DE69422303T2

DE69422303T2 - Neue 4-piperidinyl substituierte lactame als neukokinin 2 rezeptor antagonisten zur behandlung von asthma

Info

Publication number: DE69422303T2
Application number: DE69422303T
Authority: DE
Inventors: Scott Miller
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 1993-11-03
Filing date: 1994-10-31
Publication date: 2000-05-18
Anticipated expiration: 2014-11-01
Also published as: GR3032253T3; CA2172377A1; WO1995012577A1; US5677317A; JP3534765B2; EP0726893B1; DK0726893T3; JPH09505036A; AU8000594A; US5534525A; ATE187963T1; ES2139760T3; DE69422303D1; GB9322643D0; EP0726893A1

Description

Diese Erfindung betrifft neue Lactam-Derivate und insbesondere neue 4,4-disubstituierte Piperidine, in denen einer der Substituenten ein an seinem Stickstoff gebundenes Lactam-Derivat ist, und die den pharmakologischen Wirkungen eines der als Neurokinine bekannten endogenen Neuropeptid-Tachykinine entgegenwirken, insbesondere am Neurokinin 2- (NK2) Rezeptor. Die neuen Lactam-Derivate sind nützlich, wenn ein solcher Antagonismus gewünscht ist. Daher können solche Verbindungen wertvoll bei der Behandlung derjenigen Krankheiten sein, an denen ein NK2-Rezeptor beteiligt ist, z. B. bei der Behandlung von Asthma und verwandten Zuständen. Die Erfindung stellt ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die die neuen Lactam-Derivate enthalten, zur Verwendung in einer solchen Behandlung, Verfahren zu ihrer Verwendung und Verfahren und Zwischenstufen zur Herstellung der neuen Lactam-Derivate.
Die Neurokinine der Säugetiere umfassen eine Klasse von Peptid- Neurotransmittern, die im peripheren und zentralen Nervensystem gefunden werden. Die drei prinzipiellen Neurokinine sind Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB). Es gibt ebenfalls N-terminal erweiterte Formen zumindest von NKA. Wenigstens drei Rezeptor-Typen sind für die drei prinzipiellen Neurokinine bekannt. Auf der Grundlage ihrer relativen Selektivitäten, die die Neurokinin-Agonisten SP, NKA bzw. NKB bevorzugen, werden die Rezeptoren als Neurokinin 1- (NK1), Neurokinin 2- (NK2) bzw. Neurokinin 3- (NK3) Rezeptoren klassifiziert. In der Peripherie sind SP und NKA in C-afferenten Sinnesneuronen lokalisiert, welche durch nicht-myelinhaltige Nervenenden gekennzeichnet sind, die als C-Fasern bekannt sind, und welche durch selektive Depolarisierung dieser Neuronen oder selektive Stimulierung der C-Fasern freigesetzt werden. C-Fasern befinden sich im Atemwegsepithel, und von den Tachykininen ist bekannt, daß sie nachhaltige Wirkungen verursachen, die deutlich parallel zu vielen der bei Asthmatikern beobachteten Symptomen verlaufen. Die Wirkungen der Freisetzung oder Einführung von Tachykininen in die Atemwege von Säugetieren schließen Bronchialverengung, erhöhte mikrovaskuläre Permeabilität, Vasodilatation und Aktivierung von Mastzellen ein. Daher sind die Tachykinine an der bei Asthmatikern beobachteten pathologischen Physiologie und der Atemwegshyper reaktionsfähigkeit beteiligt; und die Blockade der Wirkung der freigesetzten Tachykinine kann nützlich bei der Behandlung von Asthma und verwandten Zuständen sein. Von peptidischen NK2-Antagonisten wurde berichtet. Z. B. wurde von einem als L-659,877 bekannten cyclischen Hexapeptid als ein selektiver NK2-Antagonist berichtet. Von nicht- peptidischen NK2-Antagonisten wurden ebenfalls berichtet, z. B. in EP-A- 428434, EP-A-474561, EP-A-512901, EP-A-512902, EP-A-515240, EP-A-559538 und WO 94/10146. Ich habe eine Serie von nichtpeptidischen NK2-Antagonisten gefunden, und dies ist die Grundlage für meine Erfindung.
Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Erfindung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I ist (die Formel ist im Anschluß an die Beispiele zusammen mit anderen, durch römische Ziffern bezeichneten Formeln dargestellt) worin
X (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -CH&sub2;ORa, -CH&sub2;SRa, -CH&sub2;S(=O)Rg, -CH&sub2;S(=O)&sub2;Rg, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=Ja)NRbRc, -C(Ra)(ORd)(ORe), -CH&sub2;N(Ra)C(=Ja)Rf, -CH&sub2;N(Ra)C(=O)ORf oder -CH&sub2;N(Ra)c(=Ja)NRbRc ist;
B eine direkte Bindung ist und L eine Kohlenwasserstoff-Kette ist, worin die 1-Position an B gebunden ist und L ausgewählt ist aus Trimethylen, Tetramethylen, cis-1-Butenylen und cis,cis-Butadienylen; oder B N(Rh) ist und L eine Kohlenwasserstoff-Kette ist, ausgewählt aus Ethylen, Trimethylen und cis-Vinylen; oder B N ist und L eine Kohlenwasserstoff- Kette ist, worin die 1-Position an B gebunden ist und L cis,cis-Prop-2-en- 1-ylidin-3-yl ist;
J und Ja unabhängig Sauerstoff oder Schwefel sind;
Ra, Rf und Rh unabhängig Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl sind;
Rb und Rc unabhängig Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl sind, worin das (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl mit einer Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus Hydroxy und (C&sub1;&submin;&sub3;)Alkoxy, oder worin das (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl terminal mit einer Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus Hydroxy, (C&sub1;&submin;&sub3;)Alkoxy, Phenyl, -C(=O)ORi und -C(=O)NRjRk; oder
Rb und Rc zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- (oder sein S-Oxid) oder Piperazinyl-Gruppe bilden (wobei die Piperazinyl-Gruppe eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe an der 4-Position tragen kann);
Rd und Re unabhängig (C&sub1;&submin;&sub3;)Alkyl sind oder zusammen eine zweiwertige Kohlenwasserstoff-Kette bilden, ausgewählt aus Ethylen und Trimethylen;
Rg (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl ist;
Ri, Rj und Rk unabhängig Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl sind;
m 2 oder 3 ist;
M ein Rest der Formel Ia oder der Formel Ib ist, worin
Q Phenyl ist, das einen oder zwei Substituenten tragen kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C&sub1;&submin;&sub3;)Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub3;)Alkyl und Methylendioxy; oder Q Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Naphthyl ist, die jeweils einen Halogen-Substituenten tragen können; oder Q Biphenylyl ist; oder Q Kohlenstoff-gebundenes Indolyl ist, das einen Benzyl-Substituenten an der 1-Position tragen kann;
Qa Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl oder ein Rest der Formel -(CH&sub2;)q-NR&sup7;R&sup8; ist, worin q 2 oder 3 ist und R&sup7; und R&sup8; unabhängig (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl sind oder NR&sup7;R&sup8; Piperidino oder 4-Benzylpiperidino ist;
R³ Wasserstoff, Methyl oder (C&sub2;&submin;&sub6;)-n-Alkyl ist, welches einen terminalen Aminorest tragen kann;
R&sup4; -C(=O)R&sup5;, -C(=O)OR&sup5; oder -C(=J¹)NHR&sup5; ist, worin J¹ Sauerstoff oder Schwefel ist und R&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)alkyl (worin das Phenyl einen oder mehrere Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxy- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl-Substituenten tragen kann), Pyridyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)alkyl, Naphthyl- (C&sub1;&submin;&sub3;)alkyl, Pyridylthio-(C&sub1;&submin;&sub3;)alkyl, Styryl, 1-Methylimidazol-2-ylthio- (C&sub1;&submin;&sub3;)alkyl, Aryl (das einen oder mehrere Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxy- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl-Substituenten tragen kann), Heteroaryl (das einen oder mehre Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxy- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl-Substituenten tragen kann) oder (wenn R&sup4; -COR&sup5; ist), α-Hydroxybenzyl ist;
n 0, 1, 2 oder 3 ist;
p 1 oder 2 ist, und, wenn p 2 ist, n 1 ist und J² zwei Wasserstoffe ist;
J² Sauerstoff oder zwei Wasserstoffe ist;
L¹ Carbonyl oder Methylen ist;
r 0, 1, 2 oder 3 ist; und
R&sup6; Phenyl ist, das einen oder mehrere Halogen-, Trifluormethyl-, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl-, Hydroxy- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxy-Substituenten tragen kann (und insbesondere einen oder mehrere Chlor- oder Fluor-Substituenten); Naphthyl, das einen oder mehrere Halogen-, Trifluormethyl-, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl- oder Hydroxy-Substituenten tragen kann; Pyridyl; Thienyl; Indolyl; Chinolinyl; Benzothienyl oder Imidazolyl; oder, wenn L¹ Carbonyl ist, die Gruppe -(CH&sub2;)r-R&sup6; Aryl-, Heteroaryl- oder eine Benzyl-Gruppe darstellen kann, die einen α-Substituenten tragen, ausgewählt aus Hydroxy, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxy und (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl, und worin weiterhin der Aryl-, Heteroaryl- oder Phenyl-Anteil der Benzyl-Gruppe einen oder mehrere Substituenten tragen kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl, Hydroxy und (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl, Hydroxy und (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxy (und insbesondere einen oder mehrere Chlor- oder Fluor-Substituenten);
oder das N-Oxid des durch 4 markierten Piperidino-Stickstoffs;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon;
oder ein quaternäres Ammoniumsalz davon, worin der durch 4 markierte Piperidinostickstoff ein quadrikovalenter Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest am Stickstoff R&sup9; (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl oder Benzyl ist und das assoziierte Gegenion A ein pharmazeutisch akzeptables Anion ist.
Eine Untergruppe der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I wie oben definiert, worin Rb und Rc unabhängig Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl sind; oder Rb und Rc zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- (oder sein 5- Oxid) oder Piperazinyl-Gruppe bilden (wobei die Piperazinyl-Gruppe eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe an der 4-Position tragen kann); oder das N-Oxid des durch Δ markierten Piperidinostickstoffs; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; oder ein quaternäres Ammoniumsalz davon.
Eine weitere Untergruppe der Erfindung ist eine Verbindung der Formel Ic; oder das N-Oxid des durch Δ markierten Piperidinostickstoffs; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; oder ein quanternäres Ammoniumsalz davon; worin J, B, L, X, Q, R&sup9; und A einen beliebigen der oben für eine Verbindung der Formel I definierten Werte haben.
Es ist ersichtlich, daß eine Verbindung der Formel I (oder Ic) ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthält, so daß eine solche Verbindung in optisch aktiven, racemischen und/oder diastereomeren Formen isoliert werden kann. Eine Verbindung kann Polymorphie aufweisen. Es ist selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung jede racemische, optisch aktive, diastereomere, polymorphe oder stereoisomere Form oder Mischungen davon einschließt, die NK2-antagonistische Eigenschaften besitzt, wobei es auf diesem Gebiet wohlbekannt ist, optisch aktive Formen herzustellen (z. B. durch Auftrennung der racemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien) und wie die NK2-antagonistischen Eigenschaften durch die nachfolgend beschriebenen Standardtests bestimmt werden. Es kann bevorzugt sein, die Verbindung der Formel I (oder Ic) in einer Form zu verwenden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie z. B. wenigstens 95%, 98% oder 99% enantiomeren Überschuß der Form enthält, die die (S)-Konfiguration am durch * in Formel Ia, Ib oder Ic markierten Zentrum ist.
In dieser Beschreibung stehen Ra, Rb, R¹, R² etc. für allgemeine Reste und haben keine andere Bedeutung. Es ist selbstverständlich, daß die allgemeinen Begriffe "(C&sub1;&submin;&sub3;)Alkyl" und "(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl" sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Alkyl-Reste einschließen, aber Verweise auf individuelle Alkyl-Reste wie "Propyl" umfassen nur den geradkettigen ("normalen") Rest, wobei verzweigtkettige Isomere wie "Isopropyl" spezifisch benannt werden. Eine ähnliche Übereinkunft trifft auf andere allgemeine Gruppen zu, z. B. Alkoxy, Alkanoyl etc. Halogen Ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Aryl zeigt einen Phenyl-Rest oder einen ortho-kondensierten bicyclischen carbocyclischen Rest mit etwa 9 bis 10 Ringatomen an, worin wenigstens ein Ring aromatisch ist. Heteroaryl umfaßt einen Rest, der über einen Ringkohlenstoff eines monocyclischen aromatischen Rings gebunden ist, der fünf Ringatome enthält, die aus Kohlenstoff und 1 bis 4 Heteroatomen bestehen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder der 6 Ringatome enthält, die aus Kohlenstoff und einem oder zwei Stickstoffen bestehen, ebenso wie ein daraus abgeleiteter Rest aus einem ortho-kondensierten bicyclischen Heterocyclus mit etwa 8 bis 10 Atomen, insbesondere ein Benz- Derivat oder eines, das durch Kondensieren eines Propenylen-, Trimethylen- oder Tetramethylen-Diradikals daran abgeleitet ist, ebenso wie ein stabiles N-Oxid davon.
