansulfonylethyl)-2-oxopyrrolidin und 4-[1- (4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,38 (Kieselgel, 30% Methanol/Essigester).

57.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidinmethansulfonatsalz

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.7 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]- ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 58 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

58.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-2-oxopyrrolidin und 2,4-Difluorbenzylbromid hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,30 (Kieselgel, 1/1 Essigester/Hexan).

58.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenylmethyl)-3-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.3 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,89 (Kieselgel, 1/1 Essigester/Hexan).

58.3 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenylmethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-2-oxopyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenylmethyl)-3-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-oxopyrrolidin (0,59 g, 1,08 mmol) und Ammoniumfluorid (0,24 g, 6,48 mmol) werden in Methanol (10 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 2 Stunden wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Umsetzungsgemisch wird in eine gesättigte Natriumchloridlösung (30 ml) gegossen. Es wird fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit Essigester chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,55 (Kieselgel, Essigester).

58.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenylmethyl)-3-(2-methansulfonylethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenylmethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,91 (Kieselgel, Essigester).

58.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2,4-difluorphenylmethyl)-3-(2-methansulfonylethyl)-2-oxopyrrolidin und 4- [1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydrorypiperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,38 (Kieselgel, 20% Methanol/Essigester).

58.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidinmethansulfonatsalz

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.7 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]- ethyl]-3-(2,4-difluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin und Methansulfonsäure hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 59 1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3- phenylmethyl-2-oxopyrrolidin

59.1 Synthese von 1-Benzyl-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.2 unter Verwendung von 1-Benzyl-2- oxopyrrolidin und Benzylbromid hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,46 (Kieselgel, 1/1 Essigester/Hexan).

59.2 Synthese von 1-Benzyl-3-phenylmethyl-3-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.3 unter Verwendung von 1-Benzyl-3- phenylmethyl-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,35 (Kieselgel, 1/4 Essigester/Hexan).

59.3 Synthese von 1-Benzyl-3-phenylmethyl-3-(2-hydroxyethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.4 unter Verwendung von 1-Benzyl-3- phenylmethyl-3-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,40 (Kieselgel, Essigester).

59.4 Synthese von 1-Benzyl-3-phenylmethyl-3-(2-methansulfonylethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von 1-Benzyl-3- phenylmethyl-3-(2-hydroxyethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,68 (Kieselgel, Essigester).

59.5 Synthese von 1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-Benzyl-3- phenylmethyl-3-(2-methansulfonylethyl)-2-oxopyrrolidin und 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,31 (Kieselgel, 30% Methanol/Essigester).

59.6 Synthese von 1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidinmethansulfonatsalz

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.7 unter Verwendung von 1-Benzyl-3- [2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub3;&sub9;H&sub4;&sub1;FN&sub4;O&sub2; · 2 H&sub4;CO&sub3;S · 1,07 H&sub2;O: C 59,46; H 6,22; N 6,76; Gefunden: C 59,22; H 6,11; N 6,76. BEISPIEL 60 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenyl-2-oxopyrolidin

60.1 Synthese von 1-Benzyl-3-phenylmethyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrolidin

1-Benzyl-3-phenylmethyl-3-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-oxopyrrolidin (1,19 g, 2,81 mmol) und Tetrahydrofuran (20 ml) werden gemischt. In einem Eis-Bad wird abgekühlt. Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (2,81 ml, 1 M in THF, 2,81 mmol) wird tropfenweise zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Nach 2 Stunden wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 1 Stunde wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und Wasser (0,11 ml), eine Lösung von 1 M Natriumhydroxid (2,67 ml) und Wasser (0,32 ml) zugesetzt. Es wird kräftig gerührt. Nach 2 Stunden wird durch Celite filtriert und mit Dichlormethan gespült. Das Filtrat wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit Essigester chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,30 (Kieselgel, Essigester).

60.2 Synthese von 3-Phenylmethyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrolidin

1-Benzyl-3-phenylmethyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (0,72 g, 2,45 mmol) und Methanol (20 ml) werden gemischt. 20% Palladiumhydroxid-an-Kohle (0,231 g) wird zugesetzt. Es wird in einer Parr-Apparatur bei einem Anfangsdruck von 50 psi hydriert. Nach 24 Stunden wird durch Celite filtriert und mit Methanol gespült. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,11 (Kieselgel, 20% Essigester/Methanol).

60.3 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-phenylmethyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 51.5 unter Verwendung von 3-Phenylmethyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,09 (Kieselgel, Essigester).

60.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-phenylmethyl-3-(2-methansulfonylethyl)- pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-phenylmethyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,74 (Kieselgel, Essigester).

60.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-phenylmethyl-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin und 4-(1H-Benzoimidazol-2-carbonyl)piperidinhydrojodidsalz hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

60.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 40.1 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl- 2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 61 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin

61.1 Synthese von 3-Cyano-2-phenylpropionsäuremethylester

Phenylessigsäuremethylester (2,0 g, 13,32 mmol) und Tetrahydrofuran (15 ml) werden gemischt. Es wird in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (6,66 ml, 2 M in THF, 13,32 mmol) wird tropfenweise zugesetzt. Nach 1 Stunde wird α-Bromacetonitril (1,6 g, 13,32 mmol) zugesetzt. Nach 2 Stunden wird das Umsetzungsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt und wird das Umsetzungsgemisch mit Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird einer Ku gelrohrdestillation unterworfen, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Sdp.: 150ºC bei 0,5 mm Hg; Rf = 0,72 (Kieselgel, 25% Essigester/Hexan).

61.2 Synthese von 3-Phenyl-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.22 unter Verwendung von 3-Cyano-2- phenylpropionsäuremethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,20 (Kieselgel, Essigester).

61. 3 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-phenyl-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.1 unter Verwendung von 3-Phenyl-2- oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,24 (Kieselgel, 1/1 Essigester/Hexan).

61.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-3-phenyl-2- oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.3 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-phenyl-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,66 (Kieselgel, 1/1 Essigester/Hexan).

61.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2-hydroxyethyl-3-phenyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 58.3 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-3-phenyl-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,55 (Kieselgel, Essigester).

61.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2-methansulfonylethyl)-3-phenyl-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2-hydroxyethyl)-3-phenyl-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,74 (Kieselgel, Essigester).

61.7 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenyl-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(2-methansulfonylethyl)-3-phenyl-2-oxopyrrolidin und 4-(1H-Benzoimidazol-2-carbonyl)piperidinhydrojodidsalz hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

61.8 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenyl-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 40.1 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenyl-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 62 1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3- phenylmethyl-2-oxopiperidin

62.1 Synthese von 1-Benzyl-2-oxopiperidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.1 unter Verwendung von 2-Piperidinon und Benzylbromid hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,77 (Kieselgel, 1/1 Essigester/Hexan).

62. 2 Synthese von 1-Benzvl-3-phenylmethyl-2-oxopiperidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.2 unter Verwendung von 1-Benzyl-2- oxopiperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,55 (Kieselgel, 25% Essigester/Hexan).

62.3 Synthese von 1-Benzyl-3-(phenylmethyl)-3-(2-t-butyldimethylsilyloxyethyl)-2-oxopiperidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.3 unter Verwendung von 1-Benzyl-3- phenylmethyl-2-oxopiperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,92 (Kieselgel, 1/1 Essigester/Hexan).

62.4 Synthese von 1-Benzyl-3-(phenylmethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-2-oxopiperidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.4 unter Verwendung von 1-Benzyl-3- (phenylmethyl)-3-(2-t-Butyldimethylsilyloxyethyl)-2-oxopiperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,24 (Kieselgel, Essigester).

62.5 Synthese von 1-Benzyl-3-phenylmethyl-3-(2-methansulfonylethyl)-2-oxopiperidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von 1-Benzyl-3- phenylmethyl-3-(2-hydroxyethyl)-2-oxopiperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,77 (Kieselgel, Essigester).

62.6 Synthese von 1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopiperidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-Benzyl-3- phenylmethyl-3-(2-methansulfonylethyl)-2-oxopiperidin und 4-[1-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,66 (Kieselgel, 10% Methanol/Essigester). BEISPIEL 63 1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbon]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin

63.1 Synthese von 1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)piperidin und 4-[1-(4- Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,28 (Kieselgel, 20/1 Essigester/Methanol); Schmp.: 70,0-73,0ºC.

