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DE69405862T2 - Substituierte pyrrolidin-3-alkyl-piperidine verwendbar als tachykinin-antagonisten - Google Patents

Substituierte pyrrolidin-3-alkyl-piperidine verwendbar als tachykinin-antagonisten

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Publication number
DE69405862T2
DE69405862T2 DE69405862T DE69405862T DE69405862T2 DE 69405862 T2 DE69405862 T2 DE 69405862T2 DE 69405862 T DE69405862 T DE 69405862T DE 69405862 T DE69405862 T DE 69405862T DE 69405862 T2 DE69405862 T2 DE 69405862T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
pyrrolidin
ethyl
piperidine
mmol
Prior art date
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Application number
DE69405862T
Other languages
English (en)
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DE69405862D1 (de
Inventor
Timothy Burkholder
Elizabeth Kudlacz
Tieu-Binh Le
George D Maynard
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Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Publication of DE69405862D1 publication Critical patent/DE69405862D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69405862T2 publication Critical patent/DE69405862T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

  • Polyzyklische Aminverbindungen, einschließlich einiger substituierter Pyrrolidin-3-yl-alkyl- piperidine, die in EP 0 512 901A beschrieben sind, sind als Neurokininrezeptor-Antagonisten verwendbar.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidine, Isomere und pharmazeutisch verträgliche Salze davon (hier auch als Verbindungen oder Verbindungen der Formel (1) bezeichnet) und Verfahren zur Herstellung derselben. Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue und nützliche Verbindungen, pharmazeutisch verträgliche Salze davon und Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung zur stellen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben nützliche pharmakologische Wirkungen, wie Tachykinin-Antagonismus, insbesondere Substanz P- und Neurokinin A-Antagonismus und dergleichen. Der Antagonismus gegenüber Tachykininreaktionen kann durch Blockieren der Tachykinirezeptoren hervorgerufen werden. Drei allgemeine Klassen von Tachykininrezeptoren wurden definiert, auf Grund ihrer bevorzugten Bindung an Substanz P (Neurokinin 1-Rezeptoren (NK&sub1;)), Neurokinin A (Neurokinin 2-Rezeptoren (NK&sub2;)) und Neurokinin B (Neurokinin 3-Rezeptoren (NK&sub3;)). Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue und nützliche Tachykinin-Antagonisten, insbesondere Substanz P und Neurokinin A (NKA) zur Verfügung zu stellen. In entsprechender Weise kann der Antagonismus von Neurokinin B (NKB)-Wirkungen wichtig sein. Ein besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind solche Verbindungen, die sowohl eine antagonistische Wirkung an NK&sub1;- als auch an NK&sub2;-Rezeptor-Antagonismus entfalten. Verbindungen, die die Eigenschaft des Tachykinin-Antagonismus aufweisen, sind bei Krankheitsbildern angezeigt, die mit einer neurogenen Entzündung in Verbindung stehen. Neuropeptide, die die Tachykinine Substanz P und Neurokinin A umfassen, werden von Capsaicin-sensitiven sensorischen C-Faser Neuronen freigesetzt. Diese Peptide verursachen lokale Wirkungen, die gewebespezifisch sein können, umfassend Vasodilatation, mikrovasculäre Exsudation, Schleimsekretion, Anlocken von am Entzündungsprozeß beteiligten Zellen und Aktivierung, Kontraktion der glatten Muskulatur und neuronale Modulation. Im allgemeinen verhindert der Antagonismus der Wirkungen von Substanz P auf seinen bevorzugten Rezeptor, d.h. NK&sub1;, nicht die Wirkungen von NKA auf seinen bevorzugten Rezeptor, d.h. NK&sub2;. Deshalb würden die möglichen Vorteile, eines Antagonisten, der sowohl am NK&sub1;- als auch am NK&sub2;-Rezeptor seine Wirkung entfaltet, die Verminderung oder Verhinderung klinischer Anzeichen einer Krankheit, die durch beide Rezeptoren vermittelt werden, umfassen.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Behandlung und Verhinderung von verschiedenen Krankheiten bei einem Patienten, der dies benötigt, zur Verfügung zu stellen. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen Tachykinin-Antagonisten sind, sind sie potentiell zur Behandlung von Erkrankungen verwendbar, die mit neurogenen Entzündungen verbunden sind, umfassend Asthma, Allergien, Bronchitis, Rhinitis, Crohn'sche Krankheit, Colitis ulcerosa, Polyarthritis, Osteoarthritis, Migraine, Zystitis und Überempfindlichkeitsreaktionen. Der Tachykinin- Antagonismus kann ebenfalls eine geeignete Therapie zur Behandlung von Schmerz, peripherer Neuropathie, Husten, Erbrechen, Post-Herpes Neuralgie, schädliche Immunreaktionen, Durchblutungsstörungen bedingt durch Vasodilatation, Augenkrankheiten, wie Konjunktivitis und Hautkrankheiten, wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urticaria und dergleichen sein. Verschiedene Störungen des zentralen Nervensystems, umfassend Angst, Depression, Psychose, Schizophrenie und Demenz können ebenfalls durch Behandlung mit Tachykinin- Antagonisten gelindert werden.
  • Insbesondere Asthma ist eine Erkrankung, die mit Tachykinin-Antagonisten behandelt werden kann. In experimentellen Untersuchungen können sensorische Neuropeptide, insbesondere Tachykinine, wie Sunstanz P und Neurokinin A viele der pathophysiologischen Merkmale von Asthma hervorrufen. Neurokinin A verursacht die Kontraktion der glatten Muskulatur der Atemwege und erhöht die Empfindlichkeit der Atemwege auf weitere bronchokonstriktive Stimuli. Obwohl sie bei einigen Arten ebenfalls an der Bronchokonstriktion beteiligt ist, ist Substanz P stärker wirksam in ihrer Fähigkeit, Schleimsekretion, mikrovasculare Exsudation und Vasodilatation hervorzurufen. Beide Tachykinine, Substanz P und Neurokinin A sind bei der Modulation von Immunzellen, umfassend Mastzellen, T-Lymphozyten, Makrophagen, Eosinophile und Neutrophile, beteiligt. Die Wirksamkeit des NK&sub1;- + NK&sub2;-Rezeptor- Antagonisten FK 224 wurde bei Asthmapatienten gezeigt, die einer Bradykinin induzierten Bronchokonstriktion unterworfen wurden; Ichinose et al. (Lancet Vol. 340 (1992), 1248- 1251).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Tachykinin-Antagonisten und sind daher potentiell bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten und Erkrankungen, wie hierin beschrieben, verwendbar. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verwendung für die Verbindungen, Stereoisomeren oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkankungen und Krankheiten bei einem Patienten, der dies benötigt, zur Verfügung zu stellen.
    • Liste der Figuren
  • Reaktionsschema A
  • Reaktionsschema B
  • Reaktionsschema C
  • Reaktionsschema D
  • Reaktionsschema E
  • Reaktionsschema F
  • Reaktionsschema G
  • Reaktionsschema H
  • Reaktionsschema I
  • Reaktionsschema J
  • Reaktionsschema K
  • Reaktionsschema L
  • Reaktionsschema M
  • Figur 1a - PI Turnover in UC11-Zellen
  • Figur 1b - PI Turnover in SKLKB82#3-Zellen
  • Figur 2 - Hemmung der SP-induzierten PPE durch Beispiel 3
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (1), ihre Stereoisomeren und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Verfahren zur Herstellung derselben:
  • in der
  • G&sub1; ein Rest -CH&sub2;- oder -C(O)- ist;
  • G&sub2; ein Rest -CH&sub2;- oder -C(O)- ist;
  • m die Bedeutung von 2 oder 3 hat;
  • n die Bedeutung von 0 oder 1 hat;
  • Ar&sub1; ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe
  • wobei
  • R&sub1; einen bis drei Substituenten bedeutet, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, Hydroxylgruppen, CF&sub3;-Gruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten;
  • R&sub2; einen oder zwei Substituenten bedeutet, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyresten;
  • Ar&sub2; ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe
  • wobei
  • R&sub3; einen bis drei Substituenten bedeutet, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyresten;
  • R&sub4; einen oder zwei Substituenten bedeutet, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyresten;
  • Y&sub1; als individueller Rest einen Rest -C(O)NHR&sub5;, -C(O)NR&sub6;R&sub7; oder C(O)NR&sub8;R&sub9; bedeutet
  • wobei R&sub5; aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-, 3-Hydroxy-butyr-2-yl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylester-, Glutar-2-yl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylesterrest und einer Gruppe -CH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;;
  • R&sub6; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist;
  • R&sub7; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist;
  • R&sub8; und R&sub9; zusammen mit dem daran gebundenen Stickstoffatom einen Morpholinring, Piperidinring, 4-Methylpiperazinring oder einen Pyrrolidinring bilden;
  • Y&sub2; als individueller Rest ausgewählt ist, aus der Gruppe
  • wobei
  • R&sub1;&sub0; einen bis drei Substituenten bedeutet, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, CF&sub3;-Gruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten;
  • R&sub1;&sub1; einen oder zwei Substituenten bedeutet, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyresten; oder
  • Y&sub1; und Y&sub2; zusammen mit dem an sie gebundenen Kohlenstoffatom einen spirozyklischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe
  • wobei
  • das gebundene Kohlenstoffatom Ca ist;
  • R&sub1;&sub2; einen bis drei Substituenten bedeutet, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, CF&sub3;-Gruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten;
  • R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder eine Benzylgruppe bedeutet.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur therapeutischen Verwendung der Verbindungen der Formel (1) bei einem Patienten, der dies benötigt, zur Verfügung, umfassend die Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (1).
  • Wie dem Durchschnittsfachmann ersichtlich sein wird, können die Verbindungen der Formel (1) als Stereoisomere vorkommen, abhängig von der Natur der vorhandenen Substituenten. Jede Bezugnahme in dieser Anmeldung auf eine der Verbindungen der Formel (1) bedeutet den Einschluß entweder der spezifischen Stereoisomere oder eines Gemischs der Stereoisomeren. Dort wo es angezeigt ist, wird die Stereochemie der Verbindungen der Formel (1) durch (+)- und (-)- angezeigt. Es wird ebenfalls vorausgesetzt, daß die Verwendung des Ausdrucks Verbindungen der Formel (1) und der bevorzugten Ausführungsform davon ebenfalls alle ihre Stereoisomeren, Reste, Salze und pharmazeutischen Formulierungen und Arzneimittel davon umfaßt. Es wird besonders darauf hingewiesen, daß die drei Position des Pyrrolidins in den substituierten 2-(Pyrrolidinyl-3-yl)-alkyl-pyperidinen asymmetrisch ist und in der (+)- oder (-)-Konfiguration vorliegen kann oder ein Gemisch davon sein kann. Die spezifischen Stereoisomeren können durch stereospezifische Synthese hergestellt werden oder sie können durch im Stand der Technik bekannte Verfahren getrennt und wiedergewonnen werden, wie durch Chromatographie an chiralen stationären Phasen, enzymatische Trennung oder fraktionierende Umkristallisation der Additionssalze, die durch für diesen Zweck verwendete Reagenzien gebildet wurden, wie es in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", J. Jacques, A. Collet und S.H. Wilen, Wiley (1981) beschrieben ist.
  • Wie in dieser Anmeldung verwendet:
  • a) Bezieht sich der Ausdruck "Halogen" auf ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom;
  • b) Bezieht sich der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" auf einen verzweigt- oder geradkettigen Alkylrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n- Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, Hexylgruppe, etc.;
  • c) Bezieht sich der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy" auf einen verzweigt- oder geradkettigen Alkoxyrest, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, t-Butoxygruppe, etc.;
  • d) Beziehen sich die Bezeichnungen -C(O)- und -CO- auf einen Carbonylrest der Formel
  • e) Bezieht sich die Bezeichnung " " auf eine Bindung, für die die Stereochemie nicht bestimmt ist;
  • f) Beziehen sich die Bezeichnungen -CO&sub2;R und -C(O)OR auf einen Rest der Formel:
  • g) Bezieht sich die Bezeichnung -C(O)NRR auf einen Rest der Formel:
  • h) Haben die in den Beispielen und Herstellungen verwendeten folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen: "g" bezieht sich auf Gramm, "mg" bezieht sich auf Milligramm, "mmol" bezieht sich auf Millimol, "ml" bezieht sich auf Milliliter, "cm" bezieht sich auf Zentimeter, "l" bezieht sich auf Liter, "ºC" bezieht sich auf Grad Celsius, "Rf" bezieht sich auf den Retentionsfaktor, "mp" bezieht sich auf den Schmelzpunkt, "dec" bezieht sich auf die Zersetzung, "[α]20D" bezieht sich auf die spezifische Rotation der Natrium D-Linie bei 20ºC; erhalten in einer 1 Dezimeter Zelle, "c" bezieht sich auf die Konzentration in g/ml, "TFA" bezieht sich auf Trifluoressigsäure, "THF" bezieht sich auf Tetrahydrofuran, "DMF" bezieht sich auf Dimethylformamid, "M" bezieht sich auf Molar, "µl" bezieht sich auf Mikroliter, "HPLC" bezieht sich auf Hochdruckflüssigkeitschromatographie, "äq." bezieht sich auf Äquivalente, "h" bezieht sich auf Stunden; "N" bezieht sich auf Normal, "X" bedeutet eine Multiplikation, "NaHMDS" bezieht sich auf Natriumhexamethyldisilazid oder Natriumbis- (trimethylsilyl)amid, "EBA" bezieht sich auf Ethylbromacetat, "LiAlH&sub4;" bezieht sich auf Lithiumaluminiumhydrid, "NMM" bezieht sich auf 4-Methylmorpholin, "Aryl&sub1;" bezieht sich auf Ar&sub1;, "Aryl&sub2;" bezieht sich auf Ar&sub2;, "Boc" oder "t-BOC" bezieht sich auf t-Butyloxycarbonyl; "EDC" bezieht sich auf 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid; "HOBT" oder "HOBt" bezieht sich auf 1-Hydroxybenzotriazolhydrat, "Rt" bezieht sich auf die Retentionszeit, "K&sub2;CO&sub3;" bezieht sich auf Kaliumcarbonat, "Na&sub2;SO&sub4;" bezieht sich auf Natriumsulfat, "MgSO&sub4;" bezieht sich auf Magnesiumsulfat, "H&sub2;O" bezieht sich auf Wasser, "SOCl&sub2;" bezieht sich auf Thionylchlorid, "NaOH" bezieht sich auf Natriumhydroxid, "CH&sub3;CN" bezieht sich auf Acetonitril, "KOH" bezieht sich auf Kaliumhydroxid;
  • i) Bezieht sich die Bezeichnung
  • auf einen Phenyl- oder substituierten Phenylrest und es wird davon ausgegangen, daß der Rest an der 1-Position gebunden ist und der Substituent oder die Substituenten, die durch R dargestellt werden an jede der 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Positionen gebunden sein können;
  • j) Bezieht sich die Bezeichnung
  • auf Pyridine, substituierte Pyridine, Pyridinyl oder substituiertes Pyridinyl und es wird davon ausgegangen, daß der Rest entweder an der 2-, 3- oder 4-Position gebunden sein kann und es wird weiterhin davon ausgegangen, daß, sofern der Rest an der 2-Position gebunden ist, der Substituent oder die Substituenten, die durch R dargestellt werden, an jede der 3-, 4-, 5- oder 6- Positionen gebunden sein können, und daß, sofern der Rest an die 3-Position gebunden ist, der Substituent oder die Substituenten, die durch R dargestellt werden, an jede der 2-, 4-, 5- oder 6- Positionen gebunden sein können, und daß, sofern der Rest an die 4-Position gebunden ist, der Substituent oder die Substituenten, die durch R dargestellt werden, an jede der 2-, 3-, 5- oder 6- Positionen gebunden sein können;
  • k) Bezieht sich die Bezeichnung
  • auf einen Thienyl-, Thiophen- oder Thiophenylrest und es wird davon ausgegangen, daß der Rest an der 2- oder 3-Position gebunden ist;
  • l) Bezieht sich die Bezeichnung
  • auf einen Benzyl- oder substituierten Benzylrest und es wird davon ausgegangen, daß der Substituent oder die Substituenten, die durch den Rest R dargestellt sind, an jede der 2-, 3-, 4-, 5 oder 6-Positionen gebunden sein können;
  • m) Bezieht sich die Bezeichnung
  • auf einen Naphthyl-, substituierten Naphthyl-, Naphthalenyl- und substituierten Naphthalenylrest und es wird davon ausgegangen, daß der Rest entweder an der 1-Position oder der 2-Position gebunden sein kann; es wird weiterhin davon ausgegangen, daß sofern der Rest an die 1-Position gebunden ist, der Substituent oder die Substituenten, die durch R dargestellt werden, an jede der 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Positionen gebunden sein können, und daß, sofern der Rest an die 2-Position gebunden ist, der Substituent oder die Substituenten, die durch R dargestellt werden, an jede der 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Positionen gebunden sein können;
  • n) Bezieht sich der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze davon" entweder auf ein Säureadditionssalz oder ein Basenadditionssalz.
  • o) Bezieht sich der Ausdruck "enantiomerischer Überschuß" oder "ee" auf den Prozentsatz, mit dem ein Enantiomer, E&sub1;, in einem Gemisch aus zwei Enantiomeren E&sub1; plus E&sub2;, im Überschuß vorhanden ist, so daß
  • (E&sub1; - E&sub2;)/(E&sub1; + E&sub2;) x 100% = ee
  • Der Ausdruck (+)- bezieht sich auf das Plus-Enantiomer, (-)- bezieht sich auf das Minus- Enantiomer.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" soll jedes nicht-toxische organische oder anorganische Säureadditionssalz der basischen Verbindungen der Formel (1) oder eines ihrer Zwischenprodukte umfassen. Anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, schließen beispielhaft, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ein, sowie Säuremetallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat.
  • Organische Säuren, die geeignete Salze bilden, schließen beispielhaft, die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren ein. Beispielhaft für diese Säuren sind Essig-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, p-Toluolsulfonsäure und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2- Hydroxyethansulfonsäure. Solche Salze können entweder in einer hydratisierten oder in einer im wesentlichen wasserfreien Form vorkommen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln löslich und zeigen im Vergleich zu ihren freien Baseformen im allgemeinen höhere Schmelzpunkte.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze" soll jedes nicht-toxische organische oder anorganische Basenadditionssalz der Verbindungen der Formel (1) oder eines ihrer Zwischenprodukte umfassen. Basen, die geeignete Salze bilden, schließen beispielhaft Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Bariumhydroxide; Ammoniak und aliphatische, alizyklische- oder aromatische organische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin und Picolin ein. Mit solchen Verbindungen können sowohl die mono- als auch die dibasischen Salze gebildet werden.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Formel (1) sind nachstehend angeführt:
  • 1) Wenn Y&sub1; und Y&sub2; unabhängig voneinander ausgewählt werden, ist eine bevorzugte Ausführungsform, wenn Y&sub1; ein Rest -C(O)NHR&sub5; ist;
  • 2) Wenn Y&sub1; und Y&sub2; unabhängig voneinander ausgewählt werden, ist eine bevorzugte Ausführungsform, wenn Y&sub2; eine Phenylgruppe oder ein substituierter Phenylrest ist;
  • 3) Eine bevorzugte Ausführungsform ist es, wenn m die Bedeutung 2 hat;
  • 4) Eine bevorzugte Ausführungsform ist es, wenn n die Bedeutung 0 hat;
  • 5) Eine bevorzugte Ausführungsform ist es, wenn G&sub1; ein Rest -CH&sub2;- ist und G&sub2; ein Rest -C(O)- ist;
  • 6) Eine bevorzugte Ausführungsform ist es, wenn G&sub1; ein Rest -C(O)- ist und G&sub2; ein Rest -CH&sub2;- ist.
  • Es wird davon ausgegangen, daß weitere bevorzugte Ausführungsformen der Formel (1) aus einer oder mehrerer der vorstehenden Ausführungsformen ausgewählt werden können.
  • Die Nomenklatur der benannten erfindungsgemäßen Verbindungen wurde teilweise mit dem AUTONOM Programm, Version 1.0 des Beilstein Instituts, das über den Springer-Verlag, Heidelberg (Copyright 1990, 1991) vertrieben wurde, erstellt. Diese sind in Tabelle 1 mit ihren duch AUTONOM erzeugten Namen und entsprechenden Beispielnummern für zahlreiche Beispiele, angegeben. Tabelle 1 Tabelle 1
  • Erläuternde Beispiele der Verbindungen, die von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden, schließen ein:
  • 8-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2,6-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2,6-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-(2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-[2-(2-methoxy-phenyl)-acetyl]-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2-methoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2,4-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 2-[(2-[1-Benzoyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4- carbonyl)-amino]-pentandisäuredimethylester;
  • 1-[2-[1-Benzoyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4- carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-benzoyl-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4- carbonsäureamid;
  • 8-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl]-1-benzoyl-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4.5]-decan-4-on;
  • 2-[(1-(2-[1-Benzoyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl)-4-phenyl-piperidin-4- carboxyl)-amino]-3-hydroxybuttersäuremethylester;
  • 1-[1-Benzyl-3-naphthalin-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-(1-Benzoyl-3-naphthalin-2-yl-pyrrolidin-3-yl)-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
  • (+)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4- phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
  • (-)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4- phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-Phenyl-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4- carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4- phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,5-bis-(trifluormethyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-carbonsäure(2-dimethylamino-ethyl)-amid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3-methoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4- phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-1-(3,4,5-triethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-(naphth-2- yl)-piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-(pyridin- 4-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-(pyridin- 3-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-(pyridin- 2-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-benzyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäurepyrrolidin-amid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,5-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäuremorpholin-amid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäurepiperidin-amid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-carbonsäuremethyl-amid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäuredimethyl-amid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(4-chlor-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4- carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(4-tert.-butyl-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(4-tert.-butyl-phenacyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3-isopropoxy)-phenacyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-phenacyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(pyridin-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin- 4-carbonsäureamid;
  • 8-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on;
  • 8-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-(4-fluor- phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on;
  • 8-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl)-ethyl]-1-(4-fluor- phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on;
  • 3-Benzyl-8-[2-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1- (4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on;
  • 3-Benzyl-8-[2-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1- (4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion;
  • 8-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-(4-fluor- phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion;
  • 1-[2-[3-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4- phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(Thiophen-2-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(Pyridin-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(2-Fluor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(4-Hydroxy-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1-(3-isopropoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-(thiophen- 2-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5-oxo-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4- phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-propyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrrolidin-3-yl]-propyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-propyl]-4- phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-propyl]-4- phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,5-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
    • Reaktionsschemata
  • Die Verbindungen der Formel (1) und Zwischenprodukte davon können wie in den Reaktionsschemata A bis M nachstehend beschrieben, hergestellt werden. Alle Substituenten sind, sofern es nicht anders angezeigt ist, wie vorstehend definiert. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für einen Durchschnittsfachmann leicht verfügbar.
    • Reaktionsschema A
  • Reaktionsschema A kann zur Synthese substituierter 1-Aralkyl-3-aryl-3-(2-hydroxyethyl)-5- oxo-pyrrolidine, wie in Formel 5a gezeigt (siehe Schema A auf der nächsten Seite) verwendet werden. Die Substituenten von Formel 5a, 1-Aralkyl-3-aryl-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidine, sind so definiert, daß Ar&sub1; und Ar&sub2; wie im Endprodukt gewünscht sind.
  • Im Reaktionsschema A, Schritt A1, kann die Alkylierung von Arylacetonitril mit 2-(2-Bromethoxy)-tetrahydro-pyran durchgeführt werden, wodurch 2-Aryl-4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)butyronitril gebildet wird, das dann einer zweiten Alkylierung mit Ethylbromacetat (Schritt A2) unterworfen wird, wodurch 2-Cyan-3-aryl-5-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-pentansäureethylester (Verbindung 2) gebildet wird.
  • Es ist möglich den 3-Cyano-3-aryl-5-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-pentansäureethylester durch Reduktion in das entsprechende Laktam zu überführen, wie es durch die Behandlung mit Wasserstoff und Raney-Nickel (Schritt A3) gezeigt wird, wodurch das entsprechende 4-Aryl- 4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)ethyl]-pyrrolidin-2-on (Verbindung 3) gebildet wird.
  • Der ausgewählte Aralkylrest, der wie vorstehend in Formel 5a definiert, die gewünschten Substituenten aufweist, kann mit dem Stickstoffatom im Pyrrolidinring zusammen mit einem Aralkylhalogenid, wie Benzylbromid durch Alkylierung umgesetzt werden (Schritt A4), wodurch das entsprechende 1-Aralkyl-4-aryl-4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)ethyl]-pyrrolidin- 2-on gebildet wird.
  • Das 5(a) Zwischenprodukt, das dem 1-Aralkyl-4-aryl-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidin-2-on entspricht, kann durch Entfernen der Tetrahydropyrangruppe durch Behandlung der Verbindung 4 mit einer geeigneten Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, in Methanol erhalten werden. Reaktionsschema A Schritt Raney Ni
    • Reaktionsschema B
  • Reaktionsschema B kann zur Synthese von Zwischenprodukten verwendet werden, wobei die Struktur die eines substituierten 1-Aroyl-3-aryl-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidins, wie in Formel 5b gezeigt, ist oder eines substituierten 1-Arylacetyl-3-aryl-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidins ist. Reaktionsschema B Schritt Raney Ni
  • Die Verbindungen der Formel 5b, 1-Aroyl-3-aryl-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidine und 1- Phenylacetyl-3-aryl-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidine, sind so definiert, daß Ar&sub1; und Ar&sub2; wie im Endprodukt gewünscht sind.
  • Im Reaktionsschema B, Schritt B1, wird das Aryl-Acetonitril mit einer Base behandelt, wie Natriumbis(trimethylsilyl)amid, gefolgt von der Zugabe von Ethylbromacetat, wodurch 3- Cyano-3-aryl-pentansäurediethylester (Verbindung 7) erhalten wird.
  • Die 3-Cyanogruppe des 3-Cyano-3-aryl-pentansäurediethylesters kann anschließend mit einem geeigneten Reduktionsmittel (Schritt B2), zum Beispiel Raney Nickel und Wasserstoff oder mit Kobalt(II)chlorid und Natriumborhydrid reduziert werden, wodurch der entsprechende 3- Aryl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl-essigsäureethylester (Verbindung 8) erhalten wird.
  • Der 3-Aryl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl-essigsäureethylester (Verbindung 8) kann anschließend im Schema C verwendet werden oder der 5-Oxo-pyrrolidin-Ring kann (Schritt B3) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumhydrid reduziert werden, wodurch das entsprechende 3-Aryl-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidin (Verbindung 9) erhalten wird.
  • Das Pyrrolidin der Verbindung 9 kann anschließend mit einem geeigneten substituierten Benzoylchlorid in Gegenwart einer Base, wie 4-Methylmorpholin, aroyliert werden, wodurch das entsprechende 1-Aroyl-3-aryl-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidin (Verbindung 5b) gebildet wird oder mit einem geeignet substituierten Arylacetylchlorid oder Aroylchlorid substituiert werden, wodurch das entsprechende 1-Arylacetyl-3-aryl-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidin oder 1- Aroyl-3-aryl-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidin gebildet wird.
    • Reaktionsschema C
  • Reaktionsschema C ist ein alternativer Weg, der zur Synthese von Zwischenprodukten verwendet werden kann bei denen die Struktur ein substituiertes 1-Aralkyl-3-aryl-3-(2- hydroxyethyl)-5-oxo-pyrrolidin ist, wie in Formel 5a gezeigt. Reaktionsschema C Schritt
  • Die Substituenten der Formel 5a, 1-Aralkyl-3-aryl-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidine, sind vorstehend definiert worden, wobei Ar&sub1; und Ar&sub2; wie im Endprodukt gewünscht sind.
  • Ein ausgewählter Arylrest kann dem Pyrrolidin-Ring des (3-Aryl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)- essigsäureethylesters (Verbindung 8) durch Alkylierung (Schritt C1) des Stickstoffatoms des Pyrrolidins mit einem Aralkylhalogenid, wie zum Beispiel Benzylbromid, hinzugefügt werden, wodurch der entsprechende 1-Aralkyl-3-aryl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl-essigsäureethylester (Verbindung 10) gebildet wird.
  • Die Überführung des Ethylesters der Verbindung 10 in die entsprechende Säure der Verbindung 11 kann durch basische Hydrolyse, zum Beispiel mit Lithiumhydroxid in Methanol, durchgeführt werden, wodurch der 1-Aralkyl-3-aryl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl-essigsäureethylester (Verbindung 11) gebildet wird.
  • Die Essigsäure der Verbindung 11 kann anschließend reduziert werden, zum Beispiel durch das entsprechende gemischte Anhydrid in Gegenwart von Natriumborhydrid, wodurch die gezeigten 1-Aralkyl-4-aryl-4-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidin-2-one gebildet werden (Verbindung 5c).
    • Reaktionsschema D
  • Reaktionsschema D kann zur Synthese der mit Arylresten substituierten erfindungsgemäßen 2- (Pyrrolidin-3-yl)-ethyl-piperidinen verwendet werden. Reaktionsschema D Schritt G&sub1; und G&sub2; können die Reste -CH&sub2;- und -CO- bezeihungsweise die Reste -CO- und -CH&sub2;- sein; n = 0 oder 1
  • Schema D ist ein allgemeines Verfahren zur Kondensation von substituierten Piperidinen mit substituierten 1-Aralkyl-3-aryl-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidinen, substituiertem 1-Aroyl-3- arylacetyl-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidin oder substituierten 1-Aroyl-3-aryl-3-(hydroxyethyl)- pyrrolidinen, die vorstehend in den Schemata A (Verbindung 5a), B (Verbindung 5b) oder C (Verbindung 5c) besprochen wurden. Die Verbindungen der Formel 15 werden aus den Ausgangsverbindungen, die für die Verbindungen 5a, 5b und 5c beschrieben wurden, erhalten, wobei Ar&sub1; und Ar&sub2; wie im Endprodukt gewünscht sind.
  • Die Überführung der 1-Aralkyl-3-aryl-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidine, 1-Arylacetyl-3-aryl-3- (2-hydroxyethyl)-pyrrolidine oder 1-Aroyl-3-aryl-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidine der Zwischenprodukte 5a, 5b oder 5c kann durch Überführen der 2-Hydroxyethylgruppe in das entsprechende Mesylat durch Umsetzen von 5a oder 5b mit Methansulfonylchlorid (Schritt D1) und dann Umsetzen des Mesylatderivats mit einem Piperidinderivat durchgeführt werden, wodurch die genannten mit Arylresten substituierten 2-(Pyrrolidin-3-yl)-ethyl-piperidine der Formel 15 gebildet werden. Es ist festzustellen, daß das 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid, obwohl es als das substituierte Piperidin gezeigt wird, durch eine Vielzahl von anderen Piperidinen oder substituierten Piperidinen ersetzt werden kann. Zum Beispiel können die Piperidinderivate mit 1-Aroyl-3-aryl-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidin kondensiert werden, indem die Verbindungen in THF/Wasser mit einer schwachen Base, wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat unter Rückfluß erhitzt werden. Geeignete Piperidinderivate zur Kondensation schließen 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid (4-Phenyl-isonipecotamid), 1- Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Das Piperidinderivat kann nach der Kondensation mit dem Mesylat weiter umgesetzt werden. Zum Beispiel kann man für die Kondensation mit Mesylat den 4-Phenyl-piperidin-4- carbonsäuremethylester verwenden, der aus einem 3-Hydroxy-ethyl-pyrrolidin erhalten wurde. Nach der Kondensation des Piperidinderivats mit dem Mesylat kann die 4-Carbonsäureester- Schutzgruppe entfernt werden, wodurch ein Säurederivat als Zwischenprodukt erhalten wird, das weiter umgesetzt wird, wodurch die geeigneten Alkylamide erhalten werden.