Ein pharmazeutisch akzeptables Salz ist eines, daß mit einer Säure hergestellt wird, die ein physiologisch akzeptables Anion liefert.
Besondere Werte sind unten für Reste, Substituenten und Bereiche für eine Verbindung der Formel I oder der Formel Ic wie oben beschrieben allein zur Erläuterung aufgeführt, und sie schließen nicht andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb definierter Bereiche für die Reste und Substituenten aus.
Ein besonderer Wert für m ist 2.
Ein besonderer Wert für (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl.
Ein besonderer Wert für (C&sub1;&submin;&sub3;)Alkyl ist Methyl oder Ethyl.
Wenn M die Formel Ia ist, ist ein besonderer Wert für Qa Wasserstoff, ein besonderer Wert für R³ ist Methyl und ein besonderer Wert für R&sup4; ist -COR&sup5;. Ein besonderer Wert für R&sup5; ist Aryl und insbesondere Phenyl, wobei das Aryl (oder Phenyl) einen oder zwei Chlor- oder Fluor-Substituenten tragen kann.
Wenn M die Formel Ib ist, ist ein besonderer Wert für n 1 oder 2; ein besonderer Wert für p ist 1; ein besonderer Wert für J² ist zwei Wasserstoffe; ein besonderer Wert für L¹ ist Carbonyl; ein besonderer Wert für r ist 0 oder 1; und ein besonderer Wert für R&sup6; ist Phenyl, das einen oder zwei Halogen- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxy-Substituenten tragen kann, und insbesondere einen Chlor-, Fluor- oder Isopropoxy-Substituenten.
Ein besonderer Wert für Q ist z. B. Phenyl, das einen oder zwei Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl und Methylendioxy; und insbesondere 3,4-Dichlorphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl.
Ein besonderer Wert für R&sup9; ist Methyl oder Benzyl und ist für A z. B. Chlorid, Bromid oder Methansulfonat.
Eine besondere Untergruppe der Erfindung ist eine Verbindung der Formel Ic, worin B eine direkte Bindung ist und L eine Kohlenwasserstoff- Kette ist, worin die 1-Position an B gebunden ist und L ausgewählt ist aus Trimethylen, Tetramethylen, cis-1-Butenylen und cis,cis-Butadienylen.
Eine weitere besondere Untergruppe der Erfindung ist eine Verbindung der Formel Ic, worin B N(Rh) ist und L eine Kohlenwasserstoff-Kette ist, ausgewählt aus Ethylen, Trimethylen und cis-Vinylen; oder B N ist und L eine Kohlenwasserstoff-Kette ist, in der die 1-Position an B gebunden ist und L cis,cis-Prop-2-en-1-ylidin-3-yl ist.
Besondere Werte für den Stickstoff-gebundenen Substituenten, der L, B und J in einer Verbindung der Formel I einschließt, schließen 2-Oxopyrrolidino, 2-Oxopiperidino, 2-Oxo-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl, 2-Oxo- 1,2-dihydropyridin-1-yl, 2-Oxoimidazolidin-1-yl, 2-Oxo-4-imidazolin-1-yl, 2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl und 2-Oxo-1,2-dihydropyrimidin-1-yl ein.
Ein bevorzugter Wert für X ist -C(=O)ORa oder -C(=Ja)NRbRc, worin Rb und Rc unabhängig einen der oben für sie definierten Werte außer Wasserstoff haben.
Ein bevorzugter Wert für den Stickstoff-gebundenen Substituenten, der L, B und J in einer Verbindung der Formel I einschließt, ist 2-Oxopiperidino oder 2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl.
Bevorzugte Verbindungen schließen ein:
(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(methylaminocarbonyl)-4-(2- oxopiperidino)piperidino] butyl]-N-methylbenzamid,
(S) -N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(ethylaminocarbonyl)-4-(2- oxopiperidino)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid,
(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[N-(2-methoxycarbonylethyl)- aminocarbonyl]-4-(2-oxopiperidino)piperidino] butyl]-N-methylbenzamid,
(S)-N-[4-[4-(Aminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidino]-2-(3,4- dichlorphenyl)butyl]-N-methylbenzamid und
(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-methoxycarbonyl-4-(2- oxopiperidino)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid.
Pharmazeutisch akzeptable Salze einer Verbindung der Formel I (oder der Formel Ic) schließen diejenigen ein, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure hergestellt werden, die ein physiologisch akzeptables Anion liefert, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure oder para-Toluolsulfonsäure.
Eine Verbindung der Formel I (oder der Formel Ic) kann durch Verfahren hergestellt werden, die auf dem chemischen Gebiet für die Herstellung von strukturanalogen heterocyclischen Verbindungen bekannte Verfahren einschließen. Solche Verfahren und Zwischenstufen zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (oder der Formel Ic), wie oben definiert, werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und werden durch die folgenden Verfahren erläutert, in denen die Bedeutungen der allgemeinen Reste wie oben definiert sind, wenn nicht anders angegeben:
(a) Alkylieren eines Piperidins der Formel III mit einem Aldehyd der Formel IV (oder der Formel IVc) durch reduktive Alkylierung. Die Alkylierung wird bevorzugt durchgeführt durch eine herkömmliche reduktive Alkylierung, z. B. wie in Beispiel 1 beschrieben, durch die in situ säure- katalysierte Bildung eines Imminiumsalzes, gefolgt von Reduktion mit Natriumcyanoborhydrid in alkoholischem Lösungsmittel.
(b) Alkylieren eines Piperidins der Formel III mit einem Alkyllierungsmittel der Formel V (oder der Formel Vc), worin Y eine Abgangsgruppe ist. Typische Werte für Y schliefen z. B. Jodid, Bromid, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Trifluormethansulfonat und dgl. ein. Die Reaktion kann unter Standardbedingungen durchgeführt werden, z. B. in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich -20 bis 100ºC, bevorzugt im Bereich von 0 bis 50ºC.
(c) Für ein N-Oxid des durch Δ markierten Piperidinostickstoffs einer Verbindung der Formel I (oder der Formel Ic), Oxidieren des durch Δ markierten Piperidinostickstoffs einer Verbindung der Formel I unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens, wie z. B. unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in Methanol, Peressigsäure, 3-Chlorperoxybenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel (wie Dichlormethan) oder Dioxiran in Aceton.
(d) Für ein quaternäres Ammoniumsalz der Verbindung der Formel I (oder der Formel Ic), Alkylieren des durch Δ markierten Piperidinostickstoffs der Verbindung der Formel I (oder der Formel Ic) mit einem Alkylierungsmittel der Formel R&sup9;Y oder Alkylieren eines Piperidins der Formel lila mit einem Alkylierungsmittel der Formel V, worin Y eine Abgangsgruppe ist, gefolgt von Austausch des Gegenions Y gegen ein unterschiedliches Gegenion A durch ein herkömmliches Verfahren, falls erforderlich. Typische Werte für Y schließen diejenigen ein, die oben unter (b) für Y aufgeführt sind. Der Austausch von Gegenionen kann zweckmäßig durchgeführt werden unter Verwendung eines basischen Ionenaustauscherharzes in der "A"-Form.
(e) Für eine Verbindung der Formel I, worin X als -C(=O)ORa definiert ist und Ra Wasserstoff ist, Hydrolysieren einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Ra (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl ist. Die Reaktion kann durchgeführt werden unter Standardbedingungen, die für die Hydrolyse von Estern bekannt sind, z. B. in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, wobei gegebenenfalls eine Säure- oder Basenkatalyse eingesetzt wird. Z. B. kann die Reaktion unter Bedingungen durchgeführt werden, die ähnlich denjenigen der in Beispiel 10 beschriebenen sind.
Es kann erwünscht sein, optional eine Schutzgruppe während aller oder eines Teils der oben beschriebenen Verfahren zu verwenden; die Schutzgruppe kann dann entfernt werden, wenn die Endverbindung gebildet werden soll.
Wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel I gefordert ist, kann es danach für jedes der obigen Verfahren erhalten werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch akzeptables Gegenion liefert, oder durch jedes andere herkömmliche Verfahren.
Es ist ersichtlich, daß bestimmte der verschiedenen optionalen Substituenten in den Verbindungen der Erfindung durch standardmäßige aromatische Substitutionsreaktionen eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen erzeugt werden können, entweder vor oder direkt im Anschluß an die obigen Verfahren, und als solche sind sie im Verfahrensaspekt der Erfindung eingeschlossen. Solche Reaktionen und Modifikationen schließen z. B. die Einführung von Nitro oder Halogen und die Reduzierung von Nitro ein. Die Reagenzien und Reaktionsbedingungen für solche Verfahren sind auf dem chemischen Gebiet wohlbekannt.
Falls nicht handelsüblich, können die notwendigen Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren durch Verfahren hergestellt werden, die ausgewählt sind aus Standardtechniken der heterocyclischen Chemie, Techniken, die analog zur Synthese von bekannten, strukturähnlichen Verbindungen sind (insbesondere diejenigen, die in den oben angegebenen EP-A-Veröffentlichungen und ihren Gegenstücken beschrieben sind), und Techniken, die analog zu den oben beschriebenen Verfahren oder zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren sind. Die Ausgangsmaterialien und die Verfahren für ihre Herstellung sind zusätzliche Aspekte der Erfindung.
Eine zweckmäßige Zwischenstufe zur Herstellung von Ausgangsmaterialien der Formel IV und V (oder der Formel IVc und Vc) ist ein Alkohol der Formel VI (oder der Formel (VIc). Die Herstellung eines optisch aktiven Alkohols der Formel VIc, worin Q 3,4-Dichlorphenyl ist, ist in Beispiel 1, Teile a.-h. beschrieben; ein Alkohol der Formel VI (oder der Formel VIc) kann dann zum Aldehyd der Formel IV (oder der Formel IVc) oxidiert werden, z. B. unter Verwendung von Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid und Triethylamin oder unter Verwendung von Dess-Martin-Perjodinan (1,1,1- Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benzjodoxol-3(1H)-on) wie in Beispiel 1.i. beschrieben; oder er kann zu einem Alkylierungsmittel der Formel V (oder der Formel Vc) durch ein herkömmliches Verfahren konvertiert werden.
Eine zweckmäßige Zwischenstufe für die Herstellung eines Ausgangsmaterials mit der Formel III ist eine Säure der Formel II, worin R¹&sup0; eine Schutzgruppe für den Piperidinstickstoff ist. Z. B. beschreibt Beispiel 1, Teile j.-k. die Herstellung einer Säure der Formel II, worin R¹&sup0; eine Benzyl-Schutzgruppe ist. Eine Säure der Formel II kann zu einem Piperidin der Formel III konvertiert werden, z. B. wie in Beispiel 1, Teile k.-o. für 4-Ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)pyridin beschrieben.
Wenn eine Verbindung der Formel III erforderlich ist, worin J Schwefel ist, kann sie zweckmäßig erhalten werden aus einer entsprechenden 1-geschützten Piperidin-Zwischenstufe, worin J Sauerstoff ist, durch Behandlung mit Phosphorpentasulfid oder mit Lawesson-Reagens, 2,4-Bis(4- methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid, gefolgt von Entschützen des Piperidinstickstoffs.
Ein Ausgangsmaterial-Piperidin der Formel lila kann erhalten werden aus einem Piperidin der Formel III durch Alkylierung oder reduktive Alkylierung zur Einführung des Substituenten R&sup9;; oder die Verbindung kann hergestellt werden in einer zur Herstellung einer Verbindung der Formel III analogen Weise, z. B. wie in Beispiel 1, Teile j.-n. für 1-Benzyl-4-ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin beschrieben.
Es wird für den Fachmann ersichtlich sein, daß eine Vielzahl von Sequenzen erhältlich ist zur Herstellung der Ausgangsmaterialien, und die zu den Ausgangsmaterialien und Produkten der Erfindung führenden Sequenzen können verändert werden, falls angemessene Überlegungen bezüglich der Syntheseverfahren und vorliegenden Reste befolgt werden.
Die Nützlichkeit einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon (im folgenden zusammenfassend als "Verbindung" bezeichnet) kann durch Standardtests und klinische Studien gezeigt werden, einschließlich derjenigen, die in den oben angegebenen EP-A-Veröffentlichungen offenbart sind, wie EP-A-428434 oder EP-A-474561, und den unten beschriebenen.