HERSTELLUNG 10

Synthese von 4-(Ethylacetoxy)-3,5-dimethoxybenzoesäure

4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzoesäure (2,0 g, 12,6 mmol) und Dichlormethan (200 ml) werden gemischt. Diphenyldiazomethan (2,67 g) wird zugesetzt. Nach 1 Stunde wird eine zusätzliche Portion Diphenyldiazomethan (1,2 g) zugesetzt. Nach 1 Stunde wird 4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzoesäure (0,5 g) zugesetzt. Es wird im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter aufeinanderfolgender Elution mit 20% Essigester/Hexan und 50% Essigester/Hexan chromatographiert, wobei der 4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzoesäurediphenylmethylester erhalten wird: Rf = 0,56 (Kieselgel, 50% Essigester/Hexan).
4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzoesäurediphenylmethylester (12,6 mmol) und Dimethylformamid (50 ml) werden gemischt. Es wird in einem Eisbad abgekühlt. Natriumhydrid (0,52 g, 60% in Öl) wird zugesetzt. Nach 2 Stunden wird Dimethylformamid (50 ml) zugesetzt. Bromessigsäureethylester (4 ml, 36 mmol) wird zugesetzt. Nach 2 Stunden wird das Umsetzungsgemisch mit Diethylether und gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert, wobei 4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoesäurediphenylinethylester erhalten wird: Rf = 0,22 (Kieselgel, 20% Essigester/Hexan).
4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoesäurediphenylmethylester (4,3 g, 9,56 mmol), 5% Palladium-an-Kohle (0,5 g) und Ethanol/Essigester/Dichlormethan (200 ml/15 ml/15 ml) werden gemischt. Es wird bei einem Anfangsdruck von 55 psi in einer Parr-Apparatur hydriert. Nach 16 Stunden wird filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird aus Diethylether/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,35 (Kieselgel, 6% Methanol/Dichlormethan).

HERSTELLUNG 11

Synthese von 4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]lpiperidin

Es wird nach dem Verfahren der Herstellung 6 unter Verwendung von 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-(1H-benzoimidazol-2-carbonyl)-piperidin und 2-Chlorethylethylether hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 64 1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoacyethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

64.1 Synthese von 1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 52.1 unter Verwendung von 4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoesäure und 3-Phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

64.2 Synthese von 1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von 1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

64.3 Synthese von 1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H- benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin und 4-[1-(2- Ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 65 1-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]-piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

65.1 Synthese von 1-(4-Acetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 39.1 unter Verwendung von 1-(4-Ethylacetoxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 66 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethylphenyl)pyrrolidin

66.1 Synthese von 3-Cyano-3-(3,4-dimethylphenyl)pentandisäurediethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 11.1.2 unter Verwendung von 3,4-Dimethylphenylacetonitril hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Elementaranalyse; Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;NO&sub4;: C 68,12; H 7,30; N 4,41; Gefunden: C 68,11; H 7,24; N 5,18.

66.2 Synthese von (3-(3,4-Dimethylphenyl)-5-oxopyrolidin-3-yl)essigsäureeethylet ster

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3- (3,4-dimethylphenyl)pentandisäurediethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

66.3 Synthese von 3-(3,4-Dimethylphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.3 unter Verwendung von (3-(3,4-Dimethylphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl)essigsäureethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Rf = 0,35 (Kieselgel, 85/10/5 Dichlormethan/Methanol/Essigsäure).

66.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-(3,4-dimethylphenyl)-(2-hydroxyethyl)- pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 49.4 unter Verwendung von 3-(3,4-Dimethylphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,25 (Kieselgel, 6% Methanol/Dichlormethan).

66.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethylphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethylphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,44 (Kieselgel, Essigester).

66.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethylphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dimethylphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin und 4-[1-(2- Ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 67 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenyl)pyrrolidin

67.1 Synthese von 3-Cyano-3-(4-fluorphenyl)pentandisäurediethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 11.1.2 unter Verwendung von 4-Fluorphenylacetonitril hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

67.2 Synthese von [3-(4-Fluorphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.2.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3- (4-fluorphenyl)pentandisäurediethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

67.3 Synthese von 3-(4-Fluorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem VerFahren des Beispiels 6.3 unter Verwendung von [3-(4-Fluorphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,10 (Kieselgel, 90/10/10 Dichlormethan/Methanol/Essigsäure).

67.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-(4-fluorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 49.4 unter Verwendung von 3-(4-Fluorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,41 (Kieselgel, 6% Methanol/Dichlormethan).

67.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-fluorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-fluorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,31 (Kieselgel, Essigester).

67.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl)-3-(4-fluorphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-fluorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrolidin und 4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 68 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

68.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxvbenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-oxoethyl)pyrrolidin

Oxalylchlorid (0,32 g, 2,27 mmol) wird mit Dichlormethan (6 ml) gemischt und auf -60ºC abgekühlt. Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (0,39 g, 4,99 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wird tropfenweise zugesetzt, während die Temperatur unter -50ºC gehalten wird. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird 5 Minuten gerührt. Eine Lösung von 1-(3,4,5- Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorghenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin (1,03 g, 2,27 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wird zugesetzt und 15 Minuten gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird auf -78ºC abgekühlt und tropfenweise wird Triethylamin (11,3 mmol) zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wird auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 30 Minuten gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird in Wasser gegossen. Dieses Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit Essigester chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,28 (Kieselgel, Essigester); Schmp.: 45,0-48,0ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;NO&sub5;: C 58,42; H 5,13; N 3,10. Gefunden: C 58,28; H 5,21; N 2,98.

68.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-oxoethyl)pyrrolidin (0,107 g, 0,24 mmol), 4-[I-(4-Fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin (0,1 g, 0,28 mmol) und 3 Å Molekularsieb (etwa 12 g) werden in Methanol (5 ml) gemischt. Nach 18 Stunden wird Kieselgel (0,2 g) zugesetzt. Nach 6 Stunden wird Natriumcyanoborhydrid (0,15 g, 2,4 mmol) zugesetzt und unter einer inerten Atmosphäre gerührt. Nach 18 Stunden wird eine Lösung von 2 M Natriumhydroxid und Dichlormethan zugesetzt. Nach 1 Stunde wird filtriert und die Phasen in dem Filtrat werden getrennt, die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,46 (Kieselgel, 5/1 Essigester/Methanol). BEISPIEL 69 1 -(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(pyridin-2yl)pyrrolidin

69.1 Synthese von 3-Cyano-3-(pyridin-2-yl)pentandisäurediethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.1 unter Verwendung von 2-Pyridinacetonitril hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 86,5-88,0ºC; Rf = 0,46 (Kieselgel, 1/2 Essigester/Hexan). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;: C 62,06; H 6,25; N 9,65; Gefunden: C 62,23; H 6,27; N 9,66.

69.2 Synthese von [3-(Pyridin-2-yl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3-(pyridin-2-yl)pentandisäurediethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,31 (Kieselgel, 20/1 Essigester/Methanol). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O3: C 62,89; H 6,50; N 11,28; Gefunden: C 62,54; H 6,50; N 11,18.

69.3 Synthese von 3-(Pyridin-2-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 1.3 unter Verwendung von [3-(Pyridin-2- yl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 50-55ºC.

69.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(pyridin-2-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 20.4.2 unter Verwendung von 3-(Pyridin- 2-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 52,0-55,0ºC; Rf = 0,23 (Kieselgel, 3% Methanol/Dichlormethan). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub5; · 0,30 H&sub2;O: C 64,37; H 6,84; N 7,15; Gefunden: C 64,71; H 6,87; N 7,05.