    • Reaktionsschema E
  • Das Reaktionsschema E ist ein allgemeines Schema zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1). Reaktionsschema E Schritt Formel (1) oder geschützte Formel (1) fakultativer Schritt Reaktionsschema E (fortgesetzt) fakultativer Schritt Alkylrest Formel (1) oder geschützte Formel (1), wobei Y&sub1; ein Rest -C(O)NHR&sub5;, -C(O)NR&sub6;R&sub7; oder -C(O)NR&sub8;R&sub9; ist.
  • Im Reaktionsschema E, Schritt 1, wird die Hydroxylgruppe einer geeigneten 3-(ω- Hydroxyalkyl)pyrrolidin-Verbindung der Formel 16 in eine geeignete Abgangsgruppe überführt. Eine geeignete 3-(ω-Hydroxylalkyl)pyrrolidin-Verbindung der Formel 16 ist eine Verbindung, in der m, n, G&sub1;, G&sub2;, Ar&sub1; und Ar&sub2; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind oder es kann eine Verbindung sein, in der Ar&sub1; nach der Abspaltung einen Rest Ar&sub1; bildet, der wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist. Eine geeignete Abgangsgruppe, L&sub1; ist eine, die durch ein Piperidin der Formel 18 ersetzt werden kann, wodurch eine Verbindung der Formel (1) erhalten wird. Geeignete Abgangsgruppen L&sub1;, schließen Chlor-, Brom- und Iodatome, Mesylat, Tosylat, Benzolsulfonat und Trifluormethansulfonat und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Die Überführung der Hydroxylgruppen in Abgangsgruppen, wie Chlor-, Brom- und Iodatome, Mesylat, Tosylat, Benzolsulfonat und Trifluormethansulfonat, ist im Stand der Technik bekannt und anerkannt.
  • Zum Beispiel werden Verbindungen, in denen L&sub1; ein Bromatom ist, durch Umsetzen einer geeigneten 3-(ω-Hydroxyalkyl)pyrrolidin-Verbindung der Formel 16 mit 1,0 bis 1,5 molaren Äquivalenten an Tetrabromkohlenstoff und 1,0 bis 1,75 molaren Äquivalenten an Triphenylphosphin gebildet (P.J. Kocienski et al., JOC 42 (1977), 353-355). Die Reaktion wird durch Umsetzen der 3-(ω-Hydroxyalkyl)pyrrolidin-Verbindung der Formel 16 mit Tetrabromkohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, und anschließender Zugabe einer Lösung von Triphenylphosphin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, durchgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen von -10ºC bis Umgebungstemperatur durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Reaktionen 5 Minuten bis 24 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Verbindungen in denen L&sub1; ein Bromatom ist, können ebenfalls durch Umsetzen einer geeigneten 3-(ω-Hydroxyalkyl)pyrrolidin-Verbindung der Formel 16 mit einem geringen molaren Überschuß an Triphenylphosphindibromid gebildet werden (R.F. Borch et al., JACS 99 (1977), 1612-1619). Die Reaktion kann durch Umsetzen einer geeigneten 3-(ω- Hydroxyalkyl)pyrrolidin-Verbindung der Formel 16 mit zuvor gebildetem Triphenylphosphindibromid durchgeführt werden. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Diethylether durchgeführt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin durchgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen von 0ºC bis 50ºC durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Reaktionen 5 Minuten bis 24 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Alternativ können zum Beispiel Verbindungen, in denen L&sub1; eine Mesylatgruppe ist, durch Umsetzen einer geeigneten 3-(ω-Hydroxyalkyl)pyrrolidin-Verbindung der Formel 16 mit einem molaren Überschuß an Methansulfonylchlorid gebildet werden. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Toluol, Benzol oder Pyridin durchgeführt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin durchgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen von -20ºC bis 50ºC durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Reaktionen 5 Minuten bis 24 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Verbindungen der Formel 17, in denen L&sub1; ein Iodatom ist, können aus Verbindungen der Formel 17, in denen L&sub1; eine Mesylatgruppe, ein Chlor- oder Bromatom ist, durch eine Austausch-Reaktion, wie die Finkelstein-Reaktion, hergestellt werden. Zum Beispiel wird eine Verbindung der Formel 17 in der L&sub1; eine Mesylatgruppe, ein Chlor- oder Bromatom ist, mit 1,0 bis 10,0 molaren Äquivalenten eines Iodidsalzes, wie Natriumiodid oder Kaliumiodid, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Butanon durchgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Reaktionen 1 Stunde bis 24 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema E, Schritt 2, reagiert eine geeignete 3-(ω-L&sub1;-Alkyl)pyrrolidin-Verbindung der Formel 17 mit einer geeigneten Piperidin-Verbindung der Formel 18 oder eines Salzes einer geeigneten Piperidin-Verbindung der Formel 18, wodurch eine geschützte Verbindung der Formel (1) oder eine Verbindung der Formel (1) erhalten wird. Eine geeignete Verbindung der Formel 17 ist eine Verbindung, in der die Abgangsgruppe L&sub1;, durch ein Piperidin der Formel 18 ersetzt werden kann, wobei m, n, G&sub1;, G&sub2;, Ar&sub1; und Ar&sub2; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind oder es kann eine Verbindung sein, in der Ar&sub1; nach der Abspaltung einen Rest Ar&sub1; bildet, der, wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist. Ein geeignetes Piperidin der Formel 18 oder ein Salz eines geeigneten Piperidins der Formel 18 ist eines, in dem Y&sub1; und Y&sub2;, wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind.
  • Zum Beispiel wird eine geeignete 3-(ω-L&sub1;-Alkyl)pyrrolidin-Verbindung der Formel 17 mit einer geeigneten Piperidin-Verbindung der Formel 18 oder eines Salzes einer geeigneten Piperidin- Verbindung der Formel 18 umgesetzt, wodurch eine geschützte Verbindung der Formel (1) oder eine Verbindung der Formel (1) erhalten wird. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser-Gemischen, Pyridin, Acetonitril, Toluol, Toluol/Wasser-Gemischen oder Dimethylformamid durchgeführt. Die Reaktion wird in Gegenwart von 1,0 bis 6,0 molaren Äquivalenten einer geeigneten Base, wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Triethylamin, Pyridin oder Diisopropylethylamin durchgeführt. Wenn ein Salz eines geeigneten Piperidins der Formel 18 verwendet wird, wird ein zusätzlicher molarer Überschuß einer geeigneten Base verwendet. Die Reaktion kann durch die Zugabe einer katalytischen Menge, 0,1 bis 0,5 molare Äquivalente eines Iodidsalzes, wie Natriumiodid oder Kaliumiodid, erleichtert werden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Reaktionen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema E, fakultativer Schritt 3, wird eine geschützte Verbindung der Formel (1) entschützt, wodurch eine Verbindung der Formel (1) erhalten wird. Eine Entschützungsreaktion, wie die Entfernung von Schutzgruppen für Hydroxylgruppen, benötigt geeignete Schutzgruppen, wie solche, die in "Protecting Groups in Organic Synthesis" von T. Greene beschrieben sind, und im Stand der Technik bekannt und anerkannt sind.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (1) durch Bildung der Amidgruppe nach der Bildung eines geeigneten Carbonsäurederivats hergestellt werden, wie allgemein nachstehend erläutert wird.
  • Im Reaktionsschema E, fakultativer Schritt 4, wird eine geeignete Verbindung der Formel 17, wie vorstehend definiert, mit einem geeigneten Piperidinester der Formel 19 oder eines Salzes des geeigneten Piperidinesters der Formel 19 umgesetzt. Ein geeigneter Piperidinester der Formel 19 oder ein Salz eines geeigneten Piperidinesters der Formel 19 ist einer, in dem Y&sub2; wie im Endprodukt gewünscht ist und Z ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist. Dieser Schritt wird so durchgeführt, wie es allgemein im Reaktionsschema E, Schritt 2 dargelegt ist.
  • Im Reaktionsschema E, Schritt 5, wird ein geeigneter Ester der Formel 20 hydrolysiert, wodurch eine Säure der Formel 21 erhalten wird.
  • Zum Beispiel wird ein geeigneter Ester der Formel 20 mit einem geeigneten Hydrolysierungsmittel, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser-Gemischen, Methanol, Methanol/Wasser-Gemischen oder Ethanol/Wasser-Gemischen durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Reaktionen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema E, Schritt 6, wird eine geeignete Säure der Formel 21 einer Amidierungs- Reaktion mit einem geeigneten Amin unterworfen, wodurch eine Verbindung der Formel (1) erhalten wird. Ein geeignetes Amin, NH&sub2;R&sub5;, NHR&sub6;R&sub7; oder NHR&sub8;R&sub9; ist eines, in dem R&sub5;, R&sub6; und R&sub7;, und R&sub8; und R&sub9; wie im Endprodukt gewünscht sind.
  • Eine Amidierungs-Reaktion kann durch eine Säure der Formel 21 fortschreiten oder durch die Säurefunktion einer Verbindung der Formel 21, die zuerst in ein aktiviertes Zwischenprodukt überführt werden muß; wie ein Anyhdrid; ein gemischtes Anhydrid von substituierter Phosphorsäure, wie Dialkylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Halogenphosphorsäure; aliphatische Carbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, 2-Ethylbuttersäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; von aromatischen Säuren, wie Benzoesäure und dergleichen; ein aktivierter Ester, wie Phenolester, p-Nitrophenolester, 2,4-Dinitrophenolester, Pentafluorphenolester, Pentachlorphenolester, N-Hydroxybernsteinsäureimidester, N-Hydroxyphthalimidester, 1- Hydroxy-1H-benztriazolester und dergleichen; aktivierte Amide, wie Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder die Zwischenprodukte, die in Gegenwart von Kupplungsmitteln, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid gebildet werden. Aktivierte Zwischenprodukte können hergestellt werden und direkt verwendet werden oder sie werden hergestellt und vor der Zugabe eines geeigneten Amins, NH&sub2;R&sub5;, NHR&sub6;R&sub7; oder NHR&sub8;R&sub9; abgetrennt. Alternativ dazu können vor der Zugabe eines geeigneten Amins, NH&sub2;R&sub5;, NHR&sub6;R&sub7;, oder NHR&sub8;R&sub9; aktivierte Zwischenprodukte abgetrennt, hergestellt und gereinigt werden. Die Verwendung und Bildung aktivierter Zwischenprodukte ist im Stand der Technik bekannt und anerkannt.
  • Zum Beispiel wird eine Säure-Verbindung der Formel 21 mit einem geringen molaren Überschuß eines geeigneten Amins, NH&sub2;R&sub5;, NHR&sub6;R&sub7; oder NHR&sub8;R&sub9; oder eines Salzes eines geeigneten Amins und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat in Gegenwart eines geringen molaren Überschusses eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Diisppropylethylamin, N-Methylmorpholin oder Triethylamin, durchgeführt. Wenn das Salz eines Amins verwendet wird, wird eine zusätzliche ein äquimolare Menge einer geeigneten Base hinzugefügt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform durchgeführt. Das Produkt kann durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation isoliert und gereinigt werden.
  • Alternativ dazu wird zum Beispiel eine Säure der Formel 21 mit 1,2 bis 1,7 Äquivalenten einer geeigneten Base, wie N-Methylmorpholin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird vor der Zugabe von 1,2 bis 1,7 Äquivalenten Isobutylchlorformiat auf eine Temperatur zwischen -50ºC und 0ºC, wobei -25ºC bis -20ºC bevorzugt sind, gekühlt. Die Reaktion wird 30 Minuten bis 24 Stunden zur Bildung eines gemischten Anhydrids, ein aktiviertes Zwischenprodukt, gerührt. Während die Temperatur zwischen -50ºC und 0ºC gehalten wird, wird eine geeignetes Amin, NH&sub2;R&sub5;, NHR&sub6;R&sub7; oder NHR&sub8;R&sub9; hinzugefügt und wenn das Salz eines geeigneten Amins verwendet wird, wird eine zusätzliche äquimolare Menge einer geeigneten Base hinzugefügt. Die Reaktion kann, nachdem die Zugabe des Amins beendet ist, auf Raumtemperatur erwärmt werden. Im allgemeinen erfordert die Reaktion 2 bis 48 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Die geschützten Verbindungen der Formel (1), die wie in Reaktionsschema E, fakultativer Schritt 4, Schritt 5 und Schritt 6 beschrieben sind, können gegebenenfalls und wie im Reaktionsschema E, fakultativer Schritt 3, beschrieben ist, entschützt werden.
    • Reaktionsschema F
  • Reaktionsschema F ist ein allgemeines Schema zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel 16, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) verwendet werden. Reaktionsschema F Schritt fakultativer Schritt (16), wobei G&sub1; ein Rest und G&sub2; ein Rest ist Reaktionsschema F (fortgesetzt) fakultativer Schritt Schritt (16), wobei G&sub1; ein Rest und G&sub2; ein Rest ist
  • Im Reaktionsschema F, Schritt 1, wird ein geeignetes Arylacetonitril der Formel 23 mit einem geeeigneten mit einer ω-Abgangsgrupppe-ω-THP-geschützten Alkohol der Formel 22 alkyliert, wodurch ein ω-THP-geschütztes Hydroxyalkyl-aryl-acetonitril der Formel 24 erhalten wird. Ein geeignetes Aryl-Acetonitril der Formel 23 ist eines, in dem Ar&sub1; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist oder nach der Abspaltung einen Rest Ar&sub1; bildet, der wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist. Ein geeigneter mit ω-Abgangsgruppe-ω-THP-geschützter Alkohol der Formel 22 in dem m die Bedeutung 2 oder 3 hat, wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht, und die Abgangsgruppe, L&sub2; eine solche ist, die durch ein Anion, das aus einem geeigneten Aryl-Acetonitril der Formel 23 stammt, ersetzt werden kann. Geeignete Abgangsgruppen schließen Chlor-, Brom- und Iodatome und Mesylatgruppen ein, wobei Bromatome bevorzugt sind, ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes Aryl-acetonitril der Formel 23 mit einer äquimolaren Menge eines geeeigneten mit einer ω-Abgangsgrupppe-ω-THP-geschützten Alkohols der Formel 22 umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumhexamethyldisilazid, Kalium- t-butoxid und Lithiumdidisopropylamid, wobei Natriumhydrid und Natriumhexamethyldisilazid bevorzugt sind, durchgeführt. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von -78ºC bis 0ºC durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema F, Schritt 2, wird ein geeignetes ω-THP-geschütztes-Hydroxyalkyl-aryl- acetonitril der Formel 24 mit Ethylbromacetat alkyliert, wodurch ein Nitrilester der Formel 25 erhalten wird.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes ω-THP-geschütztes-Hydroxyalkyl-aryl-acetonitril der Formel 24 mit etwa einem molaren Äquivalent von Ethylbromacetat umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhexamethyldisilazid oder Lithiumdidisopropylamid durchgeführt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von -78ºC bis 0ºC durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema F, Schritt 3, wird eine geeignete Nitrilester-Verbindung der Formel 25 reduziert und zyklisiert, wodurch ein 5-Oxo-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxy- alkyl)pyrrolidin der Formel 26 erhalten wird.
  • Zum Beispiel wird eine geeignete Nitrilester-Verbindung der Formel 25 mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von Kobalt(II)chloridhexahydrat oder Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Raney Nickel, umgesetzt. Für Verbindungen der Formel 25, in denen Ar&sub1; eine Thienylgruppe ist, wird Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobalt(II)chloridhexahydrat bevorzugt.
  • Wenn Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobaltchlorid verwendet wird, wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis 50ºC durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion mit wässriger Säure, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Wenn Raney Nickel verwendet wird, wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, das Ammoniak enthält, wie Ethanol/Ammoniumhydroxid, durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis 50ºC durchgeführt. Die Reaktion wird bei Drücken von 15 psi bis 120 psi in einem Gerät durchgeführt, das so konzepiert ist, daß Reaktionen unter Druck durchgeführt werden können, wie in einem Parr-Hydrierapparat. Das Produkt kann durch vorsichtiges Entfernen des Katalysators durch Filtration und Abdampfen isoliert werden. Das Produkt kann durch Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation gereinigt werden.
  • Im Reaktionsschema F, fakultativer Schritt 4, wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-(ω-THP- geschütztes-hydroxyalkyl)pyrrolidin der Formel 26 mit einem geeeigneten Alkylhalogenid, X- CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, zu einem N-Arylalkyl-5-Oxo-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxy- alkyl)pyrrolidin der Formel 27 alkyliert. Ein geeignetes Alkylhalogenid, X-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, ist eines, in dem X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist; n wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist und Ar&sub2; wie in Formel (1) gewünscht ist.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxy- alkyl)pyrrolidin der Formel 26 mit 1 bis 5 molaren Äquivalenten eines geeigneten Alkylhalogenids, X-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid durchgeführt.
  • Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid oder Lithiumdiisopropylamid, wobei Natriumhydrid bevorzugt ist, durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis 50ºC durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema F, fakultativer Schritt 5, wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-(ω-THP- geschütztes-hydroxyalkyl)pyrrolidin der Formel 26 mit einem geeigneten Aroylhalogenid, Arylanhydrid oder Aryl-gemischtem Abhydrid, A-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, zu einem N-Aroyl-5-oxo- 3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxy-alkyl)pyrrolidin der Formel 28 arolyiert. Ein geeignetes Aroylhalogenid, Arylanhydrid oder Aryl-gemischtes Anhydrid, A-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, ist eines, in dem A eine aktivierte Abgangsgruppe ist, wie ein Chlor- oder Bromatom, ein Anhydrid oder gemischtes Anhydrid, n wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist und Ar&sub2; wie in Formel (1) gewünscht ist.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxy- alkyl)pyrrolidin der Formel 26 mit 1 bis 1,5 molaren Äquivalenten eines geeigneten Aroylhalogenids, Arylanhydrids oder Aryl-gemischtem Abhydrid, A-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, N,N- Dimethylanilin oder Diethylether durchgeführt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, N,N-Dimethylanilin, Kalium-t-butoxid oder Lithiumdiisopropylamid, wobei Natriumhydrid bevorzugt ist, durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von -20ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 24 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema F, Schritt 6, wird ein geeignetes N-Arylalkyl-5-oxo-3-aryl-3-(ω-THP- geschütztes-hydroxy-alkyl)pyrrolidin der Formel 27 entschützt, wodurch ein N-Arylalkyl-5- oxo-3-aryl-3-(ω-hydroxy-alkyl)pyrrolidin der Formel 16 erhalten wird, wodurch Verbindungen der Formel (1) erhalten werden, in denen G&sub1; ein Rest -C(O)- ist und G&sub2; ein Rest -CH&sub2;- ist und m, n, Ar&sub1; und Ar&sub2; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind oder es wird nach der Entschützung Ar&sub1; erhalten, das wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist.
  • Zum Beispiel wird ein N-Arylalkyl-5-oxo-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxy- alkyl)pyrrolidin der Formel 27 mit einer geeigneten Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol durchgeführt. Das Produkt kann durch Abdampfen isoliert werden und durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation gereinigt werden.
  • Im Reaktionsschema F, Schritt 7, wird ein N-Aroyl-5-oxo-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes- hydroxyalkyl)pyrrolidin der Formel 28 entschützt, wie vorstehend im Reaktionsschema F, Schritt 6 erläutert wurde, wodurch ein N-Aroyl-5-oxo-3-aryl-3-(ω-hydroxy-alkyl)pyrrolidin der Formel 16 erhalten wird, wodurch Verbindungen der Formel (1) erhalten werden, in denen G&sub1; ein Rest -C(O)- ist und G&sub2; ein Rest -C(O)- ist und m, n, Ar&sub1; und Ar&sub2; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind oder es wird nach der Entschützung Ar&sub1; erhalten, das wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist.
  • Im Reaktionsschema F, fakultativer Schritt 8, wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-(ω-THP- geschütztes-hydroxyalkyl)pyrrolidin der Formel 26 reduziert, wodurch ein 3-Aryl-3-(ω-THP- geschütztes-hydroxyalkyl)pyrrolidin der Formel 31 erhalten wird.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxyalkyl)pyrrolidin der Formel 26 mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid oder einem Borandimethylsulfid-Komplex umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Quenchen von Boran- oder Aluminiumkomplexen, Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema F, fakultativer Schritt 9, wird ein geeignetes 3-Aryl-3-(ω-THP- geschütztes-hydroxyalkyl)pyrrolidin der Formel 31 mit einem geeeigneten Alkylhalogenid, X- CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, zu einem N-Arylalkyl-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxy-alkyl)pyrrolidin der Formel 33 alkyliert. Ein geeignetes Alkylhalogenid, X-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, ist eines, in dem X ein Chlor-, oder Bromatom ist; n wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist und Ar&sub2; wie in Formel (1) gewünscht ist.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes 3-Aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxy-alkyl)pyrrolidin der Formel 31 mit 1,0 bis 1,2 molaren Äquivalenten eines geeigneten Alkylhalogenids, X-CH&sub2;- (CH&sub2;)n-Ar&sub2; umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Tetrahydrofuran/Wasser, Toluol, Toluol/Wasser oder Dimethylformamid durchgeführt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema F, fakultativer Schritt 10, wird ein geeignetes 3-Aryl-3-(ω-THP- geschütztes-hydroxyalkyl)pyrrolidin der Formel 31 mit einem geeeigneten Aroylhalogenid, Arylanhydrid oder Aryl-gemischtem Abhydrid, A-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, zu einem N-Aroyl-3-aryl- 3-(ω-THP-geschütztes-hydroxy-alkyl)pyrrolidin der Formel 32 arolyiert. Ein geeignetes Aroylhalogenid, Arylanhydrid oder Aryl-gemischtes Anhydrid, A-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, ist eines, in dem A eine aktivierte Abgangsgruppe ist, wie ein Chlor- oder Bromatom, ein Anhydrid oder gemischtes Anhydrid, n wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist und Ar&sub2; wie in der Formel (1) gewünscht ist.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes 3-Aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxy-alkyl)pyrrolidin der Formel 31 mit 1 bis 1,5 molaren Äquivalenten eines geeigneten Aroylhalogenids, Arylanhydrids oder Aryl-gemischtem Abhydrid, A-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2; umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder Pyridin durchgeführt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von -20ºC bis 50ºC durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 24 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema F, Schritt 11, wird ein N-Arylalkyl-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes- hydroxy-alkyl)pyrrolidin der Formel 33 entschützt, wodurch ein N-Arylalkyl-3-aryl-3-(ω- hydroxyalkyl)pyrrolidin der Formel 16 erhalten wird, wodurch Verbindungen der Formel (1) erhalten werden, in denen G&sub1; ein Rest -CH&sub2;- ist, G&sub2; ein Rest -CH&sub2;- ist, m, n, Ar&sub1; und Ar&sub2; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind oder es wird nach der Entschützung Ar&sub1; erhalten, das wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist.
  • Zum Beispiel wird ein N-Arylalkyl-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxy-alkyl)pyrrolidin der Formel 33 mit einer geeigneten Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol durchgeführt. Das Produkt kann durch Abdampfen isoliert werden und durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation gereinigt werden.
  • Im Reaktionsschema F, Schritt 12, wird ein N-Aroyl-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes- hydroxyalkyl)pyrrolidin der Formel 32 entschützt, wie vorstehend im Reaktionsschema F, Schritt 11 erläutert wurde, wodurch ein N-Aroyl-3-aryl-3-(ω-hydroxy-alkyl)pyrrolidin der Formel 16 erhalten wird, wodurch Verbindungen der Formel (1) erhalten werden, in denen G&sub1; ein Rest -CH&sub2;- ist, G&sub2; ein Rest -C(O)- und m, n, Ar&sub1; und Ar&sub2; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind oder es wird nach der Entschützung Ar&sub1; erhalten, das wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist.
    • Reaktionsschema G
  • Reaktionsschema G ist ein allgemeines Schema zur Herstellung von Zwischenprodukten, aus denen Verbindungen der Formel (1) erhalten werden, wobei m die Bedeutung 2 hat. Reaktionsschema G Schritt fakultativer Schritt
  • Im Reaktionsschema G, Schritt 1, wird ein geeignetesAryl-acetonitril der Formel 23 zweimal mit Ethylbromacetat alkyliert, wodurch eine Nitrilbisester-Verbindung der Formel 35 erhalten wird. Eine geeignetes Aryl-acetonitril der Formel 23 ist eines, in dem Ar&sub1; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist oder es wird nach der Entschützung Ar&sub1; erhalten, das wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist.
  • Zum Beispiel wird ein Aryl-acetonitril der Formel 23 mit 2,0 bis 3,0 molaren Äquivalenten von Ethylbromacetat umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart von etwa 2,0 bis 3,0 molaren Äquivalenten einer geeigneten Base, wie Natriumhexamethyldisilazid oder Lithiumdidisopropylamid durchgeführt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von -78ºC bis 0ºC durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema G, Schritt 2, wird eine geeignete Nitrilbisester-Verbindung der Formel 35 reduziert und zyklisiert, wodurch ein 5-Oxo-3-aryl-3-essigsäureesterpyrrolidin der Formel 36 erhalten wird.
  • Zum Beispiel wird eine geeignete Nitrilbisester-Verbindung der Formel 35 mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart von Kobalt(II)chloridhexahydrat oder Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Raney Nickel, umgesetzt. Für Verbindungen der Formel 35, in denen Ar&sub1; eine Thienylgruppe ist, wird Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobalt(II)chloridhexahydrat bevorzugt.
  • Wenn Natriumborhydrid in Gegenwart von Kobaltchlorid verwendet wird, wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis 50ºC durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion mit wässriger Säure, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Wenn Raney Nickel verwendet wird, wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, das Ammoniak enthält, wie Ethanol/Ammoniumhydroxid, durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis 50ºC durchgeführt. Die Reaktion wird bei Drücken von 15 psi bis 120 psi in einem Gerät durchgeführt, das so konzipiert ist, daß Reaktionen unter Druck durchgeführt werden können, wie in einem Parr-Hydrierapparat. Das Produkt kann durch vorsichtiges Entfernen des Katalysators durch Filtration und Abdampfen isoliert werden. Das Produkt kann durch Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation gereinigt werden.
  • Im Reaktionsschema G, Schritt 3, wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-essigsäureesterpyrrolidin der Formel 36 hydrolysiert, wodurch ein 5-Oxo-3-aryl-3-essigsäurepyrrolidin der Formel 37 erhalten wird.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-essigsäureesterpyrrolidin der Formel 36 mit einem geeigneten Hydrolysierungsmittel, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser-Gemischen, Methanol, Methanol/Wasser-Gemischen oder Ethanol/Wasser-Gemischen durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Reaktionen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema G, Schritt 4, wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-essigsäurepyrrolidin der Formel 37 reduziert, wodurch ein 5-Oxo-3-aryl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 38 erhalten wird.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-essigsäurepyrrolidin der Formel 37 mit einem geeigneten Boranreagenz, wie einem Borandimethylsulfid-Komplex umgesetzt oder ein gemischtes Anhydrid-Zwischenprodukt, das durch im Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt wurde, wird mit Natriumborhydrid reduziert. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran durchgeführt. Wenn die Reaktion vollständig ist, wird sie durch vorsichtige Zugabe einer geeigneten wässrigen Säurelösung, wie 1 M Chlorwasserstoff-Lösung, gequencht. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema G, Schritt 5, wird ein geeignets 5-Oxo-3-aryl-3-(2- hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 38 unter Verwendung von Dihydropyran geschützt, wodurch ein 5-Oxo-3-aryl-3-(2-THP-geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 39 erhalten wird.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 38 mit Dihydropyran umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer katalytischen Menge einer geeigneten Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Pyridinium-p-toluolsulfonsäure oder einer Sulfonsäure, die ein Harz enthält, wie Amberlyst H-15, durchgeführt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
    • Reaktionsschema H
  • Reaktionsschema H ist ein allgemeines Schema zur Herstellung von Zwischenprodukten zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), wobei m die Bedeutung von 2 hat und G&sub1; ein Rest -C(O)- ist. Reaktionsschema H fakultativer Schritt Schritt (16), wobei G&sub1; ein Rest und G&sub2; ein Rest ist
  • Im Reaktionsschema H, gegebenenfalls Schritt 1, wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-(ω-THP- geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 39 mit einem geeeigneten Alkylhalogenid, X- CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, zu einem N-Arylalkyl-5-oxo-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 40 alkyliert. Ein geeignetes Alkylhalogenid, X-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, ist eines in dem X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist; n wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist und Ar&sub2; wie in der Formel (1) gewünscht ist.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 39 mit 1 bis 5 molaren Äquivalenten eines geeigneten Alkylhalogenids, X-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid durchgeführt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumhexamethyldisilazid, Kalium-t-butoxid oder Lithiumdiisopropylamid, wobei Natriumhydrid bevorzugt ist, durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema H, fakultativer Schritt 2, wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-(ω-THP- geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 39 mit einem geeigneten Aroylhalogenid, Arylanhydrid oder Aryl-gemischtem Abhydrid, A-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2; zu einem N-Aroyl-5-oxo-3- aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 41 arolyiert. Ein geeignetes Aroylhalogenid, Arylanhydrid oder Aryl-gemischtes Anhydrid, A-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, ist eines, in dem A eine aktivierte Abgangsgruppe ist, wie ein Chlor- oder Bromatom, ein Anhydrid oder gemischtes Anhydrid, n wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist und Ar&sub2; wie in der Formel (1) gewünscht ist.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 39 mit 1 bis 1,5 molaren Äquivalenten eines geeigneten Aroylhalogenids, Arylanhydrids oder Aryl-gemischtem Anhydrid, A-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, N,N- Dimethylanilin oder Diethylether durchgeführt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, N,N-Dimethylanilin, Kalium-t-butoxid oder Lithiumdiisopropylamid, wobei Natriumhydrid bevorzugt ist, durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von -20ºC bis 50ºC durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 24 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema H Schritt 3, wird ein geeignetes N-Arylalkyl-5-oxo-3-aryl-3-(ω-THP- geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 40 entschützt, wodurch ein N-Arylalkyl-5-oxo- 3-aryl-3-(ω-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 16 erhalten wird, wodurch Verbindungen der Formel (1) erhalten werden, in denen G&sub1; ein Rest -C(O)- ist und G&sub2; ein Rest -CH&sub2;- ist und m, n, Ar&sub1; und Ar&sub2; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind oder es wird nach der Entschützung Ar&sub1; erhalten, das wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist.
  • Zum Beispiel wird ein N-Arylalkyl-5-oxo-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 40 mit einer geeigneten Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol durchgeführt. Das Produkt wird durch Abdampfen isoliert und durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation gereinigt.