Neurokinin A- (NKA) Rezeptor-Bindungsassay (Test A)

Die Fähigkeit einer Verbindung der Erfindung, der Bindung von NKA an den NK2-Rezeptor entgegenzuwirken, kann unter Verwendung eines Assays gezeigt werden, der den in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) exprimierten menschlichen NK2-Rezeptor verwendet, beschrieben in: D. Aharony, J. Little, C. Thomas, S. Powell, D. Berry und A. Graham, Isolation und Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA, Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9-19. In einer ursprünglichen Verwendung diese Assays wurde gefunden, daß das für die Standardverbindung L-659,877 gemessene IC&sub5;&sub0; gegenüber der der ³H-NKA-Bindung an MELM 30 nM war.
Die Selektivität einer Verbindung zur Bindung an den NK2-Rezeptor kann gezeigt werden durch Bestimmung ihrer Bindung an andere Rezeptoren unter Verwendung von Standardassays, z. B. eines solchen, der ein tritiiertes Derivat von SP in einer Gewebepräparation verwendet, die für NK1 Rezeptoren selektiv ist, oder eines solchen, der ein tritiiertes Derivat von NKB in einer Gewebepräparation verwendet, die für NK3-Rezeptoren selektiv ist.

Meerschweinchen-Assay (Test B)

Die Fähigkeit einer Verbindung der Erfindung, der Wirkung eines Agonisten, entweder NKA oder [β-ala&sup8;]-NKA(4-10), in einem Lungengewebe entgegenzuwirken, kann gezeigt werden unter Verwendung eines funktionellen Assays in der Meerschweinchenluftröhre, der wie folgt durchgeführt wird. Der gewählte Agonist wird in der Beschreibung durchweg als AG bezeichnet.
Männliche Meerschweinchen werden durch einen kurzen Schlag auf den Hinterkopf getötet. Die Luftröhre wird entfernt, von überschüssigem Gewebe befreit und in zwei Segmente geteilt. Jedes Segment wird als Ring zwischen Halterungen aus rostfreiem Stahl in thermostatisierten Gewebebädern (37,5ºC) aufgehängt, die eine physiologische Salzlösung der folgenden Zusammensetzung enthalten (mM): NaCl, 119; KCl, 4,6; CaCl&sub2;, 1,8; MgCl&sub2;, 0,5; NaH&sub2;PO&sub4;, 1; NaHCO&sub3;, 25; Glucose, 11; Thiorphan, 0,001; und Indomethacin, 0,005; kontinuierlich mit 95% O&sub2;-5% CO&sub2; begast. Die an jedes Gewebe angelegte Anfangsspannung beträgt 1 g, die über einen Äquilibrierungszeitraum von 0,5 bis 1,5 h vor der Zugabe anderer Arzneistoffe beibehalten wird. Die Kontraktionsreaktionen werden auf einem Grass- Polygraph über Grass FT-03 Kraftaufnehmer gemessen.
Die Gewebe werden wiederholt einer einzelnen Konzentration von AG (10 nM) mit dazwischenliegenden 30 min-Perioden unter Waschen ausgesetzt, um die Spannung auf die Basislinienniveaus zurückkehren zu lassen. Die Stärke der Kontraktionen auf AG erreicht ein konstantes Niveau nach zwei Expositionen, und jede Verbindung wird auf die Inhibierung der Reaktionen auf AG durch Zugabe zum Gewebebad 15 min vor der dritten oder folgenden Exposition mit dem Agonisten getestet. Die Kontraktionsreaktion auf AG in Gegenwart der Verbindung wird mit der verglichen, die mit der zweiten AG- Exposition (in Abwesenheit der Verbindung) erhalten wird. Die prozentuale Inhibierung wird bestimmt, wenn eine Verbindung eine statistisch signifikante Reduktion (p< 0,05) der Kontraktion erzeugt, und wird unter Verwendung der zweiten Kontraktionsreaktion als 100% berechnet.
Die Wirksamkeiten der ausgewählten Verbindungen werden ausgewertet durch Berechnung der scheinbaren Dissoziationskonstanten (KB) für jede getestete Konzentration unter Verwendung der Standardgleichung:
KB = [Antagonist]/(Dosisverhältnis-1)
wobei Dosisverhältnis = Antilog [(AG - log molar EC&sub5;&sub0; ohne Verbindung) - (AG - 10 g molar EC&sub5;&sub0; mit Verbindung)]. Die KB-Werte können zu den negativen Logarithmen konvertiert und als -log molar KB (d. h. pKB) ausgedrückt werden. Für diese Auswertung werden vollständig Konzentrations- Reaktions-Kurven für AG in Abwesenheit und Gegenwart der Verbindung (30 min Inkubierungszeitraum) unter Verwendung gepaarter Lungenringe erhalten. Die Wirksamkeit von AG wird bei 50% seines eigenen maximalen Antwortniveaus in jeder Kurve bestimmt. Die EC&sub5;&sub0;-Werte werden zu den negativen Logarithmen konvertiert und als -log molar EC&sub5;&sub0; ausgedrückt. Die maximalen Kontraktionsreaktionen auf AG werden bestimmt durch Ausdrücken der maximalen Antwort auf AG als Prozent der durch Carbachol (30 uM) verursachten Kontraktion, das nach dem ursprünglichen Äquilibrierungszeitraum hinzugegeben wird. Wenn eine statistisch signifikante Reduktion (p< 0,05) der maximalen Reaktion auf AG durch eine Verbindung erzeugt wird, wird die prozentuale Inhibierung relativ zum Prozentwert der Carbachol-Kontraktion im als 100% verwendeten unbehandelten, gepaarten Gewebe berechnet.
Klinische Studien zur Demonstration der Wirksamkeit einer Verbindung der Erfindung können unter Verwendung von Standardverfahren durchgeführt werden. Z. B. kann die Fähigkeit einer Verbindung, den Symptomen von Asthma oder asthmaartigen Zuständen vorzubeugen oder sie zu behandeln, gezeigt werden, indem eine Exposition inhalierter kalter Luft oder eines Allergens und die Auswertung von Standardlungenmessungen verwendet wird, wie z. B. FEV&sub1; (erzwungenes Atemvolumen in einer Sekunde) und FVC ("forced vital capacity", Sekundenkapazität), analysiert durch Standardverfahren der statistischen Analyse.
Es ist ersichtlich, daß die Folgen der Aktivität einer Verbindung in Test A oder Test B nicht auf Asthma beschränkt sind, sondern daß der Test vielmehr einen Nachweis des allgemeinen Antagonismus von NKA liefert. Allgemein zeigten die untersuchten Verbindungen der Erfindung eine statistisch signifikante Aktivität in Test A mit einem Ki von 1 uM oder sehr viel weniger. In Test B wurde ein typisches pKB von 5 oder mehr für eine Verbindung der Erfindung gemessen. Es sollte angemerkt werden, daß es nicht immer eine direkte Korrelation zwischen den Aktivitäten von Verbindungen, gemessen als Ki-Werte in Test A, und den in anderen Assays gemessenen Werten geben braucht, wie dem in Test B gemessenen pKB.
Wie oben erörtert, besitzt eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon NKA-antagonistische Eigenschaften. Entsprechend wirkt sie wenigstens einer der Wirkungen von NKA entgegen, von denen bekannt ist, daß sie Bronchialverengung, erhöhte mikrovaskuläre Permeabilität, Vasodilatation und Aktivierung von Mastzellen einschließen. NKA-Antagonisten wurden ebenfalls als nützlich für die Behandlung von Krankheiten genannt, einschließlich Arthritis, Entzündungsschmerz, gastrointestinale Hypermotilität, Huntington-Leiden, Psychosen, Hypertonie, Migräne und Nesselsucht (US-A-5 236 921). Entsprechend ist ein Merkmal der Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bei der Behandlung einer Krankheit eines Menschen oder eines anderen Säugetiers, die dieser Behandlung bedürfen, worin NKA beteiligt ist und ein Antagonismus seiner Wirkung erwünscht ist, wie z. B. die Behandlung von Asthma oder einer verwandten Störung. Zusätzlich wird ein weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt durch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon als pharmakologischer Standard für die Entwicklung und Standardisierung neuer Krankheitsmodelle oder Assays zur Verwendung in der Entwicklung neuer Therapeutika zur Behandlung der Krankheiten, an denen NKA beteiligt ist, oder für Assays für ihre Diagnose.
Wenn sie in der Behandlung einer solchen Krankheit verwendet wird, wird eine Verbindung der Erfindung im allgemeinen als angemessene pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon wie zuvor definiert und einen pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsstoff oder Träger umfaßt, wobei die Zusammensetzung für den besonderen gewählten Verabreichungsweg angepaßt ist. Eine solche Zusammensetzung wird als ein weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Sie kann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren und Zusatzstoffe und Bindemittel erhalten werden, und sie kann eine einer Viel zahl von Arzneiformen sein. Solche Formen schließen z. B. Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspension zur oralen Verabreichung ein; Suppositorien zur rektalen Verabreichung; sterile Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Infusion oder Injektion; Aerosole oder Vernebelungslösungen oder -suspensionen zur Verabreichung durch Inhalation; oder Pulver zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen festen Verdünnungsstoffen wie Lactose zur Verabreichung durch Insufflation.
Zur oralen Verabreichung kann zweckmäßig eine Tablette oder Kapsel verwendet werden, die bis zu 250 mg (und typischerweise 5 bis 100 mg) einer Verbindung der Formel I enthält. Zur Verabreichung durch Inhalation wird eine Verbindung der Formel I an den Menschen in einem täglichen Dosisbereich von z. B. 5 bis 100 mg in einer einzelnen Dosis oder verteilt auf 2 bis 4 tägliche Dosen verabreicht. In ähnlicher Weise kann eine sterile Lösung oder Suspension, die bis zu 10% G/G (und typischerweise 0,05 bis 5% G/G) einer Verbindung der Formel I enthält, zweckmäßig zur intravenösen oder intramuskulären Injektion oder Injektion verwendet werden.
Die zu verabreichende Dosis einer Verbindung der Formel I wird notwendigerweise gemäß den auf diesem Gebiet wohlbekannten Prinzipien variiert werden, wobei der Verabreichungsweg und die Schwere des Zustandes und die Größe und das Alter des behandelten Patienten berücksichtigt werden. Im allgemeinen wird jedoch die Verbindung der Formel I an ein warmblütiges Tier (wie den Menschen) so verabreicht werden, daß eine Dosis im Bereich von z. B. 0,01 bis 25 mg/kg (und üblicherweise 0,1 bis 5 mg/kg) aufgenommen wird. Es ist selbstverständlich, daß allgemein äquivalente Mengen eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes einer Verbindung der Formel I verwendet werden können.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden, nicht-beschränkenden Beispiele erläutert werden, in denen gilt, falls nicht anders angegeben:
(i) Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC) angegeben; Verfahrensschritte wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von 18 bis 25ºC;
(ii) organische Lösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; die Verdampfung von Lösungsmittel wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter reduziertem Druck (600-4000 Pa; 4,5-30 mmHg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60ºC durchgeführt;
(iii) Chromatographie bedeutet "Flash-Chromatographie" (Verfahren von Still), durchgeführt an Merck Kieselgel (Art. 9385 von E. Merck, Darmstadt, Deutschland); Umkehrphasen-Silicagel bedeutet Octadecylsilan- (ODS) beschichteter Träger mit einem Teilchendurchmesser von 32 bis 74 um, bekannt als "PREP-40-ODS" (Art. 731740-100 von Bodman Chemicals, Aston, PA, USA); Dünnschichtchromatographie (DSC) wurde durchgeführt an 0,25 mm Silicagel-GHLF-Platten (Art. 21521 von Analtech, Newark, DE, USA);
(iv) allgemein wurde der Verlauf von Reaktionen durch DSC verfolgt, und Reaktionszeiten sind nur zur Erläuterung angegeben;
(v) Schmelzpunkte sind unkorrigiert und (Zers.) gibt Zersetzung an; die angegebenen Schmelzpunkte sind die für die wie beschrieben hergestellten Stoffe erhaltenen; Polymorphie kann in der Isolierung von Stoffen mit unterschiedlichen Schmelzpunkten in manchen Herstellungen resultieren;
(vi) Endprodukte wiesen zufriedenstellende Kernspinresonanz- (NMR) Spektren auf und waren nach DSC im wesentlichen rein;
(vii) Ausbeuten sind nur zur Erläuterung angegeben und sind nicht notwendigerweise diejenigen, die durch sorgfältige Verfahrensentwicklung erhalten werden können; Herstellungen wurden wiederholt, falls mehr Material erforderlich war;
(viii) wenn angegeben, sind NMR-Daten in Form von δ-Werten für die Hauptnachweisprotonen, angegeben in Teilen pro Million (ppm), relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard, bestimmt bei 300 MHz unter Verwendung von CDCl&sub3; als Lösungsmittel; herkömmliche Abkürzungen für die Signalform werden verwendet; für AB-Spektren werden die direkt beobachtbaren Verschiebungen angegeben; "DMSO-d&sub6;" bedeutet Perdeutero-Dimethylsulfoxid;
(ix) chemische Symbole haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen; SI-Einheiten und -Symbole werden verwendet;
(x) reduzierte Drücke sind als absolute Drücke in Pascal (Pa) angegeben; erhöhte Drücke sind als Ventildrücke in bar angegeben;
(xi) Lösungsmittelverhältnisse sind als Volumen : Volumen (V/V) angegeben; und
(xii) Massenspektren (MS) wurden durchgeführt mit einer Elektronenenergie von 70 eV im chemischen Ionisierungsmodus unter Verwendung einer Direktaussetzungssonde; allgemein werden nur die Peaks angegeben, die die Bezugslinie anzeigen.