69.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(pyridin-2-yl)-3-(2-oxoethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 68.1 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(pyridin-2-yl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

69.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(pyridin-2-yl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 68.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(pyridin-2-yl)-3-(2-oxoethyl)pyrrolidin und 4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

HERSTELLUNG 12

Synthese von 2-(3-Jodpropoxy)benzoesäuremethylester

Salicylsäure (19,4 g, 140,5 mmol), Schwefelsäure (20 ml) und Methanol (100 ml) werden gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wird das Umsetzungsgemisch in Dichlormethan gegossen. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und dreimal mit 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei Salicylsäuremethylester erhalten wird: Rf = 0,60 (Kieselgel, 1/10 Essigester/Hexan).
Salicylsäuremethylester (5,09 g, 33,2 mmol), Natriumcarbonat (10,56 g, 99,67 mmol) und 1,3-Dijodpropan (29,49 g, 99,67 mmol) werden in Aceton (200 ml) gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wird Natriumcarbonat (10,56 g, 99,67 mmol) zugesetzt und das Erhitzen zum Rückfluß fortgesetzt. Nach 18 Stunden wird 1,3-Dijodpropan (29,49 g, 99,67 mmol) zugesetzt und das Erhitzen zum Rückfluß fortgesetzt. Nach 18 Stunden wird das Umsetzungsgemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 1/10 Essigester/Hexan chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,29 (Kieselgel, 1/10 Essigester/Hexan). BEISPIEL 70 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-(3-(2-carbomethoxyphenoxy)propyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

70.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-(1-(3-(2-carbomethoxyphenoxy)propyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]-Methyl]-3-phenylpyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 38.1 unter Verwendung von 2-(3-Jodpropoxy)benzoesäuremethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 74,0-80,0ºC; Rf = 0,34 (Kieselgel, 5/1 Essigester/Methanol). Elementaranalyse: Berechnet fürC&sub4;&sub6;H&sub5;&sub2;N&sub4;O&sub8; · 0,50 H&sub2;O: C 69,24; H 6,69; N 7,02; Gefunden: C 69,41; H 6,68; N 7,07. BEISPIEL 71 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-[4-[1-(3-(2-carboxyphenoxy)propyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

71.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-(2-carboxyphenoxy)propyl)- 1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidinhydrochloridsalz

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 39.1 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-(2-carbomethoxyphenoxy)propyl)-1 H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Schmp.: 140,0-146,0ºC. BEISPIEL 72 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-oxopropyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethy]-3-phenylpyrrolidin

72.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-oxopropyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]peridin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 38.1 unter Verwendung von Chloraceton hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 73 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(N,N-dimethylacetamido)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

73.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-[4-[1-(N,N-dimethylacetamido)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 38.1 unter Verwendung von N,N-Dimethylchloracetamid hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 74 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-acetamidoethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

74.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-acetamidoethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]peridin-1-yl]ethyy]-3-phenylpyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 38.1 unter Verwendung von N-(2-Chlorethyl)acetamid hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 75 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin

75.1 Synthese von 3-Cyano-3-(4-methoxyphenyl)pentandisäurediethylester

4-Methoxyphenylacetonitril (200 g, 1,36 mol) und Tetrahydrofuran (500 ml) werden gemischt. Es wird auf etwa -5ºC abgekühlt. Eine Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid (2900 ml, 1 M in Tetrahydrofuran, 2,90 mol) wird tropfenweise zugesetzt. Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird das Umsetzungsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmt und 1 Stunde rühren gelassen. Die vorstehende Lösung wird über eine Kanüle in eine gekühlte Lösung (-12ºC) von Bromessigsäureethylester (459,9 g) in Tetrahydrofuran (1800 ml) bei einer solchen Geschwindigkeit überführt, daß die Temperatur des Umsetzungsgemisches nicht über etwa 15ºC steigt. Es wird bei Umgebungstemperatur rühren gelassen. Nach 18 Stunden wird mit Diethylether verdünnt und mit Wasser, 10%iger Salzsäurelösung und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird durch Kugekohrdestillation destilliert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Sdp.: 175- 185ºC bei 1,0 mm Hg.

75.2 Synthese von [3-(4-Methoxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.2.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3- (4-methoxyphenyl)pentandisäurediethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

75.3 Synthese von 3-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.3 unter Verwendung von [3-(4-Methoxyphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,35 (Kieselgel, 85/14/5 Dichlormethan/Methanol/Essigsäure).

75.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-hyydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 49.4 unter Verwendung von 3-(4-Methoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,25 (Kieselgel, 6% Methanol/Dichlormethan).

75.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,44 (Kieselgel, Essigester).

75.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoybenzoyl)-3-(2-[4-[1-(2-ethoxyethyl-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin und 4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 76 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[3-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]propyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

76.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-3-(3-t-butyldimethylsilyloxypropyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.3 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin und 3-t-Butyldimethylsilyloxypropylbromid hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,52 (Kieselgel, 1/4 Essigester/Hexan).

76.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-2oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 58.3 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-3-(3-t-butyldimethylsilyloxypropyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,30 (Kieselgel, Essigester).

76.3 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-3-(3-methansulfonylpropyl-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 10.5 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-3-(2-hydroxyethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,71 (Kieselgel, Essigester).

76.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[3-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl-4-hydroxypiperidin-1-yl]propyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-(4-fluorphenylmethyl)-3-(3-methansulfonylpropyl)-2-oxopyrrolidin und 4-(1H-Benzoimidazol-2-carbonyl)piperidinhydrojodidsalz hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,53 (Kieselgel, 2/10/88 Triethylamin/Methanol/Essigester).

76.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[3-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]propyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 40.1 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[3-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]propyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,53 (Kieselgel, 2/10/88 Triethylamin/Methanol/Essigester). BEISPIEL 77 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-difluorphenyl)pyrrolidin

77.1 Synthese von 3-Cyano-3-(3,4-difluorphenyl)pentandisäurediethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 11.1.2 unter Verwendung von 3,4-Difluorphenylacetonitril hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

77.2 Synthese von [3-(3,4-Difluorphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.2.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3- (3,4-difluorphenyl)pentandisäurediethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

77.3 Synthese von 3-(3,4-Difluorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.3 unter Verwendung von [3-(3,4-Difluorphenyl)-5-oxopyrrolidin-3-yl]essigsäureethylester hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,26 (Kieselgel, 85/10/5 Dichlormethan/Methanol/Essigsäure).

77.4 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-difluorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 49.4 unter Verwendung von 3-(3,4-Difluorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,25 (Kieselgel, Essigester).

77.5 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-difluorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-difluorphenyl)-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,44 (Kieselgel, Essigester).

77.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-difluorphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-31(3,4-difluorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin und 4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 78 (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-(4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

78.1 Synthese von (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 41.2 unter Verwendung von (-)-3-Phenyl- 3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-(R,R)-di-p-anisoylweinsäuresalz hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,23 (Kieselgel, Essigester).

78.2 Synthese von (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.5.2 unter Verwendung von (-)-1-(3,4,5- Trimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,47 (Kieselgel, Essigester).

78.3 Synthese von (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von (-)-1-(3,4,5- Trimethoxybenzoyl)-3-phenyl-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin und 4-(1H-Benzoimidazol- 2-carbonyl)piperidinhydrojodidsalz hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

78.4 Synthese von (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 40.1 unter Verwendung von (-)-1-(3,4,5- Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-(1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 79 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorohenyl)piperidin

79.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)piperidin (0,30 g, 0,55 mmol), Diisopropylethylamin (0,19 ml, 1,10 mmol), 4-[1-(4-Fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin (0,28 g, 0,82 mmol) und Acetonitril (4 ml) werden gemischt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 84 Stunden wird abgekühlt und das Umsetzungsgemisch mit Essigester und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 5/1 Essigester/Methanol chromatographiert, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei nach Trocknen die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,45 (Kieselgel, 5/1 Essigester/Methanol); Schmp.: 93,0-95,0ºC. Elementaranalyse: Berechnet für C&sub4;&sub3;H&sub4;&sub5;Cl&sub2;N&sub4;O&sub5;: C 65,56; H 5,76; N 7,11; Gefunden: C 65,84; H 5,86; N 7,17. BEISPIEL 80 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(imidazol-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]- piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

80.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(1-benzylimidazol-2-ylmethyl)-1H- benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 38.1 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin und 1-Benzylimidazol-2-ylmethylchloridhydrochlorid hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

80.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(imidazol-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(1-benzylimidazol-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin (5 mmol) und 10% Palladium-an- Kohle (1,5 g) werden in Methanol (50 ml) gemischt. Wasserfreies Ammoniumformiat (25 mmol) wird zugesetzt. Es wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wird filtriert, mit Dichlormethan gespült und das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