  • Im Reaktionsschema H, Schritt 4, wird ein N-Aroyl-5-oxo-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes- hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 41 entschützt, wie vorstehend erläutert wurde, wodurch ein N-Aroyl-5-oxo-3-aryl-3-(ω-hydroxyalkyl)pyrrolidin der Formel 16 erhalten wird, wodurch Verbindungen der Formel (1) erhalten werden, in denen G&sub1; ein Rest -C(O)- ist und G&sub2; ein Rest -C(O)- ist, m die Bedeutung 2 hat und n, Ar&sub1; und Ar&sub2; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind oder es wird nach der Entschützung Ar&sub1; erhalten, das wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist.
    • Reaktionsschema I
  • Reaktionsschema I ist ein allgemeines Schema zur Herstellung von Zwischenprodukten zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1), wobei m die Bedeutung 2 hat und G&sub1; ein Rest -CH&sub2;- ist. Reaktionsschema I Schritt fakultativer Schritt (16), wobei G&sub1; ein Rest und G&sub2; ein Rest ist
  • Im Reaktionsschema I, Schritt 1, wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes- hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 39 reduziert, wodurch ein 3-Aryl-3-(ω-THP-geschütztes- hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 44 erhalten wird.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 39 mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid oder einem Borandimethylsulfid-Komplex umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Quenchen von Boran- oder Aluminiumkomplexen, Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema I, fakultativer Schritt 2, wird ein geeignetes 3-Aryl-3-(ω-THP- geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 44 mit einem geeeigneten Alkylhalogenid, X- CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, zu einem N-Arylalkyl-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 45 alkyliert. Ein geeignetes Alkylhalogenid, X-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, ist eines, in dem X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist; n wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist und Ar&sub2; wie in Formel (1) gewünscht ist.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes 3-Aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 45 mit 1,0 bis 1,2 molaren Äquivalenten eines geeigneten Alkylhalogenids, X-CH&sub2;- (CH&sub2;)n-Ar&sub2;, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Toluol, Tetrahydrofuran/Wasser-Gemischen, Toluol/Wasser-Gemischen oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema I, fakultativer Schritt 3, wird ein geeignetes 3-Aryl-3-(ω-THP- geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 44 mit einem geeeigneten Aroylhalogenid, Arylanhydrid oder Aryl-gemischtem Anhydrid, A-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, zu einem N-Aroyl-3-aryl- 3-(ω-THP-geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 46 arolyiert. Ein geeignetes Aroylhalogenid, Arylanhydrid oder Aryl-gemischtes Anhydrid, A-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, ist eines, in dem A eine aktivierte Abgangsgruppe ist, wie ein Chlor- oder Bromatom, ein Anhydrid oder gemischtes Anhydrid, n wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist und Ar&sub2; wie in Formel (1) gewünscht ist.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes 3-Aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 44 mit 1 bis 1,5 molaren Äquivalenten eines geeigneten Aroylhalogenids, Arylanhydrids oder Aryl-gemischtem Abhydrid, A-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Acetonitril, Dimethylformamid oder Pyridin, durchgeführt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von -20ºC bis 50ºC durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 24 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema I, Schritt 4, wird ein N-Arylalkyl-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 45 entschützt, wodurch ein N-Arylalkyl-3-aryl-3-(ω- hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 16 erhalten wird, wodurch Verbindungen der Formel (1) erhalten werden, in denen G&sub1; ein Rest -CH&sub2;- ist, G&sub2; ein Rest -CH&sub2;- ist, m die Bedeutung 2 hat und n, Ar&sub1; und Ar&sub2; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind oder es wird nach der Entschützung Ar&sub1; erhalten, das wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist.
  • Zum Beispiel wird ein N-Arylalkyl-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 16 mit einer geeigneten Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol durchgeführt. Das Produkt kann durch Abdampfen isoliert werden und durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation gereinigt werden.
  • Im Reaktionsschema I, Schritt 4, wird ein N-Aroyl-3-aryl-3-(ω-THP-geschütztes- hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 46 entschützt, wie vorstehend erläutert wurde, wodurch ein N-Aroyl-3-aryl-3-(ω-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 16 erhalten wird, wodurch Verbindungen der Formel (1) erhalten werden, in denen G&sub1; ein Rest -CH&sub2;- ist, G&sub2; ein Rest -C(O)- ist, und m die Bedeutung 2 hat, n, Ar&sub1; und Ar&sub2; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind oder es wird nach der Entschützung Ar&sub1; erhalten, das wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist.
    • Reaktionsschema J
  • Reaktionsschema J ist ein alternatives Schema zur Herstellung von einigen Zwischenprodukten, aus denen die Verbindungen der Formel (1) erhalten werden, wobei m die Bedeutung von 2 hat und G&sub1; ein Rest -CH&sub2;- ist und G&sub2; ein Rest -C(O)- ist und zur Herstellung einiger Zwischenprodukte, aus denen die Verbindungen der Formel (1) erhalten werden, wobei m die Bedeutung von 2 hat und G&sub1; ein Rest -C(O)- ist und G&sub2; ein Rest -CH&sub2;- ist. Reaktionsschema J fakultativer Schritt (16), wobei G&sub1; ein Rest und G&sub2; ein Rest ist Schritt
  • Im Reaktionsschema J, gegebenenfalls Schritt 1, wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3- essigsäureesterpyrrolidin der Formel 36 reduziert, wodurch ein 3-Aryl-3-(ω- hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 48 erhalten wird.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-essigsäureesterpyrrolidin der Formel 36 mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid oder einem Borandimethylsulfid-Komplex umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema J, Schritt 2, wird ein geeignetes 3-Aryl-3-(ω-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 48 mit einem geeeigneten Aroylhalogenid, Arylanhydrid oder Aryl-gemischtem Abhydrid, A-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, zu einem N-Aroyl-3-aryl-3-(ω-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 16 arolyiert. Ein geeignetes Aroylhalogenid, Arylanhydrid oder Aryl-gemischtes Anhydrid, A-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, ist eines in dem A eine aktivierte Abgangsgruppe ist, wie ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, ein Anhydrid oder gemischtes Anhydrid ist, n wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist und Ar&sub2; wie in Formel (1) gewünscht ist.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes 3-Aryl-3-(ω-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 48 mit 1 bis 1,1 molaren Äquivalenten eines geeigneten Aroylhalogenids, Arylanhydrids oder Aryl- gemischtem Abhydrid, A-C(O)-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylanilin oder Diethylether durchgeführt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, wie N,N-Dimethylanilin, Natriumhydrid, Kalium-t- butoxid oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von -20ºC bis 50ºC durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 24 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema J, fakultativer Schritt 3, wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3- essigsäureesterpyrrolidin der Formel 36 mit einem geeeigneten Alkylhalogenid, X-CH&sub2;-(CH&sub2;)n- Ar&sub2;, zu einem N-Arylalkyl-5-Oxo-3-aryl-3-essigsäureesterpyrrolidin der Formel 50 alkyliert. Ein geeignetes Alkylhalogenid, X-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, ist eines, in dem X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom ist; n wie im Endprodukt der Formel (1) gewünsct ist und Ar&sub2; wie in der Formel (1) gewünscht ist.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-essigsäureesterpyrrolidin der Formel 36 mit 1,0 bis 1,2 molaren Äquivalenten eines geeigneten Alkylhalogenids, X-CH&sub2;-(CH&sub2;)n-Ar&sub2;, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Dimethylformamid durchgeführt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumhexamethyldisilazid, Kalium-t-butoxid durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis 50º durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema J, Schritt 4, wird ein geeignetes N-Arylalkyl-5-Oxo-3-aryl-3- essigsäureesterpyrrolidin der Formel 50 hydrolysiert, wodurch ein N-Arylalkyl-5-oxo-3-aryl-3- essigsäurepyrrolidin der Formel 51 erhalten wird.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes N-Arylalkyl-5-oxo-3-aryl-3-essigsäureesterpyrrolidin der Formel 50 mit einem geeigneten Hydrolysierungsmittel, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser-Gemischen, Methanol, Methanol/Wasser-Gemischen oder Ethanol/Wasser-Gemischen durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Reaktionen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema J, Schritt 5, wird ein geeignetes N-Arylalkyl-5-oxo-3-aryl-3- essigsäurepyrrolidin der Formel 51 reduziert, wodurch ein 5-Oxo-3-aryl-3-(2- hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 16 erhalten wird.
  • Zum Beispiel wird ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-essigsäurepyrrolidin der Formel 51 mit einem geeigneten Boranreagenz, wie einem Borandimethylsulfid-Komplex, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Raektion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Wenn die Reaktion vollständig ist, wird sie durch vorsichtige Zugabe einer geeigneten wässrigen Säurelösung, wie 1 M Chlorwasserstoff-Lösung, gequencht. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Alternativ kann ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-essigsäurepyrrolidin der Formel 51 durch Bildung eines gemischten Anhydrid-Zwischenprodukts und Umsetzen des gemischten Anhydrid-Zwischenprodukts mit einem geeigneten milden Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, reduziert werden, wodurch 5-Oxo-3-aryl-3-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin der Formel 16 erhalten wird.
  • Zum Beispiel kann ein geeignetes 5-Oxo-3-aryl-3-essigsäurepyrrolidin der Formel 51 mit 1,2 bis 1,7 Äquivalenten einer geeigneten Base, wie N-Methylmorpholin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, umgesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur zwischen -50ºC und 0ºC, wobei -25ºC bis -20ºC bevorzugt sind, abgekühlt, bevor 1,2 bis 1,7 Äquivalente Isobutylchlorformiat hinzugefügt werden. Die Reaktion wird 30 Minuten bis 3 Stunden für die Entstehung des gemischten Anhydrids gerührt. Nachdem die Bildung ges gemischten Anhydrids vollständig ist, wird Natriumborhydrid hinzugefügt. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
    • Reaktionsschema K
  • Reaktionsschema K ist ein allgemeiner Weg zur Herstellung einiger Piperidin-Verbindungen der Formel 18, aus denen Verbindungen der Formel (1) erhalten werden, in denen Y&sub1; ein Rest -C(O)NHR&sub5;, -C(O)NR&sub6;R&sub7; oder -C(O)NR&sub8;R&sub9; ist und Y&sub2; ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe Reaktionsschema K fakultativer Schritt Schritt Reaktionsschema K (fortgesetzt) Schritt
  • wobei -C(O)NRR einen Rest Y&sub1; bedeutet, der ein Rest -C(O)NHR&sub5;, -C(O)NR&sub6;R&sub7; oder -C(O)NR&sub8;R&sub9; ist und Y&sub2; ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe
  • Im Reaktionsschema K, Schritt 1, wird ein geeignetes geschütztes Bis-(2-chlorethyl)-amin der Formel 60 mit einem geeigneten Aryl-Acetonitril der Formel 61 alkyliert. wodurch ein geschütztes 4-Aryl-4-cyan-piperidin der Formel 62 erhalten wird. Ein geeignetes geschütztes Bis-(2-chlorethyl)-amin der Formel 60 ist eines mit einer Schutzgruppe Pg1, die ein Rest C&sub1;-C&sub4;- Alkyl, eine Benzylgruppe, ein substituierter Benzylrest, eine Tosyl-, Benzolsulfonylgruppe oder Carbamatrest, wie t-Butoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, sein kann. Ein geeignetes Aryl- Acetonitril der Formel 61 ist eines, in dem Y&sub2; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist. Alkylierungen dieser Art sind im Stand der Technik bekannt und geschätzt (T. Cammack und P.C. Reeves, J. Heterocyclic Chem. 23 (1986), 73-75 und C.V. Bercz und R.D.Ice, J. Pharmaceutical Sci. 61 (1972), 1316-1317).
  • Zum Beispiel wird ein geeignetesgeschütztes Bis-(2-chlorethyl)-amin der Formel 60 mit einem geeigneten Aryl-Acetonitril der Formel 61 umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumamid, Natriumhydrid, Natriumhexamethyldisilazid, Kalium-t-butoxid und Lithiumdiisopropylamid durchgeführt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis 80ºC durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Alternativ kann zum Beispiel ein geeignetes geschütztes Bis-(2-chlorethyl)-amin der Formel 60 mit einem geeigneten Aryl-Acetonitril der Formel 61 unter Phasentransfer-Bedingungen umgesetzt werden. Die Reaktion wird in einem Lösungs-System durchgeführt, das aus einer organischen Phase und einer wässrigen Phase besteht. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Hydroxid-Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid durchgeführt. Die Reaktion wird in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt, der quaternäres Ammonium und Phosphoniumsalze, wie Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Benzyltrimethylammoniumchlorid, Hexadecyltributylphosphoniumbromid und dergleichen, einschließt. Die Reaktion wird heftig gerührt und wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 0ºC und 50ºC durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 24 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema K, fakultativer Schritt 2, wird ein geschütztes 4-Aryl-4-cyano-piperidin der Formel 62 entschützt, wodurch 4-Aryl-4-cyan-piperidin der Formel 62a erhalten wird. Das Entfernen von Aminschutzgruppen ist im Stand der Technik bekannt und geschätzt und ist in T. Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience (1981) beschrieben. Das Entfernen der Aminschutzgruppe Pg1 kann in diesem Schritt erforderlich sein, wenn Pg1 eine Benzylgruppe ist, damit die Hydrolyse des Nitrils zu der Säure in Schritt 3 erfolgen kann.
  • Im Reaktionsschema K, Schritt 3, wird ein 4-Aryl-cyano-piperidin der Formel 62a zu einem 4-Aryl-4-carbonsäure-piperidin der Formel 63 hydrolysiert. Die Hydrolyse der Nitrile zu den Säuren kann unter sauren oder basischen Bedingungen, wie sie im Stand der Technik bekannt sind und geschätzt werden, durchgeführt werden.
  • Im Reaktionsschema K, Schritt 4, wird ein 4-Aryl-4-carbonsäure-piperidin der Formel 63 geschützt, wodurch ein geschütztes 4-Aryl-4-carbonsäure-piperidin der Formel 63a erhalten wird. Die Auswahl und Verwendung von Aminschutzgruppen, Pg2, ist im Stand der Technik bekannt und geschätzt und ist in T. Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience (1981) beschrieben.
  • Im Reaktionsschema K, fakultativer Schritt 5, wird ein geschütztes 4-Aryl-4-cyano-piperidin der Formel 62 zu einem geschützten 4-Aryl-4-carbonsäure-piperidin der Formel 63a hydrolysiert. Die Hydrolyse der Nitrile zu Säuren kann unter sauren oder basischen Bedingungen, die im Stand der Technik bekannt und anerkannt sind, durchgeführt werden. Die Auswahl und die Verwendung der Hydrolysebedingungen, die mit den Schutzgruppen, Pg1, kompatibel sind, sind im Stand der Technik bekannt und anerkannt. Für das geschützte 4-Aryl- 4-carbonsaure-piperidin der Formel 63a, hergestellt durch Schema K, fakultativer Schritt 5, sind die Schutzgruppen Pg1 und Pg2 notwendigerweise die gleichen Schutzgruppen.
  • Im Reaktionsschema K, Schritt 6, wird das geschützte 4-Aryl-4-carbonsäure-piperidin der Formel 63a einer Amidierungsreaktion mit einem geeigneten Amin, NHRR, unterworfen, wodurch ein geschütztes 4-Aryl-4-carbonsäureamid-piperidin der Formel 64 erhalten wird. Ein geeignetes Amin, NHRR, schließt Amine der Formeln NH&sub2;R&sub5;, NHR&sub6;R&sub7; oder NHR&sub8;R&sub9; ein, in denen R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; und R&sub8; und R&sub9; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht sind.
  • Eine Amidierungs-Reaktion kann durch eine Säure der Formel 63a fortschreiten oder durch die Säurefunktion einer Verbindung der Formel 63a, die zuerst in ein aktiviertes Zwischenprodukt überführt werden kann; wie ein Anyhdrid; ein gemischtes Anhydrid von substituierter Phosphorsäure, wie Dialkylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Halogenphosphorsäure; aliphatsche Carbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, 2-Ethylbuttersäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; von aromatischen Säuren, wie Benzoesäure und dergleichen; ein aktivierter Ester, wie Phenolester, 4-Nitrophenolester, 2,4-Dinitrophenolester, Pentafluorphenolester, Pentachlorphenolester, N-Hydroxybernsteinsäureimidester, N-Hydroxyphthalimidester, 1- Hydroxy-1H-benztriazolester und dergleichen; aktivierte Amide, wie Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder die Zwischenprodukte, die in Gegenwart von Kupplungsmitteln, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid. gebildet werden. Aktivierte Zwischenprodukte können hergestellt werden und direkt verwendet werden oder sie werden hergestellt und vor der Zugabe eines geeigneten Amins, NHRR, der Formeln NH&sub2;R&sub5;, NHR&sub6;R&sub7; oder NHR&sub8;R&sub9; abgetrennt. Alternativ dazu können vor der Zugabe eines geeigneten Amins, NHRR, der Formeln NH&sub2;R&sub5;, NHR&sub6;R&sub7; oder NHR&sub8;R&sub9; aktivierte Zwischenprodukte hergestellt, abgetrennt und gereinigt werden. Die Verwendung und Bildung aktivierter Zwischenprodukte ist im Stand der Technik bekannt und anerkannt.
  • Zum Beispiel wird eine Säure-Verbindung der Formel 63a mit einem geringen molaren Überschuß eines geeigneten Amins, NHRR, der Formeln NH&sub2;R&sub5;, NHR&sub6;R&sub7; oder NHR&sub8;R&sub9; oder eines Salzes eines geeigneten Amins und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat in Gegenwart eines geringen molaren Überschusses eines Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1- (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Diisppropylethylamin, durchgeführt. Wenn das Salz eines Amins verwendet wird, wird eine zusätzlich eine äquimolare Menge einer geeigneten Base hinzugefügt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform durchgeführt. Das Produkt kann durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation isoliert und gereinigt werden.
  • Alternativ dazu wird zum Beispiel eine Säure der Formel 63a mit 1,2 bis 1,7 Äquivalenten einer geeigneten Base, wie N-Methylmorpholin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird vor der Zugabe von 1,2 bis 1,7 Äquivalenten Isobutylchlorformiat auf eine Temperatur zwischen -50ºC und 0ºC, wobei -25ºC bis -20ºC bevorzugt sind, gekühlt. Die Reaktion wird 30 Minuten bis 3 Stunden zur Bildung eines gemischten Anhydrids, ein aktiviertes Zwischenprodukt, gerührt. Während die Temperatur zwischen -50ºC und 0ºC gehalten wird, wird eine geeignetes Amin, NHRR, der Formeln NH&sub2;R&sub5;, NHR&sub6;R&sub7; oder NHR&sub8;R&sub9; hinzugefügt. Wenn das Salz eines geeigneten Amins verwendet wird, wird eine zusätzliche äquimolare Menge einer geeigneten Base hinzugefügt. Die Reaktion kann nachdem die Zugabe des Amins beendet ist auf Raumtemperatur erwärmt werden. Im allgemeinen erfordert die Reaktion 2 bis 48 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema K, Schritt 7, wird ein geschütztes 4-Aryl-4-carbonsäureamid-piperidin der Formel 64 entschützt, wodurch ein Piperidin der Formel 18 erhalten wird. Das Entfernen von Aminschutzgruppen ist im Stand der Technik bekannt und anerkannt und ist in T. Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience (1981) beschrieben.
    • Reaktionsschema L
  • Reaktionsschema L ist ein allgemeiner Weg zur Herstellung einiger Piperidin-Verbindungen der Formel 18, aus denen Verbindungen der Formel (1) erhalten werden, in denen Y&sub1; ein Rest -C(O)NHR&sub5;, -C(O)NR&sub6;R&sub7; oder -C(O)NR&sub8;R&sub9; ist und Y&sub2; ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe Reaktionsschema L Schritt (18), wobei -C(O)NRR einen Rest Y&sub1; bedeutet, der ein Rest -C(O)NHR&sub5;, -C(O)NR&sub6;R&sub7; oder -C(O)NR&sub8;R&sub9; ist und Y&sub2; eine Benzylgruppe oder ein substituierter Benzylrest ist
  • Im Reaktionsschema L, Schritt 1, wird ein Piperidin-4-carbonsäureethylester der Formel 66 geschützt, wodurch ein geschützter Piperidin-4-carbonsäureethylester der Formel 67 erhalten wird. Die Auswahl und Verwendung von Aminschutzgruppen, Pg3, ist im Stand der Technik bekannt und anerkannt und ist in T. Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience (1981) beschrieben. Die Verwendung von Carbamatschutzgruppen, wie Benzyloxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl ist bevorzugt.
  • Im Reaktionsschema L, Schritt 2, wird ein geschützter Piperidin-4-carbonsäureethylester der Formel 67 mit einem geeigneten Benzylierungsmittel umgesetzt, wodurch ein geschützter 4- benzylierter-Piperidincarbonsäureethylester der Formel 68 erhalten wird. Ein geeignetes Benzylierungsmittel ist eines, das eine Benzylgruppe oder einen substituierten Benzylrest überführt, in denen R&sub1;&sub0; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist.
  • Zum Beispiel wird ein geschützter Piperidin-4-carbonsäureethylester der Formel 67 mit 1,0 bis 3,0 molaren Äquivalenten von Benzylhalogenid oder eines unsubstituierten Benzylhalogenids umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart von 1,0 bis 1,5 molaren Äquivalenten einer geeigneten Base, wie Natriumhexamethyldisilazid, Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von -78ºC bis 0ºC durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 24 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema L, Schritt 3, wird ein geschützter 4-benzylierter-Piperidin-4- carbonsäureethylester der Formel 68 hydrolysiert, wodurch eine geschützte 4-benzylierte- Piperidin-4-carbonsäure der Formel 69 erhalten wird.
  • Zum Beispiel wird ein geschützter 4-benzylierter-Piperidin-4-carbonsäureethylester der Formel 68 mit einem geeigneten Hydrolysierungsmittel, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser-Gemischen, Methanol, Methanol/Wasser-Gemischen oder Ethanol/Wasser-Gemischen durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Im allgemeinen erfordern die Reaktionen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation gereinigt werden.
  • Im Reaktionsschema L, Schritt 4, wird eine geschützte 4-benzylierte-Piperidin-4-carbonsäure der Formel 69 einer Amidierungs-Reaktion, wie sie im allgemeinen im Reaktionsschema K, Schritt 6, erläutert ist, mit einem geeigneten Amin, NHRR, unterworfen, wodurch ein geschütztes 4-benzyliertes-Piperidin-4-carbonsäureamid der Formel 70 erhalten wird. Ein geeignetes Amin, NHRR, schließt Amine der Formeln NH&sub2;R&sub5;, NHR&sub6;R&sub7; oder NHR&sub8;R&sub9; ein, wobei R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; und R&sub8; und R&sub9; wie im Endprodukt gewünscht sind.
  • Im Reaktionsschema L, Schritt 5, wird ein geschütztes 4-benzyliertes-Piperidin-4- carbonsäureamid der Formel 70 entschützt, wodurch ein 4-benzyliertes-Piperidin-4- carbonsäureamid der Formel 18 erhalten wird, in dem Y&sub1; ein Rest -C(O)NHR&sub5;, -C(O)NR&sub6;R&sub7; oder -C(O)NR&sub8;R&sub9; ist und Y&sub2; eine Benzylgruppe oder ein substituierter Benzylrest ist. Das Entfernen der Aminschutzgruppen ist im Stand der Technik bekannt und anerkannt und in T. Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience (1981) beschrieben.
    • Reaktionsschema M
  • Reaktionsschema M ist ein allgemeiner Weg zur Herstellung von Piperidinverbindungen der Formel 18, aus denen Verbindungen der Formel (1) erhalten werden, in denen Y&sub1; und Y&sub2; zusammen mit dem mit ihnen verbundenen Kohlenstoffatom einen spirozyklischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe
  • Einige der Piperidinverbindungen der Formel 18, in denen Y&sub1; und Y&sub2; zusammen mit dem mit ihnen verbundenen Kohlenstoffatom einen spirozyklischen Ring bilden, sind im Stand der Technik bekannt oder können durch Verfahren, die analog im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden (P.L. Feldman und M.F. Bracken, JOC 55 (1990), 4207-4209; L.D. Wise et al., J. Med. Chem. 28 (1985), 1811-1817; und G.M. Carrera, Junior und D.S. Garvey, J. Heterocyclic Chem. 29 (1992), 847-850). Reaktionsschema M Schritt fakultativer Schritt Reaktionssschema M (fortgesetzt) Schritt fakultativer Schritt Reaktionsschema M (fortgesetzt) Schritt
  • Im Reaktionsschema M, Schritt 1, wird ein geschütztes Piperidin-4-on der Formel 71 mit dem geeigneten Anilin kondensiert, wodurch ein geschütztes Imin der Formel 72 erhalten wird. Ein geeignetes Anilin ist eines, aus dem ein Imin der Formel 72 erhalten werden kann, in dem R&sub1;&sub2; wie im Endprodukt der Formel (1) gewünscht ist. Im allgemeinen wird das geschützte Imin der Formel 72 nicht abgetrennt, bevor es in das geschützte 4-Cyano-piperidin der Formel 73 überführt wird. Die Bildung der geschützten Imine der Formel 72 ist im Stand der Technik bekannt und anerkannt.
  • Im Reaktionsschema M, Schritt 2, wird ein geschütztes Imin der Formel 72 in ein geschütztes 4-Cyano-piperidin der Formel 73 überführt. Ein geschütztes Imin der Formel 72 wird mit einem Reagenz umgesetzt, durch das es einer Strecker-Reaktion unterworfen wird, wie Cyanwasserstoff, Kaliumcyanid, Natriumcyanid, Acetoncyanhydrin oder Trimethylsilylcyanid. Die verwendeten Bedingungen hängen von dem zur Durchführung der Strecker-Reaktion gewähltem Verfahren ab. Die Strecker-Reaktion und die Wahl der Bedingungen zur Durchführung der Strecker-Reaktion, sind im Stand der Technik bekannt und anerkannt.
  • Im Reaktionsschema M, fakultativer Schritt 3, wird ein geschütztes 4-Cyano-piperidin der Formel 73 in ein geschütztes 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion der Formel 74 überführt.
  • Zum Beispiel wird ein geschütztes 4-Cyano-piperidin der Formel 73 mit einer äquimolaren Menge an Chlorsulfonylisocyanat umgesetzt, wodurch ein ungereinigtes Zwischenprodukt erhalten wird. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis 50ºC durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 10 Minuten bis 3 Stunden. Das ungereinigte Zwischenprodukt wird durch Abdampfen unter vermindertem Druck gewonnen. Das ungereinigte Zwischenprodukt wird mit einer geeigneten wässrigen Säure, wie 1 M Chlorwasserstoffsäure, umgesetzt und wird von 50ºC bis zur Rückflußtemperatur der geeigneten wässrigen Säure erhitzt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 30 Minuten bis 4 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Kühlen, Einstellen des pH-Wertes, Extraktion, Abdampfen, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema M, fakultativer Schritt 4, wird ein geschütztes 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion der Formel 74 entschützt, wodurch ein 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion der Formel 75 erhalten wird. Das Entfernen von Aminschutzgruppen ist im Stand der Technik bekannt und geschätzt und ist in T. Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience (1981); R.A. Olofsen, JOC 49 (1991), 2936-2938; und Y-K. Shue et al., JOC 56 (1991), 2936-2938 beschrieben.
  • Im Reaktionsschema M, gegebenenfalls Schritt 5, wird ein geschütztes 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion der Formel 74 mit einem geeigneten Benzylierungs- oder Alkylierungsmittel benzyliert oder alkyliert, wodurch ein geschütztes 3-substituiertes-1-Phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion der Formel 76 erhalten wird. Ein geeignetes Benzylierungs- oder Alkylierungsmittel ist eines, das eine Benzylgruppe, einen substituierten Benzylrest oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest in einen Rest R&sub1;&sub3; überführt, wie es im Endprodukt der Formel (1) erforderlich ist.
  • Zum Beispiel wird ein geschütztes 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion der Formel 74 mit 1,0 bis 3,0 molaren Äquivalenten eines geeigneten Benzylierungs- oder Alkylierungsmittels, wie Benzylhalogenid, ein substituiertes Benzylhalogenid oder ein C&sub1;-C&sub6;- Alkylhalogenid, umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart von 1,0 bis 1,5 molaren Äquivalenten einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhexamethyldisilazid, Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0ºC bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 24 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema M, Schritt 6, wird ein geschütztes 3-substituiertes-1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion der Formel 76 entschützt, wodurch ein 3-substituiertes-1- Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion der Formel 77 erhalten wird. Das Entfernen von Aminschutzgruppen ist im Stand der Technik bekannt und geschätzt und ist in T. Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience (1981); R.A. Olofsen JOC 49 (1991), 2936-2938; und Y-K. Shue et al., JOC 56 (1991), 2936-2938 beschrieben.
  • Im Reaktionsschema M, fakultativer Schritt 7, wird ein geschütztes 4-Cyano-piperidin der Formel 73 hydrolysiert, wodurch ein geschütztes Piperidin-4-carbonsäureamid der Formel 78 erhalten wird. Die Hydrolyse von Nitrilen zu Carbonsäureamiden unter sauren Bedingungen ist im Stand der Technik bekannt und anerkannt.
  • Im Reaktionsschema M, Schritt 8, wird ein geschütztes Piperidin-4-carbonsäureamid der Formel 78 in ein geschütztes 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-2-en-4-on der Formel 79 überführt.
  • Zum Beispiel wird ein geschütztes Piperidin-4-carbonsäureamid der Formel 78 mit einem Überschuß von Dimethoxy-N,N-dimethylmethanamin umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 12 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema M, fakultativer Schritt 9, wird ein geschütztes 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5]dec-2-en-4-on der Formel 79 entschützt, wodurch ein 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5]dec-2-en-4-on der Formel 80 erhalten wird. Das Entfernen von Aminschutzgruppen ist im Stand der Technik bekannt und anerkannt und ist in T. Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience (1981); R.A. Olofsen JOC 49 (1991), 2936-2938; und Y-K. Shue et al., JOC 56 (1991), 2936-2938 beschrieben.
  • Im Reaktionsschema M, fakultativer Schritt 10, wird ein geschütztes 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5]dec-2-en-4-on der Formel 79 zu einem 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4- on der Formel 81 oder einem geschützten 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on der Formel 82 reduziert. Ein 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on der Formel 81 ist das Produkt des Reaktionsschemas M, fakultativer Schritt 10, wenn Pg4 eine Schutzgruppe ist, wie eine Benzylgruppe oder ein substituierter Benzylrest, die durch Hydrieren entfernt wird. Ein geschütztes 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on der Formel 82 ist das Produkt des Reaktionsschemas M, fakultativer Schritt 10, wenn eine Schutzgruppe verwendet wird, die gegenüber Hydrieren stabil ist, wie eine Methylgruppe. Für geschützte 1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5]decan-4-one der Formel 82, hergestellt durch Reaktionsschema M, fakultativer Schritt 10, sind die Schutzgruppen Pg4 und Pg5 notwendigerweise die gleichen Schutzgruppen.