Beispiel 1:

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-ethoxycarbonyl-4-(2- oxopiperidino)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-hydrochlorid
(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid (415 mg) in Methanol (3 ml) wurde zu einer Lösung aus 4-Ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin (391 mg) und Essigsäure (0,09 ml) in Methanol (6 ml) hinzugegeben. Nach 15 min wurde Natriumcyanoborhydrid (100 mg) in Methanol (3 ml) in einer einzelnen Portion hinzugegeben. Nach Rühren für 3 h wurde die Reaktionsmischung mit wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt, für 30 min gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und mit Dichlormethan : Methanol (95 : 5) als Elutionsmittel chromatographiert. Das resultierende Material wurde in Dichlormethan aufgelöst, als Hydrochloridsalz mit etherischem Chlorwasserstoff ausgefällt, eingedampft und über Nacht unter Hochvakuum gesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (630 mg) zu ergeben:
MS: m/z = 588 (M+1)
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub9;Cl&sub2;N&sub3;O&sub4;·1,70 HCl·0,20 (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O:
C H N
berechnet: 57,40; 6,46; 6,31;
gefunden: 57,40; 6,37; 6,17.
Das (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid wurde wie folgt hergestellt:
a. 1-Brom-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethan
Zu einer mechanisch gerührten Lösung aus Dihydropyran (1 l) und einem stark sauren Ionenaustauscherharz (10,0 g) in Hexan (2 l) wurde 2-Bromethanol (985 g) über einen Zeitraum von 1,5 h hinzugetropft. Während der Zugabe wurde ein kaltes Wasserbad verwendet, um die Innentemperatur auf 35 bis 40ºC zu halten. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unte Elution mit Hexan (6 l) chromatographiert. Das Elutionsmittel wurde verdampft, um eine bernsteinfarbene Flüssigkeit zu ergeben, die durch eine 2-Zoll-Vigreux-Kolonne destilliert wurde. Der zwischen 75 und 95ºC (3 300 bis 4 700 Pa) siedende Stoff wurde aufgefangen und erneut destilliert, um den Ether (1195,5 g) als Öl zu ergeben;
Sdp.: 80-90ºC (2666 Pa);
NMR: 4,68 (m, 1), 4,01 (m, 1), 3,89 (m, 1), 3,77 (m, 1), 3,52 (m, 3), 1,75-1,50 (m, 6).
b. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-butyronitril
Zu einer Lösung aus Natriumhydrid (218,0 g einer 55%igen Öl-Suspension) in Tetrahydrofuran (4 l) bei 10ºC in einem Eis/Wasserbad wurde 3,4- Dichlorphenylacetonitril (893,0 g) in Tetrahydrofuran (2 l) über einen Zeitraum von 45 min hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in einem Eis/Wasserbad abgekühlt, und 1-Brom-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethan (1076,0 g) wurde als unverdüdnntes Öl über einen Zeitraum von 25 min hinzugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und in vier 2 l-Portionen aufgeteilt. Jede Portion wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid (3 l) verdünnt und mit Ether (500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen (wäßriges Ammoniumchlorid), getrocknet und eingedampft. Das resultierende Material wurde mit Hexan : Dichlormethan (Gradient 100 : 0, 0 : 100) als Elutionsmittel chromatographiert, um das Nitril (932 g) als Öl zu ergeben;
NMR: 7,47 (m, 4), 7,20 (m, 2), 4,57 (m, 2), 4,08 (m, 2), 3,85 (m, 4), 3,54 (m, 3), 3,37 (m, 1), 2,15 (m, 4), 1,77 (m, 4), 1,56 (m, 8).
c. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylamin
Zu einer Lösung des obigen Nitrils (128,3 g) in 95% Ethanol (1,1 l) und konzentriertem Ammoniumnydroxid (550 ml) wurde Raney-Nickel (25,0 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1,5 Tage unter eine Wasserstoffatmosphäre (3,6 bar) gesetzt. Die Mischung wurde durch Diatomeenerde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das resultierende Filtrat wurde eingedampft. Das resultierende Material wurde mit Dichlormethan : Methanol (Gradient 100 : 0, 95 : 5) als Elutionsmittel chromatographiert, um das Amin (91 g) als Öl zu ergeben;
NMR: 7,40 (s, 1), 7,38 (s, 1), 7,32 (d, 1, J = 2,1), 7,28 (d, 1, J = 2,0), 7,07 (dd, 1, J = 2,1, 4,9), 7,04 (dd, 1, J = 2,1, 4,9), 4,50 (m, 1), 4,43 (m, 1), 3,70 (m, 4), 3,45 (m, 2), 3,27 (m, 1), 3,17 (m, 1), 2,97- 2,75 (m, 6), 2,00 (m, 2), 1,82-1,66 (m, 6), 1,53 (m, 8), 1,18 (breit s, 4);
MS; m/z = 318 (M+1), 234 [(M+1)-Tetrahydropyranyl].
d; 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin
Zu einer mechanisch gerührten Lösung aus 2-(3,4-Dichlorphenyl)-4- (tetrahydropyran-2-yloxy)butylamin (550 g) in Methanol (3,3 l) wurde in einer Portion 6,0 N Salzsäure (352 ml) hinzugegeben, was in einer leicht exothermen Reaktion resultierte. Nach Rühren für 3 h wurde die Reaktionsmischung eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser auf ein Volumen von 3 l verdünnt. Diese Lösung wurde mit Ether (2 · 500 ml) extrahiert, mit Natriumhydroxid-Pellets (100 g) basisch gemacht und mit Ethylacetat (4 · 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurde gewaschen (800 ml gesättigtes Natriumchlorid), getrocknet und eingedampft, um den Alkohol als bernsteinfarbenes Öl (367 g) zu ergeben, das sich im Hochvakuum verfestigte;
NMR: 7,39 (d, 1, J = 8,2), 7,28 (d, 1, J = 2,0), 7,04 (dd, 1, J = 8,2, 2,0), 3,65 (m, 1), 3,50 (m, 1), 2,90 (m, 2), 2,71 (m, 1), 2,25 (m, 2), 1,86 (m, 2).
e: (S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin
Zu einer mechanisch gerührten Lösung aus D-Weinsäure (222 g) in Methanol (4 l) unter Rückfluß wurde der obige Alkohol (342 g) in warmem Methanol (2 l) in einer Portion hinzugegeben, gefolgt von zusätzlichem Methanol (1 l). Die Mischung wurde zum Rückfluß erhitzt. Vor Erreichen des Siedepunktes begannen sich Kristalle zu bilden. Nach 1,5 h unter Rückfluß wurde die Lösung allmählich auf Raumtemperatur abgekühlt und für 3 Tage gerührt. Die erste Ausbeute von Tartratsalz wurden durch Abnutschen aufgefangen und in einem Vakuumofen bei 60ºC getrocknet, um das Produkt (232 g) zu ergeben. Dieses Material wurde in Methanol (13,5 l) am Siedepunkt aufgenommen und für 1 h im Rückfluß gehalten, wobei man 1 l Methanol abdestillieren ließ. Die Mischung wurde allmählich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und für 4 Tage gerührt. Die erste Ausbeute der Kristalle wurde durch Abnutschen aufgefangen und getrocknet, um einen Feststoff (178,8 g) zu ergeben. Das Methanol-Filtrat wurde auf ein Volumen von ca. 3 l eingedampft. Die resultierende Suspension wurde zurück zum Rückfluß erhitzt, um eine klare Lösung zu ergeben, die man allmählich auf Raumtemperatur unter Rühren abkühlen ließ. Eine zweite Ausbeute von Kristallen (43,8 g) wurde aufgefangen. Die vereinigten Ausbeuten der aufgetrennten Aminoalkoholtartrate (222,6 g) wurden in 1,0 N Natriumhydroxid (1,5 l) aufgenommen und mit Dichlormethan (4 · 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen (Salzlösung), getrocknet und eingedampft, um den optisch angereicherten Alkohol (135,4 g) als schmutzigweißen Feststoff zu ergeben;
Smp.: 80-2ºC;
MS: m/z = 324 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 7,47 (d, 1, J = 8,3), 7,42 (d, 1, J = 2,1), 7,17 (dd, 1, J = 8,2, 2,1), 3,47 (m, 1), 3,34 (m, 1), 2,83 (m, 3), 1,92 (m, 1), 1,74 (m, 1).
f. Ethyl-(S)-N-[2-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]carbamat
Ethylchlorformiat (25,5 g) wurde während 20 min zu einer mechanisch gerührten Lösung des obigen Alkohols (50,0 g) und Triethylamin (24,9 g) in Dichlormethan (600 ml) hinzugetropft. Die Innentemperatur wurde während der Zugabe auf -20 bis -25ºC gehalten. Die Reaktionsmischung wurde allmählich auf Raumtemperatur über einen Zeitraum von 4 h erwärmen gelassen und wurde gewaschen (1 N Salzsäure, gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat und gesättigtes Natriumchlorid). Die abgetrennte Dichlormethan-Phase wurde getrocknet und eingedampft, um das Carbamat als gelbes Öl (65,3 g) zu ergeben;