HERSTELLUNG 13

4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol]-4-hydroxypiperidin

1-(2-Ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol (2,0 g, 10,51 mmol) und Tetrahydrofuran (20 ml) werden gemischt. Unter Verwendung eines Trockeneis/Aceton-Bades wird auf -78ºC abgekühlt. Eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid (4,62 ml, 2,5 M in Hexan, 11,56 mmol) wird tropfenweise zugesetzt. Nach 1 Stunde wird eine Lösung von 1-(t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-on (2,09 g, 10,51 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) tropfenweise zugesetzt. In 3 Stunden wird auf Umgebungstemperatur erwärmt. Wasser wird zugesetzt und die Phasen werden getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 1/1 Essigester/Hexan chromatographiert, wobei 1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol]-4-hydroxypiperidin erhalten wird: Rf = 0,25 (Kieselgel, 1/1 Essigester/Hexan).
1-(t-Butoxycarbonyl)-4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol]-4-hydroxypiperidin (2,05 g) wird unter Verwendung eines Eisbades abgekühlt. Tropfenweise wird Trifluoressigsäure (25 ml) zugesetzt. Nach 1 Stunde wird Diethylether (100 ml) zugesetzt und im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Dichlormethan und eine 5%ige Kaliumcarbonatlösung werden zugesetzt. Es wird kräftig gerührt. Nach 3 Stunden werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Rf = 0,18 (Kieselgel, 2% Triethylamin/Essigester). BEISPIEL 81 (+ )-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

81.1 Synthese von (+ )-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von (+)-1-(3,4,5- Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin und 4-[1-(2- Ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol]-4-hydroxypiperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,32 (Kieselgel 10% Methanol/Essigester). Elementaranalyse: Berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub6;Cl&sub2;N&sub4;O&sub6; · 0,80 H&sub2;O: C 62,77; H 6,40; N 7,70; Gefunden: C 62,43; H 6,57; N 7,58.

81.2 Synthese von (+ )-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidinmethansulfonatsalz

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.7.3 unter Verwendung von (+)-1-(3,4,5- Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol]-4-hydroxypiperidin-1-yl]- ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 82 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4[-1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

82.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxvbenzyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzylr3-(4-fluorphenylmethyl)-3-(2-methansulfonylethyl)-2-oxopyrrolidin und 4-[1H-Benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

82.6 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxvbenzyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl)ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidinmethansulfonatsalz

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 33.1 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 83 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

83.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2[-4[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin und 4-[1-(2-Ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.

83.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidinmethansulfonatsalz

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 53.7 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 84 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-(3,3-dimethylallyloxy)ethyl)-1H-benzoimidazol-2- carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

84.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-alloxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-phenylpyrrolidin (0,62 g, 1,0 mmol), 2-(3,3-Dimethylallyloxy)ethanol (0,14 g, 1,0 mmol) und Triphenylphosphin (0,33 g, 1,27 mmol) werden in Tetrahydrofuran (2 ml) gemischt. Tropfenweise wird Azodicarbonsäurediethylester (0,2 ml, 1,27 mmol) zugesetzt. Nach 18 Stunden wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Elution mit 10% Methanol/Essigester chromatographiert, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,35 (Kieselgel, 10% Methanol/Essigester). BEISPIEL 85 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4[1-(5-methylfur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

85.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(5-methylfur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 84.1 unter Verwendung von 5-Methyl-2- hydroxymethylfuran hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. BEISPIEL 86 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(5-hydroxymethylfur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol- 2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

86.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(5-hydroxymethylfur2-ylmethyl)- 1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 84.1 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin (1 mmol) und 2,5-Di(hydroxymethyl)furan (10 mmol) hergestellt, wobei die Titelverbindung erhaben wird. BEISPIEL 87 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-methyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin

87.1 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 6.6.2 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-methansulfonylethyl)pyrrolidin und 4-[1H-Benzoimidazol-2-carbonyl]piperidinhydrojodidsalz hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,14 (Kieselgel, 5/95/0,1 Methanol/Dichlormethan/konzentriertes Ammoniumhydroxid); Schmp.: 105-110ºC.

87.2 Synthese von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-methyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin

Es wird nach dem Verfahren des Beispiels 33.1 unter Verwendung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4- methoxyphenyl)pyrrolidin hergestellt, wobei die Titelverbindung erhalten wird: Rf = 0,20 (Kieselgel, 5/95/0,1 Methanol/Dichlormethan/konzentriertes Ammoniumhydroxid).
Eine Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp kann auftreten, wenn eine IgE-Antikörperreaktion gegen harmlose Antigene, wie Pollen, gerichtet ist. Während solch einer Reaktion gibt es im allgemeinen eine anschließende Freisetzung pharmakologischer Vermittler, wie Histamin, durch IgE-sensibilisierte Mastzellen, was zu einer akuten Entzündungsreaktion führt. Die Merkmale der Reaktion werden durch das Gewebe bestimmt, in dem die Reaktion auftritt, und verursachen allergische Erkrankungen einschließlich allergischer Rhinitis, saisongebundener Rhinitis, Sinusitis, Lungenerkrankungen, wie Asthma und Husten, allergischer Hauterkrankungen, wie Urtikaria, angioneurotisches Ödem, Ekzem, atopische Dermatitis und Kontaktdermatitis, Nahrungsmittelallergien, wie diejenigen, die durch Nahrung oder Arzneimittel verursacht werden, Krampfen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, und Augenallergien.
Histamin, das seine Wirkungen über Aktivierung des H&sub1;-Rezeptors erzeugt, ist ein bedeutender Vermittler der vorstehenden Reaktionen, die an einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp beteiligt sind. Es ist gezeigt worden, daß H&sub1;-Rezeptorantagonisten in der akuten Phase allergischer Rhinitis das Nasenjucken, die Rhinorrhöe und das mit diesem Zustand verbundene Niesen wirksam hemmen. Jedoch sind H&sub1;-Rezeptorantagonisten zum Lindern einer Nasenkongestion weniger wirksam. Der akuten Reaktion auf das Allergen bei Rhinitis folgt oft eine chronische Entzündungsreaktion, während der die entzündete Schleimhaut sowohl gegen Antigene als auch unspezifische Reizstoffe überempfindlich wird. H&sub1;-Rezeptorantagonisten sind auch zum Abschwächen der Symptome der chronischen Phase der Reaktion unwirksam.
Tachykinine wirken auch bedeutend bei der allergischen Reaktion mit und erzeugen einige Symptome, die von denen verschieden sind, die durch eine Histamin-Reaktion erzeugt werden. Dies ereignet sich, da sensorische Nerven trigeminalen Ursprungs, die um Blutgefäße herum und innerhalb der Nasenschleimhautauskleidung lokalisiert sind, nach Reizung durch Reizstoffe oder Entzündungsvermittler, wie Histamin, Tachykinine freisetzen werden. Die Tachykinine sind eine Klasse von Neuropeptiden, die eine gemeinsame Sequenz mit endständigem C-Atom, Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH&sub2;, teilen. Die Tachykinine sind in den peripheren und zen tralen Nervensystemen weit verbreitet, wo sie an mindestens drei Rezeptortypen binden. Die NK&sub1;-, NK&sub2;- und NK&sub3;-Rezeptoren sind durch die bevorzugte Bindungsaffinität von Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA) bzw. Neurokinin B (NKB) definiert.
Es ist gezeigt worden, daß Patienten mit allergischer Rhinitis höhere Nasenspiegel an Substanz P aufweisen, wenn ihre Rhinitissymptome vorliegen (Mosimann et al.. J. Allergy Clin. Immunol. 92, 95 (1993); Takeyama et al., J. Pharm. Pharmacol. 46, 41 (1994) und Wantanabe et al. Ann. Otol. Rhinol. and Laryngol. 102, 16 (1993)). Bei Menschen löst örtliche oder intravenöse Verabreichung von Tachykininen Nasenverstopfung, Rekrutierung von Entzündungszellen, Drüsensekretion und Mikrogefäßdurchbruch bei allergischer Rhinitis aus. Es wurde gefunden, daß die durch Substanz P erzeugte Nasenverstopfung NK&sub1;-Rezeptor-vermittelt ist (Braunstein et al. Am. Rev. Revir. Dis. 144, 630 (1991); Devillier et al.. Eur. Respir. J. 1, 356 (1988)). Außerdem resultieren durch sensorische Nerven vermittelte Wirkungen, wie Nasenreizbarkeit und Uberansprechbarkeit, die in einer späten Phase allergischer Reaktionen auftritt, auch aus einer Tachykinin-Freisetzung (Anggard, Acta Otolaryngol. 113, 394 (1993)). Die Entleerung von Tachykininen aus sensorischen Nasennerven nach chronischer Capsaicin- Verabreichung verbesserte die rhinitischen Symptome bei befallenen Personen (Lacroix et al., Clin. und Exper. Allergy 21, 595 (1991)).
Der Antagonismus der Wirkungen von Histamin am H&sub1;-Rezeptor ist bei der Behandlung allergischer Erkrankungen, wie Rhinitis, verwendbar. Ebenso ist der Antagonismus der Wirkungen der Tachykinine, insbesondere Substanz P an ihrem bevorzugten Rezeptor, bei der Behandlung von Symptomen brauchbar, die mit allergischen Erkrankungen übereinstimmen. Deshalb würden die potentiellen Vorteile eines Antagonisten mit Affinität sowohl zum H&sub1;- als auch NK&sub1;-Rezeptor sein, klinische Manifestationen allergischer Erkrankungen, die durch beide Rezeptoren vermittelt werden, zu vermindern oder zu verhindern.
Die vorliegende Erfindung stellt neue und brauchbare Histaminantagonisten der Formel (1) oder Stereoisomere oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereit. Die vorliegende Erfindung stellt auch neue und brauchbare Tachykininantagonisten der Formel (1) oder Stereoisomere oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereit. Ganz besonders stellt die vorliegende Erfindung neue und brauchbare Verbindungen der Formel (1) oder Stereoisomere oder pharmazeutisch vertägliche Salze davon bereit, die sowohl H&sub1;- als auch NK&sub1;-Rezeptorantagonisten sind.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln von allergischen Erkrankungen, Erbrechen, Husten und Asthma bei einem Patienten, der dessen bedarf, bereit, die das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der For mel (1) an den Patienten umfaßt. Verschiedene Erkrankungen und Beschwerden, die hier als zu behandeln beschrieben sind, sind bekannt und von Fachleuten anerkannt. Es ist auch anerkannt, daß ein Fachmann die assoziierten Erkrankungen dadurch beeinflussen kann, daß ein Patient, der gerade an den Erkrankungen leidet, mit einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindungen der Formel (1) behandelt wird oder ein Patient, der an den Erkrankungen leidet, prophylaktisch behandelt wird.
Wie er hier verwendet wird, betrifft der Begriff "Patient" einen Warmblüter, wie einen Säuger, der an einer besonderen allergischen Erkrankung leidet. Es ist selbstverständlich, daß Meerschweinchen, Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Pferde, Rinder, Schafe und Menschen Beispiele eines Tieres im Bedeutungsbereich des Begriffs sind.
Wie er hier verwendet wird, betrifft der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" einer Verbindung der Formel (1) eine Menge, die zum Bekämpfen der hier beschriebenen Erkrankungen wirksam ist. Der Begriff "Bekämpfen" soll alle Vorgänge betreffen, bei denen ein Verlangsamen, Unterbrechen, Hemmen oder Anhalten des Fortschreitens der hier beschriebenen Erkrankungen vorliegen kann, aber bedeutet nicht notwendigerweise eine völlige Eliminierung aller Erkrankungssymptome, und soll die prophylaktische Behandlung der Erkrankungen einschließen.
Eine therapeutisch wirksame Menge kann durch den behandelnden Diagnostiker als Fachmann durch die Verwendung herkömmlicher Verfahren und durch Beobachten von Ergebnissen, die unter analogen Umständen erhalten werden, leicht bestimmt werden. Beim Bestimmen der therapeutisch wirksamen Menge, der Dosis, wird durch den behandelnden Diagnostiker eine Zahl von Faktoren berücksichtigt, die die Art des Säugers, seine Größe, sein Alter und seinen allgemeinen Gesundheitszustand, die spezielle beteiligte Erkrankung, den Grad oder die Kompliziertheit oder die Schwere der Erkrankung, die Reaktion des einzelnen Patienten, die besondere verabreichte Verbindung, die Art der Verabreichung, die biologischen Verfügbarkeitseigenschaften der verabreichten Zubereitung, die ausgewählte Dosierungsvorschrift, die Verwendung einer begleitenden Behandlung und weitere relevante Umstände einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind.
Es wird erwartet, daß eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) von etwa 0,1 Milligram pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 100 mg/kg/Tag schwankt. Bevorzugte Mengen können durch einen Fachmann bestimmt werden.
Beim Ausführen der Behandlung eines Patienten, der von den vorstehenden Erkrankungen befallen ist, kann eine Verbindung der Formel (1) in einer beliebigen Form oder Art, die die Verbindung in einer wirksamen Menge biologisch verfügbar macht, die orale, Inhalations- und parenterale Wege einschließen, verabreicht werden. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (1) oral, durch Inhalation eines Aerosols oder getrockneten Pulvers, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal, örtlich und dergleichen verabreicht werden. Orale oder Inhalationsverabreichung ist im allgemeinen zur Behandlung allergischer Erkrankungen bevorzugt. Ein Fachmann im Gebiet der Herstellung von Formulierungen kann leicht die passende Form und Art der Verabreichung in Abhängigkeit von den besonderen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, der zu behandelnden Erkrankung oder Beschwerden, dem Stadium der Erkrankung oder Beschwerden und weiteren relevanten Umständen auswählen (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing Co. (1990)).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können allein oder in Form eines Arzneimittels zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Arzneimittelträgern verabreicht werden, deren Anteil und Beschaffenheit durch die Löslichkeit und chemischen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, den gewählten Verabreichungsweg und die gängige pharmazeutische Praxis bestimmt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, solange an sich wirksam, können in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, wie Säureadditionssalze oder Baseadditionssalze, zum Zweck der Stabilität, der Bequemlichkeit der Kristallisation, erhöhter Löslichkeit und dergleichen formuliert und verabreicht werden.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Arzneimittel bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) in Beimengung oder anderweitig in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Arzneimittelträgern umfassen.
Die Arzneimittel werden in einer Weise hergestellt, die im pharmazeutischen Fachgebiet bekannt ist. Der Träger oder Arzneimittelträger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel oder Medium für den Wirkstoffdienen kann. Geeignete Träger oder Arzneimittelträger sind im Fachgebiet bekannt. Das Arzneimittel kann für orale, Inhalations-, parenterale oder örtliche Verwendung hergerichtet werden und kann dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Aerosolen, Inhalationsmitteln, Zäpfchen, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder in Tabletten gepreßt sein. Zum Zweck einer oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Arzneimittelträgern eingeschlossen und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirups, Waffeln, Kau gummis und dergleichen verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 4% der Verbindung der vorliegenden Erfindung, des Wirkstoffs, enthalten, aber sie können in Abhängigkeit von der besonderen Form verändert werden und sie können zweckmäßigerweise zwischen 4% bis etwa 70% des Gewichts der Einheit sein. Die in den Zusammensetzungen vorliegende Menge der Verbindung ist so, daß eine geeignete Dosierung erhalten werden wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung können durch einen Fachmann bestimmt werden.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können auch einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi oder Gelatine, Arzneimittelträger, wie Stärke oder Lactose, Sprengmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex, Gleitmittel, wie kolloidales Siliciumdioxid, und Süßmittel, wie Saccharose oder Saccharin, können zugesetzt werden oder ein Aromastoff, wie Pfefferminze, Methylsalicylat oder Orangenaroma. Wenn die Einheitsdosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des vorstehenden Typs einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglycol oder ein Fettöl, enthalten. Andere Einheitsdosierungsformen können andere verschiedene Materialien, die die physikalische Form der Dosierungseinheit verändern, zum Beispiel als Überzüge enthalten. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen darmlöslichen Beschichtungsmitteln überzogen werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Saccharose als Süßmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Aromastoffe enthalten. Materialien, die beim Herstellen dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen ungiffig sein.
Zum Zweck einer parenteralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in eine Lösung oder Suspension eingeschlossen werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% einer Verbindung der Erfindung enthalten, aber sie können verändert werden, daß sie zwischen 0,1 und etwa 50% des Gewichts davon sind. Die in solchen Zusammensetzungen vorliegende Menge der Verbindung der Formel (1) ist so, daß eine geeignete Dosierung erhalten werden wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen können durch einen Fachmann bestimmt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch Inhalation, wie durch ein Aerosol oder Trockenpulver, verabreicht werden. Die Abgabe kann durch ein verflüssigtes oder komprimiertes Gas oder durch ein geeignetes Pumpsystem erfolgen, das die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eine Formulierung davon verteilt. Formulierungen zur Verabreichung von Verbindungen der Formel (1) durch Inhalation können in einem Einphasen-, Zweiphasen- oder Dreiphasensystem abgegeben werden. Eine Vielfalt an Syste men zur Verabreichung der Verbindungen der Formel (1) durch ein Aerosol ist verfügbar. Trockenpulverformulierungen werden entweder durch Pelletisieren oder Mahlen der Verbindung der Formel (1) zu einer geeigneten Teilchengröße oder durch Vermengen der pelletisierten oder gemahlenen Verbindung der Formel (1) mit einem geeigneten Trägermaterial, wie Lactose und dergleichen, hergestellt. Die Abgabe durch Inhalation schließt den erforderlichen Behälter, Aktivierungsmittel, Ventile, Unterbehälter und dergleichen ein. Bevorzugte Aerosol- und Trockenpulverformulierungen zur Verabreichung durch Inhalation können durch einen Fachmann bestimmt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch topisch verabreicht werden, und wenn dies getan wird, kann der Träger geeigneterweise eine Lösungs-, Salben- oder Gelgrundlage umfassen. Die Grundlage kann zum Beispiel einen oder mehrere der folgenden Bestandteile umfassen: Rohvaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Bienenwachs, Mineralöl, Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohol, und Emulgatoren und Stabilisatoren. Topische Formulierungen können eine Konzentration der Verbindung der Formel (1) oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes von etwa 0,1 bis etwa 10% Gew./ Vol. (Gewicht pro Volumeneinheit) enthalten.
Die Lösungen oder Suspensionen können auch einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe umfassen: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, nichtflüssige Öle, Polyethylenglycole, Glycerin, Propylenglycol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben, Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit, Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure, Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate, und Mittel zur Einstellung des Tonus, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachdosisarzneifläschchen, die aus Glas oder Plastik hergestellt sind, eingeschlossen werden.