  • Zum Beispiel wird ein geschütztes 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-2-en-4-on der Formel 79 mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie 5%igem Platin-auf-Kohle, 10%igem Platin-auf-Kohle, 5%igem Palladium-auf-Kohle, 10%igem Palladium-auf-Kohle, Pearlman's-Katalysator, Platinoxid und Palladiumoxid, umgesetzt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Ethylacetat und Wasser durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von Umgebungstemperatur bis 50ºC durchgeführt. Die Reaktion wird unter Drücken von 15 psi bis 120 psi in einem Gerät durchgeführt, das zum Durchführen von Reaktionen unter Druck gebaut wurde, wie ein Parr- Hydrier-Gerät. Das Produkt kann durch vorsichtiges Entfernen des Katalysators durch Filtration und Abdampfen abgetrennt werden. Das Produkt kann durch Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation gereinigt werden.
  • Im Reaktionsschema M, Schritt 11, wird ein 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on der Formel 81 geschützt, wodurch ein geschütztes 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on der Formel 82 erhalten wird. Die Auswahl und die Verwendung der geeigneten Aminschutzgruppen sind im Stand der Technik bekannt und anerkannt und ist in T. Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience (1981) beschrieben.
  • Im Reaktionsschema M, Schritt 12, wird ein geschütztes 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan- 4-on der Formel 82 mit einem geeigneten Benzylierungs- oder Alkylierungsmittel benzyliert oder alkyliert, wodurch ein geschütztes 3-substituiertes-1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan- 4-on der Formel 83 erhalten wird. Ein geeignetes Benzylierungs- oder Alkylierungsmittel ist eines, das eine Benzylgruppe, einen substituierten Benzylrest oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest in einen Rest R&sub1;&sub3; überführt, wie es im Endprodukt der Formel (1) erforderlich ist.
  • Zum Beispiel wird ein geschütztes 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on der Formel 82 mit 1,0 bis 3,0 molaren Äquivalenten eines geeigneten Benzylierungs- oder Alkylierungsmittels, wie Benzylhalogenid, ein substituiertes Benzylhalogenid oder ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylhalogenid, umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart von 1,0 bis 1,5 molaren Äquivalenten einer geeigneten Base, wie Natriumhexamethyldisilazid, Natriumhydrid, Kalium-t-butoxid oder Lithiumdiisopropylamid durchgeführt. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von -10ºC bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktion erfordert im allgemeinen 1 bis 72 Stunden. Das Produkt kann isoliert und gereinigt werden durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Extraktion, Abdampfen, Trituration, Chromatographie und Umkristallisation.
  • Im Reaktionsschema M, Schritt 13, wird ein geschütztes 3-substituiertes-1-Phenyl-1,3,8- triazaspiro[4.5]decan-4-on der Formel 83 entschützt, wodurch ein 3-substituiertes-1-Phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on der Formel 84 erhalten wird. Das Entfernen von Aminschutzgruppen ist im Stand der Technik bekannt und anerkannt und ist in T. Greene, "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience (1981) beschrieben.
    • Beispiel 1 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-benzoyl-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]- 4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 1.1. Synthese von 3-Cyano-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pentandisäurediethylester (Nr.: 027F126)
  • 3,4-Dichlorphenylacetonitril (10 g, 53,75 mmol) in THF (50 ml) wurden mechanisch bei -78ºC gerührt und tropfenweise mit Natriumbis(-trimethylsilyl)amid (108 ml, 1 M; 2 Äquivalente) behandelt. Die Reaktionsaufschlämmung wurde auf 20ºC erwärmen gelassen und 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und die Aufschlämmung mit Ethylbromacetat (12 ml, 107 mmol, 2 Äquivalente) behandelt. Die Aufschlämmung wurde wiederum auf 20ºC erwärmt und 18 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wurde in Ethylester aufgelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (400 g) mit 20% Ethylacetat chromatographiert, wodurch 15,85 g (82%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 1.1.2. Synthese von 3-Cyano-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pentandisäurediethylester
  • 3,4-Dichlorphenylacetonitril (30,0 g, 0,161 Mol) und THF (100 ml) wurden vereinigt und in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Natriumbis-(trimethylsilyl)amid (324 ml, 1,0 M in THF, 0,324 Mol, 2 Äquivalente) wurden tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Ethylbromacetat (36 ml, 0,325 Mol) wurde tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit H&sub2;O (3 X 150 ml), 1 N HCl (2 X 100 ml), 5% NaHCO&sub3; (2 X 100 ml) und Kochsalzlösung (1 X 150 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Rf = 0,28 (Kieselgel, 20% Ethylacetat in Hexan), Smp. = 68 - 69ºC.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;NO&sub4; C: 53,65; H: 4,78; N: 3,91;
  • Gefunden C: 53,69; H: 4,79; N: 3,93;
    • 1.2. Synthese von [3-(3,4-Dichlor-phenyl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- essigsäureethylester (Nr.: 027F128)
  • 3-Cyan-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pentandisäurediethylester (10 g, 27,94 mmol) wurde in Methanol (100 ml) aufgelöst und Kobalt(II)chloridhexahydrat (13,2 g, 55,48 mmol) wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde vorsichtig 45 Minuten bei 20-30ºC mit Ein-Gramm-Portionen von Natriumborhydrid (11 g, 290 mmol) behandelt. Die Lösung wurde zusätzlich 1,5 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 1 N HCl verteilt, die organische Phase wurde mit 1 N HCl (700 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (600 g) mit einem Gradienten von 3% bis 6% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 7,514 g (85%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 1.2.2. Synthese von [3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- essigsäureethylester
  • 3-Cyano-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pentandisäurediethylester (32 g, 89,4 mmol) und Ethanol (150 ml) wurden vereinigt. Das Gemisch wurde zu Raney Nickel (100 g) in einer Parr- Flasche hinzugefügt und NH&sub4;OH (40 ml) wurde hinzugefügt. Die Umsetzung wurde 24 Stunden bei 50 psi in einem Parr-Schüttler hydriert. Die Aufschlämmung wurde durch eine Celite-Auflage filtriert und die Feststoffe mit Ethanol gespült. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde über Kieselgel (400 g) unter Eluation mit 6% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Rf = 0,34 (Kieselgel, 6% Methanol in Dichlormethan), Smp. = 87- 90ºC.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;Cl&sub2;NO&sub3; C: 53,18; H: 4,78; N: 4,43;
  • Gefunden C: 53,34; H: 4,71; N: 4,51;
    • 1.3. Synthese von [3-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-pyrrolidin (Nr.: 027F129)
  • Lithiumaluminiumhydrid (4,0 g, 105 mmol) wurde in THF (20 ml) gerührt und [3-(3,4- Dichlor-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-essigsäureethylester (7,51 g, 23,79 mmol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt. Die Aufschlämmung wurde zum Rückfluß erhitzt und 21 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wurde in einem Eisbad gekühlt und aufeinanderfolgend tropfenweise mit Wasser (4 ml), 15% NaOH (4 ml) und Wasser (12 ml) behandelt. Die Auschlämmung wurde 3 Stunden bei 20ºC gerührt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 6,37 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 1.3.2. Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Eine Lösung von LiAlH&sub4; (450 ml, 1 M in THF, 450 mmol) wurde in einem Eis/Aceton-Bad (-10ºC) gekühlt. Eine Lösung von H&sub2;SO&sub4; (99,999%) (12 ml, 225,3 mmol) in THF (35 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt. (Lasse Vorsicht walten bei der Zugabe der H&sub2;SO&sub4; zum THF und ebenso bei der Zugabe der H&sub2;SO&sub4;/THF-Lösung zum LiAlH&sub4;.) Nach Beendigung der Zugabe wurde die Aufschlämmung 1 Stunde in einem Eisbad gerührt. Die Aufschlämmung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Es wurde eine Lösung von [3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-essigsäureethylester (23,2 g, 73,4) in THF (70 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt. Die Aufschlämmung wurde 36 Stunden auf 45-50ºC erhitzt. Die Aufschlämmung wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von THF:H&sub2;O (1:1,70 ml) tropfenweise hinzugefügt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und die Feststoffe wurden mit THF und Dichlormethan gespült. Die Salze wurden mit THF:H&sub2;O:15% NaOH (11:70 ml:20 ml) 2 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Rf = 0,27 (Kieselgel, 9:1:0,2; Dichlormethan:Methanol:Ammoniumhydroxid), Smp. = 91 - 94ºC.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub5;Cl&sub2;NO C: 55,40; H: 5,81; N: 5,38;
  • Gefunden C: 55,64; H: 5,88; N: 5,20;
    • 1.4. Synthese von [3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(benzoyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)- pyrrolidin (Nr.: 027F114)
  • 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-pyrrolidin (6,37 g, 24,5 mmol) wurde in Dichlormethan (100 ml) bei -78ºC aufgelöst und mit 4-Methylmorpholin (5,5 ml, 50 mmol, 2,0 Äquivalente) und Benzoylchlorid (3,0 ml, 25,8 mmol, 1,05 Äquivalente) behandelt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N HCl und 5%iger NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (300 g) mit einem Gradienten von Ethylacetat bis 10% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 6,32 g (71%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 1.5. Synthese von 2-[1-Benzoyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethylmethansulfonat (Nr.: 027F42)
  • 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(benzoyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-pyrrolidin (220 mg, 0,6 mmol) wurde in Dichlormethan (4 ml) gelöst und N,N-Diisopropylethylamin (0,13 ml, 0,75 mmol, 1,24 Äquivalente) und Methansulfonylchlorid (0,055 ml, 0,71 mmol, 1,18 Äquivalente) wurden bei 0ºC hinzugefügt. Die Lösung wurde 3 Stunden bei 0ºC gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N HCl, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (30 g) mit einem Gradienten von 50% Ethylacetat in Hexan bis 75% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wodurch 191 mg (72%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 1.6. Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]- ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid (Nr.: 027F42)
  • 2-[1-Benzoyl-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethylmethansulfonat (191 mg, 0,43 mmol) wurde 24 Stunden unter Rückfluß mit 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (144 mg, 0,599 mmol) und NaHCO&sub3; (90 mg, 1,07 mmol, 2,5 Äquivalente) in THF/H&sub2;O (5 ml/1 ml) behandelt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (30 g) mit 6% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 146 mg (44%) erhalten wurden.
  • Genaue Masse (Cl):
  • Berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2; (M&spplus;): 549,1950.
  • Gefunden: 549,1920.
    • Beispiel 2 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2,4-dimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 2.1 Synthese von [3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2,4-dimethoxy-benzoyl)-3-(2- hydroxy-ethyl)pyrrolidin (Nr.: 027F108)
  • 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidin (288 mg, 1,1 mmol) wurde in Dichlormethan (3 ml) bei -78ºC aufgelöst und mit 4-Methylmorpholin (0,25 ml, 2,27 mmol, 2 Äquivalente) und 2,4-Dimethoxy-benzoylchlorid (220 mg, 1,1 mmol, 1 Äquivalent), aufgelöst in 3 ml Dichlormethan, behandelt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmen gelassen und 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl und 5%iger Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (30 g) mit einem Gradienten von 50% Ethylacetat in Hexan bis 6% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 324 mg (69%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 2.2. Synthese von 2-[1-(2,4-Dimethoxy-benzoyl)-3-(3,4-dichlor-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (Nr.: 027F117)
  • 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2,4-dimethoxy-benzoyl)-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidin (320 mg, 0,75 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und N,N-Diisopropylethylamin (0,35 ml, 2,0 mmol, 2,7 Äquivalente) und Methansulfonylchlorid (0,080 ml, 1,0 mmol, 1,4 Äquivalente) wurden tropfenweise bei 0ºC hinzugefügt und 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N HCl und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (30 g) mit 6% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 343 mg (91%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 2.3. Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2,4-dimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid (Nr.: 027F117)
  • 2-[1-(2,4-Dimethoxy-benzoyl-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethylmethansulfonat (343 mg, 0,68 mmol) wurde in THF (8 ml) aufgelöst und 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (170 mg, 0,71 mmol, 1,04 Äquivalente), Kaliumcarbonat (200 mg, 1,45 mmol, 2,1 Äquivalente) und Wasser (2 ml) wurden hinzugefügt und die Lösung 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (40 g) mit einem Gradienten von Ethylacetat bis 6% Methanol in Dichlormethan chromatographie, wodurch 151 mg (36%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub4; * 0,6 H&sub2;O C: 63,86; H: 6,20; N: 6,76;
  • Gefunden C: 63,61; H: 6,13; N: 6,67;
    • Beispiel 3 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 3.1. Synthese von [3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-3-(2- hydroxy-ethyl)pyrrolidin (Nr.: 027F109)
  • 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-pyrrolidin (288 mg, 1,1 mmol) wurde in Dichlormethan bei -78ºC aufgelöst und mit 4-Methylmorpholin (0,25 ml, 2,27 mmol, 2 Äquivalente) und 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid (250 mg, 1,1 mmol, 1 Äquivalent) in Dichlormethan (3 ml) behandelt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmen gelassen und 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl und 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (30 g) mit einem Gradienten von 50% Ethylacetat in Hexan bis 6% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 353 mg (71%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 3.1.1. Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (5,885 g, 22,64 mmol) und Dichlormethan (135 ml) wurden vereinigt. 4-Methylmorpholin (5,0 ml, 45,48 mmol, 2 Äquivalente) wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid (5,22 g, 22,63 mmol) in Dichlormethan (100 ml) tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Trockeneis/Aceton-Bad gegen ein Eisbad getauscht und das Gemisch 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl (50 ml), 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) und Wasser (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel (400 g) gereinigt, wobei mit Ethylacetat und dann 6% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Rf = 0,38 (Kieselgel, 6% Methanol in Dichlormethan).
    • 3.2. Synthese von 2-[3,4-(Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (Nr.: 027F116)
  • 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-pyrrolidin (350 mg, 0,77 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und N,N-Diisopropylethylamin (0,35 ml, 2,0 mmol, 2,6 Äquivalente) und Methansulfonylchlorid (0,080 ml, 1,03 mmol, 1,34 Äquivalente) wurden tropfenweise bei 0ºC hinzugefügt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N HCl und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (30 g) mit einem Gradienten von Ethylacetat bis 6% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 376 mg (92%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 3.2.1. Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (3,5 g, 7,87 mmol) und Dichlormethan (100 ml) wurden vereinigt. N,N-Diisopropylethylamin (3,0 ml, 17,22 mmol, 2,2 Äquivalente) wurde hinzugefügt und das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Methansulfonylchlorid (0,82 ml, 10,59 mmol, 1,35 Äquivalente) wurde tropfenweise hinzugefügt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 1,5 Stunden gerührt. Methansulfonylchlorid (0,05 ml, 0,65 mmol, 0,08 Äquivalente) wurde tropfenweise hinzugefügt. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 0,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl (2 X 100 ml) und 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde 18 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Hochvakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Rf = 0,27 (Kieselgel, Ethylacetat).
    • 3.3 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid (Nr.: 027F116)
  • 2-[3,4-(Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat 376 mg, 0,707 mmol) wurde in THF (8 ml) aufgelöst und 4-Phenyl-piperidin-4- carbonsäure-amidhydrochlorid (170 mg, 0,707 mmol, 1 Äquivalent), Kaliumcarbonat (200 mg, 1,45 mmol, 2 Äquivalente) und Wasser (2 ml) wurden hinzugefügt und die Lösung 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (40 g) mit einem Gradienten von Ethylacetat bis 6% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch die Titelverbindung isoliert wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst und tropfenweise einer gesättigten Ether/HCl-Lösung hinzugefügt. Die Aufschlämmung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand bei 50ºC unter Hochvakuum getrocknet, wodurch 321 mg (71%) des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub5; * HCl * 0,5 H&sub2;O C: 62,93; H: 6,21; N: 6,48;
  • Gefunden C: 62,86; H: 6,19; N: 6,30;
    • 3.3.1. Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (7,87 mmol) und THF/H&sub2;O (3/1, 80 ml) wurden vereinigt. 4-Phenyl-piperidin-4- carbonsäureamidhydrochlorid (2,8 g, 11,64 mmol, 1,5 Äquivalente) und Kaliumcarbonat (3,3 g, 23,88 mmol, 3 Äquivalente) wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit H&sub2;O (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel (350 g) gereinigt, wobei aufeinanderfolgend mit Ethylacetat, 6% Methanol in Dichlormethan und dann 10% Methanol in Dichlormethan eluiert wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Rf = 0,12 (Kieselgel, 6% Methanol in Dichlormethan).
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub5; * 0,5 H&sub2;O C: 62,93; H: 6,21; N: 6,48;
  • Gefunden C: 62,86; H: 6,19; N: 6,30;
    • Beispiel 3A 3.3A.1. Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4- carbonsäureamidhydrochlorid
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4- phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid (4,13 g, 6,45 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit einer Lösung aus Dichlormethan gesättigt mit HCl (g) (20 ml) behandelt. Die Lösung wurde eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde 18 Stunden bei 56ºC unter Hochvakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Smp.: 175-185ºC; langsame Zersetzung zu Glas.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub0;Cl&sub3;N&sub3;O&sub5; C: 60,32; H: 5,95; N: 6,21;
  • Gefunden C: 60,09; H: 6,32; N: 6,11;
    • Beispiel 4 Synthese von 1-(2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-[2-(2-methoxy-phenyl)-acetyl]- pyrrolidin-3-yl]-ethyl)-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 4.1. Synthese von [3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2-methoxy-benzoyl)-3-(2- hydroxy-ethyl)pyrrolidin (Nr.: 027F103)
  • 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-pyrrolidin (218 mg, 0,83 mmol) wurde in Dichlormethan bei -78ºC aufgelöst und mit 4-Methylmorpholin (0,19 ml, 1,73 mmol, 2 Äquivalente) und 2-Methoxybenzoylchlorid (155 mg, 0,84 mmol, 1 Äquivalent) in Dichlormethan (3 X 1 ml) behandelt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmen gelassen und 4,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl und 5%iger Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (30 g) mit einem Gradienten von 50% Ethylacetat in Hexan bis 6% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 202 mg (60%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 4.2. Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-[2-(2-methoxy-phenyl)-acetyl]- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (Nr.: 027F104)
  • 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2-methoxy-benzoyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-pyrrolidin (Nr.: 027F103) (200 mg, 0,49 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und N,N- Diisopropylethylamin (0,17 ml, 0,976 mmol, 2 Äquivalente) und Methansulfonylchlorid (0,050 ml, 0,646 mmol, 1,3 Äquivalente) wurden tropfenweise bei 0ºC hinzugefügt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N HCl und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (25 g) mit einem Gradienten von 50% Ethylacetat in Hexan bis 6% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 210 mg (88%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 4.3. Synthese von 1-(2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-[2-(2-methoxy-phenyl)- acetyl]-pyrrolidin-3-yl]-ethyl)-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid (Nr.: 027F104)
  • 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2-methoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (Nr.: 027F104) (210 mg, 0,43 mmol) wurde in THF (4 ml) gelöst und 4-Phenyl-piperidin-4- carbonsäureamidhydrochlorid (105 mg, 0,44 mmol), Natriumhydrogencarbonat (75 mg, 0,89 mmol) und Wasser (1 ml) wurden hinzugefügt und die Lösung wurde 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (30 g) mit einem Gradienten von Ethylacetat bis 10% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 205 mg (80%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3; * 0,5 H&sub2;O C: 65,47; H: 6,16; N: 6,94;
  • Gefunden C: 65,86; H: 6,43; N: 7,02;
    • Beispiel 5 Synthese von 1-(2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2,6-dimethoxy-benzoyl- pyrrolidin-3-yl]-ethyl)-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 5.1. Synthese von [3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2,6-dimethoxy-benzoyl)-3-(2- hydroxy-ethyl)pyrrolidin (Nr.: 027F130)
  • 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-pyrrolidin (2 g, 7,695 mmol) wurde in Dichlormethan bei -78ºC aufgelöst und mit 4-Methylmorpholin (1,8 ml, 16,4 mmol, 2,1 Äquivalente) und 2,6-Dimethoxy-benzoylchlorid (1,55 g, 7,73 mmol) in Dichlormethan (20 ml) behandelt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmen gelassen und 1,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl und 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (200 g) mit einem Gradienten von 50% Ethylacetat in Hexan bis 6% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 2,434 g (75%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 5.2. Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2,6-dimethoxybenzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (Nr.: 027F130)
  • 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2,6-dimethoxy-benzoyl)-3-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidin (2,434 g, 5,74 mmol) wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst und mit N,N-Diisopropylethylamin (2,1 ml, 12,06 mmol, 2,1 Äquivalente) und Methansulfonylchlorid (0,53 ml, 6,85 mmol, 1,2 Äquivalente) 1 Stunde bei 0ºC behandelt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (150 g) mit einem Gradienten von 50% Ethylacetat in Hexan bis 6% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 2,8041 g (97%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 5.3. Synthese von 1-(2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2,6-dimethoxy-benzoyl- pyrrolidin-3-yl]-ethyl)-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid (Nr.: 027F131)
  • 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2,6-dimethoxybenzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (2,0 g, 3,98 mmol) wurde in THF (40 ml) gelöst und 4-Phenyl-piperidin-4- carbonsäureamidhydrochlorid (1 g, 4,16 mmol), Wasser (10 ml) und Kaliumcarbonat (1,2 g, 8,68 mmol) wurden hinzugefügt und die Lösung wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Die wässrige Phase mit Dichlormethan dreimal extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (150 g) mit einem Gradienten von Ethylacetat bis 10% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 1,2515 g (52%) eines Rückstandes erhalten wurden. CI/MS (m/e) 610 (M+H) für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub4;.
  • Der Rückstand wurde in Dichlormethan (5 ml) aufgelöst und tropfenweise in eine gesättigte Ether/HCl-Lösung filtriert. Die Aufschlämmung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand bei 55ºC unter Hochvakuum getrocknet, wodurch 1,04 g (78%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub4; * HCl C: 61,26; H: 5,92; N: 6,49;
  • Gefunden C: 61,19; H: 6,22; N: 6,57;
    • Beispiel 5A Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl-3-yl)-1-(2,6-dimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid 5A.1 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl-3-yl)-1-(2,6-dimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4- carbonsäureamidhydrochlorid
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl-3-yl)-1-(2,6-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid (1,8 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit einer Lösung aus Dichlormethan gesättigt mit HCl (g) (20 ml) behandelt. Die Lösung wurde eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde 18 Stunden bei 56ºC unter Hochvakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub8;Cl&sub3;N&sub3;O&sub4; C: 61,26; H: 5,92; N: 6,49;
  • Gefunden C: 61,18; H: 6,22; N: 6,57;
    • Beispiel 6 Synthese von 2-[(2-[1-Benzoyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]- 4-phenyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-pentandisäuredimethylester 6.1 Snythese von 1-tert.-Butyloxycarbonyl-4-phenyl-piperidin-4- carbonsäuremethylester (Nr.: 03F169)
  • 1-tert.-Butyloxycarbonyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure (0,9162 g, 3 mmol) wurde mit Methyliodid (1,87 ml, 30 mmol, 10 Äquivalente) in Gegenwart von N,N- Diisopropylethylamin (2,61 ml, 15 mmol, 5 Äquivalente) in Acetonitril (30 ml) 16 Stunden bei 20ºC umgesetzt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 0,935 g (98%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 6.2. Synthese von 4-Phenyl-piperidin-4-säuremethylesterhydrochlorid (Nr.: 03F170)
  • 1-tert.-Butyloxycarbonyl-4-phenyl-piperidin-4-säuremethylester (0,9345 g, 2,93 mmol) wurde 45 Minuten bei 20ºC in 4 N HCl in Dioxan (10 ml) gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 0,7143 g (95%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 6.3. Synthese von 1-[2-[1-Benzoyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]- ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäuremethylester (003F171)
  • 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäuremethylesterhydrochlorid (0,4143 g, 1,62 mmol) und 2-[1- Benzoyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (0,7165 g, 1,62 mmol) wurden in THF/H&sub2;O (20 ml/4 ml) gelöst und mit Natriumhydrogencarbonat (0,2592 g, 3,24 mmol) 16 Stunden unter Rückfluß behandelt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit 1% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 0,2850 g (31%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 6.4. Synthese von 1-[2-[1-Benzoyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]- ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure (003F172)
  • 1-[2-[1-Benzoyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4- carbonsäuremethylester (0,2850 g, 0,5 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und mit 1 M Natriumhydroxid-Lösung (5 ml, 5 mmol) 2 Stunden bei 20ºC behandelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 0,117 g (43%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 6.5. Synthese von 2-[(2-[1-Benzoyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]- ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-pentandisäuredimethylester (003F175)
  • Ein Gemisch aus 1-[2-[1-Benzoyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäure (49 mg, 0,11 mmol, 1,1 Äquivalente), L-Glutaminsäuredimethylesterhydrochlorid (0,0260 g, 0,1 mmol), EDC (0,0236 g, 0,12 mmol, 1,2 Äquivalente ), HOBT (0,0180 g, 0,12 mmol, 1,2 Äquivalente) und N,N-Diisopropylethylamin (0,03 ml, 0,12 mmol, 1,2 Äquivalente) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und 16 Stunden bei 20 ºC gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit 5% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 63 mg (81%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub6; C: 64,40; H: 6,11; N: 5,93;
  • Gefunden C: 64,07; H: 6,28; N: 5,87;
    • Beispiel 7 Synthese von 2-[(1-(2-[1-Benzoyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]- ethyl)-4-phenyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-3-hydroxybuttersäuremethylester (003F176) 7.1 Synthese von 2-[(1-(2-[1-Benzoyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]- ethyl)-4-phenyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-3-hydroxybuttersäuremethylester (003F176)
  • 1-[2-[1-Benzoyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure (61 mg, 0,1 mmol), L-Threoninmethylesterhydrochlorid (0,0187 g, 0,11 mmol, 1,1 Äquivalente), EDC (0,0216 g, 0,11 mmol, 1,1 Äquivalente), HOBT (0,0165 g, 0,11 mmol, 1,1 Äquivalente) und N,N-Diisopropylethylamin (0,0257 ml, 0,11 mmol, 1,1 Äquivalente) wurden in Dichlormethan (2 ml) gelöst und 16 Stunden bei 20 ºC gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit 5% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 34,2 mg (51%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Analyse:
  • Berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;O&sub5; C: 64,86; H: 6,20; N: 6,30;
  • Gefunden C: 64,62; H: 6,49; N: 6,42;
    • Beispiel 8 Synthese von 1-[2-[1-Benzoyl-3-naphthylen-2-yl-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4- phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 8.1. Synthese von 3-Cyano-3-(2-naphthyl)-pentandisäurediethylester (03F106)
  • 2-Naphthylacetonitril (1,6721 g, 10 mmol) in THF (80 ml) wurde bei -78ºC mit Natriumbis(trimethylsilyl)amid (20 ml, 1 M in THF; 20 mmol, 2 Äquivalente) behandelt. Die Lösung wurde auf 20ºC erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und Ethylbromacetat (2,2 ml, 20 mmol, 2 Äquivalente) hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 20ºC erwärmt und 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit 5% Ethylacetat in Hexan bis 20% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wodurch 3,2124 g (95%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 8.2. Synthese von [3-Naphthalin-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- essigsäureethylester (003F115)
  • 3-Cyano-3-(2-naphthyl-pentandisäurediethylester (3,2124 g, 9,47 mmol) wurde bei 40 psi über Raney Nickel (10 g) in Ethanol (60 ml) und Ammoniumhydroxid (25 ml) 8 Stunden hydriert. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit einem Gradienten von 30% Ethylacetat in Hexan bis 2% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 1,0337 g (68%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 8.3. Synthese von 3-(2-Naphthalin-2-yl-pyrrolidin-3-yl)-ethanol (003F122)
  • 3-(2-Naphthalin-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-essigsäureethylester (1,2636 g, 4,25 mmol) in THF (20 ml) wurde langsam zu einer Lösung aus LAH (0,6451 g, 17 mmol) in THF (20 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Aufschlämmung wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt und zusätzliches LAH (0,3225 g, 8,5 mmol) wurde hinzugefügt und dann wurden zusätzliche 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Aufschlämmung wurde tropfenweise mit 0,98 ml H&sub2;O, 0.98 ml einer 15%igen Natronlauge und 2,94 ml H&sub2;O behandelt. Die Aufschlämmung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem I)ruck eingeengt, wodurch 0,9145 g (89%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 8.4. Synthese von 1-Benzoyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-3-(2-naphthyl)pyrrolidin (003F129)
  • 3-(2-Naphthylen-2-yl-pyrrolidin-3-yl)-ethanol (003F122) (0,1207 g, 0,5 mmol, roh) wurde in Dichlormethan gelöst und auf 0ºC gekühlt. Benzoylchlorid (0,06 ml, 0,5 mmol, 1 Äquivalent) und N,N-Diisopropylethylamin (0,09 ml, 0,5 mmol, 1 Äquivalent) wurden bei 0ºC hinzugefügt. Die Lösung wurde 4 Stunden bei 0 ºC gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit einem Gradienten von 35% Ethylacetat in Hexan bis 4% Methanol in Chloroform chromatographiert, wodurch 0,1061 g (61%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 8.5. Synthese von 2-[1-Benzoyl-3-naphthylen-2-yl-pyrrolidin-3-yl]-ethyl- methansulfonat (Nr.: 003F134)
  • 1-Benzoyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-3-(2-naphthyl)pyrrolidin (003F129) (1,0501 g, 3,04 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und mit N,N-Diisopropylethylamin (0,93 ml, 3,95 mmol, 1,3 Äquivalente) und Methansulfonylchlorid (0,28 ml, 3,65 mmol, 1,3 Äquivalente) behandelt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 0ºC gerührt und mehr N,N- Diisopropylethylamin (0,93 ml, 3,95 mmol, 1,3 Äquivalente) und Methansulfonylchlorid (0,28 ml, 3,65 mmol, 1,3 Äquivalente) wurden hinzugefügt und die Lösung wurde zusätzliche 2 Stunden bei 0ºC gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde über Kieselgel mit 1% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 1,297 g (97%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 8.6 Synthese von 1-[2-[1-Benzoyl-3-naphthylen-2-yl-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4- phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid (003F136)
  • 2-[1-Benzoyl-3-naphthylen-2-yl-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (003F134) (1,1363 g, 2,58 mmol), 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (0,6846 g, 2,84 mmol, 1,1 Äquivalente), Natriumhydrogencarbonat (0,4335 g, 5,16 mmol, 2 Äquivalente) in THF/H&sub2;O (25 ml/5 ml) wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit einem Gradienten von 3% Methanol in Dichlormethan bis 5% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 0,8325 g (61%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Analyse
  • Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2; * H&sub2;O C: 76,48; H: 7,15; N: 7,64;
  • Gefunden C: 76,10; H: 7,13; N: 7,71;
    • Beispiel 9 Synthese von 8-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2,6-dimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (027F145) 9.1 Synthese von 8-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2,6-dimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (027F145)
  • 2-[1-(2,6-Dimethoxy-benzoyl)-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (200 mg, 0,398 mmol) und 1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (100 mg, 0,432 mmol) wurden in THF/H&sub2;O (4 ml/1 ml) gelöst und mit Kaliumcarbonat (110 mg, 0,796 mmol, 2 Äquivalente) 22 Stunden unter Rückfluß behandelt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert (3 X). Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (40 g) mit einem Gradienten von Ethylacetat bis 10% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 130 mg (51%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Genaue Masse (Cl): Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub9;Cl&sub2;N&sub4;O&sub4; (M+H): 637,2348
  • Gefunden 637,2322
    • Beispiel 10 Synthese von 8-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-benzoyl-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]- 1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (027F60) 10.1 Synthese von 2-[1-Benzoyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl- methansulfonat (Nr.: 027F60a)
  • 1-Benzoyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-3-(3,4-dichlor-phenyl)pyrrolidin (350 mg, 0,962mmol) wurde bei 0ºC in Dichlormethan (6 ml) gelöst und N,N-Diisopropylethylamin (0,25 ml, 1,44 mmol, 1,5 Äquivalente) und Methansulfonylchlorid (0,090 ml, 1,16 mmol, 1,2 Äquivalente) wurden hinzugefügt. Die Lösung wurde 2 Stunden gerührt. Es wurde Methansulfonylchlorid (0,015 ml, 0,19 mmol, 0,2 Äquivalente) hinzugefügt und die Lösung wurde zusätzliche 30 Minuten gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit 1 N HCl und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (40 g) mit 2% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 427 mg (99%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 10.2 Synthese von 8-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]- ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (027F608)
  • 2-[1-Benzoyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (427 mg, 0,962 mmol) (027F60a) wurde in THF (6 ml) gelöst und 1-Phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan- 4-on (270 mg, 1,167 mmol, 1,2 Äquivalente), Wasser (1,5 ml) und Natriumhydrogencarbonat (150 mg, 1,79 mmol, 1,86 Äquivalente) wurden hinzugefügt. Die Aufschlämmung wurde 21 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (50 g) mit einem Gradienten von Ethylacetat bis 10% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 354 mg (64%) erhalten wurden.