MS: m/z = 306 (14+1);
NMR (CD&sub3;OD): 7,44 (d, 1, J = 8,3), 7,38 (d, 1, J = 2,1), 7,15 (dd, 1, J = 8,3, 2,1), 3,99 (q, 2, J = 7,1), 3,45 (m, 1), 3,29 (m, 3), 2,97 (m, 1), 1,92 (m, 1), 1,75 (m, 1), 1,16 (t, 3, J = 7,1).
g. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]methylamin
Das obige Carbamat (65,3 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde während 30 min zu einer mechanisch gerührten Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (16,0 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) hinzugetropft. Die Innentemperatur stieg während der Zugabe auf 45ºC. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in einem Eisbad abgekühlt, und gesättigtes wäßriges Natriumsulfat (50 ml) wurde während 45 min hinzugetropft. Nach Rühren für eine weitere Stunde wurde festes wasserfreies Natriumsulfat (50 g) hinzugegeben. Nach Rühren für 30 min wurde die Mischung durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, um das Amin (52,9 g) als gelbes Öl zu ergeben;
MS: m/z = 248 (M+1);
NMR: 7,37 (d, 1, J = 8,2), 7,27 (d, 1, J = 2,0), 7,01 (dd, 1, J = 8,2, 2,1), 3,69 (m, 1), 3,53 (m, 1), 3,40 (m, 2), 2,76 (m, 3), 2,45 (m, 3), 1,89 (m, 2).
h. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylbenzamid
Benzoylchlorid (31,5 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde während 45 min zu einer mechanisch gerührten Lösung aus dem obigen Amin (52,9 g) und Triethylamin (54,0 g) in Dichlormethan (1 l) hinzugetropft. Ein Eisbad wurde während der Zugabe verwendet, um eine Innentemperatur von 5 bis 8ºC beizubehalten. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt und gewaschen (1 N Salzsäure, Salzlösung). Die abgetrennte Dichlormethan-Schicht wurde eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben, das mit Dichlormethan: Methanol (Gradient 100 : 0, 95 : 5) als Elutionsmittel chromatographiert wurde, um das Benzamid (65,6 g) als weißen Feststoff zu ergeben;
Smp.: 123-5ºC;
MS: m/z = 352 (M+1);
[α]D = -18,3º (c = 2,46, CH&sub3;OH).
i. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid
Das obige Benzamid (12,9 g) in Dichlormethan (150 ml) wurde über eine Kanüle in eine Lösung aus 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benzjodoxol-3- (1H)-on (18,6 g) und tert-Butanol (4,5 ml) in Dichlormethan (150 ml) hinzugegeben. Nach Rühren für 5 min wurde die Reaktionsmischung mit Ether (600 ml) und mit einer Lösung aus Natriumbicarbonat (19,7 g) und Natriumthiosulfatpentahydrat (64,5 g) in Wasser (825 ml) verdünnt. Das zweiphasige System wurde kräftig gerührt, bis beide Schichten klar wurden (ca. 30 min). Die abgetrennte organische Schicht wurde gewaschen (gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat), getrocknet und eingedampft. Das Rohmaterial wurde mit Dichlormethan : Ether (1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um den Aldehyd als weißen Feststoff (9,7 g) nach Ausfällung und Filtration aus Ether zu ergeben;
MS: m/z = 350 (M+1).
Das intermediäre Piperidin wurde wie folgt hergestellt:
j. 8-Benzyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dion
1-Benzyl-4-piperidon (100 g) wurde in einer einzelnen Portion zu einer mechanisch gerührten Suspension aus Ammoniumcarbonat (488,5 g) und Natriumcyanid (70,0 g) in Wasser (700 ml) und Ethanol (700 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 12 h bei 60ºC gerührt. Die anorganischen Salze lösten sich allmählich in der Lösung auf, und Spirohydantoin- Kristalle bildeten sich. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Feststoffe durch Filtration aufgefangen, mit warmem Wasser (2 l) gewaschen, aus 80%igem Ethanol (2 l) umkristallisiert, mit Ethanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50ºC getrocknet, um das Hydantoin (122 g) als weißen Feststoff zu ergeben;
MS: m/z = 260 (M+1);
NMR (DMSO-d&sub6;): 10,64 (bs, 1), 8,45 (breit s, 1), 7,29 (m, 5), 3,48 (s, 2), 2,69 (m, 2), 2,28 (m, 2), 1,81 (m, 2), 1,51 (m, 2).
k. 4-Amino-1-benzyl-4-carboxypiperidin
Eine gerührte Lösung aus dem Hydantoin (40,0 g) und Lithiumhydroxidmonohydrat (32,4 g) in Wasser (500 ml) wurde für 40 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, zur Entfernung des weißen Niederschlags filtriert und das Filtrat eingedampft. Der pH des Konzentrats wurde mit konzentrierter Salzsäure von 12 auf 5 eingestellt, und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol suspendiert, um einen weißen Niederschlag zu ergeben, der filtriert, mit Methanol gewaschen und luftgetrocknet wurde, um das Amin (32,7 g) als weißen Feststoff zu ergeben;
MS: m/z = 235 (M+1);
NMR (DMSO-d&sub6;): 7,40 (m, 5), 3,89 (m, 2), 2,92 (m, 4), 2,12 (m, 2), 1,84 (m, 2).
l. 4-Amino-1-benzyl-4-ethoxycarbonylpiperidin
Thionylchlorid (43,0 ml) wurde zu einer Suspension aus der Aminosäure (23,0 g) in Ethanol (400 ml) bei 0ºC hinzugetropft, um eine klare Lösung zu ergeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, für 5 h zum Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und zweimal aus Toluol gestrippt. Das resultierende Öl wurde in Wasser aufgelöst, mit 1 N Natriumhydroxid auf pH 3 eingestellt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, um den Ester (21,5 g) als Öl zu ergeben;
MS: m/z = 263 (M+1);
NMR: 7,28 (m, 5), 4,17 (q, 2, J = 7,1), 3,52 (s, 2), 2,50 (m, 4), 2,13 (m, 2), 1,54 (m, 4), 1,27 (t, 3, J = 7,1).
m. 1-Benzyl-4-(5-chlorvaleramido)-4-ethoxycarbonylpiperidin
5-Chlorvalerylchlorid (13,2 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde zu einer Lösung aus dem obigen Aminoester (20,3 g) und Pyridin (13,1 ml) in Dichlormethan (250 ml) bei 0ºC hinzugetropft, was in der Bildung einer dicken Aufschlämmung innerhalb 20 min resultierte. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht wurde die Aufschlämmung mit wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt, um eine klare zweiphasige Lösung zu ergeben, die weiter mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurde getrocknet und zu einem hellbraunen halbfesten Material eingedampft. Das Material wurde in Ether suspendiert und filtriert, um das Amid (16,8 g) als weißen Feststoff zu ergeben;
MS: m/z = 381 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 7,28 (m, 5), 4,11 (q, 2, J = 7,1), 3,55 (m, 4), 2,68 (m, 2), 2,26 (m, 4), 2,05 (m, 4), 1,75 (m, 4), 1,21 (t, 3, J = 7,1).
n. 1-Benzyl-4-ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin
Eine Lösung aus dem obigen Amid (16,8 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit einer Kanüle in eine Suspension aus Natriumhydrid (2,1 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gelöscht, aufkonzentriert (zur Entfernung von Tetrahydrofuran), mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan : Methanol (Gradient 97 : 3, 95 : 5) als Elutionsmittel chromatographiert, um 1-Benzyl-4-ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin (13,2 g) als Feststoff zu ergeben;
MS: m/z = 345 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 7,30 (m, 5), 4,11 (q, 2, J = 7,1), 3,54 (s, 2), 3,44 (m, 2), 2,66 (m, 2), 2,52 (m, 2), 2,32 (m, 2), 2,20 (m, 2), 2,01 (m, 2), 1,85 (m, 2), 1,74 (m, 2),.1,20 (t, 3, J = 7,1).
o. 4-Ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin
Eine Lösung aus 1-Benzyl-4-ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)- piperidin (12,4 g) und 20% Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (2,0 g) in Ethanol (150 ml) wurde über Nacht unter Wasserstoff (1 bar) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, um 4-Ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin (9,1 g) als viskoses Öl zu ergeben;
MS: m/z = 255 (m+1);
NMR (CD&sub3;OD): 4,13 (q, 2, J = 7,1), 3,44 (m, 2), 2,95 (m, 4), 2,32 (m, 2), 2,19 (m, 2), 1,88 (m, 4), 1,74 (m, 2), 1,23 (t, 3, J = 7,1).

Beispiel 2:

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2-oxopiperidino)-4-(pyrrolidin-1- ylcarbonyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-zitronensäuresalz
(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid (350 mg) in Methanol (3 ml) wurde zu einer Lösung aus 4-(2-Oxopiperidino)-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin (330 mg) und Essigsäure (0,07 ml) in Methanol (5 ml) hinzugegeben. Nach 10 min wurde Natriumcyanoborhydrid (100 mg) in Methanol (2 ml) in einer einzelnen Portion hinzugegeben. Nach Rühren für 3 h wurde die Reaktionsmischung mit wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt, für 30 min gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und mit Dichlormethan : Methanol (95 : 5) als Elutionsmittel chromatographiert. Das resultierende Material (410 mg) wurde in Methanol aufgelöst, das 1 Äquivalent Zitronensäure (128 mg) enthielt, eingedampft, in Ether suspendiert und pulverisiert, eingedampft und unter Hochvakuum gesetzt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (540 mg) zu ergeben;
MS: m/z = 613 (M+1), 542 [(M+1)-Pyrrolidin].
Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub2;Cl&sub2;N&sub4;O&sub3;·1,40 H&sub2;O·0,65 (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;:
C H N
berechnet: 56,83; 6,80; 6,37;
gefunden: 56,89; 6,74; 6,27.
Das intermediäre Piperidin wurde wie folgt hergestellt:
a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(ethoxycarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)- piperidin
4-(Ethoxycarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidin (9,0 g) in Dichlormethan (25 ml) wurde zu einer Lösung aus N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (8,8 g) und Triethylamin (5,4 ml) in Dichlormethan (150 ml) hinzugegeben. Nach 1,5 h wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit 1,0 N Salzsäure und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung (11,6 g) als hellgelben Feststoff zu ergeben;
MS: m/z = 389 (M+1);
NMR (CDCl&sub3;/CF&sub3;COOH): 7,37 (m, 5), 5,16 (s, 2), 4,28 (q, 2, J = 7,1), 4,09 (m, 2), 3,40 (m, 2), 3,28 (m, 2), 2,53 (m, 2), 2,34 (m, 2), 1,83 (m, 6), 1,30 (t, 3, J = 7,1).
b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-(2-oxopiperidino)piperidin
Eine Lösung aus 1-Benzyloxycarbonyl-4-ethoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin (11,4 g) in Tetrahydrofuran (150 ml), 1,0 N Natriumhydroxid (50 ml) und Methanol (zum Erhalt einer klaren Lösung notwendiges Volumen) wurde für 10 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, und die resultierende wäßrige Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert, um nicht-reagiertes Ausgangsmaterial (3,7 g) zurückzugewinnen. Die wäßrige Phase wurde mit 1,0 N Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um einen hellgelben Feststoff zu ergeben. Das Material wurde in Ether suspendiert und filtriert, um die Titelverbindung (6,3 g) als weißen Feststoff zu ergeben;
MS: m/z = 361 (M+1);
NMR (CDCl&sub3;/CF&sub3;COOH): 7,37 (m, 5), 5,17 (s, 2), 4,11 (m, 2), 3,45- 3,32 (m, 4), 2,55 (m, 2), 2,37 (m, 2), 1,94-1,78 (m, 6).
c. 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin
Eine Lösung aus 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-(2-oxopiperidino)- piperidin (300 mg), Pyrrolidin (0,083 ml), 4-(Dimethylamino)pyridin (122 mg) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (192 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde für 3,5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 1,0 N Salzsäure, gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung (260 mg) als weißen Feststoff zu ergeben, der direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde;
MS: m/z = 343 [(M+1)-Pyrrolidin];
NMR (CD&sub3;OD): 7,33 (m, 5), 5,10 (s, 2), 3,98 (m, 2), 3,45-3,20 (m, 8), 2,36 (m, 2), 2,26 (m, 2), 1,92-1,68 (m, 10).
d. 4-(2-Oxopiperidino)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin
Eine Lösung aus 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)-4- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl)piperidin (660 mg) und 20% Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (150 mg) in Ethanol (8 ml) wurde über Nacht unter Wasserstoff (1 bar) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, um 4-(2-Oxopiperidino)-4-(1- pyrrolidinylcarbonyl)piperidin (430 mg) als schmutzigweißen Feststoff zu ergeben;
MS: m/z = 280 (M+1), 209 [(M+1)-Pyrrolidin];
NMR (CD&sub3;OD): 3,44 (m, 4), 3,26-3,11 (m, 4), 2,98 (m, 2), 2,37 (m, 2), 2,28 (m, 2), 1,92-1,69 (m, 10).
Das in Unterabschnitt b. oben beschriebene intermediäre 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-(2-oxopiperidino)piperidin kann alternativ wie folgt hergestellt werden.
1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-(2-oxopiperidino)piperidin
Eine Lösung aus 4-(Ethoxycarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidin (15,85 g) in Tetrahydrofuran (125 ml), 1,0 N Natriumhydroxid (125 ml) und Wasser (235 ml) wurde für 6 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1,0 N Salzsäure (65 ml) verdünnt und im Vakuum zur Trockene aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ethanol aufgenommen, und die nicht- aufgelösten Salze wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und das resultierende Material wurde in Dichlormethan (500 ml) aufgelöst. Triethylamin (17,4 ml) und N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (17,0 g) wurden zur trüben Lösung hinzugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung mit 1,0 N Natriumhydroxid (250 ml) extrahiert. Die abgetrennte Dichlormethan-Schicht wurde gewaschen (0,1 N Salzsäure, wäßriges Natriumbicarbonat), getrocknet und eingedampft, um wiedergewonnenes 1-Benzyloxycarbonyl-4-(ethoxycarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)- piperidin (12,0 g) zu ergeben. Die basische wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Methanol geklärt, getrocknet und eingedampft, um die Säure als weißen Feststoff (15,8 g) zu ergeben.

Beispiel 3:

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-methoxycarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-zitronensäuresalz
Unter Verwendung eines dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer daß 4-(2-Oxopiperidino)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- piperidin gegen 4-Methoxycarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten;
MS: m/z = 575 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;Cl&sub2;N&sub4;O&sub4;·1,95 CH&sub3;OH·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;:
C H N
berechnet: 53,46; 6,29; 6,74;
gefunden: 53,49; 6,01; 6,35.
Das intermediäre Piperidin wurde wie folgt hergestellt:
a. 1-Benzyl-4-[N'-(3-chlorpropyl)ureido]-4-ethoxycarbonylpiperidin
3-Chlorpropylisocyanat in Dichlormethan (20 ml) wurde zu einer Lösung aus 4-Amino-1-benzyl-4-ethoxycarbonylpiperidin (3,1 g) in Dichlormethan (40 ml) bei 0ºC hinzugegeben. Nach 10 min wurde die Reaktionsmischung eingedampft, in Ether aufgelöst, um einen Niederschlag zu erzeugen, und filtriert, um die Titelverbindung (3,5 g) als weißen Feststoff zu ergeben; NMR (CD&sub3;OD): 7,31 (m, 5), 4,12 (q, 2, J = 7,1), 3,58 (t, 2, J = 6,6), 3,53 (s, 2), 3,21 (t, 2, J = 6,6), 2,69 (m, 2), 2,32 (m, 2), 2,11-1,85 (m, 6), 1,22 (t, 3, J = 7,1).
b. 1-Benzyloxycarbonyl-4-[N'-(3-chlorpropyl)ureido]-4-ethoxycarbonylpiperidin
1-Chlorethylchlorformiat (2,83 ml) wurde zu einer Lösung aus 1- Benzyl-4-[N'-(3-chlorpropyl)ureido]-4-ethoxycarbonylpiperidin (10 g) in 1,2-Dichlorethan bei 0ºC hinzugetropft. Nach 15 min wurde die Reaktionsmischung für 1 h zum Rückfluß erhitzt, eingedampft, in Methanol (200 ml) aufgelöst, für 30 min zum Rückfluß erhitzt, mit Toluol verdünnt und eingedampft. Der Rohrückstand wurde in Dichlormethan (200 ml) aufgelöst, gefolgt von Zugabe von N-(Benzyloxycarbonyloxy)succinimid (6,53 g) und Triethylamin (7,3 ml). Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 1,0 N Salzsäure und verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie mit Dichlormethan : Ether (Gradient 5 : 1, 1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als schaumigen weißen Feststoff (7,8 g) zu ergeben;
MS: m/z = 426 (M+1);
NMR: 7,35 (m, 5), 5,13 (s, 2), 4,87 (m, 2), 4,18 (q, 2, J = 7,1), 3,88 (m, 2), 3,59 (m, 2), 3,27 (m, 4), 1,99 (m, 6), 1,25 (t, 3, J = 7,1).
c. 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-[N'-(3-chlorpropyl)ureido]- piperidin
Eine Lösung aus 1-Benzyloxycarbonyl-4-[N'-(3-chlorpropyl)ureido]-4- ethoxycarbonylpiperidin (7, 6 g) in Tetrahydrofuran (108 ml), Methanol (35 ml) und 1,0 N Natriumhydroxid (36 ml) wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, und die resultierende basische wäßrige Lösung wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, um nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial (2,8 g) wiederzugewinnen. Die wäßrige Schicht wurde mit 1,0 N Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung als schaumigen weißen Feststoff (4,1 g) zu ergeben;
MS: m/z = 380 [(M+1-H&sub2;O)];
NMR: 7,34 (m, 5), 5,94 (m, 2), 5,11 (m, 2), 3,85 (m, 2), 3,54 (m, 2), 3,26 (m, 4), 1,96 (m, 6).
d. 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1- yl)piperidin
Kalium-tert-butoxid (25 ml, 1,0 M in tert-Butanol) wurde zu einer Lösung aus 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-[N'-(3-chlorpropyl)ureido]- piperidin (3,9 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) hinzugegeben. Nach Rühren für 2 h wurde die Reaktionsmischung eingedampft, in Wasser aufgelöst und mit Dichlormethan (verworfen) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 1,0 N Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und zu einem schaumigen Feststoff eingedampft, der in Ether suspendiert und filtriert wurde, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (3,2 g) zu ergeben;
MS: m/z = 362 (M+1);
NMR: 7,35 (m, 5), 6,58 (m, 1), 5,12 (s, 2), 3,70 (m, 2), 3,53 (m, 2), 3,34 (m, 2), 3,26 (m, 2), 2,27 (m, 2), 1,95 (m, 4).
e. 1-Benzyloxycarbonyl-4-methoxycarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin
Das Produkt aus Teil d. wurde in Methanol (20 ml) aufgelöst, gefolgt von Zugabe einer 2,0 M Lösung aus (Trimethylsilyl)diazomethan in Hexan (8 ml). Nach 10 min wurde die Reaktionsmischung eingedampft, um den Methylester (490 mg) als weißen schaumigen Feststoff zu ergeben.
NMR (CDCl&sub3;/CF&sub3;COOH): 7,37 (m, 5), 5,17 (s, 2), 4,00 (m, 2), 3,83 (s, 3), 3,46 (m, 2), 3,35 (m, 4), 2,34 (m, 2), 2,06 (m, 2), 1,95 (m, 2).
f. 4-Methoxycarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin
Eine Lösung aus 1-Benzyloxycarbonyl-4-methoxycarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (490 mg) und 20% Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (40 mg) in Ethanol (10 ml) wurde über Nacht unter Wasserstoff (1 bar) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft, um 4-Methoxycarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)pipetidin (213 mg) als weißen Feststoff zu ergeben.

Beispiele 4-14

Unter Verwendung eines dem in Beispiel 2 beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer daß das darin verwendete 4-(2-Oxopiperidino)-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin gegen das erforderliche Piperidin ausgetauscht wurde, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt. Zufriedenstellende NMR-Spektren wurden für jede Verbindung aufgezeichnet.

Beispiel 4:

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-zitronensäuresalz;
MS: m/z = 614 (M+1);
Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub1;Cl&sub2;N&sub5;O&sub3;·1,55 H&sub2;O·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;:
C H N
berechnet: 54,68; 6,29; 8,39;
gefunden: 54,68; 6,13; 8,32.

Beispiel 5:

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(methylaminocarbonyl)-4-(2- oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino] butyl]-N-methylbenzamidzitronensäuresalz;
MS: m/z = 574 (M+1);
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub7;Cl&sub2;N&sub5;O&sub3;·1,10 H&sub2;O·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;:
C H N
berechnet: 53,45; 6,05; 8,90;
gefunden: 53,44; 6,07; 8,55.

Beispiel 6:

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(methylaminocarbonyl)-4-(2- oxopiperidino)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-zitronensäuresalz;
MS: m/z = 573 (M+1);
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub8;Cl&sub2;N&sub4;O&sub3;·0,80 H&sub2;O·0,20 (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;:
C H N
berechnet: 55,60; 6,29; 7,05;
gefunden: 55,64; 6,28; 6,82.

Beispiel 7:

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(dimethylaminocarbonyl)-4-(2- oxopiperidino)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-zitronerisäuresalz;
MS: m/z = 578 (M+1);
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub0;Cl&sub2;N&sub4;O&sub3;·1,0 H&sub2;O·0,20 (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O·1,05 C&sub6;H&sub8;O&sub7;:
C H N
berechnet: 55,66; 6,42; 6,81;
gefunden: 55,52; 6,36; 6,41.

Beispiel 8:

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(ethylaminocarbonyl)-4-(2- oxopiperidino)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-zitronensäuresalz;
MS: m/z = 587 (M+1);
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub0;Cl&sub2;N&sub4;O&sub3;·0,60 H&sub2;O·0,50 (C&sub2;H&sub5;)&sub2;O·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;:
C H N
berechnet: 56,60; 6,60; 6,77;
gefunden: 56,59; 6,54; 6,55.

Beispiel 9:

(S) -N-[4-[4-(Benzylaminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidino]-2- (3,4-dichlorphenyl)butyl]-N-methylbenzamid-zitronensäuresalz;
MS: m/z = 649 (M+1);
Analyse für C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub2;Cl&sub2;N&sub4;O&sub3;·0,30 H&sub2;O·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;:
C H N
berechnet: 59,54; 6,02; 6,61;
gefunden: 59,54; 6,24; 6,76.