Beispiel 88

Histamin (H&sub1;)-Antagonismus im Meerschweinchenileum

Ein Fachmann kann durch Bewerten der Fähigkeit der Verbindung, die Histamin-vermittelte Kontraktion glatter Muskeln zu hemmen, bestimmen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in vitro H&sub1;-Rezeptorantagonisten sind. Männliche Hartley-Meerschweinchen, die 200-450 Gramm wiegen, werden durch CO&sub2;-Erstickung getötet. Ein Stück Ileum, etwa 20 cm lang, wird entfernt und in 2 cm Stücke geschnitten. Jedes Ileumstück wird in ein Organbad bei 37ºC eingebracht, das Tyrode-Lösung enthält und ständig mit 95% O&sub2;/5% CO&sub2; belüftet wird. Tyrode-Lösung besitzt die Zusammensetzung: NaCl 136,9 mM, KCl 2,68 nM, CaCl&sub2; 1,8 mM, NaH&sub2;PO&sub4; 0,42 mM, NaHCO&sub3; 11,9 mM und Dextrose 5,55 mM. Die Kontraktionen werden mit einem isometrischen Meßwandler (Grass FTO3C) gemessen und werden auf einem Polygraph-Schreiber und/oder einem Computer aufgezeichnet. Die Ileumstreifen werden mit 1,0 Gramm Zugspannung belastet und vor Beginn der Versuche mindestens 30 Minuten äquilibrieren gelassen. Das Gewebe wird mit Vehikel oder schwankenden Konzentrationen Testverbindung vorinkubiert, worauf ein Histaminreiz folgt.
Ein kompetitiver H&sub1;-Rezeptorantagonist erzeugt eine Parallelverschiebung der Histamin-Dosis-Wirkungs-Kurve nach rechts ohne Herabsetzung der maximalen Reaktion. Die Wirkungsstärke des Antagonismus wird durch den Betrag der Verschiebung bestimmt und wird als pA&sub2;-Wert ausgedrückt, der der negative Logarithmus der molaren Konzentration des Antagonisten ist, die eine zweifache Verschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve nach rechts erzeugt. Der pA&sub2;-Wert wird unter Verwendung der Schild-Analyse berechnet. O. Arunlakshana und H.O. Schild, Br. J. Pharmacol. Chemother. 14, 48-58 (1958). Wenn die Steigung der durch eine Schild-Analyse erhaltenen Linien nicht wesentlich von eins (I) verschieden ist, wirkt die Verbindung als kompetitiver Antagonist.

Beispiel 89

Bewertung des H&sub1;-(oder NK&sub1;-)Antagonismus in vivo

Ein Fachmann kann durch Bewerten der Fähigkeit der Verbindungen, die Bildung von durch Histamin (oder Substanz P) induzierten Quaddeln bei Meerschweinchen zu hemmen, bestimmen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp in vtvo vermitteln. Tiere werden mit Pentobarbital (i.p.) betäubt. Die Rückenhaut wird rasiert und intradermale Injektionen von Histamin (oder Substanz P) werden zu geeigneten Zeiten nach der Verabreichung der Testverbindungen in die rasierte Fläche gegeben. Die Dosen, Wege und Zeiten der Verabreichung können gemäß der Versuchsanlage schwanken. Die Anlage solcher Versuche ist im Fachgebiet bekannt und geschätzt. Sofort nach den intradermalen Reizen wird dem Tier eine intravenöse Injektion 1%igen Evans-Blaufarbstoffs gegeben, um die Quaddeln sichtbar zu machen. Zu einem geeigneten Zeitpunkt nach dem Reiz werden die Tiere durch CO&sub2;-Inhalation getötet. Die Haut wird entfernt und der Durchmesser jeder Quaddel wird in zwei senkrechten Richtungen gemessen.
Die Quaddelreaktion wird als Index der Ödemreaktion verwendet. Der Prozentanteil der Hemmung der Quaddelreaktion wird durch Vergleichen der Arzneistoff-getesteten Gruppe mit einer Vehikel-getesteten Gruppe berechnet. Die lineare Regression der Dosis-Wirkungs- Hemmungs-Kurve wird verwendet, um einen ED&sub5;&sub0;-Wert, ausgedrückt in mg/kg, zu bestimmen.

Beispiel 90

Antagonismus jodierter Tachykinin-Bindung NK&sub1;-Rezeptoren durch mögliche Anta ognisten

Ein Fachmann kann die NK&sub1;-Rezeptoraffinität vorgeschlagener Tachykininantagonisten, wie sie in Meerschweinchenlungen bewertet wird, messen (Keystone Biologicals, Cleve land, OH). Gewebe oder Zellen werden mit einem Polytron in 15 Volumina von 50 mM Tris- HCl-Puffer (pH 7,4, 4ºC) homogenisiert und zentrifugiert. Das Pellet wird erneut in Tris-HCl- Puffer suspendiert und zentrifugiert; das Pellet wird zweimal durch erneute Suspension gewaschen. Das Endpellet wird erneut bei einer Konzentration von 40 mg/ml Inkubationspuffer suspendiert und bleibt vor Gebrauch mindestens 15 min bei Raumtemperatur. Die Rezeptorbindung wird durch Zusatz von 250 ul Membranzubereitung in doppelter Ausfertigung zu 0,1 nM ¹²&sup5;I-Bolton-Hunter-Lys-3-markierter Substanz P in einem Endvolumen von 500 ul Puffer eingeleitet, der 50 mM Tris-HCl (pH 7,4, bei Raumtemperatur), 0,1% Rinderserumalbumin, 2 mM MnCl&sub2;, 40 ug/ml Bacitracin, 4 ug/ml Leupeptin und Chymostatin, 1 uM Thiorphan und verschiedene Dosen möglicher Tachykininantagonisten enthält. Die Inkubationen werden 90 min bei Raumtemperatur durchgeführt; die Bindung wird durch Zusatz von 50 mM Tris- HCl-Puffer (pH 7,4, 4ºC) und Filtration unter Vakuum durch ein mit 0,1% Polyethylenimin vorgetränktes GF/B-Filter beendet. Die filtergebundene Radioaktivität wird in einem Gammazähler quantitativ bestimmt. Die nichtspezifische Bindung ist als die Bindung in Gegenwart von 1 uM Substanz P definiert. Die spezifische Bindung wird durch Subtrahieren der nichtspezifischen Bindung von der gesamten Bindung berechnet. Die Konkurrenz jodierter Substanz P-Bindung durch Testverbindungen oder Standardsubstanzen wird als Prozentsatz dieser maximalen Konkurrenz ausgedrückt. IC&sub5;&sub0;-Werte (Konzentration, die erforderlich ist, um 50% der Rezeptorbindung zu hemmen) werden für jede der Testverbindungen durch nichtlineare Regression unter Verwendung eines iterativen Kurvenapassungsprogramms erzeugt (GraphPAD Inplot, San Diego, CA).