  • Analyse
  • Berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2; * H&sub2;O C: 64,60; H: 6,10; N: 9,42;
  • Gefunden C: 64,79; H: 6,04; N: 9,27;
    • Beispiel 11 Synthese von 1-[2-[1-Benzyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 11.1 Synthese von 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-(tetrahydro-pyran-2-yl-oxy)- butyronitril
  • Natriumhydrid (1,42 g, 59,2 mmol) in THF (25 ml) wurde mit 3,4-Dichlorphenylacetonitril (10 g, 53,75 mmol) in THF (60 ml) bei -78ºC behandelt und dann wurde die Aufschlämmung auf 20ºC erwärmen gelassen und 2,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und 2-(2-Brom-ethoxy)-tetrahydropyran in THF (25 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 20ºC erwärmt und 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (500 g) mit einem Gradienten von 5% Ethylacetat in Hexan bis 20% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wodurch 12,134 g (72%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 11.2. Synthese von 3-Cyano-3-(3,4-dichlor-phenyl)-5-(tetrahydro-pyran-2-yl- oxy)pentansäureethylester (027F32-33)
  • 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butyronitril (10,8669 g, 34,62 mmol) wurde bei -78ºC in THF (20 ml) gelöst und tropfenweise mit LDA (27,2 ml, 40,8 mmol, 1,18 Äquivalente) über 30 Minuten behandelt. Die Lösung wurde 1,25 Stunden gerührt. Es wurde Ethylbromacetat (4,2 ml, 37,87 mmol, 1,09 Äquivalente) tropfenweise bei -78ºC hinzugefügt und die Lösung wurde auf 20ºC erwärmen gelassen und 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zwischen Ammoniumchloridlösung und Diethylether verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (400 g) mit einem Gradienten von 20% Ethylacetat in Hexan bis 30% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wodurch 9,6243 g (69,5%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 11.3 Synthese von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-(tetrahydro-pyran-2-yl-oxy)ethyl- pyrrolidin-2-on (027F34)
  • 3-Cyano-3-(3,4-dichlor-phenyl)-5-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)pentansäureethylester (027F32a) (9,5 g, 23,76 mmol) wurde in Ethanol/Ammoniumhydroxid (190 ml/38 ml) gelöst und bei 45 psi 7 Stunden über Raney Nickel (30 g) in einem Parr-Schüttler hydriert. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit mit einem Gradienten von 30% Ethylacetat in Hexan bis 10% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 6,85 g (81%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 11.4 Synthese von 1-Benzyl-4-(3,4-dichlor-phenyl)-4-[2-(tetrahydro-pyran-2- yl-oxy)ethyl]-pyrrolidin-2-on (027F43)
  • 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)ethyl)-pyrrolidin-2-on (027F34) (1 g, 2,79 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst und mit Natriumhydrid (80 mg, 1,2 Äquivalente) und Benzylbromid (0,7 ml, 5,89 mmol) bei 20ºC behandelt. Die Lösung wurde 7,5 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wurde zwischen Diethylether und Ammoniumchlorid verteilt und die Lösung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (100 g) mit 50% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wodurch 1,194 g (99%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 11.5. Synthese von 1-Benzyl-4-(3,4-dichlor-phenyl)-4-(2-hydroxy-ethyl)- pyrrolidin-2-on (027F44a)
  • 1-Benzyl-4-(3,4-dichlor-phenyl)-4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)ethyl]-pyrrolidin-2-on (027F43) (1,0 g, 2,79 mmol) wurde in Methanol (6 ml) gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur mit p-Toluolsulfonsäure (200 mg) behandelt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (100 g) mit einem Gradienten von 50% Ethylacetat in Hexan bis 10% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 779 mg (77%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 11.6 Synthese von 2-[4-Benzyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- ethyl-methansulfonat (Nr.: 027F44b)
  • 1-Benzyl-(3,4-dichlor-phenyl)-4-(2-hydroxy-ethyl)pyrrolidin-2-on (027F44a) (779 mg, 2,14 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit N,N-Diisopropylethylamin (0,5 ml, 2,87 mmol, 1,34 Äquivalente) und Methansulfonylchlorid (0,2 ml, 2,58 mmol, 1,2 Äquivalente) 2 Stunden bei 0ºC behandelt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl, 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (100 g) mit einem Gradienten von 50% Ethylacetat in Hexan bis Ethylacetat chromatographiert, wodurch 815 mg (86%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 11.7 Synthese von 1-[2-[1-Benzyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3- yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid (Nr.: 027F44c)
  • 2-[4-Benzyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (027F44b) (815 mg, 1,84 mmol) wurde in THF/Wasser (15 ml/4 ml) gelöst und 4-Phenyl-piperidin-4- carbonsäureamidhydrochlorid (520 mg, 2,16 mmol, 1,17 Äquivalente) und Natriumhydrogencarbonat (320 mg, 3,8 mmol, 2,1 Äquivalente) wurden hinzugefügt. Die Lösung wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (100 g) mit 10% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 389 mg (38%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Genaue Masse (Cl): Berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2; (M+H): 550,2028
  • Gefunden 550,2018
    • Beispiel 12 Synthese von 1-[1-Benzyl-3-naphthalin-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-ethyl]-4- phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid (003F112-113) 12.1 Synthese von 2-(2-Naphthyl)-4-(tetrahydro-pyran-2-yl-oxy)-butyronitril (003F112)
  • 2-Naphthylacetonitril (3,3442 g, 20 mmol) in THF (50 ml) wurde bei -78ºC unter Stickstoff zu Natriumhydrid (0,528 g, 22 mmol, 1,1 Äquivalente) in THF (50 ml) hinzugefügt. Die Aufschlämmung wird auf 20ºC erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wurde auf 0ºC abgekühlt und 2-(2-Brom-ethoxy)-tetrahydro-pyran (4,1786 g, 20 mmol, 1 Äquivalent) hinzugefügt. Die Lösung wurde auf 20ºC erwärmt und 16 Stunden gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit einem Gradienten von 5% Ethylacetat in Hexan bis Ethylacetat chromatographiert, wodurch 1,9774 g (66%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 12.2 Synthese von 3-Cyano-3-naphthalin-2-yl-5-(tetrahydro-pyran-2-yl- oxy)pentansäureethylester (003F143)
  • 2-(2-Naphthyl)-4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butyronitril (003F112) (1,9 g, 6,45 mmol) in THF (60 ml) wurde auf -78ºC gekühlt und tropfenweise mit LDA (1,5 M, 5,2 ml, 7,75 mmol, 1,2 Äquivalente) behandelt und 1 Stunde gerührt. Ethylbromacetat (0,86 ml, 7,75 mmol, 1,2 Äquivalente) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Lösung wurde auf 20ºC erwärmen gelassen und 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zwischen gesättigter Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit einem Gradienten von 20% Ethylacetat in Hexan bis 50% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wodurch 1,474 g (39%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 12.3 Synthese von 4-Naphthalin-2-yl-4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yl-oxy)-ethyl]- pyrrolidin-2-on (003F144)
  • 3-Cyano-3-naphthalin-2-yl-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pentansäureethylester (003F143) (1,6154 g, 4,23 mmol) wurde bei 40 psi 16 Stunden über Raney Nickel (10 g) hydriert. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit einem Gradienten von 50% Ethylacetat in Hexan bis 5% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 0,8305 g (83%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 12.4 Synthese von 1-Benzyl-4-naphthalin-2-yl-4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yl- oxy)ethyl]-pyrrolidin-2-on (003F145)
  • Natriumhydrid (0,07 g, 2,94 mmol, 1,25 Äquivalente) wurde langsam zu einer Lösung von 4- Naphthalin-2-yl-4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)ethyl]-pyrrolidin-2-on (003F144) (0,81 g, 2,39 mmol) hinzugefügt. Die Lösung wurde 7 Stunden bei 20ºC mit Benzylbromid (0,6 ml, 4,9 mmol, 2 Äquivalente) behandelt. Die Lösung wurde zwischen gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit 50% Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wodurch 1,1620 g (92%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 12.5 Synthese von 1-Benzyl-4-(2-hydroxy-ethyl)-4-naphthalin-2-yl-pyrrolidin- 2-on (003F146)
  • 1-Benzyl-4-naphthalin-2-yl-4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)ethyl]-pyrrolidin-2-on (003F145) (1,1620 g, 2,71 mmol) wurde in Methanol (2,7 ml) gelöst und mit p-Touluosulfonsäure (0,0515 g, 0,27 mmol, 0,1 Äquivalente) behandelt. Die Lösung wurde 4 Stunden bei 20ºC gerührt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit einem Gradienten von 50% Ethylacetat in Hexan bis 5% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 0,6161 g (66%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 12.6 Synthese von 2-[1-Benzyl-3-naphthalin-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-ethyl- methansulfonat (Nr.: 003F147)
  • 1-Benzyl-4-(2-hydroxy-ethyl)-4-naphthalin-2-yl-pyrrolidin-2-on (003F146) (0,6161 g, 1,78 mmol) in Dichlormethan (17 ml) wurde bei 0ºC mit N,N-Diisopropylethylamin (0,84 ml, 3,56 mmol, 2 Äquivalente) und Methansulfonylchlorid (0,27 ml, 3,56 mmol, 2 Äquivalente) behandelt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 0ºC gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde über Kieselgel mit 1% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 0,7219 g (95%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 12.7 Synthese von 1-[2-(1-Benzyl)-3-naphthalin-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid (Nr.: 003F148)
  • 2-[1-Benzyl-3-naphthalin-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (003F147) (0,5061 g, 1,19 mmol) wurde in THF/Wasser (12 ml/2 ml) gelöst und 18 Stunden unter Rückfluß mit 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (0,3155 g, 1,31 mmol, 1,1 Äquivalente) und Natriumhydrogencarbonat (0,1999 g, 2,38 mmol) behandelt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit 5% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 0,5060 g (80%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Genaue Masse (Cl): Berechnet für C&sub3;&sub5;H&sub3;&sub8;N&sub3;O&sub2; (M+H): 532,2964
  • Gefunden 532,2981
    • Beispiel 13 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2-methoxy-benzoyl)-pyrrolidin- 3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 13.1 Synthese von [3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2-methoxy-benzoyl)-3-(2- hydroxy-ethyl)-pyrroiidin (Nr.: 027F099)
  • 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)pyrrolidin (200 mg, 0,76 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und bei -78ºC mit 4-Methylmorpholin (0,17 ml, 1,55 mmol, 2 Äquivalente) und 2-Methoxy-benzoylchlorid (0,11 ml, 0,74 mmol) behandelt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmen gelassen und 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (30 g) mit einem Gradienten von 50% Ethylacetat in Hexan bis 3% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 268 mg (90%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 13.2 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2-methoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (Nr.: 027F100)
  • 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2-methoxy-benzoyl)-3-(2-hydroxy-ethyl)-pyrrolidin (268 mg, 0,68 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und bei 0ºC 1 Stunde mit N,N- Diisopropylethylamin (0,24 ml, 1,38 mmol, 2 Äquivalente) und Methansulfonylchlorid (65 ml, 0,84 mmol, 1,2 Äquivalente) behandelt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (30 g) mit Ethylacetat chromatographiert, wodurch 323 mg (99%) der Titelverbindung erhalten wurden.
    • 13.3 Synthese von 1-(2-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-1-(2-methoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl)-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid (Nr.: 027F131)
  • 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2-methoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (323 mg, 0,68 mmol) wurde in THF (4 ml) gelöst und 4-Phenyl-piperidin-4- carbonsäureamidhydrochlorid (165 mg, 0,69 mmol), Wasser (1 ml) und Natriumhydrogencarbonat (105 mg, 1,25 mmol) hinzugefügt und die Lösung wurde 21 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert (3 X) und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (30 g) mit einem Gradienten von Ethylacetat bis 6% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch 280 mg (73%) der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Genaue Masse (Cl): Berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;Cl&sub2;N&sub3;O&sub3; (M+H): 580,2134
  • Gefunden 580,2143
    • Beispiel 20 Synthese von (+)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 20.2 Synthese von Ethyl-2-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetat
  • 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (4,5 g, 9,9 mmol) wurde in Dichlormethan/Pyridin (70 ml, 6/1) gelöst. Die Lösung wurde mit Essigsäureanhydrid (1,04 ml, 11,02 mmol, 1,1 Äquivalente) und 4-Dimethylaminopyridin 50 mg, 0,41 mmol, 0,04 Äquivalente) behandelt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die organischen Phasen wurden unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit 1 N HCl (2 X 200 ml), 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel (300 g) mit Ethylacetat chromatographiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Rf = 0,38 (Kieselgel, Ethylacetat)
  • Analyse
  • Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;Cl&sub2;NO&sub6; C: 58,07; H: 5,48; N: 2,82;
  • Gefunden C: 57,67; H: 5,46; N: 2,84;
    • 20.3 Synthese von (+)-Ethyl-2-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetat
  • Ethyl-2-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetat (6,6 g, 13,31 mmol) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und mit Kieselgel (32 g) behandelt. Die Aufschlämmung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in einen 2 Liter Dreihals-Rundkolben überführt. Der Rückstand wurde in Phosphatpuffer suspendiert (800 ml, 0,1 M, pH = 7,5; der Puffer wurde aus 11,5 g H&sub2;PO&sub4; (85%) hergestellt, die mit entionisiertem Wasser auf einen Liter verdünnt wurde und dann wurde der pH-Wert mit festen KOH-Pellets auf 7,5 eingestellt). Die Aufschlämmung wurde mit Lipase (13 g, EC 3.1.1.3, Typ VII, von Candida cylindracea) behandelt. Die Aufschlämmung wurde 84 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde durch HPLC auf einer CHIRALPAK AD 25 cm X 0,46 cm Säule verfolgt, wobei mit Pentan/Methanol/Ethanol (80/15/5) mit einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/Minute eluiert wurde. Ein Aliquot (50 ml) wurde mit Ethylacetat (1 ml) in einem Zentrifugenröhrchen extrahiert. Die Lösung wurde 10 Minuten bei 14000 cm&supmin;¹ zentrifugiert. Der Überstand wurde entfernt und unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (ca. 1 ml) gelöst und 5 ml wurden zur Analyse auf die Säule injiziert. Wenn der enantiomere Überschuß (ee) für das (+)-Acetat zufriedenstellend war (> 95% ee), wurde die Umsetzung filtriert. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan (8 X 500 ml) extrahiert. Die Feststoffe wurden mit Dichlormethan gespült (8 X 500 ml, der gleiche Anteil wurde dann zum Extrahieren des Filtrats verwendet). Die Feststoffe wurden auf eine Chromatographiesäule aufgetragen und mit 6% Methanol in Dichlormethan eluiert, bis der gesamte Alkohol und das Acetat eluiert waren. Die vereinigten organischen Phasen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, in Dichlormethan gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (400 g), mit Ethylacetat eluiert, bis das Acetat entfernt war und mit 6% Methanol in Dichlormethan eluiert, bis die Alkohole entfernt waren, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Rf = 0,38 (Kieselgel, Ethylacetat)
  • Analyse
  • Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;Cl&sub2;NO&sub6; * H&sub2;O C: 57,14; H: 5,59; N: 2,78;
  • Gefunden C: 57,37; H: 5,45; N: 2,87;
  • Die HPLC-Bestimmung ergab einen enantiomeren Überschuß von 99%.
  • [α]²&sup0; = +36,4º (c = 0,894, CHCl&sub3;).
    • 20.4 Synthese von (+)-2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • (+)-Ethyl-2-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-acetat (670 mg, 1,351 mmol, 99% ee) wurde in Methanol (15 ml) gelöst und 3,5 Stunden bei Umgebungstemperatur mit LiOH (4,2 ml, 1 N, 3,1 Äquivalente) behandelt. Die organischen Phasen wurden unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit 1 N HCl (50 ml) und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde 18 Stunden unter Hochvakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Rf = 0,11 (Kieselgel, Ethylacetat).
    • 20.5 Synthese von (+)-2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • Dhergestellt durch das Verfahren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von (+)-2-[3-(3,4- Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (1,351 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,14 ml, 1,81 mmol, 1,34 Äquivalente) wurde ein Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde 18 Stunden unter Hochvakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Rf = 0,27 (Kieselgel, Ethylacetat).
    • Synthese von 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid 20.6 Synthese von 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäurehydrochlorid
  • 4-Cyano-4-phenylpiperidinhydrochlorid (20,0 g, 89,8 mmol) und KOH (1,2 l, 3 N, 3,6 Mol, 40 Äquivalente) wurden vereinigt und 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit konz. HCl behandelt, bis der pH-Wert = 2 war. Der weiße Niederschlag wurde gesammelt und 15 Stunden bei 56ºC unter Hochvakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Rf = 0,2 (Kieselgel, 85:10:5, Chloroform:Methanol:Essigsäure).
  • Analyse
  • Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub3;&sub6;ClNO&sub2; C: 59,63; H: 6,67; N: 5,79;
  • Gefunden C: 58,19; H: 6,52; N: 5,72;
    • 20.7 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure
  • 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäurehydrochlorid (2,42 g, 10 mmol) wurde mit Di-tert.- Butyldicarbonat (2,4 g, 11 mmol) in DMF (100 ml) vereinigt. N,N-Diisopropylethylamin (1,91 ml, 11 mmol) wurde zu dem Gemisch hinzugefügt und das Gemisch wurde 30 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 N NaOH (2 X 200 ml) extrahiert Die wässrige Phase wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 1 N HCl bis zu einem pH-Wert von 2 behandelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Rf = 0,48 (Kieselgel, 6% Methanol in Dichlormethan, färbt sich mit Ninhydrin braun).
  • Analyse
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;NO&sub4; C: 66,86; H: 7,59; N: 4,59;
  • Gefunden C: 66,56; H: 7,72; N: 4,52;
    • 20.8 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenyl-piperidin-4- carbonsäureamid
  • 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure (1,22 g, 4 mmol) wurde mit THF (40 ml) vereinigt und auf -10ºC gekühlt. Triethylamin (0,61 ml, 4,4 mmol, 1,1 Äquivalente) und Isobutylchlorformiat (0,57 ml, 4,4 mmol, 1,1 Äquivalente) wurden hinzugefügt und die Umsetzung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 15 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und die Feststoffe mit THF gespült. Das Filtrat wurde auf -10ºC gekühlt und 0,5 Stunden mit NH&sub3; (Gas) umspült. Die Aufschlämmung wurde auf 20ºC erwarmen gelassen und 15 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das Filtrat mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (3 X) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Rf = 0,48 (Kieselgel, 6% Methanol in Dichlormethan, färbt sich mit Ninhydrin blau).
  • Analyse
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3; C: 67,08; H: 7,95; N: 9,20;
  • Gefunden C: 66,99; H: 8,00; N: 9,14;
  • HPLC-Analyse: Rt = 30,16 min. unter Verwendung einer Vydac C-18 Säule, Eluation mit Acetonitril:Wasser (0,1% TFA) Gradient (Eluation mit CH&sub3;CN/H&sub2;O (0,1% TFA), Fließgeschwindigkeit = 1,0 ml/min., 10% CH&sub3;CN für 10 Minuten, 30% CH&sub3;CN für 15 Minuten, 40% CH&sub3;CN für 15 Minuten, 50% CH&sub3;CN für 10 Minuten und dann 100% CH&sub3;CN).
    • 20.9 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenyl-piperidin-4- carbonsäureamid
  • 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure (1,22 g, 4 mmol) wurde mit Dichlormethan (40 ml) vereinigt. N,N-Diisopropylethylamin (0,77 ml, 4,4 mmol, 1,1 Äquivalente), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (EDC) (0,8435 g, 4,4 mmol, 1,1 Äquivalente) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT) (0,5946 g, 4,4 mmol, 1,1 Äquivalente) wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit NH&sub3; (Gas) 0,5 Stunden durchspült und dann 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (6X) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Rf = 0,48 (Kieselgel, 6% Methanol in Dichlormethan, färbt sich mit Ninhydrin blau).
    • 20.10 Synthese von 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid
  • 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid (0,95 g, 3,12 mmol) wurde mit HCl in Dioxan (10 ml, 4 N, 40 mmol, 13 Äquivalente) für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur vereinigt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und es wurde Ethylacetat hinzugefügt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und 48 Stunden unter Hochvakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • HPLC-Analyse: Rt = 5,56 min. unter Verwendung einer C-18 Säule, Eluation mit Acetonitril:Wasser (0,1% TFA), Fließgeschwindigkeit = 1,0 ml/min., Gradient (Eluation mit CH&sub3;CN/H&sub2;O (0,1% TFA), 10% CH&sub3;CN für 10 Minuten, 30% CH&sub3;CN für 15 Minuten, 40% CH&sub3;CN für 15 Minuten, 50% CH&sub3;CN für 10 Minuten und dann 100% CH&sub3;CN).
  • Analyse
  • Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;ClN&sub2;O C: 59,87; H: 7,12; N: 11,64;
  • Gefunden C: 59,82; H: 7,00; N: 11,52;
    • 20.11 Synthese von (+)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Hergestellt durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von (+)-2-[3-(3,4- Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (1,351 mmol) und 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (480 mg, 1,99 mmol, 1,5 Äquivalente) wurde ein Rückstand erhalten. Der Rückstand wurde über Kieselgel (70 g), gepackt mit Ethylacetat, beladen mit Ethylacetat und eluiert mit Ethylacetat, 6% Methanol in Dichlormethan und dann 10% Methanol in Dichlormethan, chromatographiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Die HPLC-Bestimmung ergab einen enantiomeren Überschuß von 96,8%.
  • Rt = 13 min. unter Verwendung einer analytischen Säule, wie eine CHIRALPAK AD chirale HPLC-Säule (25 cm X 0,46 cm), mit 15% Methanol in Pentan und einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/Minute.
    • 20A.1 Synthese von (+)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4- carbonsäureamidhydrochlorid
  • (+)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]- phenyl-piperidin-4-carbönsäureamid (1,17 g, 96,8% ee, 1,828 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit einer Lösung von Dichlormethan, gesättigt mit HCl(Gas) (20 ml) behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde 18 Stunden bei 56ºC unter Hochvakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Smp.: 173-185ºC (langsame Zersetzung zu Glas)
  • Die HPLC-Bestimmung ergab einen enantiomeren Überschuß von 96,8%.
  • Rt = 13 min. unter Verwendung einer analytischen Säule, wie eine CHIRALPAK AD chirale HPLC-Säule (25 cm X 0,46 cm), mit 15% Methanol in Pentan und einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/Minute.
  • Analyse
  • Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub3;&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub5; * 0,77 H&sub2;O C: 59,11; H: 6,06; N: 6,08;
  • Gefunden C: 59,50; H: 6,11; N: 6,07;
  • [a]²&sup0; = +13,2º (c = 0,851, CH&sub3;OH).
    • Beispiel 21 Chromatographische Aufspaltung von (-)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1- (3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4- carbonsäureamid Chromatographische Aufspaltung von (+) und (-)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor- phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid
  • Ein racemisches Gemisch aus 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (120 mg, 0,18 mmol) wurde auf einer CHIRALPAK AD chiralen HPLC-Säule (25 cm X 2 cm), unter Verwendung von 15% Methanol in Pentan in zwei Enantiomere aufgespalten, wodurch die Titelverbindung erhaltenwurde:
  • Rt = 10 Minuten für (-)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin- 3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid.
  • Das (+)-Isomer, (+)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3- yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid wurde ebenfalls erhalten, Rt = 13 Minuten für (+)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4- phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid. (Die Retentionszeiten wurden unter Verwendung einer analytischen CHIRALPAK AD chiralen HPLC-Säule (25 cm X 0,46 cm) mit 15% Methanol in Pentan und einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/Minute bestimmt.
    • Beispiel 22 Synthese von 1-[2-[3-Phenyl-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]- ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 22.1 Synthese von 3-Cyano-3-phenyl-pentansäurediethylester
  • Phenylacetonitril (5,85 g, 50,0 mmol) und THF (30 ml) wurden vereinigt. Es wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Natriumbis-(trimethylsilyl)amid (100 ml, 1,0 M in THF, 100 mmol, 2 Äquivalente) wurde tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. . Es wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Ethylbromacetat (11 ml, 99 mol) wurde tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Diethylether (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit H&sub2;O (3 X 150 ml), 1 N HCl (2 X 100 ml), 5% NaHCO&sub3; (2 X 100 ml) und Kochsalzlösung (1 X 150 ml) extrahiert. Es wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Durch Chromatographie über Kieselgel, Eluation mit 20% Ethylacetat in Hexan wurde die Titelverbindung erhalten:
  • Rf = 0,23 (Kieselgel, 20% Ethylacetat in Hexan).
    • 22.2 Synthese von [3-Phenyl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-essigsäureethylester
  • Hergestellt durch das Verfahren des Beispiels 1.2.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3-phenylpentandisäurediethylester (37 mmol) und Raney Nickel (70 g) wurde die Titelverbindung erhalten:
  • Rf = 0,60 (Kieselgel, 20% Methanol in Dichlormethan).
    • 22.3 Synthese von 2-(3-Phenyl-5-yl-pyrrolidin-3-yl)-ethanol
  • (3-Phenyl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-essigsäureethylester (8,71 g, 35 mmol) und LiAlH&sub4; (141 ml, in Lösung in THF, 141 mmol) in THF (20 ml) wurden vereinigt. Es wurde 19 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde in einem Eisbad gekühlt. Es wurde H&sub2;O (5 ml), NaOH (5 ml, 15%) und H&sub2;= (15 ml) hinzugefügt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der 24 Stunden unter Hochvakuum getrocknet wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Rf = 0,03 (Kieselgel, 6% Methanol in Dichlormethan).
    • 22.4 Synthese von 2-[3-Phenyl-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]- ethanol
  • Hergestellt durch das Verfahren des Beispiels 3.1 unter Verwendung von 2-(3-Phenyl- pyrrolidin-3-yl)-ethanol (10,47 mmol) und 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid (10,49 mmol). Chromatographie über Kieselgel (200 g), Eluation mit Ethylacetat und dann 3% Methanol in Dichlormethan, ergab die Titelverbindung:
  • Rf = 0,38 (Kieselgel, 6% Methanol in Dichlormethan).
    • 22.5 Synthese von 2-[3-Phenyl-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]- ethyl-methansulfonat
  • Hergestellt durch das Verfahren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von 2-[3-Phenyl-1-(3,4,5- trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (2,59 mmol) und Methansulfonylchlorid (3,62 mmol), wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Rf = 0,70 (Kieselgel, 10% Methanol in Dichlormethan).
    • 22.6 Synthese von 1-[2-[3-Phenyl-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3- yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Hergestellt durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-Phenyl-1-(3,4,5- trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (2,59 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (3,3 mmol), Chromatographie über Kieselgel (100 g), Eluation nacheinander mit Ethylacetat, 6% Methanol in Dichlormethan und 10% Methanol in Dichlormethan, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde:
  • Rf = 0,41 (Kieselgel, 10% Methanol in Dichlormethan).
    • 22A.7 Synthese von 1-[2-[3-Phenyl-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin- 3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid
  • Hergestellt durch das Verfahren des Beispiels 3.3A unter Verwendung von 1-[2-[3-Phenyl-1- (3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 710 mg, 1,24 mmol) und Dichlormethan gesättigt mit HCl(Gas) (20 ml). Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde 18 Stunden bei 56ºC im Hochvakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde:
  • Analyse
  • Berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub2;ClN&sub3;O&sub5; * 0,91 H&sub2;O C: 65,38; H: 7,07; N: 6,73;
  • Gefunden C: 65,00; H: 6,97; N: 6,49;
    • Beispiel 23 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 23.1 Synthese von 3-Cyano-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)- pentandisäurediethylester
  • 3,4-Dimethoxy-phenyl-acetonitril (20,0 g, 113 mmol) und THF (100 ml) wurden vereinigt. Es wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Natriumbis-(trimethylsilyl)amid (226 ml, 1,0 M in THF, 226 mmol, 2 Äquivalente) wurde tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde auf 10ºC erwärmen gelassen. Es wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Ethylbromacetat (37,7 g, 226 mol) wurde tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht dabei gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether (600 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit H&sub2;O (200 ml), und gesättigter NH&sub4;Cl (2 X 100 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Durch Chromatographie über Kieselgel, Eluation mit Ethylacetat/Hexan (1:2) wurde die Titelverbindung erhalten:
  • Rf = 0,42 (Kieselgel, 1:2 Ethylacetat/Hexan).
  • Analyse
  • Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;NO&sub6; C: 61,88; H: 6,64; N: 4,01;
  • Gefunden C: 61,79; H: 6,62; N: 3,91;
    • 23.2 Synthese von [3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- essigsäureethylester
  • 3-Cyano-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-pentandisäurediethylester (16,8 g, 48,0 mmol), Methanol (300 ml) und Kobalt(II)chloridhexahydrat (22,8 g, 96,0 mmol) wurden vereinigt. Es wurde so weit gekühlt, bis die Innentemperatur 10ºC erreicht hat. Natriumborhydrid (44,2 g, 1,17 Mol) wurde portionsweise hinzugefügt, damit die Reaktionstemperatur unterhalb von 20ºC blieb. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über das Wochenende gerührt. Es wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Es wurde zwischen 1 N HCl (800 ml) und Dichlormethan (800 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit 1 N HCl (2 X 200 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Dichlormethan (3 X 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Ethylacetat/Methanol (20:1) chromatographiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Rf = 0,27 (Kieselgel, 20:1 Ethylacetat/Methanol), Smp.: 116-118ºC.