Beispiel 10:

(S)-N-[4-[4-[N-(Aminocarbonylmethyl)aminocarbonyl]-4-(2- oxopiperidino)piperidino]-2-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-N-methylbenzamidzitronensäuresalz;
MS: m/z = 616 (M+1);
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub9;Cl&sub2;N&sub5;O&sub4;·1,0 H&sub2;O·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;:
C H N
berechnet: 53,75; 5,97; 8,47;
gefunden: 53,78; 5,99; 8,13.

Beispiel 11:

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[N-(2-methoxycarbonylethyl)- aminocarbonyl]-4-(2-oxopiperidino)piperidino]butyl]-N-methylbenzamidzitronensäuresalz;
MS: m/z = 645 (M+1);
Analyse für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub2;Cl&sub2;N&sub4;O&sub5;·0,95 H&sub2;O·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;:
C H N
berechnet: 54,79; 6,12; 6,55;
gefunden: 54,79; 6,04; 6,57.

Beispiel 12:

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[N-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl]- 4-(2-oxopiperidino)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-zitronensäuresalz;
MS: m/z = 603 (M+1);
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub0;Cl&sub2;N&sub4;O&sub4;·0,85 H&sub2;O·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;:
C H N
berechnet: 54,79; 6,17; 6,91;
gefunden: 54,79; 6,23; 6,59.

Beispiel 13:

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[N-(2-hydroxyethyl)-N- methylaminocarbonyl]-4-(2-oxopiperidino)piperidino]butyl]-N-methylbenzamidzitronensäuresalz;
MS: m/z = 617 (M+1);
Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub2;Cl&sub2;N&sub4;O&sub4;·1,3 H&sub2;O·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;:
C H N
berechnet: 54,78; 6,36; 6,72;
gefunden: 54,71; 6,18; 6,82.

Beispiel 14:

(S)-N-[4-[4-(Aminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidino]-2-(3,4- dichlorphenyl)butyl]-N-methylbenzamid-zitronensäuresalz;
MS: m/z = 559 (M+1);
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;Cl&sub2;N&sub4;O&sub3;·1,35 H&sub2;O·1,05 C&sub6;H&sub8;O&sub7;:
C H N
berechnet: 53,97; 6,04; 7,13;
gefunden: 53,99; 6,04; 6,84.
Die Ausgangsmaterial-Piperidine für die Beispiel 4 bis 14 wurden wie folgt hergestellt.

Beispiele 4.a.-14.a.

Beispiel 4.a.:

1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)-4-(pyrrolidin-1- ylcarbonyl)piperidin
Unter Verwendung eines dem in Beispiel 2.c. beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer daß 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-(2-oxopiperidino)- piperidin gegen 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy(2-oxoperhydropyrimidin-1- yl)piperidin ausgetauscht wurde, wurde das Amid als weißer Feststoff erhalten;
NMR (CD&sub3;OD): 7,35 (m, 5), 5,11 (s, 2), 3,96 (m, 2), 3,38 (m, 8), 3,17 (m, 2), 2,28 (m, 2), 1,91 (m, 4), 1,79 (m, 4).

Beispiel 5.a.:

1-Benzyloxycarbonyl-4-(methylaminocarbonyl)-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin
Eine Lösung aus 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin (1,45 g), Methylaminhydrochlorid (0,32 g), 4-(Dimethylamino)pyridin (0,59 g), Triethylamin (0,67 ml) und 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,92 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit 1,0 N Salzsäure, gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, um die Titelverbindung (1,37 g) als weißen Feststoff zu ergeben, der keine weitere Reinigung erforderte;
NMR (CD&sub3;OD): 7,35 (m, 5), 5,11 (s, 2), 3,71 (m, 2), 3,36 (m, 2), 3,19 (m, 2), 2,69 (s, 3), 2,14 (m, 2), 1,96 (m, 4).

Beispiel 6.a.:

1-Benzyloxycarbonyl-4-(methylaminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)- piperidin
Unter Verwendung eines dem in Beispiel 5.a. beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer daß 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin gegen 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-(2-oxopiperidino)piperidin ausgetauscht wurde, wurde das Amid als hygroskopischer weißer Feststoff erhalten;
NMR: 7,35 (m, 5), 6,72 (m, 1), 5,12 (s, 2), 3,56 (m, 4), 3,30 (m, 2), 2,78 (d, 3, J = 4,8), 2,43 (m, 2), 2,27 (m, 2), 2,20 (m, 2), 1,76 (m, 4).

Beispiel 7.a.:

1-Benzyloxycarbonyl-4-(dimethylaminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)- piperidin
Unter Verwendung eines dem in Beispiel 5.a. beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer daß 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin gegen 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-(2-oxopiperidino)piperidin und Methylaminhydrochlorid gegen Dimethylaminhydrochlorid ausgetauscht wurde, wurde das Amid als weißer Feststoff erhalten;
NMR: 7,35 (m, 5), 5,12 (s, 2), 4,03 (m, 2), 3,57 (m, 1), 3,26 (m, 3), 2,91 (m, 6), 2,42 (m, 2), 2,33 (m, 1), 2,18 (m, 1), 1,86-1,69 (m, 6).

Beispiel 8.a.:

1-Benzyloxycarbonyl-4-(ethylaminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)- piperidin
Unter Verwendung eines dem in Beispiel 5.a. beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer daß 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin gegen 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-(2-oxopiperidino)piperidin und Methylaminhydrochlorid gegen Ethylaminhydrochlorid ausgetauscht wurde, wurde das Amid als weißer Feststoff erhalten;
NMR: 7,35 (m, 5), 6,71 (m, 1), 5,12 (s, 2), 3,56 (m, 4), 3,28 (m, 4), 2,43 (m, 2), 2,27 (m, 2), 2,20 (m, 2), 1,76 (m, 4), 1,11 (t, 3, J = 7,2).

Beispiel 9.a.:

4-(Benzylaminocarbonyl)-1-benzyloxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)- piperidin
Unter Verwendung eines dem in Beispiel 2.c. beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer das Pyrrolidin gegen Benzylamin ausgetauscht wurde, und unter Reinigung durch Suspendieren des Rohprodukts in Ether und Filtrieren wurde das Amid als weißer Feststoff hergestellt;
NMR: 7,30 (m, 10), 7,07 (m, 1), 5,12 (s, 2), 4,42 (d, 2, J = 5,8), 3,58 (m, 4), 3,26 (m, 2), 2,40 (m, 2), 2,30 (m, 2), 2,22 (m, 2), 1,72 (m, 4).

Beispiel 10. a.:

4-[N-(Aminocarbonylmethyl)aminocarbonyl]-1-benzyloxycarbonyl-4-(2- oxopiperidino)piperidin
Unter Verwendung eines dem in Beispiel 5.a. beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer daß 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin gegen 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-(2-oxopiperidino)piperidin und Methylaminhydrochlorid gegen Glycinamidhydrochlorid ausgetauscht wurde, und unter Reinigung des Rohprodukts durch. Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol : Ether (Gradient 7 : 1 : 2, 85 : 15 : 0) als Elutionsmittel wurde das Amid als weißer Feststoff hergestellt;
NMR (CD&sub3;OD): 7,35 (m, 5), 5,11 (s, 2), 3,91 (m, 2), 3,75 (m, 2), 3,42 (m, 4), 2,35 (m, 2), 2,23 (m, 2), 1,88 (m, 4), 1,75 (m, 2).

Beispiel 11.a.:

1-Benzyloxycarbonyl-4-[N-(2-methoxycarbonylethyl)aminocarbonyl]-4-(2-oxopiperidino)piperidin
Unter Verwendung eines dem in Beispiel 5.a: beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer daß 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin gegen 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-(2-oxopiperidino)piperidin und Methylaminhydrochlorid gegen b-Alaninmethylesterhydrochlorid ausgetauscht wurde, und unter Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol : Ether (Gradient 8 : 1 : 1, 80 : 20 : 0) als Elutionsmittel wurde das Amid als schaumiger weißer Feststoff hergestellt;
NMR (CD&sub3;OD): 7,35 (m, 5), 5,11 (s, 2), 3,89 (m, 2), 3,65 (s, 3), 3,38 (m, 6), 2,52 (m, 2), 2,29 (m, 2), 2,20 (m, 2), 1,85 (m, 4), 1,73 (m, 2).

Beispiel 12.a.:

1-Benzyloxycarbonyl-4-[N-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl]-4-(2- oxopiperidino)piperidin
Unter Verwendung eines dem in Beispiel 2.c. beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer daß Pyrrolidin gegen Ethanolamin ausgetauscht wurde, und unter Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol (90 : 10) als Elutionsmittel wurde das Amid als schaumiger weißer Feststoff hergestellt;
NMR (CD&sub3;OD): 7,35 (m, 5), 5,12 (s, 2), 3,90 (m, 2), 3,57 (m, 2), 3,40 (m, 4), 3,28 (m, 2), 2,34 (m, 2), 2,23 (m, 2), 1,88 (m, 4), 1,75 (m, 2).

Beispiel 13.a.:

1-Benzyloxycarbonyl-4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-methylaminocarbonyl]-4- (2-oxopiperidino)piperidin
Unter Verwendung eines dem in Beispiel 2.c. beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer daß Pyrrolidin gegen 2-(Methylamino)ethanol ausgetauscht wurde, und unter Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol : Ether (4 : 1 : 4) als Elutionsmittel wurde das Amid als schaumiger weißer Feststoff hergestellt;
NMR (CD&sub3;OD): 7,34 (m, 5), 5,11 (s, 2), 3,99 (m, 2), 3,67 (m, 2), 3,36 (m, 6), 2,96 (m, 3), 2,37 (m, 2), 2,28 (m, 2), 1,85-1,66 (m, 6).

Beispiel 14.a.:

4-(Aminocarbonyl) -1-benzyloxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin
Unter Verwendung eines dem in Beispiel 2.c. beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer daß Pyrrolidin gegen Ammoniumchlorid ausgetauscht wurde, und unter Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie mit Dichlormethan : Methanol : Ether (4 : 1 : 4) als Elutionsmittel wurde das Amid als schaumiger weißer Feststoff hergestellt;
NMR (CD&sub3;OD): 7,35 (m, 5), 5,11 (s, 2), 3,86 (m, 2), 3,40 (m, 4), 2,34 (m, 2), 2,23 (m, 2), 1,86 (m, 4), 1,74 (m, 2).

Beispiele 4.b.-14. b.:

Unter Verwendung eines dem in Beispiel 2.d. beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer daß 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin gegen das erforderliche 1-Benzyloxycarbonyl-geschützte Piperidin ausgetauscht wurde, hergestellt wie in den Beispielen 4.a.-14.a. oben beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.

Beispiel 4.b.:

4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)- piperidin;
MS: m/z = 281 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 3,41 (m, 6), 3,16 (m, 4), 2,98 (m, 2), 2,28 (m, 2), 2,00-1,78 (m, 8).

Beispiel 5.b.:

4-(Methylaminocarbonyl)-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin;
MS: m/z = 241 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 3,41 (m, 2), 3,19 (m, 2), 3,05 (m, 2), 2,89 (m, 2), 2,69 (s, 3), 2,16 (m, 2), 2,00 (m, 4).

Beispiel 6.b.:

4-(Methylaminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidin;
MS: m/z = 240 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 3,45 (m, 2), 3,10 (m, 2), 2,96 (m, 2), 2,68 (m, 3), 2,32 (m, 2), 2,22 (m, 2), 1,90 (m, 4), 1,75 (m, 2).

Beispiel 7.b.:

4-(Dimethylaminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidin
MS: m/z = 254 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 3,45 (m, 2), 3,09 (m, 2), 2,92 (m, 8), 2,38 (m, 2), 2,26 (m, 2), 1,92-1,69 (m, 6).

Beispiel 8.b.:

4-(Ethylaminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidin;
MS: m/z = 240 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 3,45 (m, 2), 3,17 (q, 2, J = 7,2), 3,02 (m, 2), 2,86 (m, 2), 2,31 (m, 2), 2,17 (m, 2), 1,88 (m, 4), 1,75 (m, 2), 1,06 (t, 3, J = 7,2).