Beispiel 91

Antagonismus Tachykinin-induzierten Phosphatidylinosit (PI)-Umsatzes in vitro durch mögliche Antagonisten

Ein Fachmann kann den NK&sub1;-Rezeptorantagonismus dadurch bestimmen, daß die Substanz P-induzierte Phosphatidylinosit (PI, Inositphosphat)-Anreicherung in UC11-Zellen in Gegenwart und Abwesenheit von NK&sub1;-Rezeptorantagonisten gemessen wird. Die Zellen werden zwei oder drei Tage vor der Untersuchung auf Platten mit 24 Mulden bei 125000 Zellen/Mulde gesetzt. Die Zellen werden 20-24 Stunden vor der Untersuchung mit 0,5 ml 0,2 uM Myo-[2-³H(N)] (American Radiolabeled Chemicals Inc., spezifische Aktivität: 20 uCl/mmol) beladen. Die gezüchteten Zellen werden bei 37ºC in 5%iger CO&sub2;-Umgebung gehalten. Am Tag der Untersuchung wird Medium abgezogen und die Zellen werden in RPMI-1640-Medium inkubiert, das 40 ug/ml Bacitracin, jeweils 4 ug/ml Leupeptin und Chymostatin, 0,1% Rinderserumalbumin, 10 uM Thiorphan und 10 mM LiCl enthält. Nach 15 Minuten wird die Testverbindung den Zellen in einem Volumen von 0,1 ml zugesetzt. Nach weiteren 15 min wird den UC11-Zellen Substanz P bei verschiedenen Konzentrationen zugesetzt, um die Umsetzung einzuleiten, worauf 60 minütige Inkubation bei 37ºC in 5%iger CO&sub2;-Um gebung in einem Endvolumen von 1 ml folgt. Um die Umsetzung zu beenden, wird das Medium abgezogen und jeder Mulde wird Methanol (0,1 ml) zugesetzt. Zwei Teilmengen Methanol (0,5 ml) werden den Mulden zugesetzt, um die Zellen in chloroformbeständige Rohre einzubringen. Chloroform (1 ml) wird jedem Rohr zugesetzt, worauf zweimal destilliertes Wasser (0,5 ml) folgt. Die Proben werden 15 Sekunden verwirbelt und bei 1700 · g 10 Minuten zentrifugiert. Eine Teilmenge (0,9 ml) der wäßrigen (oberen) Phase wird entfernt und zweimal destilliertem Wasser (2 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird verwirbelt und auf eine 50 %ige Bio- Rad AG 1-X8 (Formiatform, 100-200 Mesh) Austauschsäule aufgegeben (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA). Die Säulen werden der Reihe nach mit: 1) 14 ml zweimal destilliertem Wasser, 2) 5 ml 5 mM Dinatriumtetraborat/60 mM Natriumformiat und 3) 2 ml 1 M Ammoniumformiat/0,1 M Ameisensäure gewaschen. Die dritte Elution wird gesammelt und in 9 ml Szintillationsflüssigkeit gezählt. Eine 50 ul-Teilmenge der organischen (unteren) Phase wird entfernt, in einem Szintillationsfläschchen getrocknet und in 7 ml Szintillationsflüssigkeit gezählt.
Das Verhältnis von DPM in der Teilmenge der wäßrigen Phase (Gesamtinositphosphate) zu DPM in der 50 ul-Teilmenge der organischen Phase (gesamtes eingelagertes [³H]- Inosit) wird für jede Probe berechnet. Die Daten werden als Prozent einer agonistinduzierten Anreicherung von [³H]-Inositphosphaten über den Grundgehalten ausgedrückt. Die Verhältnisse in Gegenwart von Testverbindung und/oder Standardsubstanzen werden mit den Verhältnissen für Kontrollproben (d. h. kein stimulierender Agonist) verglichen. Dosis-Wirkungs-Kurven werden konstruiert und die Fähigkeit der Testverbindungen, den Tachykinin-induzierten Phosphatidylinositumsatz zu hemmen, wird mit Hilfe eines Computerprogramms bestimmt. Die Daten werden als Prozent Stimulation der Gesamtinositphosphatanreicherung über den Grundanteilen ausgedrückt und auf die maximale durch Substanz P erzeugte Reaktion normiert. Die Schild-Analyse wird unter Verwendung von Dosis-Wirkungs-Kurven durchgeführt, wobei ein Wert erhalten wird, der für die Stärke eines kompetitiven Antagonisten bezeichnend ist und als pA&sub2; ausgedrückt wird, der der negative Logarithmus der molaren Konzentration des Antagonisten ist, die die Wirkung einer Agonistdosis auf die Hälfte derer, die bei der Agonistdosis erwartet wird, vermindert. Die Steigung der durch eine Schild-Analyse erhaltenen Linien ist nicht wesentlich von eins (1) verschieden, wobei die Verbindung als kompetitiver Antagonist wirkt.

Beispiel 92

Bewertung des NK&sub1;-Antagonismus in vivo

Ein Fachmann kann durch Bewerten der Fähigkeit der Verbindungen, die Substanz P- induzierte Plasmaproteinextravasation in der Meerschweinchenluftröhre zu hemmen, bestimmen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in vivo NK&sub1;-Rezeptor-Antagonisten sind. Der Substanz P-induzierte Proteinverlust durch postkapillare Venulen wird dadurch bewertet, daß die Evans Blau-Farbstoffanreicherung in der Meerschweinchenluftröhre gemessen wird. Die Tiere werden mit Pentobarbital betäubt, dann wird Evans Blau-Farbstoff (20 mg/kg, i. v., hergestellt in 0,9%iger NaCl-Lösung) injiziert. Eine Mnute nach Farbstoffverabreichung wird der Antagonist (i. v.) verabreicht, worauf Substanz P (0,3 nmol/kg, i. v.) folgt, und nach 5 min wird der Farbstoffüberschuß durch transkardiale Durchspülung mit 50 ml 0,9%iger NaCl-Lösung aus dem Kreislauf entfernt. Die Luftröhre und Primärbronchi werden entfernt, trocken getupft und gewogen. Die quantitative Farbstoftbestimmung wird nach 24 stündigem Extrahieren der Gewebe in Formamid bei 50ºC spektrophotometrisch (620 nm) durchgeführt. Die Werte werden vom Untergrund (nur Farbstoß kein Agonist) subtrahiert. Die ED&sub5;&sub0; (Dosis der Verbindung, die die Substanz P-induzierte Plasmaproteinextravasation um 50% hemmt) wird aus einer linearen Regressionsanalyse berechnet.
Tabelle 1 zeigt pA&sub2;-Werte nach dem Verfahren des Beispiels 88, das die Wirkungsstärke des H&sub1;-Rezeptorantagonismus anzeigt, und IC&sub5;&sub0;-Werte nach dem Verfahren des Beispiels 90, das die NK&sub1;-Rezeptorbindungsaflinität anzeigt, für repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Tabelle 1
a: Maleinsäuresalz
b: Methansulfonsäuresalz
c: Oxalsäuresalz
d: p-Toluolsulfonsäuresalz
e: Hydrochloridsalz

Claims

1. Verbindung der Formel

in der

G&sub1;-CH&sub2;- oder -C(O)- bedeutet;

G&sub2;-CH&sub2;- oder -C(O)- bedeutet;

G&sub3;-CH&sub2;- oder -C(O)- bedeutet;

m 2 oder 3 ist;

n 0 oder 1 ist;

q 1 oder 2 ist;

r 0 oder 1 ist;

Ar&sub1; einen Rest darstellt, der aus

ausgewählt ist, wobei

R&sub1; 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest ausgewählt sind;

R&sub2; 1 bis 2 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest ausgewählt sind;

Ar&sub2; einen Rest darstellt, der aus

und

ausgewählt ist, wobei

R&sub3; 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest und einem Rest -OCH&sub2;CO&sub2;R&sub2;&sub1; ausgewählt sind, wobei R&sub2;&sub1; aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ausgewählt ist;

R&sub4; 1 bis 2 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest ausgewählt sind; und

X&sub1; und X&sub2; wie in einem der Teile A), B) oder C) definiert sind:

A) X&sub1; bedeutet ein Wasserstoffatom;

X&sub2; stellt einen Rest dar, der aus

und

ausgewählt ist, wobei

p 1 oder 2 ist;

R&sub5; 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest ausgewählt sind;

R&sub6; 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest ausgewählt sind;

R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet;