  • Analyse
  • Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;NO&sub5; C: 62,53; H: 6,89; N: 4,56;
  • Gefunden C: 62,52; H: 6,85; N: 4,50;
    • 23.3 Synthese von 2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • LiAlH&sub4; (4,80 g, 127 mmol, 4 Äquivalente) und wasserfreies THF (200 ml) wurden vereinigt. Eine Aufschlämmung von [3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-oxo-pyrrolidin-3-yl]- essigsäureethylester (9,72 g, 31,6 mmol) in THF (100 ml) wurde portionsweise hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Umsetzung über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Es wurde in einem Eis/NaCl-Bad gekühlt. Vorsichtig wurden H&sub2;O (4,8 ml), NaOH (4,8 ml, 15%) und H&sub2;O (19,2 ml) hinzugefügt. Es wurde filtriert. Das Filtrat wurde eigeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der über Nacht bei 0,05 Torr getrocknet wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • 23.4 Synthese von 2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • 2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (2,27 g, 9,03 mmol) und Dichlormethan (100 ml) wurden vereinigt. 4-Methylmorpholin (2,28 ml, 22,6 mmol, 2,5 Äquivalente) wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde in einem Eis/NaCl-Bad gekühlt und eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid (2,19 g, 9,48 mmol) in Dichlormethan (30 ml) tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Trockeneis/Aceton- Bad durch ein Eisbad ersetzt und das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht dabei gehalten. Die Lösung wurde mit 1 N HCl (3 X 100 ml), gesättigter K&sub2;CO&sub3; (3 X 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel durch Eluation mit Ethylacetat (Methanol (20:1) gereinigt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, mit Wasser (2 X 50 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Durch 16stündiges Eihitzen auf 110ºC bei 0,3 Torr wurde die Titelverbindung erhalten:
  • Rf = 0,14 (Kieselgel, 20:1 Ethylacetat/Methanol), Smp.: 60-62ºC.
  • Analyse
  • Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;NO&sub7; C: 64,70; H: 7,01; N: 3,14;
  • Gefunden C: 64,40; H: 7,21; N: 2,85;
    • 23.5 Synthese von 2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • Das Verfahren des Beispiels 3.2 wurde unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-1- (3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (249 mg, 0,55 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,76 mmol) durchgeführt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde:
  • Rf = 0,73 (Kieselgel, 10% Methanol in Dichlormethan).
    • 23.6 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Das Verfahren des Beispiels 3.3 wurde unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-1- (3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (0,55 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (175 mg, 0,73 mmol) durchgeführt. Chromatographie über Kieselgel (30 g), Eluation erfolgte nacheinander mit Ethylacetat, 6% Methanol in Dichlormethan und 10% Methanol in Dichlormethan, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde:
  • Rf = 0,39 (Kieselgel, 10% Methanol in Dichlormethan).
  • Analyse
  • Berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub5;N&sub3;O&sub7; * 1,7 H&sub2;O C: 65,27; H: 7,36; N: 6,34;
  • Gefunden C: 65,26; H: 7,02; N: 6,32;
    • Beispiel 24 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,5-bis-(trifluormethyl)- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 24.1 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,5-bis-(trifluormethyl- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Das Verfahren des Beispiels 3.1 wurde unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol (1 mmol) und 3,5-Bis-(trifluormethyl)-benzoylchlorid (1 mmol) durchgeführt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Chromatographie des Rückstandes über Kieselgel und Eluation nacheinander mit 1% Methanol in Dichlormethan und dann 6% Methanol in Dichlormethan, ergab die Titelverbindung:
  • Rf = 0,53 (Kieselgel, 10% Methanol in Dichlormethan).
    • 24.2 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,5-bis-(trifluormethyl)- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • Das Verfahren des Beispiels 3.2 wurde unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1- (3,5-bis-(trifluormethyl)-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (0,924 mmol) und Methansulfonylchlorid (1,01 mmol) durchgeführt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Durch 18stündiges Trocknen unter Hochvakuum bei Umgebungstemperatur wurde die Titelverbindung erhalten:
  • Rf = 0,68 (Kieselgel, 10% Methanol in Dichlormethan).
    • 24.3 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,5-bis-(trifluormethyl)- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Das Verfahren des Beispiels 3.3 wurde unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1- (3,5-bis-(trifluormethyl)-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (0,87 mmol) und 4- Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (1,04 mmol) durchgeführt, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Chromatographie des Rückstandes über Kieselgel, Eluation nacheinander mit 30% Ethylacetat in Hexan, 50% Ethylacetat in Hexan, 1% Methanol in Dichlormethan, 3% Methanol in Dichlormethan und dann 6% Methanol in Dichlormethan, ergab die Titelverbindung:
  • Rf = 0,41 (Kieselgel, 10% Methanol in Dichlormethan).
    • Beispiel 25 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,5-dimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 25.1 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,5-dimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Das Verfahren des Beispiels 3.1 wurde unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol (1 mmol) und 3,5-Dimethoxy-benzoylchlorid (1 mmol) durchgeführt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde. Chromatographie über Kieselgel und Eluation nacheinander mit Ethylacetat und dann 6% Methanol in Dichlormethan, ergab die Titelverbindung:
  • Rf = 0,72 (Kieselgel, 10% Methanol in Dichlormethan).
    • 25.2 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,5-dimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • Das Verfahren des Beispiels 3.2 wurde unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1- (3,5-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (0,96 mmol) und Methansulfonyl-chlorid (1,06 mmol) durchgeführt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Durch 18stündiges Trocknen unter Hochvakuum bei Umgebungstemperutur wurde die Titelverbindung erhalten.
    • 25.3 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,5-dimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Das Verfahren des Beispiels 3.3 wurde unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1- (3,5-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (0,96 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (1,06 mmol) durchgeführt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. Chromatographie über Kieselgel und Eluation nacheinander mit Ethylacetat, 6% Methanol in Dichlormethan und dann 10% Methanol in Dichlormethan, ergab die Titelverbindung:
  • Rf = 0,55 (Kieselgel, 10% Methanol in Dichlormethan).
    • Beispiel 26 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure(2-dimethylaminoethyl)-amid 26.1 Synthese von 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäuremethylesterhydrochlorid
  • 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäurehydrochlorid (aus Beispiel 20.6) (2,67 g, 11 mmol) und Methanol (35 ml) wurden vereinigt. SOCl&sub2; (0,9 ml, 12,34 mmol, 1,1 Äquivalente) wurde tropfenweise hinzugefügt. Die Umsetzung wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgeschlämmt, filtriert und die Feststoffe mit Diethylether gespült, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    • 26.2 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäuremethylester
  • Es wurde das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1- (3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (5 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäuremethylesterhydrochlorid (6 mmol, 1,2 Äquivalente) durchgeführt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde über Kieselgel unter Eluation nacheinander mit 1% Methanol in Dichlormethan und dann 2% Methanol in Dichlormethan, chromatographiert, wodurch die Titelverbindung: erhalten wurde:
  • Rf = 0,57 (Kieselgel, 6% Methanol in Dichlormethan).
    • 26.3 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäuremethylester (0,393 g, 0,60 mmol) und NaOH (6 ml, 1 N, 6 mmol) wurden in Ethanol (12 ml) vereinigt. Das Gemisch wurde 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. 1 N HCl wurde zum Einstellen des pH-Wertes auf 1 hinzugefügt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde über Kieselgel unter Eluation nacheinander mit 10% Methanol in Dichlormethan und dann 20% Methanol in Dichlormethan, chromatographiert. Die Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten, wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde:
  • Rf = 0,59 (Kieselgel, 85:10:5 CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:CH&sub3;CO&sub2;H).
    • 26FH.4 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure(2- dimethylamino-ethyl)-amid-bis-trifluoracetat
  • 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-carbonsäure (0,2566 g 0,4 mmol), N,N-Dimethylethylendiamin (0,05 ml, 0,48 mmol), HOBT (65 mg, 0,48 mmol), EDC (92 mg, 0,48 mmol) und DIEA (0,08 ml, 0,48 mmol) wurden in Dichlormethan (20 ml) vereinigt. Das Gemisch wurde 72 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Vydac (25 X 250 mm) C-18 HPLC-Säule chromatographiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde:
  • Rt = 28 Minuten (Gradienteneluation mit CH&sub3;CN/H&sub2;O (0,1% TFA; Fließgeschwindigkeit = 1,0 ml/min.) 10% CH&sub3;CN für 10 Minuten, 30% CH&sub3;CN für 15 Minuten, 40% CH&sub3;CN für 15 Minuten, 50% CH&sub3;CN für 10 Minuten und dann 100% CH&sub3;CN).
    • Beispiel 27 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3-methoxy-benzoyl)-pyrrolidin- 3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 27.1 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3-methoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Das Verfahren des Beispiels 3.1 wurde unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol (2 mmol) und 3-Methoxy-benzoylchlorid (2 mmol) durchgeführt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde über Kieselgel und Eluation nacheinander mit Ethylacetat und dann 6% Methanol in Dichlormethan chromatographiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde:
  • Rf = 0,53 (Kieselgel, 10% Methanol in Dichlormethan).
    • 27.2 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3-methoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • Das Verfahren des Beispiels 3.2 wurde unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3- methoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (0,6 mmol) und Methansulfonyl-chlorid (0,66 mmol) durchgeführt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Durch 18stündiges Trocknen unter Hochvakuum bei Umgebungstemperatur wurde die Titelverbindung erhalten:
  • Rf = 0,69 (Kieselgel, 10% Methanol in Dichlormethan).
    • 27.3 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3-methoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Das Verfahren des Beispiels 3.3 wurde unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3- methoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (0,6 mmol) und 4-Phenyl-piperidin- 4-carbonsäureamidhydrochlorid (0,72 mmol) durchgeführt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. Chromatogrphie über Kieselgel unter Eluation nacheinander mit Ethylacetat, 6% Methanol in Dichlormethan und dann 10% Methanol in Dichlormethan, ergab die Titelverbindung:
  • Rf = 0,41 (Kieselgel, 10% Methanol in Dichlormethan).
    • Beispiel 28 Synthese von 1-[2-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 28.1 Synthese von 3-Cyano-3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl)- pentandisäurediethylester
  • 3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-phenylacetonitril (25,7 g, 0,159 mmol) und THF (200 ml) wurden vereinigt. Es wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Natriumbis- (trimethylsilyl)amid (318 ml, 1,0 M in THF, 0,318 Mol, 2 Äquivalente) wurde tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde auf 10ºC erwärmen gelassen. Es wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. Ethylbromacetat (35,3 ml, 0,318 mol) wurde tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Das THF wurde durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter NH&sub4;Cl (2 X 100 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Durch Chromatographie über Kieselgel, Eluation mit 25% Ethylacetat/Hexan wurde die Titelverbindung erhalten:
  • Rf = 0,32 (Kieselgel, 25% Ethylacetat in in Hexan).
  • Analyse
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub6; C: 61,25; H: 5,75; N: 4,20;
  • Gefunden C: 61,51; H: 5,88; N: 4,18;
    • 28.2. Synthese von [3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- essigsäureethylester
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.2.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3- (benzo[1,3]dioxol-5-yl)-pentandisäurediethylester (89 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 28.3. Synthese von 2-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-pyrrolidin-3-yl)-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.3.2 unter Verwendung von [3-(Benzo[1,3]dioxol-5- yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-essigsäureethylester (73 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 28.4. Synthese von 2-[3-(Benzo[1.3]dioxol-5-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.1 unter Verwendung von 2-[3-Benzo[1,3]dioxol-5- yl-pyrrolidin-3-yl)-ethanol (23 mmol) und 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid (23 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 28.5. Synthese von 2-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von 2-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5- yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (8 mmol) und Methansulfonylchlorid (11 mmol) her, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 28.6. Synthese von 1-[2-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5- yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (8 mmol) und 4- Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (12 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 29 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-1-(3,4,5-triethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 29.1 Synthese von 2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-1-(3,4,5-triethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • 2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (405 mg, 1,61 mmol) und Dichlormethan (20 ml) wurden vereinigt. 4-Methylmorpholin (350 l, 3,22 mmol, 2 Äquivalente) wurden hinzugefügt. Das Gemisch wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt und eine Lösung von 3,4,5-Triethoxy-benzoylchlorid (461 mg, 1,69 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Trockeneis/Aceton-Bad gegen ein Eisbad ausgetauscht und das Gemisch 1 Stunde gerührt. Es wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht dabei gehalten. Die Lösung wurde mit 1 N HCl (2 X 50 ml), gesättigter NaHCO&sub3; (50 ml) und H&sub2;O (50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel unter Eluation mit Ethylacetat/Methanol (20:1) gereinigt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, mit Wasser (2 X 50 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Rückstand erhalten wurde. Durch 16stündiges Erhitzen auf 70ºC bei 0,5 Torr wurde die Titelverbindung erhalten:
  • Rf = 0,31 (Kieselgel, 20:1 Ethylacetat in/Methanol), Smp.: 139-141ºC.
    • 29.2 Synthese von 2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-1-(3,4,5-triethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Methoxy- phenyl)-1-(3,4,5-triethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (8 mmol) und Methansulfonylchlorid (11 mmol) her, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 29.3 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-1-(3,4,5-triethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dimethoxy- phenyl)-1-(3,4,5-triethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (8 mmol) und 4- Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (12 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 30 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-(naphth-2-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid 30.1 Synthese von 2-Chlor-N-(2-chlorethyl)-N-tert.-butoxycarbonyl-ethanamin
  • Vereinige Bis-(2-chlorethyl)aminhydrochlorid (500 mmol) und Dichlormethan (350 ml). Füge tropfenweise N,N-Diisopropylethylamin (1,1 Mol) hinzu. Kühle das Gemisch auf -30ºC. Füge tropfenweise eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (550 mmol) in Dichlormethan (100 ml) hinzu. Rühre das Gemisch und lasse auf Umgebungstemperatur erwärmen. Enge das Gemisch unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Reinige den Rückstand, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 30.2 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-cyano-4-(naphth-2-yl)-piperidin
  • Vereinige Naphth-2-ylacetonitril (10 mmol) und 2-Chlor-N-(2-chlorethyl)-N-tert.- butoxycarbonyl-ethanamin (11 mmol) in DMSO (30 ml). Füge portionsweise NaNH&sub2; (22 mmol) hinzu. Rühre nach der Zugabe zusätzliche 0,5 Stunden. Gieße den Inhalt des Kolbens über Eis (150 g). Extrahiere das Gemisch mit Dichlormethan. Trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 30.3 Synthese von 4-Cyano-4-(naphth-2-yl)-piperidinhydrochlorid
  • Vereinige 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-cyano-4-(naphth-2-yl)-piperidin (3,12 mmol) und HCl in Dioxan (10 ml, 40 mmol, 4 N, 13 Äquivalente) für eine Stunde bei Umgebungstemperatur. Enge das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein und trockne unter Hochvakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 30.4 Synthese von 4-(Naphth-2-yl)-piperidin-4-carbonsäurehydrochlorid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.6 unter Verwendung von 4-Cyano-4-(naphth-2-yl)- piperidinhydrochlorid (10 mmol) und KOH (0,4 Mol, 3 N) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 30.5 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(naphth-2-yl)-piperidin-4- carbonsäure
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.7 unter Verwendung von 4-(Naphth-2-yl)- piperidin-4-carbonsäurehydrochlorid (10 mmol) und Di-tert.-butyldicarbonat (11 mmol) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 30.6 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(naphth-2-yl)-piperidin-4- carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.8 unter Verwendung von 1-tert.-Butoxycarbonyl- (naphth-2-yl)-piperidin-4-carbonsäure (4 mmol) und NH&sub3;(Gas) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 30.7 Synthese von 4-(Naphth-2-yl)-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.10 unter Verwendung von 1-tert.-Butoxycarbonyl- 4-(naphth-2-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid (3 mmol) und HCl in Dioxan (40 mmol, 4 N) her, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 30.8 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-(naphth-2-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (5 mmol) und 4-(Naphth- 2-yl)-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 31 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid 31.1 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-cyano-4-(pyridin-4-yl)-piperidin
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 30.2 unter Verwendung von 4-Pyridylacetonitril (10 mmol) und 2-Chlor-N-(2-chlorethyl)-N-tert.-butoxycarbonylethanamin (11 mmol) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 31.2 Synthese von 4-Cyano-4-(pyridin-4-yl)-piperidinhydrochlorid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 30.3 unter Verwendung von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4- cyano-4-(pyridin-4-yl)-piperidin (3 mmol) und HCl in Dioxan (40 mmol, 4 N) her. Enge das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein und trockne unter Hochvakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 31.3 Synthese von 4-(Pyridin-4-yl)-piperidin-4-carbonsäurehydrochlorid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.6 unter Verwendung von 4-Cyano-4-(pyridin-4-yl)- piperidinhydrochlorid (10 mmol) und KOH (0,4 Mol, 3 N) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 31.4 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(pyridin-4-yl)-piperidin-4- carbonsäure
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.7 unter Verwendung von 4-(Pyridin-4-yl)- piperidin-4-carbonsäurehydrochlorid (10 mmol) und Di-tert.-butyldicarbonat (11 mmol) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 31.5 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(pyridin-4-yl)-piperidin-4- carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.8 unter Verwendung von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4- (pyridin-4-yl)-piperidin-4-carbonsäure (4,0 mmol) und NH&sub3;(Gas) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 31.6 Synthese von 4-(Pyridin-4-yl)-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.10 unter Verwendung von 1-tert.-Butoxycarbonyl- 4-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid (3 mmol) und HCl in Dioxan (40 mmol, 4 N) her, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 31.7 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-(pyridin-4-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (5 mmol) und 4-(Pyridin- 4-yl)-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 32 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-(pyridin-3-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid 32.1 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-cyano-4-(pyridin-3-yl)-piperidin
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 30.2 unter Verwendung von 3-Pyridylacetonitril (10 mmol) und 2-Chlor-N-(2-chlorethyl)-N-tert.-butoxycarbonylethanamin (11 mmol) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 32.2 Synthese von 4-Cyano-4-(pyridin-3-yl)-piperidinhydrochlorid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 30.3 unter Verwendung von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4- cyano-4-(pyridin-3-yl)-piperidin (3 mmol) und HCl in Dioxan (40 mmol, 4 N) her. Enge das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein und trockne unter Hochvakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 32.3 Synthese von 4-(Pyridin-3-yl)-piperidin-4-carbonsäurehydrochlorid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.6 unter Verwendung von 4-Cyano-4-(pyridin-3-yl)- piperidinhydrochlorid (10 mmol) und KOH (0,4 Mol, 3 N) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 32.4 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(pyridin-3-yl)-piperidin-4- carbonsäure
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.7 unter Verwendung von 4-(Pyridin-3-yl)- piperidin-4-carbonsäurehydrochlorid (10 mmol) und Di-tert.-butyldicarbonat (11 mmol) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 32.5 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(pyridin-3-yl)-piperidin-4- carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.8 unter Verwendung von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4- (pyridin-3-yl)-piperidin-4-carbonsäure (4 mmol) und NH&sub3;(Gas) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 32.6 Synthese von 4-(Pyridin-3-yl)-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.10 unter Verwendung von 1-tert.-Butoxycarbonyl- 4-(pyridin-3-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid (3 mmol) und HCl in Dioxan (40 mmol, 4 N) her, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 32.7 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-(pyridin-3-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (5 mmol) und 4-(Pyridin- 3-yl)-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 33 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-(pyridin-2-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid 33.1 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-cyano-4-(pyridin-2-yl)-piperidin
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 30.2 unter Verwendung von 2-Pyridylacetonitril (10 mmol) und 2-Chlor-N-(2-chlorethyl)-N-tert.-butoxycarbonyl-ethanamin (11 mmol) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 33.2 Synthese von 4-Cyano-4-(pyridin-2-yl)-piperidinhydrochlorid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 30.3 unter Verwendung von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4- cyano-4-(pyridin-2-yl)-piperidin (3 mmol) und HCl in Dioxan (40 mmol, 4 N) her. Enge das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein und trockne unter Hochvakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 33.3 Synthese von 4-(Pyridin-2-yl)-piperidin-4-carbonsäurehydrochlorid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.6 unter Verwendung von 4-Cyano-4-(pyridin-2-yl)- piperidinhydrochlorid (10 mmol) und KOH (0,4 Mol, 3 N) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 33.4 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(pyridin-2-yl)-piperidin-4- carbonsäure
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.7 unter Verwendung von 4-(Pyridin-2-yl)- piperidin-4-carbonsäurehydrochlorid (10 mmol) und Di-tert.-butyldicarbonat (11 mmol) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 33.5 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(pyridin-2-yl)-piperidin-4- carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.8 unter Verwendung von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4- (pyridin-2-yl)-piperidin-4-carbonsäure (4 mmol) und NH&sub3;(Gas) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 33.6 Synthese von 4-(Pyridin-2-yl)-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.10 unter Verwendung von 1-tert.-Butoxycarbonyl- 4-(pyridin-2-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid (3 mmol) und HCl in Dioxan (40 mmol, 4 N) her, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 33.7 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-(pyridin-2-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (5 mmol) und 4-(Pyridin- 2-yl)-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 34 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-benzyl-piperidin-4-carbonsäureamid 34.1 Synthese von Ethyl-(1-tert.-butoxycarbonyl-piperidin)-4-carboxylat
  • Vereinige Ethyl-piperidin-4-carboxylat (10 mmol) und Dichlormethan (50 ml). Füge tropfenweise N,N-Diisopropylethylamin (11 mmol) hinzu. Füge tropfenweise eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (11 mmol) in Dichlormethan (10 ml) hinzu. Rühre das Gemisch bei Umgebungstemperatur. Extrahiere das Gemisch mit 1 N HCl und H&sub2;O. Trockne die organische Phase über MgSO&sub4;, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Reinige den Rückstand, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 34.2 Synthese von Ethyl-(4-benzyl-1-tert.-butoxycarbonyl-piperidin)-4- carboxylat
  • Vereinige Lithiumdiisopropylamid (11 mmol) und THF (100 ml). Kühle in einem Trockeneis/Aceton-Bad. Füge Ethyl-(1-tert.-butoxycarbonyl-piperidin)-4-carboxylat (10 mmol) hinzu. Rühre 2 Stunden. Füge tropfenweise Benzylbromid (12 mmol) in Hexamethylphosphoramid (3 mmol) hinzu. Rühre und lasse das Gemisch langsam erwärmen. Verdünne mit Ethylacetat und extrahiere mit H&sub2;O. Trockne die organische Phase über MgSO&sub4;, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Reinige den Rückstand, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 34.3 Synthese von 4-Benzyl-1-tert.-butoxycarbonyl-piperidin-4-carbonsäure
  • Vereinige Ethyl-(4-benzyl-1-tert.-butoxycarbonyl-piperidin)-4-carboxylat (0,60 mmol) und NaOH (6 ml, 1 N, 6 mmol) in Ethanol (12 ml). Rühre das Gemisch bei Umgebungstemperatur. Füge 1 N HCl zum Einstellen des pH-Wertes auf pH 1 hinzu. Extrahiere die wässrige Phase mit Ethylacetat. Trockne die organische Phase über MgSO&sub4;, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Reinige den Rückstand, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 34.4 Synthese von 4-Benzyl-1-tert.-butoxycarbonyl-piperidin-4- carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.8 unter Verwendung von 4-Benzyl-1-tert.- butoxycarbonyl-piperidin-4-carbonsäure (4,0 mmol) und NH&sub3;(Gas) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 34.5 Synthese von 4-Benzyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.10 unter Verwendung von 4-Benzyl-1-tert.- butoxycarbonyl-piperidincarbonsäureamid (3 mmol) und HCl in Dioxan (40 mmol, 4 N) her, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 34.6 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-benzyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (5 mmol) und 4-Benzyl- piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 35 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäurepyrrolidin-amid 35.1 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäurepyrrolidin-amid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (5 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäurepyrrolidin-amidhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 36 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäuremorpholin-amid 36.1 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäuremorpholin-amid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (5 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäuremorpholin-amidhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 37 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäurepiperidin-amid 37.1 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäurepiperidin-amid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (5 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäurepiperidin-amidhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 38 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäuremethyl-amid 38.1 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenyl-piperidin-4- carbonsäuremethyl-amid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.8 unter Verwendung von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4- phenyl-piperidin-4-carbonsäure (4,0 mmol) und CH&sub3;NH&sub2; her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 38.2 Synthese von 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäuremethyl-amid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.10 unter Verwendung von 4-Phenyl-1-tert.- butoxycarbonyl-piperidin-4-carbonsäuremethyl-amid (3 mmol) und HCl in Dioxan (40 mmol, 4 N) her, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 38.3 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäuremethyl-amid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (5 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäuremethyl-amidhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 39 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäuredimethyl-amid 39.1 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-phenyl-piperidin-4- carbonsäuredimethyl-amid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.8 unter Verwendung von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4- phenyl-piperidincarbonsäure (4,0 mmol) und (CH&sub3;)&sub2;NH her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 39.2 Synthese von 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäuredimethyl-amid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.10 unter Verwendung von 4-Phenyl-1-tert.- butoxycarbonyl-piperidin-4-cabonsäuredimethyl-amid (3 mmol) und HCl in Dioxan (40 mmol, 4 N) her, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 39.3 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäuredimethyl-amid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (5 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäuredimethyl-amidhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 40 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(4-chlor-benzoyl)-pyrrolidin-3- yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 40.1 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(4-chlor-benzoyl)-pyrrolidin-3- yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.1 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol (2 mmol) und Chlorbenzoylchlorid (2 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 40.2 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(4-chlor-benzoyl)-pyrrolidin-3- yl]-ethyl-methansulfonat
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(4-chlor-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (0,6 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,66 mmol) her. Trockne den Rückstand 18 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Hochvakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 40.3 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(4-chlor-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(chlor-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (0,6 mmol) und 4-Phenyl-piperidin- 4-carbonsäureamidhydrochlorid (0,72 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 41 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(4-tert.-butyl-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 41.1 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(4-tert.-butyl-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.1 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol (2 mmol) und 4-tert-Butyl-benzoylchlorid (2 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 41.2 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(4-tert.-butyl-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(4-tert.-butyl-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (0,6 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,66 mmol) her. Trockne den Rückstand 18 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Hochvakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 41.3 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(4-tert.-butyl-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(4-tert.-butyl-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (0,6 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (0,72 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 42 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(4-tert.-butyl-phenacyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 42.1 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(4-tert.-butyl-phenacyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.1 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol (2 mmol) und 4-tert.-Butyl-phenacylchlorid (2 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 42.2 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(4-tert.-butyl-phenacyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(4-tert.-butyl-phenacyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (0,6 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,66 mmol) her. Trockne den Rückstand 18 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Hochvakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 42.3 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(4-tert.-butyl-phenacyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(4-tert.-butyl-phenacyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (0,6 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (0,72 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 43 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3-isopropoxy-phenacyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 42.1 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3-isopropoxy-phenacyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.1 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol (2 mmol) und 3-Isopropoxy-phenacylchlorid (2 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 43.2 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3-isopropoxy-phenacyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3-isopropoxy-phenacyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (0,6 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,66 mmol) her. Trockne den Rückstand 18 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Hochvakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 43.3 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3-isopropoxy-phenacyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3-isopropoxy-phenacyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (0,6 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (0,72 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 44 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-phenacyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 44.1 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-phenacyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.1 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol (2 mmol) und 3,4,5-Trimethoxy-phenacylchlorid (2 mmol) her. Cluomatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 44.2 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-phenacyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-phenacyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (0,6 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,66 mmol) her. Trockne den Rückstand 18 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Hochvakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 44.3 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy- phenacyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-phenacyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (0,6 mmol) und 4- Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (0,72 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 45 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(pyridin-2-carbonyl)-pyrrolidin- 3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 45.1 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(pyridin-2-carbonyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.1 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol (2 mmol) und 2-Pyridincarbonylchlorid (2 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 45.2 Synthese von 2-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-1-(pyridin-2-carbonyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(pyridin-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (0,6 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,66 mmol) her. Trockne den Rückstand 18 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Hochvakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 45.3 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(pyridin-2-carbonyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(pyridin-2-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (0,6 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (0,72 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 46 Synthese von 8-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on 46.1 Synthese von 8-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (5 mmol) und 1-Phenyl- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-onhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 47 Synthese von 8-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on 47.1 Synthese von 1-Benzyl-4-(4-fluor-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril
  • Vereinige 1-Benzyl-4-oxo-piperidin (100 mmol), 4-Fluorphenylamin (110 mmol) und Toluol (300 ml). Erhitze 3 Stunden unter Rückfluß mit azeotroper Entfernung des Wassers. Kühle auf 50ºC. Füge Acetoncyanohydrin (277 mmol) hinzu. Destilliere langsam das Aceton ab. Enge das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 47.2 Synthese von 1-Benzyl-4-(4-fluor-phenylamino)-piperidin-4- carbonsäureamid
  • Vereinige vorsichtig 1-Benzyl-4-(4-fluor-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril (60 mmol) und konzentrierte Schwefelsäure (270 ml). Löse 24 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen. Gieße das Reaktionsgemisch vorsichtig in einen Überschuß an verdünnter Ammoniumhydroxidlösung/Eis. Extrahiere mit Dichlormethan (3 X 300 ml). Vereinige die Dichlormethan-Extrakte und extrahiere sie unter Verwendung von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (3 X 300 ml). Trockne die Dichlormethan-Lösung über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 47.3 Synthese von 8-Benzyl-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2- en-4-on
  • Mische 1-Benzyl-4-(4-fluor-phenylamino)-piperidin-4-carbonsäureamid (20 mmol) und heißes Toluol (240 ml). Füge Dimethoxy-N,N-dimethylmethanamin (20 ml) hinzu und erhitze 48 Stunden unter Rückfluß. Enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 47.4 Synthese von 1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4- onhydrochlorid
  • Vereinige 8-Benzyl-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on (10 mmol) und 1,2-Dichlorethan (70 ml). Kühle unter Verwendung eines Eisbades. Füge tropfenweise 1- Chlorethylchlorformiat (48,6 mmol) hinzu. Erwärme auf Umgebungstemperatur und halte diese für 1 Stunde. Extrahiere unter Verwendung von gesättigter Natriumhydrogencarbontlösung (120 ml). Vereinige die organischen Phasen, extrahiere mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Natriumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Füge wasserfreies Methanol (70 ml) hinzu und erhitze 1 Stunde unter Rückfluß. Enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird und reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 47.5 Synthese von 8-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-(4-fluor-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (5 mmol) und 1-(4-Fluor- phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-onhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 48 Synthese von 8-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on 48.1 Synthese von 1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Mische 8-Benzyl-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-2-en-4-on (20 mmol) und Methanol (200 ml). Füge eine katalytische Menge von PtO&sub2; hinzu und hydriere bei 50 psi. Entferne das PtO&sub2; durch Filtration und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 48.2 Synthese von 8-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-(4-fluor-phenyl-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (5 mmol) und 1-(4-Fluor- phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 49 Synthese von 3-Benzyl-8-[2-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on 49.1 Synthese von 8-tert.-Butoxycarbonyl-1-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-1,3,8- triaza-spiro[4.5]decan-4-on
  • Vereinige 1,2-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-on (15 mmol), Di-tert.- Butyldicarbonat (16 mmol) und Chloroform (100 ml). Enge nach 24 Stunden unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 49.2 Synthese von 8-tert.-Butoxycarbonyl-3-benzyl-1-(4-fluor-phenyl)-4-oxo- 1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan
  • Vereinige 8-tert.-Butoxycarbonyl-1-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan (12 mmol) und DMF (20 ml). Kühle in einem Eisbad. Füge in einigen Portionen NaH (18 mmol) hinzu. Nach Beendigung der Zugabe, füge Benzylbromid (18 mmol) hinzu. Lasse das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen. Kühle nach 3 Stunden das Reaktionsgefäß unter Verwendung eines Eisbades ab und füge vorsichtig 10% wässrige Zitronensäure (20 ml) hinzu. Gieße, wenn die Gasentwicklung aufgehört hat in zusätzliche 20 ml einer 10%igen wässrigen Zitronensäure und extrahiere unter Verwendung von Ethylacetat (3 X 60 ml). Extrahiere die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger NaCl, trockne über Na&sub2;SO&sub4;, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 49.3 Synthese von 3-Benzyl-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan- 4-on
  • Kühle Trifluoressigsäure (20 ml) unter Verwendung eines Eisbades und füge 8-tert.- Butoxycarbonyl-3-benzyl-1-(4-fluor-phenyl)-4-oxo-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan (10 mmol) hinzu. Verdünne nach 1 Stunde mit Diethylether (150 ml), filtriere, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 49.4 Synthese von 3-Benzyl-8-[2-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (5 mmol) und 3-Benzyl- 1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-ontrifluoracetat (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 50 Synthese von 3-Benzyl-8-[2-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-2,4-dion 50.1 Synthese von 8-Benzyl-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan- 2,4-dion
  • Vereinige 1-Benzyl-4-(4-fluor-phenylamino)-piperidin-4-carbonitril (32 mmol) und Dichlormethan (100 ml). Füge Chlorsulfonylisocyanat (20 mmol) tropfenweise unter Kühlung mit einem Wasserbad hinzu, damit die Tempertur des Reaktionsgemischs zwischen 20 und 30ºC bleibt. Enge das Reaktionsgemisch nach 30 Minuten unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Füge 1 N HCl (100 ml) hinzu und erhitze 1 Stunde unter Rückfluß. Kühle in einem Eisbad und stelle den pH-Wert unter Verwendung von 5 N NaOH auf 5,5 ein. Filtriere, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Wasche mit Diethylether und trockne unter vermindertem Druck. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 50.2 Synthese von 3,8-Dibenzyl-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Vereinige 8-Benzyl-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion (12 mmol) und DMF (20 ml). Kühle in einem Eisbad. Füge in einigen Portionen NaH (18 mmol) hinzu. Nach Beendigung der Zugabe, füge Benzylbromid (18 mmol) hinzu. Lasse das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen. Kühle nach 3 Stunden das Reaktionsgefäß unter Verwendung eines Eisbades ab und füge vorsichtig 10% wässrige Zitronensäure (20 ml) hinzu. Gieße, wenn die Gasentwicklung aufgehört hat in zusätzliche 20 ml einer 10%igen wässrigen Zitronensäure und extrahiere unter Verwendung von Ethylacetat (3 X 60 ml). Extrahiere die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter wässriger NaCl, trockne über Na&sub2;SO&sub4;, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 50.3 Synthese von 3-Benzyl-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan- 2,4-dion
  • Vereinige 3,8-Dibenzyl-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,4-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion (10 mmol und 1,2-Dichlorethan (70 ml). Kühle unter Verwendung eines Eisbades. Füge tropfenweise 1- Chlorethylchlorformiat (48,6 mmol) hinzu. Erwärme auf Umgebungstemperatur und halte diese für 1 Stunde. Extrahiere unter Verwendung von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (120 ml). Extrahiere die wässrige Phase unter Verwendung von Dichlormethan (120 ml). Vereinige die organischen Phasen, extrahiere mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Natriumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Füge wasserfreies Methanol (70 ml) hinzu und erhitze 1 Stunde unter Rückfluß. Enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird und reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 50.4 Synthese von 3-Benzyl-8-[2-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-2,4-dion
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (5 mmol) und 3-Benzyl- 1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 51 Synthese von 8-[2-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4- dion 51.1 Synthese von 1-(4-Fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2.4-dion
  • Vereinige 8-Benzyl-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dion (10 mmol) und 1,2-Dichlorethan (70 ml). Kühle unter Verwendung eines Eisbades. Füge tropfenweise 1- Chlorethylchlorformiat (48,6 mmol) hinzu. Erwärme auf Umgebungstemperatur und halte diese für 1 Stunde. Extrahiere unter Verwendung von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (120 ml). Extrahiere die wässrige Phase unter Verwendung von Dichlormethan (120 ml). Vereinige die organischen Phasen, extrahiere mit gesättigter Natriumchloridlösung, trockne über Natriumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Füge wasserfreies Methanol (70 ml) hinzu und erhitze 1 Stunde unter Rückfluß. Enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird und reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 51.2 Synthese von 8-[2-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-(4-fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4- dion
  • Vereinige 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl- methansulfonat (5,0 mmol), 1-(Fluor-phenyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-2,4-dionhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente), N,N-diisopropylethylamin (15 mmol) und DMF (8 ml). Erhitze das Gemisch für 48 Stunden auf 85ºC. Kühle auf Umgebungstemperatur und füge Ethylacetat (100 ml) hinzu. Extrahiere mit Wasser (25 ml), 1 N HCl (2 X 25 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (25 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (25 ml). Trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 52 Synthese von 1-[2-[3-(3-trifluormethyl-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 52.1 Synthese von 3-Cyano-3-(3-trifluormethyl-phenyl)- pentandisäurediethylester
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.1.2 unter Verwendung von 3-Trifluormethyl- phenylacetonitril (0,161 Mol) und Ethylbromacetat (0,325 Mol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 52.2 Synthese von [3-(3-Trifluormethyl-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- essigsäureethylester
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.2.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3-(3- trifluormethyl-phenyl)-pentandisäurediethylester (89 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 52.3 Synthese von 2-[3-(3-Trifluormethyl-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.3.2 unter Verwendung von [3-(3-Trifluormethyl- phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-essigsäureethylester (73 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 52.4 Synthese von 2-[3-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.1 unter Verwendung von 2-[3-(3-Trifluormethyl- phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (23 mmol) und 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid (23 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 52.5 Synthese von 2-[3-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von 2-[3-(3-Trifluormethyl- phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (8 mmol) und Methansulfonylchlorid (11 mmol) her, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 52.6 Synthese von 1-[2-[3-(3-Trifluormethyl-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3-Trifluormethyl- phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (8 mmol) und 4- Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (12 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 53 Synthese von 1-[2-[3-(Thiophen-2-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 53.1 Synthese von 3-Cyano-3-(thiophen-2-yl)-pentandisäurediethylester
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.1.2 unter Verwendung von Thiophen-2-yl-acetonitril (0,161 Mol) und Ethylbromacetat (0,325 Mol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 53.2 Synthese von [3-(Thiophen-2-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- essigsäureethylester
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3-(thiophen-2- yl)-pentandisäurediethylester (28 mmol), Kobalt(II)chloridhexahydrat (55,5 mmol) und NaBH&sub4; (290 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 53.3 Synthese von 2-[3-(Thiophen-2-yl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.3.2 unter Verwendung von [3-(Thiophen-2-yl)-5- oxo-pyrrolidin-3-yl]-essigsäureethylester (73 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 53.4 Synthese von 2-[3-(Thiophen-2-yl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.1 unter Verwendung von 2-[3-(Thiophen-2-yl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol (23 mmol) und 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid (23 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 53.5 Synthese von 2-[3-(Thiophen-2-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von 2-[3-(Thiophen-2-yl)-1- (3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (8 mmol) und Methansulfonylchlorid (11 mmol) her, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 53.6 Synthese von 1-[2-[3-(Thiophen-2-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(Thiophen-2-yl)-1- (3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (8 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (12 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 54 Synthese von 1-[2-[3-(Pyridin-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin- 3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 54.1 Synthese von 3-Cyano-3-(pyridin-3-yl)-pentandisäurediethylester
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.1.2 unter Verwendung von Pyridin-3-yl-aceto-nitril (0,161 Mol) und Ethylbromacetat (0,325 Mol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 54.2 Synthese von [3-(Pyridin-3-yl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- essigsäureethylester
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.2.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3-(pyridin-3- yl)-pentandisäurediethylester (89 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 54.3 Synthese von 2-[3-(Pyridin-3-yl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.3.2 unter Verwendung von [3-(Pyridin-3-yl)-5-oxo- pyrrolidin-3-yl]-essigsäureethylester (73 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 54.4 Synthese von 2-[3-(Pyridin-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.1 unter Verwendung von 2-[3-(Pyridin-3-yl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol (23 mmol) und 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid (23 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 54.5 Synthese von 2-[3-(Pyridin-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von 2-[3-(Pyridin-3-yl)-1- (3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (8 mmol) und Methansulfonylchlorid (11 mmol) her, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 54.6 Synthese von 1-[2-[3-(Pyridin-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(Pyridin-3-yl)-1- (3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (8 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (12 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 55 Synthese von 1-[2-[3-(2-Fluor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 55.1 Synthese von 3-Cyano-3-(2-Fluor-phenyl)-pentandisäurediethylester
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.1.2 unter Verwendung von 2-Fluorphenylacetonitril (0,161 Mol) und Ethylbromacetat (0,325 Mol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 55.2 Synthese von [3-(2-Fluor-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- essigsäureethylester
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.2.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3-(2-fluor- phenyl)-pentandisäurediethylester (89 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 55.3 Synthese von 2-[3-(2-Fluor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.3.2 unter Verwendung von [3-(2-Fluor-phenyl)-5- oxo-pyrrolidin-3-yl]-essigssäureethylester (73 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 55.4 Synthese von 2-[3-(2-Fluor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.1 unter Verwendung von 2-[3-(2-Fluor-phenyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol (23 mmol) und 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid (23 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 55.5 Synthese von 2-[3-(2-Fluor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von 2-[3-(2-Fluor-phenyl)-1- (3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (8 mmol) und Methansulfonylchlorid (11 mmol) her, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 55.6 Synthese von 1-[2-[3-(2-Fluor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(2-Fluor-phenyl)-1- (3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (8 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (12 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 56 Synthese von 1-[2-[3-(4-Hydroxy-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 56.1 Synthese von 4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-phenyl-acetonitril
  • Vereinige tert.-Butyldimethylsilylchlorid (0,460 Mol), Imidazol (0,600 Mol) und DMF (125 ml). Füge 4-Hydroxyphenylacetonitril (0,400 Mol) hinzu und halte 16 Stunden bei Umgebungstemperatur. Verdünne mit Ether (500 ml), extrahiere mit Wasser (4 X 75 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (75 ml), trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 56.2 Synthese von 3-Cyano-3-[4-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-phenyl]- pentandisäurediethylester
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.1.2 unter Verwendung von 4-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-phenyl-acetonitril (0,161 Mol) und Ethylbromacetat (0,325 Mol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 56.3 Synthese von [3-[4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-phenyl]-5-oxo- pyrrolidin-3-yl]-essigsäureethylester
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.2.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3-[4-(tert.- butyldimethylsilyloxy)-phenyl]-pentandisäurediethylester (89 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 56.4 Synthese von 2-[3-[4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-phenyl]-5-oxo- pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.3.2 unter Verwendung von [3-[4-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-essigsäureethylester (73 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 56.5 Synthese von 2-[3-[4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-phenyl]-1-(3,4,5- trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.1 unter Verwendung von 2-[3-[4-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-phenyl]-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (23 mmol) und 3,4,5- Trimethoxy-benzoylchlorid (23 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 56.6 Synthese von 2-[3-[4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-phenyl]-1-(3,4,5- trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von 2-[3-[4-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-phenyl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (8 mmol) und Methansulfonylchlorid (11 mmol) her, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 56.7 Synthese von 1-[2-[3-[4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-phenyl]-1-(3,4,5- trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4- carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-[4-(tert.- Butyldimethylsilyloxy)-phenyl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (8 mmol) und 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (12 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 56.8 Synthese von 1-[2-[3-(4-Hydroxy-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Vereinige 1-[2-[3-[4-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-phenyl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid (6 mmol) und THF (20 ml). Kühle unter Verwendung eines Eisbades. Füge tropfenweise eine 1 M THF-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (7 ml) hinzu. Enge nach 30 Minuten unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Füge dem Rückstand Dichlormethan (50 ml) hinzu. Extrahiere mit Wasser (3 X 15 ml), trockne über Natriumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 57 Synthese von 1-[2-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1-(3-isopropoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 57.1 Synthese von 3-Cyano-3-(4-trifluormethyl-phenyl)- pentandisäurediethylester
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.1.2 unter Verwendung von 4-Trifluormethylphenylacetonitril (0,161 Mol) und Ethylbromacetat (0,325 Mol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 57.2 Synthese von [3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]- essigsäureethylester
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.2.2 unter Verwendung von 3-Cyano-3-(4- trifluormethyl-phenyl)-pentandisäurediethylester (89 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 57.3 Synthese von 2-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 1.3.2 unter Verwendung von [3-(4-Trifluormethyl- phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-essigsäureethylester (73 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 57.4 Synthese von 3-Isopropoxybenzoesäure
  • Vereinige 3-Hydroxybenzoesäure (100 mmol), 2-Iodpropan (500 mmol), K&sub2;CO&sub3; (300 mmol) und 2-Butanon (300 ml). Erhitze 72 Stunden unter Rückfluß. Enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Füge Wasser (500 ml) hinzu und kühle in einem Eisbad. Stelle den pH-Wert durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter HCl auf pH 1 ein. Extrahiere mit Dichlormethan (3 X 200 ml). Extrahiere die vereinigten organischen Phasen mit Wasser (200 ml), trockne über Natriumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 57.5 Synthese von 3-Isopropoxy-benzoylchlorid
  • Vereinige 3-Isopropoxybenzoesäure (50 mmol) und Dichlormethan (100 ml). Kühle in einem Eisbad. Füge tropfenweise Oxalylchlorid (55 mmol) hinzu. Lasse das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen. Enge nach 2 Stunden unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Verwende die Titelverbindung ohne weitere Reinigung.
    • 57.6 Synthese von 2-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1-(3-isopropoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethanol
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.1 unter Verwendung von 2-[3-(4-Trifluormethyl- phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (23 mmol) und 3-Isopropoxy-benzoylchlorid (23 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 57.7 Synthese von 2-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1-(3-isopropoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-bromid
  • Vereinige 2-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1-(3-isppropoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethanol (10 mmol), Tetrabromkohlenstoff (12,5 mmol) und Dichlormethan (15 ml). Kühle in einem Eisbad. Füge Triphenylphosphin (15 mmol) portionsweise hinzu. Enge nach 1 Stunde unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 57.8 Synthese von 1-[2-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1-(3-isopropoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Vereinige 2-[3-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1-(3-isopropoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethylbromid (8 mmol), 4-Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (12 mmol), K&sub2;CO&sub3; (36 mmol), KI (0,8 mmol) und THF/H&sub2;O (3/1, 80 ml). Erhitze 72 Stunden unter Rückfluß. Enge zum Entfernen von THF unter vermindertem Druck ein und extrahiere mit Dichlormethan (2 X 50 ml). Extrahiere die vereinigten organischen Phasen unter Verwendung von Wasser ( 50 ml). Trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 58 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-(thiophen-2-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid 58.1 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-cyano-4-(thiophen-2-yl)-piperidin
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 30.2 unter Verwendung von 2-Thiophenacetonitril (10 mmol) und 2-Chlor-N-(2-chlorethyl)-N-tert.-butoxycarbonyl-ethanamin (11 mmol) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 58.2 Synthese von 4-Cyano-4-(thiophen-2-yl)-piperidinhydrochlorid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 30.3 unter Verwendung von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4- cyano-4-(thiophen-2-yl)-piperidin (3 mmol) und HCl in Dioxan (40 mmol, 4 N) her. Enge das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein und trockne unter Hochvakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 58.3 Synthese von 4-(Thiophen-2-yl)-piperidin-4-carbonsäurehydrochlorid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.6 unter Verwendung von 4-Cyano-4-(thiophen-2- yl)-piperidinhydrochlorid (10 mmol) und KOH (0,4 Mol, 3 N) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 58.4 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(thiophen-2-yl-piperidin-4- carbonsäure
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.7 unter Verwendung von 4-(Thiophen-2-yl)- piperidin-4-carbonsäurehydrochlorid (10 mmol) und Di-tert.-butyldicarbonat (11 mmol) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 58.5 Synthese von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-(thiophen-2-yl-piperidin-4- carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.8 unter Verwendung von 1-tert.-Butoxycarbonyl-4- (thiophen-2-yl)-piperidin-4-carbonsäure (4 mmol) und NH&sub3;(Gas) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 58.6 Synthese von 4-(Thiophen-2-yl)-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 20.10 unter Verwendung von 1-tert.-Butoxycarbonyl- 4-(thiophen-2-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid (3 mmol) und HCl in Dioxan (40 mmol, 4 N) her, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 58.7 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-(thiophen-2-yl)-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (5 mmol) und 4- (Thiophen-2-yl)-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 59 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5-oxo-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 59.1 Synthese von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)- ethyl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-on
  • Vereinige 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethyl]-pyrrolidin-2-on (hergestellt wie in Beispiel 11.3) (5 mmol) und 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid (5,0 mmol) in N,N-Diethylanilin (20 ml). Erhitze auf 90ºC und rühre 24 Stunden. Enge unter vermindertem Druck ein. Verteile das Reaktionsgemisch zwischen Dichlormethan und Wasser. Trenne die organische Phase ab, trockne über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 59.2 Synthese von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-(2-hydroxy-ethyl)-1-(3,4,5- trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-on
  • Stelle nach dem Verfahren des Beispiels 11.5 unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4- [2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethyl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-on (3 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (200 mg) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 59.3 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5-oxo-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4- (2-hydroxy-ethyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-on (5 mmol) und Methansulfonylchlorid (6 mmol) her. Trockne 18 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Hochvakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 59.4 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-5-oxo-1-(3,4,5-trimethoxy- benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 5-oxo-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl-methansulfonat (5 mmol) und 4- Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 60 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 60.1 Synthese von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)- ethyl]-pyrrolidin
  • Stelle nach dem Verfahren des Beispiels 1.3.2 unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)- 4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethyl]-pyrrolidin-2-on (wie in Beispiel 11.3 hergestellt) (3 mmol), LiAlH&sub4; (18 mmol) und H&sub2;SO&sub4; (99,999%) (9 mmol) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 60.2 Synthese von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)- ethyl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrrolidin
  • Vereinige 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-(2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl]-pyrrolidin (10 mmol), K&sub2;CO&sub3; (30 mmol) und 3,4,5-Trimethoxy-benzylbromid (10 mmol) in THF/H&sub2;O (4/1, 200 ml). Erhitze zum Rückfluß und rühre 16 Stunden. Enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Verteile den Rückstand zwischen Ethylacetat und extrahiere mit Wasser. Trenne die Phasen ab, trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 60.3 Synthese von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-2-hydroxy-ethyl-1-(3,4,5- trimethoxy-benzyl)-pyrrolidin
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 11.5 unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4- [2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethyl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrrolidin (3 mmol) und p- Toluolsulfonsäure (200 mg) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 60.4 Synthese von 2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl-bromid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 57.7 unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4- 2-hydroxy-ethyl-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrrolidin (5 mmol), Tetrabromkohlenstoff (6,3 mmol) und Triphenylphosphin (7,5 mmol) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 60.5 Synthese von 1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)- pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle nach dem Verfahren des Beispiels 57,8 unter Verwendung von 2-[3-(3,4-Dichlor- phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrrolidin-3-yl)-ethyl-bromid (5 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 61 Synthese von 1-[3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-propyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 61.1 Synthese von 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-5-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)- pentannitril
  • Stelle nach dem Verfahren des Beispiels 11.1 unter Verwendung von 3,4- Dichlorphenylacetonitril (50 mmol) und 2-(3-Brompropoxy)-tetrahydro-pyran (50 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 61.2 Synthese von Ethyl-[3-Cyano-3-(3,4-Dichlor-phenyl)-6-(tetrahydro- pyran-2-yloxy)-1-hexanoat
  • Stelle nach dem Verfahren des Beispiels 11.2 unter Verwendung von 2-(3,4-Dichlor-phenyl)-5- (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-pentannitril (34 mmol) und Ethylbromacetat (38 mmol, 1,1 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 61.3 Synthese von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)- propyl]-pyrrolidin-2-on
  • Stelle nach dem Verfahren des Beispiels 11.3 unter Verwendung von Ethyl-[3-Cyano-3-(3,4- Dichlor-phenyl)-6-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)]-hexanoat (24 mmol) und Raney Nickel (30 g) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 61.4 Synthese von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)- propyl]-pyrrolidin
  • Stelle nach dem Verfahren des Beispiels 1.3.2 unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)- 4-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-pyrrolidin-2-on (3 mmol), LiAlH&sub4; (18 mmol) und H&sub2;SO&sub4; (99,999%) (9 mmol) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 61.5 Synthese von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)- propyl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.1 unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4- [3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-pyrrolidin (2 mmol) und 3,4,5-Trimethoxy- benzoylchlorid (2 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 61.6 Synthese von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-(3-hydroxy-propyl)-1-(3,4,5- trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 11.5 unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4- [3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin (3 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (200 mg) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 61.7 Synthese von 3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-propyl-methansulfonat
  • Stelle durch das Verfalrren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4- (3-hydroxy-propyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin (5 mmol) und Methansulfonylchlorid (6 mmol) her. Trockne 18 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Hochvakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 61.8 Synthese von 1-[3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-propyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-propyl-methansulfonat (5 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 62 Synthese von 1-[3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- pyrrolidin-3-yl]-propyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 62.1 Synthese von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)- propyl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrrolidin
  • Vereinige 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-pyrrolidin (10 mmol), K&sub2;CO&sub3; (30 mmol) und 3,4,5-Trimethoxy-benzylbrommid (10 mmol) in THF/H&sub2;O (4/1, 200 ml). Erhitze zum Rückfluß und rühre 16 Stunden. Enge unter vermindertem Druck ein, wodurch ein Rückstand erhalten wird. Verteile den Rückstand zwischen Ethylacetat und extrahiere mit Wasser. Trenne die Phasen ab, trockne die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriere und enge unter vermindertem Druck ein. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 62.2 Synthese von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-(3-hydroxy-propyl)-1-(3,4,5- trimethoxy-benzyl)-pyrrolidin
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 11.5 unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4- [3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrrolidin (3 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (200 mg) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 62.3 Synthese von 3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)- pyrrolidin-3-yl]-propyl-bromid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 57.7 unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4- (3-hydroxy-propyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrrolidin (5 mmol), Tetrabromkohlenstoff (6,3 mmol) und Triphenylphosphin (7,5 mmol) her. Reinige, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 62.4 Synthese von 1-[3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)- pyrrolidin-3-yl]-propyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle nach dem Verfahren des Beispiels 57.8 unter Verwendung von 3-[3-(3,4-Dichlor- phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrrolidin-3-yl]-propyl-bromid (5 mmol) und 4-Phenyl- piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente). Chromatographiere, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 63 Synthese von 1-[3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-5-oxo- pyrrolidin-3-yl]-propyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 63.1 Synthese von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-4-[3- (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-pyrrolidin-2-on
  • Stelle nach dem Verfahren des Beispiels 11.4 unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4- [3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-pyrrolidin-2-on (2,79 mmol) und 3,4,5-Trimethoxy- benzylbromid (5,9 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 63.2 Synthese von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-(3-hydroxy-propyl)-1-(3,4,5- trimethoxy-benzyl)-pyrrolidin-2-on
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 11.5 unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4- [3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrrolidin-2-on (3 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (200 mg) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 63.3 Synthese von 3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-5- oxo-pyrrolidin-3-yl]-propyl-methansulfonat
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4- (3-hydroxy-propyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrrolidin (5 mmol) und Methansulfonylchlorid (6 mmol) her. Trockne 18 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Hochvakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 63.4 Synthese von 1-[3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-5- oxo-pyrrolidin-3-yl]-propyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-propyl-methansulfonat (5 mmol) und 4- Phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • Beispiel 64 Synthese von 1-[3-[3-(3,4-dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-5- oxo-pyrrolidin-3-yl]-propyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid 64.1 Synthese von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-4-[3- (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-pyrrolidin-2-on
  • Stelle nach dem Verfahren des Beispiels 59.1 unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4- [3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-pyrrolidin-2-on (5,0 mmol) und 3,4,5-Trimethoxy- benzoylchlorid (5,0 mmol) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 64.2 Synthese von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4-(3-hydroxy-propyl)-1-(3,4,5- trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-on
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 11.5 unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4- [3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-on (3 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (200 mg) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 64.3 Synthese von 3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-5- oxo-pyrrolidin-3-yl]-propyl-methansulfonat
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.2 unter Verwendung von 4-(3,4-Dichlor-phenyl)-4- (3-hydroxy-propyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-2-on (5 mmol) und Methansulfonylchlorid (6 mmol) her. Trockne 18 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Hochvakuum, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
    • 64.4 Synthese von 1-[3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)- 5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-propyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid
  • Stelle durch das Verfahren des Beispiels 3.3 unter Verwendung von 3-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)- 1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-propyl-methansulfonat (5 mmol) und 4- phenyl-piperidin-4-carbonsäureamidhydrochlorid (7,5 mmol, 1,5 Äquivalente) her. Chromatographiere über Kieselgel, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nützliche pharmakologische Wirkungen, wie Tachykinin-Antagonismus, besonders Substanz P- und Neurokinin A-Antagonismus und dergleichen. Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue und nützliche Tachykinin- und besonders Substanz P- und Neurokinin A-Antagonisten zur Verfügung zu stellen. Ein besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind solche Verbindungen, die sowohl NK&sub1;- als auch NK&sub2;-Rezeptor-Antagonismus aufweisen. Für einige Verbindungen könnte ein signifikanter Antagonismus von NK&sub3;-Rezeptoren zusätzlich nützlich sein.
  • Es wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ihre therapeutische Wirkung durch Antagonismus gegenüber den NK&sub1;- und NK&sub2;-Rezeptoren ausüben und dadurch eine Linderung von Krankheiten und Zuständen ermöglichen, die mit Entzündung, Schmerz und dem zentralen Nervensystem in Verbindung stehen. Es wird jedoch davon ausgegangen, daß die vorliegende Erfindung nicht durch eine besondere Theorie oder einen vorgeschlagenen Mechanismus eingeschränkt ist, der ihre Wirksamkeit in der Endanwendungs-Verabreichung erklärt.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es Verbindungen, Stereoisomere oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Behandlung und Prophylaxe von verschiedenen Krankheiten bei einem Patienten, der dies benötigt, zur Verfügung zu stellen. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen Tachykinin-Antagonisten sind, sind sie potentiell zur Behandlung von Zuständen nützlich, die mit Entzündungen im Zusammenhang stehen, umfassend Asthma, Allergien, Bronchitis, Rhinitis, Crohn'sche Krankheit, Colitis ulcerosa, Polyarthritis, Osteoarthritis, Migraine, Zystitis und Überempfindlichkeitsreaktionen. Der Tachykinin-Antagonismus kann ebenfalls eine geeignete Therapie zur Behandlung von Husten, Erbrechen, Schmerz, peripherer Neuropathie, Post-Herpes Neuralgie, schädliche Immunreaktionen, Durchblutungsstörungen bedingt durch Vasodilatation, Augenkrankheiten, wie Konjunktivitis und Hautkrankheiten, wie Kontaktdermatitis, atopische Dermatitis, Urticaria und dergleichen sein. Verschiedene Störungen des zentralen Nervensystems, umfassend Angst, Depression, Psychose, Schizophrenie und Demenz können ebenfalls durch Behandlung mit Tachykinin-Antagonisten gelindert werden.
  • Es wird angenommen, daß die Verbindungen der Formel (1) ihre hemmende Wirkung durch den Antagonismus auf die NK&sub1;- und NK&sub2;-Rezeptoren ausüben und dadurch eine Erleichterung bei neurogenen Entzündungskrankheiten, einschließlich jedoch nicht eingeschränkt auf Asthma und andere Entzündungszustände der Lunge, zur Verfügung stellen. Zusätzlich wird ebenfalls angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für Zustände, die mit Rhinitis, Husten und Schmerz verbunden sind, verwendbar sind.
  • Dem Durchschnittsfachmann sind die verschiedenen hierin beschriebenen zu behandelnden Krankheiten und Erkrankungen bekannt. Es wird ebenfalls angenommen, das ein Durchschnittsfachmann die entsprechenden Krankheiten und Zustände durch Behandeln eines Patienten, der an diesen Krankheiten oder Zuständen leidet oder durch prophylaktisches Behandeln eines Patienten, der an den Krankheiten oder Zuständen leidet mit einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindungen der Formel (1) beeinflussen kann.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Patient" auf ein warmblütiges Lebewesen, wie ein Säugetier, das einen speziellen entzündlichen Krankheitszustand aufweist. Es wird davon ausgegangen, daß Meerschweinchen, Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Pferde, Rinder, Schafe und Menschen für die Bedeutung des Ausdrucks beispielhafte Lebewesen sind.
  • Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" einer Verbindung der Formel (1) auf eine Menge, die wirksam ist bei der Regulierung von Krankheiten und Zuständen, die mit Entzündung und Schmerz sowie des zentralen Nervensystems verbunden sind. Es ist beabsichtigt, daß der Ausdruck "Regulierung" sich auf alle Prozesse bezieht bei denen ein Verlangsamen, Unterbrechen, Stillstand oder Stoppen des Fortschreitens der heirin beschriebenen Krankheiten und Zustände auftreten kann und dies bedeutet nicht notwendigerweise eine vollständige Beseitigung aller Krankheits- und Zustandssymptome schließt aber eine prophylaktische Behandlung der Krankheiten und Zustände ein, die mit Entzündung und Schmerz sowie dem zentralen Nervensystem verbunden sind.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge kann leicht unter Verwendung von gebräuchlichen Techniken und durch Beobachtung der unter analogen Umständen erhaltenen Ergebnisse von dem behandelnden Arzt, als Durchschnittsfachmann bestimmt werden. Zur Bestimmung der wirksamen Menge, der Dosis, werden eine Vielzahl von Faktoren von dem behandelneden Arzt in Betracht gezogen, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf: die Art des Säugetiers; seine Größe, Alter und allgemeiner Gesundheitszustand; die bestehende spezifische Krankheit; der Grad der Beteiligung oder das Ausmaß der Krankheit oder die Schwere der Krankheit; die Reaktion des individuellen Patienten; die besondere verabreichte Verbindung; die Art der Verabreichung; die Bioverfügbarkeitseigenschaften der verabreichten Zubereitung; der ausgewählte Dosisbereich; die Verwendung begleitender medizinischer Behandlung; und andere relevante Umstände.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Formel (I) kann von etwa 0,1 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 100 mg/kg/Tag varrieren. Bevorzugte Mengen können von einem Durchschnittsfachmann bestimmt werden.