Ar&sub3; einen Rest darstellt, der aus

ausgewählt ist, wobei

R&sub8; 1 bis 3 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer CF&sub3;-Gruppe, einem C&sub1;-C&sub6;- Alkykest, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyrest und einem Rest -CO&sub2;R&sub1;&sub9; ausgewählt sind, wobei R&sub1;&sub9; aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ausgewählt ist;

R&sub9; 1 bis 2 Substituenten bedeutet, die jeweils unabhängig voneinander aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;- Alkoaryrest ausgewählt sind;

R&sub1;&sub0; aus einem Wasserstoffatom und den Gruppen -CH&sub3; und -CH&sub2;OH ausgewählt ist;

R&sub2;&sub0; aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest und einer Benzylgruppe ausgewählt ist;

Z aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, den Resten -(CH&sub2;)w-O-(CH&sub2;)t-Y, -(CH&sub2;)fA, -(CH&sub2;)uCO&sub2;R&sub1;&sub1;, -(CH&sub2;)uC(O)NR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3;, -(CH&sub2;)gC(O)(CH&sub2;)hCH&sub3;, -(CH&sub2;)w-O-Ar&sub4; und -CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;Si(CH&sub3;)&sub3; ausgewählt ist,

wobei

w eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist;

t eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;

f 2 oder 3 ist;

u eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist;

g eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;

h eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;

w eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist;

Y aus einem Wasserstoffatom, einer Gruppe -CH=CH&sub2;, einer Gruppe -CH=C(CH&sub3;)&sub2; und einem Rest -CO&sub2;R&sub1;&sub4; ausgewählt ist, wobei R&sub1;&sub4;, aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ausgewählt ist;

A aus einem Rest -NR&sub1;&sub7;R&sub1;&sub8;, einer Acetylamino- und Morpholinogruppe ausgewählt ist, wobei R&sub1;&sub7; aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ausgewählt ist und R&sub1;&sub8; einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeutet;

R&sub1;&sub1; aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ausgewählt ist;

R&sub1;&sub2; aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest und einer Benzylgruppe ausgewählt ist;

R&sub1;&sub3; aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ausgewählt ist;

Ar&sub4; einen Rest darstellt, der aus

und

ausgewählt ist, wobei

v eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;

R&sub1;&sub5; aus einem Wasserstoffatom und einem Rest -CO&sub2;R&sub1;&sub6; ausgewählt ist, wobei R&sub1;&sub6; aus einem Wasserstoffatom und einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ausgewählt ist;

B) X&sub1; bedeutet eine Hydroxygruppe und

X&sub2; stellt einen Rest dar, der aus

ausgewählt ist, wobei p, R&sub5;, Z und Ar&sub3; wie vorstehend definiert sind;

C) X&sub2; bedeutet einen Rest der Formel:

wobei R&sub5; und R&sub6; wie vorstehend definiert sind; und

X&sub1; und Z&sub1; zusammen eine zweite Bindung zwischen den X&sub1; und Z&sub1; tragenden Kohlenstoffatomen ausbilden;

mit der Maßgabe, daß G&sub2; und G&sub3; eine Gruppe -CH&sub2;- bedeuten, wenn G&sub1; eine Gruppe -C(O)- darstellt;

ferner mit der Maßgabe, daß G&sub1; und G&sub3; eine Gruppe -CH&sub2;- bedeuten, wenn G&sub2; eine Gruppe -C(O)- darstellt;

noch weiter mit der Maßgabe, daß G&sub1; und G&sub2; eine Gruppe -CH&sub2;- bedeuten, wenn G&sub3; eine Gruppe -C(O)- darstellt;

oder Stereoisomere oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei m 2 ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei G&sub2; eine Gruppe -C(O)- darstellt.

4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei X&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei X&sub2; einen Rest der Formel

darstellt.

6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet, p 1 ist und Ar&sub3; eine 4-Fluorphenylgruppe darstellt.

7. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet, p 1 ist und Ar&sub3; eine Pyrid-2-ylgruppe darstellt.

8. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet, p 1 ist und Ar&sub3; eine Fur-2-ylgruppe darstellt.

9. Verbindung nach Anspruch 4, wobei X&sub2; einen Rest der Formel

bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei Z eine 2-Ethoxyethylgruppe darstellt.

11. Verbindung nach Anspruch 9, wobei Z eine 2-Fur-2-ylmethoxyethylgruppe bedeutet.

12. Verbindung nach Anspruch 3, wobei X&sub1; eine Hydroxygruppe darstellt.

13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei X&sub2; einen Rest der Formel

bedeutet.

14. Verbindung nach Anspruch 13, wobei R&sub5; ein Wasserstoffatom darstellt, p 1 ist, und Ar&sub3; eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.

15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]- ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-Benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-Benzoyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-Benzoyl-3-[2-[4-(benzothiazol-2-yl)piperidin-1-yl]- ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-Benzoyl-3-[2-[4-(benzothiazol-2-carbonyl)piperidin-1- yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-(hydroxydiphenylmethyl)piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1, 3]dioxol-5-yl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-trifluormethylphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(2,3,4-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Triethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-benzhydrylidenpiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-(morpholin- 4-yl)ethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-ethoxycarbonylpropyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-[4-[1-(3-carboxypropyl)-1H-benzoimidazyl-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-y1]ethyl]-3-phenylpyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-(1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-methoxycarbonylbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yi]ethyl]-3-phenylpyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-carboxybenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-(2-(4-[1-(4-carbomethoxyphenylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)- pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-(1-(4-carboxyphenylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl] piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(fur-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-fur-2-ylmethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-allyloxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-(3,3-dimethylallyloxy)ethyl]-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(2,4-Dichlorbenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H- benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- der (-)-1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-(1-(4-fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dimethoxyphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol-2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(2,4-difluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-Benzyl-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol]- 2-yl]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylmethyl-2-oxopyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3-Isopropoxyphenylacetyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-(2-carbomethoxyphenoxy)propyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(3-(2-carboxyphenoxy)propyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-phenylpyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[3-[4-[1-(2-ethoxyethyl)- 1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]propyl]-3-(4-fluorphenylmethyl)-2-oxopyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-difluorphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-benzoimidazol]-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(4-fluorbenzyl)- 1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)piperidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[2-[4-[1-(pyrid-2-ylmethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-fluorphenyhnethyl)-2-oxopyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1-(2-ethoxryethyl)-1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(3,4-dichlorphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist oder

die Verbindung (+)- oder (-)-1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3-[2-[4-[1H-benzoimidazol-2-carbonyl]piperidin-1-yl]ethyl]-3-(4-methoxyphenyl)pyrrolidin oder ein Gemisch davon ist.

16. Arzneimittel, das eine Verbindung nach Anspruch 1 umfaßt.

17. Arzneimittel, das eine Verbindung nach Anspruch 1 in Beimengung oder anderweitig in Verbindung mit einem oder mehreren inerten Trägern umfaßt.

18. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln allergischer Erkrankungen.

19. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als pharmazeutisch wirksame Verbindung.

20. Verbindung nach Anspruch 19 zum Behandeln allergischer Erkrankungen.

21. Arzneimittel nach Anspruch 16 zum Behandeln allergischer Erkrankungen.

22. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch veträglichen Träger, zur Herstellung eines Arzneimittels zum Behandeln allergischer Erkrankungen.

23. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch 1, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel

oder eines Salzes davon, wobei X&sub1; und X&sub2; in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

wobei G&sub1;, G&sub2;, G&sub3;, m, n, q, r, Ar&sub1; und Ar&sub2; in Anspruch 1 definiert sind und L&sub1; aus Chlorid, Bromid, Jodid, Mesylat, Tosylat, Benzolsulfonat und Trifluormethansulfonat ausgewählt wird, und gegebenenfalls eine Schutzgruppenabspaltung und/oder Modifikation und gegebenenfalls Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes durch weitere Umsetzung mit einer verträglichen Säure oder einer verträglichen Base umfaßt.

24. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach Anspruch 1, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel

wobei G&sub1;, G&sub2;, G&sub3;, m, n, q, r, Ar&sub1; und Ar&sub2; in Anspruch 1 definiert sind, mittels einer reduktiven Aminierung unter Verwendung eines Reduktionsmittels, das aus Natriumborhydrid und Natriumcyanoborhydrid ausgewählt wird, und gegebenenfalls eine Schutzgruppenabspaltung und/oder Modifikation und gegebenenfalls Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes durch weitere Umsetzung mit einer verträglichen Säure oder einer verträglichen Base umfaßt.