  • Zur wirksamen Behandlung eines Patienten, der an den vorstehend beschriebenen Krankheiten und Zuständen leidet, kann eine Verbindung der Formel (1) in jeder Form oder Art verabreicht werden, die die Verbindung in einer therapeutisch wirksamen Menge bioverfügbar macht, einschließlich auf oralen -, auf Inhalations- und parenteralen Wegen. Die Verbindungen der Formel (1) können zum Beispiel oral, durch Inhalation eines Aerosols oder eines trockenen Pulvers, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal, topisch und dergleichen verabreicht werden. Die orale Verabreichung oder die Verabreichung durch Inhalation wird im allgemeinen zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege, z.B. Asthma bevorzugt. Von einem Durchschnittsfachmann zur Herstellung von Formulierungen kann die geeignete Form und Art der Verabreichung, abhängig von den besonderen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung von der zu behandelnden Krankheit oder Zustand, dem Krankheitsstadium und anderen relevanten Umständen, leicht ausgewählt werden. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, Mack Publishing Co. (1990)).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder in Form eines Arzneimittels in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Arzneimittelträgern verabreicht werden, wobei der Anteil und die Beschaffenheit davon durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, den ausgewählten Verabreichungsweg und die übliche pharmazeutische Praxis bestimmt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, obwohl sie selber wirksam sind, aus Gründen der Stabilität, erleichterten Kristallisation, erhöhten Löslichkeit und dergleichen in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, wie Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze, formuliert und verabreicht werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Arzneimittel zur Verfügung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) im Gemisch oder anderweitig in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Arzneimittelträgern, umfassen.
  • Die Arzneimittel werden auf eine Art und Weise hergestellt, die in der Pharmazie gut bekannt ist. Die Träger oder Arzneimittelträger können ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel oder Medium für den Wirkstoff dient. Geeignete Träger oder Exzipienten sind im Stand der Technik gut bekannt. Das Arzneimittel kann für den oralen, Inhalationsparenteralen oder topischen Gebrauch angepaßt werden und kann dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Aerosolen, Inhalaten, Suppositorien, als Lösung, Suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral, zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder in Tabletten gepreßt sein. Für den Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Arzneimittelträgern inkorporiert werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirup, Oblaten, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Zubereitungen sollten wenigstens 4% der erfindungsgemäßen Verbindung, den Wirkstoff, enthalten, dieser kann aber abhängig von der besonderen Form variieren und kann geeigneterweise zwischen 4 Gewichtsprozent bis etwa 70 Gewichtsprozent der Einheit liegen. Die in den Zusammensetzungen vorhandene Verbindungsmenge ist so, daß eine zur Verabreichung geeignete Dosierungseinheitsform erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen entsprechend der vorliegenden Erfindung können von einem Durchschnittsfachmann bestimmt werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können ebenfalls einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose, Tragant oder Gelatine; Arzneimittelträger, wie Stärke oder Laktose; Sprengmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und dergleichen; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex; Gleitmittel, wie kollodiales Siliciumdioxid; und Süßungsmittel, wie Rohrzucker oder Saccharin oder Geschmacksmittel, wie Pfefferminze, Salicylsäuremethylester oder Orangengeschmack, können zugesetzt werden. Wenn die Dosierungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Substanzen der vorstehenden Art einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglykol oder ein Fettöl enthalten. Andere Dosierungseinheiten können verschiedene weitere Substanzen enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit verändern, zum Beispiel Überzüge. Tabletten oder Pillen können daher mit Zucker, Schellack oder anderen enteralen Überzugsmaterialien überzogen sein. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Rohrzucker als Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Färbemittel und Pigmente und Geschmacksstoffe enthalten. Substanzen, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Zum Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in eine Lösung oder Suspension inkorporiert werden. Diese Zubereitungen sollten wenigstens 0,1% einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, sie können aber zwischen 0,1 bis etwa 50 Gewichtsprozent davon variieren. Die Menge der Verbindung der Formel (1) in solchen Zusammensetzungen liegt so, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen können von einem Durchschnittsfachmann bestimmt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls durch Inhalation verabreicht werden, wie durch ein Aerosol oder ein trockenes Pulver. Die Abgabe kann durch ein verflüssigtes oder komprimiertes Gas erfolgen oder durch ein geeignetes Pumpsystem, das die erfindungsgemäßen Verbindungen oder eine Formulierung davon dispensiert. Formulierungen zur Verabreichung der Verbindungen der Formel (1) durch Inhalation können in Ein-phasen-, Bi-phasen- oder Tri-phasensystemen abgegeben werden. Es ist eine Vielzahl von Systemen zur Verabreichung der Verbindungen der Formel (1) über Aerosole verfügbar. Trockene Pulverformulierungen werden entweder durch Zerkleinerung oder Mahlen der Verbindung der Formel (1) zu einer geeigneten Teilchengröße oder durch Zumischen der zerkleinerten oder gemahlenen Verbindung der Formel (1) zu einem geeigneten Trägermaterial, wie Laktose und dergleichen, hergestellt. Die Abgabe durch Inhalation schließt den notwendigen Behälter, Aktivierungsmittel, Ventile, Subbehälter und dergleichen ein. Bevorzugte Aerosol- und Trockenpulverformulierungen zur Verabreichung durch Inhalation können von einem Durchschnittsfachmann bestimmt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls topisch verabreicht werden und wenn dies der Fall ist, kann der Träger geeigneterweise eine Lösungs-, Salben- oder Gelgrundlage umfassen. Die Grundlage kann zum Beispiel kann einen oder mehrere der folgenden Bestandteile umfassen: Rohvaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Bienenwachs, Mineralöl, Verdünnungsmittel, wie Wasser und Alkohol und Emulgatoren und Stabilisatoren. Topische Formulierungen können eine Konzentration der Formel (1) oder ihres pharmazeutisch verträglichen Salzes von etwa 0,1 bis etwa 10% Gew./V (Gewicht/Einheitsvolumen) enthalten.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können ebenfalls einen oder mehrere der folgenden Hilsstoffe enthalten: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, Fettöle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder weitere synthetische Lösungsmittel; bakterienhemmende Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben, Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumhydrogensulfit; Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Regulierung der Tonizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Zubereitungen können in Ampullen, Einmalspritzen oder Mehrfachdosenvials, hergestellt aus Glas oder Plastik, eingeschlossen werden.
    • Beispiel 65 Antagonismus von iodiertem Tachykinin, das an NK&sub1;- und NK&sub2;-Rezeptoren bindet, durch potentielle Antagonisten
  • Die NK&sub1;-Rezeptor Affinität der potentiellen Tachykinin-Antagonisten wurde in Meerschweinchenlungen (Keystone Biologicals, Cleveland, OH) untersucht, die Affinität für NK&sub2;-Rezeptoren wurde in HSKR-1 Zellen (dies sind Maus 3T3 Fibroblasten, die den menschlichen Jejunum NK&sub2;-Rezeptor exprimieren) untersucht und die NK&sub3;-Rezeptor Affinität wurde in frisch gewonnenen Großhirnschichten von Meerschweinchen untersucht. Gewebe und Zellen wurden mit einem Polytron in 15 Volumen eines 50 mM Tris/HCl-Puffers (pH 7,4; 4ºC) homogenisiert und zentrifugiert. Der Niederschlag wurde in Tris/HCl-Puffer resuspendiert und dann zentrifugiert; der Niederschlag wurde zweimal durch Resuspension gewaschen. Der endgültige Niederschlag wurde bei einer Konzentration von 40 mg/ml für Gewebe (Lunge und Großhirnrinde vom Meerschweinchen) und 20 mg/ml für Zellen in einem Inkubationspuffer resuspendiert und wenigstens 15 Minuten vor der Verwendung bei der Raumtemperatur belassen. Die Rezeptorbindung wurde durch Zugabe von 250 µl eines Menbranpräparats, zweifach zu 0,1 nM der folgenden Radioliganden eingeleitet: ¹²&sup5;I-Bolton Hunter Lys-3 markierte Substanz P; ¹²&sup5;Iodohistidyl-1-neurokinin A; und ¹²&sup5;I-Bolton Hunter markiertes Lys-4 Eledoisin, in einem Endvolumen von 500 µl eines Puffers, der 50 mM Tris-HCl (pH 7,4 bei Raumtemperatur), 0,1% Rinderserumalbumin, 2 mM MnCl&sub2;, 40 µg/ml Bacitracin, 4 µg/ml Leupeptin und Chymostatin, 1 µM Thiorphan und verschiedene Dosen der potentiellen Tachykinin-Antagonisten enthält. Die Inkubationen wurden 90 Minuten (NK&sub1;-Rezeptor- Versuch) oder 2 Stunden (NK2- und NK3-Rezeptor-Versuche) bei Raumtemperatur durchgeführt; die Bindung wurde beendet durch Zugabe von 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4, 4ºC) und Filtrieren unter Vakuum durch GF/B Filter, die in 0,1% Polyethylenimin (NK&sub1;- Rezeptor-Versuch) oder 0,5% Rinderserumalbumin (NK&sub2;- und NK&sub3;-Rezeptor-Versuche) vorgeweicht worden sind. Die im Filter verbliebene Radioaktivität wurde mit einem Gammazähler quantitativ bestimmt. Die nichtspezifische Bindung wurde als Bindung in Gegenwart von 1 µM Substanz P, Neurokinin A oder Eledoisin definiert. Die spezifische Bindung wurde durch Subtraktion der nichtspezifischen Bindung von der Gesamtbindung errechnet. Die Konkurrenz (Competition) des iodierten SP, NKA oder Eledoisins um die Bindung an die Versuchsverbindungen oder Standards wurde als ein Prozentsatz dieser maximalen Konkurrenz ausgedrückt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte (erforderliche Konzentration um 50% der Rezeptorbindung zu hemmen) wurden für jede Versuchsverbindung durch nichtlineare Regression unter Verwendung eines iterativen Kurven-Anpassungsprogramm (GraphPAD Inplot, San Diego, CA) erzeugt.
  • Die IC&sub5;&sub0;-Werte der in Frage kommenden Verbindungen sind in Tabelle 2 zu finden und stellen den Mittelwert von mehreren Beispielen dar. Mehrere der dargestellten Verbindungen, z.B. Beispiel 3, weisen eine hohe Affinität für sowohl NK&sub1;- als auch NK&sub2;-Rezeptoren, und auch NK&sub3;-Rezeptoren auf. Tabelle 2 Tabelle 2 (fortgesetzt) Tabelle 2 (fortgesetzt) Tabelle 2 (fortgesetzt) Tabelle 2 (fortgesetzt)
    • Beispiel 66 Antagonismus von NK&sub1;- und NK&sub2;-Rezeptor-vermitteltem Phosphatidylinositol- Turnover
  • Tachykinin vermittelte Inositolphosphat-Akkumulation wurde durch UC11- oder SKLKB82#3- Zellen in Gegenwart bezeihungsweise in Abwesenheit von NK&sub1;- oder NK&sub2;-Rezeptor- Antagonisten gemessen. Die Gewebe wurden in Krebs-Henseleit-Puffer bei 37ºC mit einer 95% O&sub2; - 5% CO&sub2; Begasung inkubiert. Die Gewebe wurden dann mit frischem Puffer, der 100 µCi von myo-[2-³H(N)]Inositol enthält 60 Minuten bei 37ºC unter leichter Begasung inkubiert. Nach zweimaligem Waschen in 5 ml Puffer, der 10 mM LiCl enthält, bei Raumtemperatur, wurden die Gewebe 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, wobei ein Pufferwechsel nach 15 Minuten stattfand. Der Puffer wurde entfernt und der Krebs-Henseleit-Puffer (enthält 40 µg/ml Bacitracin, jeweils 4 µg/ml von Leupeptin und Chymostatin, 0,1% Rinderserumalbumin und jeweils 10 mM von Thiorphan und LiCl) hinzugefügt. Nach 15 Minuten wurde SP zu den UC11-Zellen oder NKA zu den SKLKB82#3-Zellen bei verschiedenen Konzentrationen hinzugefügt, um die Reaktion zu starten. Nach 60minütiger Inkubation bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 930µl Chloroform:Methanol (1:2 in Volumen) zu jedem Röhrchen, gefolgt von 310µl Chloroform und 310 µl zweifach destilliertes Wasser, beendet. Die Proben wurden mit einem Vortex verwirbelt, zentrifugiert und 0,9 ml der wässrigen (oberen) Phase entfernt und 2 ml ddH&sub2;O hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit einem Vortex verwirbelt und eine 50%ige Bio-Rad AG 1-X8 (Formiatform, 100-200 mesh) Austauschsäule (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA) wurde damit beladen. Die Säulen wurden nacheinander gewaschen mit: 1) 10 ml zweifach destilliertes Wasser, 2) 5 ml von 5 mM Dinatriumtetraborat/60 mM Natriumformiat und 3) 5 ml von 1 M Ammoniumformiat/0,1 M Ameisensäure. Die dritte Elution wurde gesammelt und 1 ml davon in 7 ml Szintillationsflüssigkeit gezählt. Ein 50 µl Aliquot der organischen (Boden) Phase wurde entfernt, in einem Szintillationsvial getrocknet und in 7 ml Szintillationsflüssigkeit gezählt.
  • Das Verhältnis von DPM in dem Aliquot der wässrigen Phase (gesamte Inositolphosphate) zu dem DPM in dem 50 µl Aliquot der organischen Phase (gesamtes inkorporiertes [³H]-Inositol) wurde für jede Probe berechnet. Die Werte wurden als Prozent der Agonist-induzierten Akkumulation von [³H]-Inositolphosphate über die Grundkonzentrationen ausgedrückt. Die Verhältnisse in Gegenwart der Versuchsverbindung und/oder Standards wurden mit den Verhältnissen der Kontrollproben (d.h. nicht-stimulierender Agonist) verglichen. Es wurden Dosis-Antwort-Kurven erstellt und die Fähigkeiten der Versuchsverbindungen den Tachykinin- induzierten Phosphatidylinositol-Turnover zu hemmen, wurde mit der Hilfe eines Computerprogramms bestimmt. Abbildung 1 zeigt die Fähigkeit von Beispiel 3 einen Dosis- abhängigen Antagonismus des Rezeptor-vermittelten SP- oder NKA-induzierten PI-Turnovers in UC11- (Abbildung 1a) beziehungsweise SKLKB82#3-Zellen (Abbildung 1b) hervorzurufen. Die Werte sind als Prozent der Stimulation der gesamten Inositolphosphat- Akkumulation über die Grundkonzentrationen ausgedrückt und auf die maximale durch SP hervorgerufenen Antwort normiert. Diese Werte lassen vermuten, daß Beispiel 3 keine Agonisten-Aktivität aufweist und sowohl den NK&sub1;- (auf UC11-Zellen) und NK&sub2;- (auf SKLKB82#3) Rezeptoren in einer Dosis-abhängigen Art hemmt. Eine Analyse nach Schild wird unter Verwendung von Dosis-Antwort-Kurven (wie die, die in den Abbildungen 1a und 1b dargestellt sind) durchgeführt, wobei ein Wert erhalten wird, der die Stärke eines kompetetiven Antagonisten anzeigt und als pA&sub2; ausgedrückt wird, was der negative Lögarithmus der molaren Konzentration des Antagonisten ist, der die Wirkung einer Dosis des Agonisten auf die Hälfte dessen verringert, was bei der Dosis des Agonisten erwartet wird. Tabelle 3 enthält Werte, die die Fähigkeit der Verbindungen des Beispiels 3A; des Beispiels 5A und des Beispiels 20 zeigen, die Wirkungen von SP und NKA in vitro funktionell zu hemmen. Diese Verbindungen hemmen sowohl den NK&sub1;- als auch den NK&sub2;-Rezeptor in fast äquivalenten Mengen. Es ist weiterhin wichtig festzuhalten, daß keine der Verbindungen alleine den PI- Turnover stimuliert, was auf eine Abwesenheit einer agonistischen Wirkung hinweist. Tabelle 3 Scheinbare Affinitäten der Verbindungen für Tachykinin-Rezeptoren
  • Die Werte sind gemittelt (95% Vertrauensgrenze) und durch eine Analyse nach Schild von 2 - 3 Versuchen pro Verbindung pro Rezeptor bestimmt worden.
    • Beispiel 67 Antagonismus von SP-induzierter Plasmaprotein-Extravasation in Meerschweinchentracheen
  • Der SP-induzierte Proteinschwund durch postkapillare Venulen wurde durch Messe der Evans Blau-Farbstoff-Akkumulation in Meerschweinchentracheen bewertet. Die Tiere wurden mit Pentobarbital betäubt und dann wurde Evans Blau-Farbstoff (20 mg/kg, i.v., hergestellt in 0,9% NaCl-Lösung) injiziert. Eine Minuten nach der Verabreichung des Farbstoffs wurde der Antagonist verabreicht (i.v.), gefolgt von SP (0,3 nmol/kg, i.v.) und nach 5 Minuten wurde der überschüssige Farbstoff aus der Zirkulation durch transkardiale Perfusion mit 50 ml einer 0,9% NaCl-Lösung entfernt. Die Trachea und die primären Bronchien werden entfernt, trocken getupft und gewogen. Die quantitative Farbstoffauswertung wurde spektrophotometrisch (620 nm) durchgeführt nachdem die Gewebe 24 Stunden bei 50ºC in Formamid extrahiert worden waren. Die Werte wurden vom Untergrung (nur Farbstoff, kein Agonist) subtrahiert. Der ED&sub5;&sub0;-Wert (Verbindungsdosis, die die SP-induzierte Plasmaprotein-Extravasation um 50% hemmt) wurde durch lineare Regressionsanalyse errechnet.
  • Abbildung 2 erläutert die Fähigkeit des Beispiels 3 einen Dosis-abhängigen Antagonismus der SP-induzierten Plasmaprotein-Extravasation in der Meerschweinchentrachea hervorzurufen. Diese Werte lassen vermuten, daß Beispiel 3 als Antagonist für NK&sub1;-Rezeptoren in vivo wirkt.
  • Tabelle 4, "Antagonismus von SP-induzierter Plasmaprotein-Extravasation in Meerschweinchen-Luftwegen", enthält Werte der Verbindung des Beispiels 3 und seines (+)- Enantiomers, der Verbindung des Beispiels 20A. Diese Verbindungen sind in diesem System äquipotente NK-1-Rezeptor-Antagonisten. Tabelle 4 Antagonismus von SP-induzierter Plasmaprotein-Extravasation in Meerschweinchentrachea
  • Die Werte sind gemittelt (95% Vertrauensgrenze). Die Verbindungen wurden 2 Minuten vor der SP-Verabreichung intravenös injiziert. Die ED&sub5;&sub0;-Werte basieren auf wenigstens 3 Dosen; wenigstens 4 Tiere wurden pro Dosis verwendet.
    • Beispiel 68 Antagonismus von NKA- und Capsaicin-induzierten Wirkungen auf die Atemwege bei Meerschweinchen, die bei Bewußtsein sind
  • In Vivo-Untersuchungen wurden unter Verwendung von männlichen Duncan Hartley Meerschweinchen (250 - 350 g) durchgeführt. Änderungen in den bewußten Atmungsmustern wurden simultan für vier Tiere aufgezeichnet, unter Verwendung von modifizierter Ganzkörperplethysmographie, die aus vier schmallen Plexiglasboxen besteht, die jeweils mit einer Referenzbox über Validyne DP 45-16 Differentialdruck-Meßwandlern verbunden sind. Die vier Boxen waren mit einer Luftversorgungsleitung (wurde ebenfalls zur Versorgung mit Aerosol verwendet) und einer Abluftleitung ausgestattet. Versorgungs- und Abbluftleitungen waren von der gleichen Länge mit enger Bohrung und entsprangen aus einer gemeinsamen Versorgungskammer und traten in eine gemeinsame Abluftkammer aus. Dieses System wurde verwendet, um sicher zu stellen, daß Fluktuationen in der Luftversorgung und dem atmosphärischen Druck in Phase bleiben und aus dem Netto-Signal des Differentialdruck- Meßwandlers entfernt sind. Die Analog-Drucksignale wurden über eine Datenübersetzung DT2821 A- zu D-Board digitalisiert. Die Daten wurden bei einer Geschwindigkeit von 100 Proben/Sekunde/Tier gesammelt. Jeder Zyklus des Druckwechsels wurde unter Verwendung der folgenden Parameter analysiert: die ansteigende und fallende Steigung wurde zwischen minimalem und maximalem Druck bestimmt, das Verhältnis von steigender zu fallender Steigung und die Magnitude des Wechsels zwischen Initialmuldendruck und Peakzyklusdruck. Unter Verwendung dieser Werte (und Beobachtung der Tiere) wurden die Druckzyklen mit einem PCAT 286 mit einem System V UNIX Betriebssystem in normales Atmen, verstärkte Ausatmungen (erkennbar durch das Heben des Abdomens), signifikante Atmungszustände (SREs; üblicherweise Husten, weniger oft Nießen oder Keuchen, die durch vorübergehende, extrem große Druckzunahmen, die sich vom Rauschen abheben, erkennbar sind) und Bewegung/Geräusch eingeteilt. Dyspnoe wurde als ein signifikanter gleichmäßiger Anstieg im Plethysmographendruck definiert, der mit einer beobachtbaren Verschiebung zur schwerfälligen Atmung beim Tier verbunden ist.
  • Während des Verlaufs eines typischen Versuchs, in dem die Atmungsansprechempfindlichkeit auf verschiedene bronchokonstriktive Mittel untersucht wurde, wurden Aerosole 19 Minuten lang (0,33 ml/min), unter Verwendung eines DeVilbiss Ultraneb 99 Ultraschallzerstäubers verabreicht und die Tiere wurden während dieser Zeit beobachtet. Vor der Zerstäubung wurde 1 Minute des Atmens in Ruhe gemessen und ein Grundliniendruck wurde erstellt. In Vorversuchen wurden verschiedene Konzentrationen der bronchokonstriktiven Mittel untersucht und die Konzentration ausgewählt, die die Zahl der Tiere, die Dyspnoe aufweist, maximiert, jedoch die Schwere der Reaktion vermindert. Somit wurde Neurokinin A mit einer Endkonzentration von 0,05% verabreicht und Capsaicin mit einer von 0,001%. Das Vehikel zur Zerstäubung für alle bronchokonstriktiven Mittel war phosphatgepufferte Kochsalzlösung (pH 7,4), die selber keine Wirkungen auf die Atemwege hervorruft. Vermutete Tachykinin- Antagonisten wurden entweder (i.v.) 20 Minuten vor dem Beginn des Ausgesetzseins gegenüber dem Aerosol oder oral 1 Stunde vor dem Beginn (an Meerschweinchen nach einer Nacht des Fastens) verabreicht.
  • "Antagonismus von NKA-induzierter Wirkungen auf die Atemwege bei Meerschweinchen, die bei Bewußtsein sind"
  • Tabelle 6 zeigt die Wirkungen der Verbindungen des Beispiels 3; des Beispiels 20A und des Beispiels 5A auf Wirkungen auf die Atemwege, die durch NKA-Aerosol induziert wurden. Alle Verbindungen verringerten die Wirkungen des NKA-Aerosols, wie es die Abnahme der Zahl der Tiere, die Dyspnoe als Reaktion auf Tachykinin aufweisen oder die Zunahme der Zeitdauer (oder Menge des Aerosols), die zum Hervorrufen der Dyspnoe-Reaktion erforderlich ist, vermuten lassen. Diese Wirkungen waren Dosis-abhängig, d.h. je höher die Dosis der Verbindung ist, desto größer ist die Abschwächung der NKA-vermittelten Wirkungen. Diese Werte zeigen, daß diese Verbindungen fähig sind, NK&sub2;-Rezeptor-Antagonismus in Meerschweinchen in vivo zu erzeugen. Tabelle 6 Modulation von Wirkungen auf die Atemwege, die durch NKA-Aerosol in Meerschweinchen, die bei Bewußtsein sind, erzeugt wurde
  • Die Verbindungen wurden 20 Minuten vor Initiierung des NKA-Aerosols (0,05%) verabreicht. Die Werte für jede Behandlung stellen den Mittelwert und die SEM der Daten von 5 - 37 Tieren pro Dosis dar.
  • Es ist bekannt, daß Capsaicin-Aerosol die Freisetzung der Tachykinine SP und NKA aus den sensorischen Nerven in den Atemwegen von Meerschweinchen fördert, die dann auf die NK&sub1;- bzw. NK&sub2;-Rezeptoren einwirken können, wodurch Wirkungen auf die Atemwege hervorgerufen werden. Die Fähigkeit der Verbindungen des Beispiels 3A und des Beispiels 20A Capsaicin-induzierte Wirkungen auf die Atemwege abzuschwächen, was in Tabelle 7a gezeigt wird, zeigt sich in ihrer Fähigkeit das Vorkommen von Dyspnoe zu verringern, den Beginn der Reaktion zu verlängern und die Anzahl des Hustens/Keuchens, die während dem Ausgesetztsein gegenüber dem Aerosol auftritt, zu verringern. Die Verbindung des Beispiels 3A wie auch die Verbindung des Beispiels 5 wirken ebenfalls den Wirkungen des Capsaicin- Aerosols entgegen, wenn sie, wie in Tabelle 7b gezeigt, oral verabreicht werden. Diese Werte lassen vermuten, daß die Verbindungen des Beispiels 3A, des Beispiels 20A und des Beispiels 5 die endogenen Tachykinine hemmen, die durch das Capsaicin-Aerosol freigesetzt werden, und die Atemveränderungen in vivo bei Meerschweinchen bei Bewußtsein, hervorrufen. Tabelle 7a Modulation von Wirkungen auf die Atemwege, die durch Capsaicin-Aerosol in Meerschweinchen bei Bewußtsein erzeugt wurde: intravenöse Verabreichung von vermuteten Tachykinin-Antagonisten
  • Die Werte sind gemittelt und die SEM der Daten ist von einer Anzahl an Tieren, wie sie in Klammern angegeben ist, abgeleitet. Vermutete Tachykinin-Antagonisten wurden intravenös 20 Minuten vor der Initiierung des Capsaicin-Aerosols (0,001%) verabreicht. Die *SRE-Zahl zeigt die Anzahl des Hustens/Keuchens an, das während der 19minütigen Zeitdauer des Ausgesetztseins gegenüber dem Capsaicin auftritt. Tabelle 7b Modulation von Wirkungen auf die Atemwege, die durch Capsaicin-Aerosol in Meerschweinchen, die bei Bewußtsein sind, erzeugt wurde: orale Verabreichung von vermuteter Tachykinin-Antagonisten
  • Die Werte sind gemittelt und die SEM der Daten ist von einer Anzahl von Tieren, wie sie in Klammern angegeben ist, abgeleitet. Vermutete Tachykinin-Antagonisten wurden durch orale Gabe 1 Stunde vor der Initiierung des Capsaicin-Aerosols (0,001%) verabreicht. Die *SRE- Zahl zeigt die Anzahl des Hustens/Keuchens an, das während der 19minütigen Zeitdauer des Ausgesetztseins gegenüber dem Capsaicin auftritt.

Claims (11)

1. Verbindung der Formel
in der
G&sub1; ein Rest -CH&sub2;- oder -C(O)- ist;
G&sub2; ein Rest -CH&sub2;- oder -C(O)- ist;
m die Bedeutung von 2 oder 3 hat;
n die Bedeutung von 0 oder 1 hat;
Ar&sub1; ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe
wobei
R&sub1; einen bis drei Substituenten bedeutet, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, Hydroxylgruppen, CF&sub3;-Gruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten;
R&sub2; einen oder zwei Substituenten bedeutet, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyresten;
Ar&sub2; ein Rest ist, ausgewählt aus der Gruppe
wobei
R&sub3; einen bis drei Substituenten bedeutet, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyresten;
R&sub4; einen oder zwei Substituenten bedeutet, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyresten;
Y&sub1; als individueller Rest einen Rest -C(O)NHR&sub5;, -C(O)NR&sub6;R&sub7; oder -C(O)NR&sub8;R&sub9; bedeutet,
wobei R&sub5; aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einem C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-, 3-Hydroxy-2-butyryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylester-, 2-Glutaryl-C&sub1;-C&sub6;-Alkylesterrest und einer Gruppe -CH&sub2;CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;;
R&sub6; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist;
R&sub7; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist;
R&sub6; und R&sub7; zusammen mit dem daran gebundenen Stickstoffatom einen Morpholinring, Piperidinring, 4-Methylpiperazinring oder einen Pyrrolidinring bilden;
Y&sub2; als individueller Rest ausgewählt ist aus der Gruppe
wobei
R&sub1;&sub0; einen bis drei Substituenten bedeutet, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, CF&sub3;-Gruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten;
R&sub1;&sub1; einen oder zwei Substituenten bedeutet, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyresten; oder
Y&sub1; und Y&sub2; zusammen mit dem an sie gebundenen Kohlenstoffatom einen spirozyklischen Ring bilden, ausgewählt aus der Gruppe
wobei
das gebundenen Kohlenstoffatom Ca ist;
R&sub1;&sub2; einen bis drei Substituenten bedeutet, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoffatomen, Halogenatomen, CF&sub3;-Gruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten;
R&sub1;&sub3; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder eine Benzylgruppe bedeutet;
oder Stereoisomere oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der m die Bedeutung 2 hat.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der G&sub1; ein Rest -CH&sub2;- ist und G&sub2; ein Rest -C(O)- bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, in der G&sub1; ein Rest -C(O)- ist und G&sub2; ein Rest -CH&sub2;- ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1 wobei die Verbindung (+)- oder (-)-8-[2-[3-(3,4-Dichlor- phenyl)-1-(2,6-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-phenyl-1,3,8-triaza- spiro[4.5]decan-4-on;
(+)- oder (-)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]- ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
(+)- oder (-)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2,6-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]- 4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
(+)- oder (-)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-[2-(2-methoxy-phenyl)-acetyl]-pyrrolidin-3-yl]- ethyl)-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
(+)- oder (-)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2-methoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4- phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
(+)- oder (-)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(2,4-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]- 4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
(+)- oder (-)-2-[(2-[1-Benzoyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonyl)-amino]-pentandisäuredimethylester;
(+)- oder (-)-1-[2-(1-Benzyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-5-oxo-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
(+)- oder (-)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
(+)- oder (-)-8-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-benzoyl-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-1-phenyl-1,3,8- triaza-spiro[4.5]-decan-4-on;
(+)- oder (-)-2-[(1-(2-[1-Benzoyl-3-(3,4-dichlor-phenyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl)-4-phenyl- piperidin-4-carbonyl)-amino]-3-hydroxybuttersäuremethylester;
(+)- oder (-)-1-[1-Benzyl-3-naphthalin-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-yl)-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4- carbonsäureamid;
(+)- oder (-)-1-[2-(1-Benzoyl-3-naphthalin-2-yl-pyrrolidin-3-yl)-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4- carbonsäureamid;
(+)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4- phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
(-)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4- phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
(+)- oder (-)-1-[2-[3-Phenyl-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4-phenyl- piperidin-4-carbonsäureamid;
(+)- oder (-)-1-[2-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]- ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
(+)- oder (-)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,5-bis-(trifluormethyl)-benzoyl)-pyrrolidin-3- yl]-ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
(+)- oder (-)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,5-dimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]- 4-phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid;
(+)- oder (-)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3,4,5-trimethoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]- ethyl]-4-phenyl-piperidin-4-carbonsäure(2-dimethylamino-ethyl)-amid oder
(+)- oder (-)-1-[2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-(3-methoxy-benzoyl)-pyrrolidin-3-yl]-ethyl]-4- phenyl-piperidin-4-carbonsäureamid ist oder Gemische davon.
6. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 5 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
7. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 - 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von neurogenen entzündlichen Erkrankungen und Zuständen.
8. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 - 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma.
9. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 - 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Schmerzbehandlung.
10. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 - 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
11. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 - 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hustenbehandlung.
DE69405862T 1993-05-06 1994-04-22 Substituierte pyrrolidin-3-alkyl-piperidine verwendbar als tachykinin-antagonisten Expired - Lifetime DE69405862T2 (de)

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