Beispiel 9.b.:

4-(Benzylaminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidin;
MS: m/z = 316 (M+1);
NMR: 7,26 (m, 5), 7,09 (m, 1), 4,43 (d, 2, J = 5,8), 3,33 (m, 2), 3,05 (m, 2), 2,95 (m, 2), 2,80 (m, 1), 2,42-2,25 (m, 6), 1,73 (m, 4).

Beispiel 10.b.:

4-[N-(Aminocarbonylmethyl)aminocarbonyl]-4-(2-oxopiperidino)- piperidin;
MS: m/z = 283 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 3,76 (m, 2), 3,48 (m, 2), 3,07 (m, 2), 2,91 (m, 2), 2,36 (m, 2), 2,21 (m, 2), 1,90 (m, 4), 1,76 (m, 2).

Beispiel 11.b.:

4-[N-(2-Methoxycarbonylethyl)aminocarbonyl]-4-(2-oxopiperidino)- piperidin;
MS: m/z = 312 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 3,65 (s, 3), 3,44 (m, 2), 3,40 (m, 2), 3,08 (m, 2), 2,92 (m, 2), 2,52 (m, 2), 2,30 (m, 2), 2,20 (m, 2), 1,86 (m, 4), 1,75 (m, 2).

Beispiel 12.b.:

4-[N-(2-Hydroxyethyl)aminocarbonyl]-4-(2-oxopiperidino)piperidin;
MS: m/z = 270 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 3,56 (m, 2), 3,46 (m, 2), 3,27 (m, 2), 3,06 (m, 2), 2,90 (m, 2); 2,33 (m, 2), 2,20 (m, 2), 1,89 (m, 4), 1,76 (m, 2).

Beispiel 13.b.:

4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylaminocarbonyl]-4-(2-oxopiperidino)- piperidin;
MS: m/z = 284 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 3,66 (m, 2), 3,45 (m, 4), 3,08 (m, 2), 2,93 (m, 5), 2,38 (m, 2), 2,26 (m, 2), 1,90-1,70 (m, 6).

Beispiel 14.b.:

4-(Aminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidin;
MS: m/z = 226 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 3,45 (m, 2), 3,13 (m, 2), 2,96 (m, 2), 2,34 (m, 2), 2,25 (m, 2), 1,92 (m, 4), 1,74 (m, 2).

Beispiel 15:

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(methylaminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidino]butyl]-N-ethylbenzamid-zitronensäuresalz
Unter Verwendung eines dem in Beispiel 2 beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer daß 4-(2-Oxopiperidino)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- piperidin gegen 4-(Methylaminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidin und (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methylbenzamid gegen (S)-N-[2- (3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-ethylbenzamid ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten;
MS: m/z = 587 (M+1);
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub4;&sub0;Cl&sub2;N&sub4;O&sub3;·1,35 H&sub2;O·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;:
C H N
berechnet: 55,27; 6,35; 6,97;
gefunden: 55,22; 6,22; 6,70.
Das intermediäre (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-ethylbenzamid wurde wie folgt hergestellt.
a. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]benzamid
Benzoesäureanhydrid (14,6 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde zu einer Lösung aus (S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin (15,0 g) und Triethylamin (9,0 ml) in Dichlormethan (200 ml) bei 0ºC hinzugetropft. Nach Rühren bei 0ºC für 1 h und anschließend bei Umgebungstemperatur für 1 h wurde die Reaktionsmischung gewaschen (1 N Salzsäure, gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat), und die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan : Methanol (Gradient 98 : 2, 90 : 10) als Elutionsmittel chromatographiert, um das Amid als hellgelbes Harz (17,5 g) zu ergeben;
MS: m/z = 338 (M+1);
NMR: 7,65 (m, 2), 7,48 (m, 1), 7,38 (m, 3), 7,33 (d, 1, J = 2,1), 7,07 (dd, 1, J = 2,1, 8,2), 6,44 (m, 1, NH), 3,83 (m, 1), 3,70 (m, 1), 3,58-3,41 (m, 2), 3,13 (m, 1), 2,47 (m, 1, OH), 1,99 (m, 1), 1,84 (m, 1).
b. (S)-N-[4-Acetoxy-2-(3,4-dichlorphenyl)butyl]benzamid
Acetylchlorid (4,6 ml) wurde zu einer Lösung aus (S)-N-[2-(3,4- Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]benzamid (17,5 g) und Pyridin (8,4 ml) in Dichlormethan (400 ml) bei 0ºC hinzugetropft. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung gewaschen (Wasser, gesättigtes wäßriges Kupfer(II)-sulfat), und die abgetrennt organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, um die Acetyl-Verbindung als hellgelbes Öl zu ergeben;
MS: m/z = 380 (M+1);
NMR: 7,63 (m, 2), 7,48 (m, 1), 7,39 (m, 3), 7,32 (d, 1, J = 2,1), 7,06 (dd, 1, J = 2,1, 8,2), 6,21 (m, 1), 4,03 (m, 1), 3,87 (m, 2), 3,41 (m, 1), 3,07 (m, 1), 2,09 (m, 1), 1,98 (s, 3), 1,92 (m, 1).
c. (S)-N-[4-Acetoxy-2-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-N-ethylbenzamid
(S)-N-[4-Acetoxy-2-(3,4-dichlorphenyl)butyl]benzamid (4,2 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde über eine Kanüle in eine Suspension aus Natriumhydrid (0,58 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl) und Jodethan (1,0 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert, in Dichlormethan aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, eingedampft und mit Dichlormethan: Ether (10 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um die N-Ethyl-Verbindung als Öl (3,7 g) zu ergeben;
MS: m/z = 408 (M+1).
d. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-ethylbenzamid
Eine Lösung aus (S)-N-[4-Acetoxy-2-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-N- ethylbenzamid (3,7 g) in 1 N Natriumhydroxid (27 ml), Tetrahydrofuran (70 ml), Wasser (20 ml) und Methanol (15 ml) wurde für 3 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, in Dichlormethan aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, um den Alkohol als Öl (3,2) g zu ergeben;
MS: m/z = 366 (M+1).
e. (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-ethylbenzamid
Zu einer Lösung aus Oxalylchlorid (1,3 ml) in Dichlormethan (30 ml) bei -78ºC wurde Dimethylsulfoxid (2,1 ml) in Dichlormethan (10 ml) hinzugegeben, gefolgt von (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N- ethylbenzamid (3,2 g) in Dichlormethan (15 ml) innerhalb 5 min. Nach 15 min wurde Triethylamin (8,2 ml) hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit verdünnter Salzsäure, Wasser und wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, eingedampft und mit Dichlormethan : Ether : Hexan (2 : 1 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert, um den Aldehyd als Öl (2,5 g) zu ergeben; MS: m/z = 364 (M+1).

Beispiel 16:

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-methoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-zitronensäuresalz
Unter Verwendung eines dem in Beispiel 2 beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer daß 4-(2-Oxopiperidino)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- piperidin gegen 4-Methoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten;
MS: m/z = 574 (M+1);
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub4;·1,30 H&sub2;O·1,0 C&sub6;H&sub8;O&sub7;:
C H N
berechnet: 54,73; 6,07; 5,32;
gefunden: 54,69; 5,98; 5,36.
Das intermediäre Piperidin wurde wie folgt hergestellt.
a. 1-Benzyloxycarbonyl-4-methoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)- piperidin
(Trimethylsilyl)diazomethan (17,2 ml, 2,0 M in Hexan) wurde zu einer gerührten Suspension aus 1-Benzyloxycarbonyl-4-carboxy-4-(2-oxopiperidino)piperidin (4,0 g) in Methanol (50 ml) hinzugetropft. Nachdem die Lösung klar wurde und die gelbe Farbe bestehen blieb, wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem Öl aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan : Methanol (95 : 5) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (4,0 g) als weißen Feststoff zu ergeben;
MS: m/z = 375 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 7,35 (m, 5), 5,11 (s, 2), 3,95 (m, 2), 3,66 (s, 3), 3,37 (m, 2), 3,29 (m, 2), 2,32 (m, 2), 2,19 (m, 2), 1,83 (m, 4), 1,72 (m, 2).
b. 4-Methoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin
Unter Verwendung des Verfahrens aus Beispiel 2.d., außer daß 1- Benzyloxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin gegen 1-Benzyloxycarbonyl-4-methoxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin ausgetauscht und Tetrahydrofüran als Co-Lösungsmittel hinzugegeben wurde, wurde die Titelverbindung als Öl erhalten;
MS: m/z = 241 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 3,66 (m, 3), 3,44 (m, 2), 2,93 (m, 4), 2,32 (m, 2), 2,17 (m, 2), 1,86 (m, 4), 1,74 (m, 2).

Beispiel 17:

(S)-N-[4-[4-Carboxy-4-(2-oxopiperidino)piperidino]-2-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-N-methylbenzamid.
Eine Lösung aus (S)-N-[2-(3,4-Dichldorphenyl)-4-[4-methoxycarbonyl-4- (2-oxopiperidino)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid (0, 65 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) und 1,0 N Natriumhydroxid (15,5 ml) wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nachdem das Tetrahydrofuran abdestilliert war, wurde die resultierende wäßrige Mischung auf einen pH von 5, 5 bis 6,0 eingestellt und mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Ether suspendiert und filtriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,25 g) zu ergeben.
MS: m/z = 560 (M+1).

Beispiel 18:

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-methyl-4-(2-oxopiperidino)- piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-zitronensäuresalz
Unter Verwendung eines dem in Beispiel 2 beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer daß 4-(2-Oxopiperidino)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- piperidin gegen 4-Methyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten;
MS: m/z = 530 (M+1);
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub7;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;·0,80 H&sub2;O·1,1 C&sub6;H&sub8;O&sub7;:
C H N
berechnet: 56,53; 6,31; 5,55;
gefunden: 56, 56; 6,24; 5,73.
Das intermediäre Piperidin wurde wie folgt hergestellt.
a. 1-Benzyl-4-hydroxy-4-methylpiperidin
1-Benzyl-4-piperidon (33,5 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurde zu einer Lösung aus Methyllithium (100 ml, 1,4 M in Ether), Methyllithium- Lithiumbromid-Komplex (93,0 ml, 1,5 M in Ether) und Methyllithium- Lithiumjodid-Komplex (100 ml, 1,0 M in Ether) in Tetrahydrofuran (170 ml) hinzugetropft. Nach Rühren für 3 h wurde die Reaktionsmischung in einem Eisbad abgekühlt, mit Ethanol gelöscht und im Vakuum aufkonzentriert. Der resultierende Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde destilliert, um den Alkohol (34,4 g) als farbloses Öl zu ergeben;
Sdp.: 107-14ºC (0,115 mmHg);
MS: m/z = 206 (M+1);
NMR: 7,28 (m, 5), 3,52 (s, 2), 2,54 (m, 2), 2,37 (m, 2), 1,63 (m, 4), 1,29 (bs, 1), 1,24 (s, 3).
b. 4-Acetamido-1-benzyl-4-methylpiperidin
Konzentrierte Schwefelsäure (165 ml, 18 M) wurde zu einer Lösung aus 1-Benzyl-4-hydroxy-4-methylpiperidin (33,9 g) in Acetonitril (190 ml) hinzugetropft. Ein weißer Niederschlag bildete sich und löste sich langsam auf. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, mit 3,0 N Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, um das Amid als weißen Feststoff (33 g) zu ergeben;
MS: m/z = 247 (M+1);
NMR: 7,29 (m, 5), 5,15 (bs, 1), 3,49 (s, 2), 2,55 (m, 2), 2,22 (m, 2), 2,02 (m, 2), 1,95 (s, 3), 1,66 (m, 2), 1,39 (s, 3).
c. 4-Amino-1-benzyl-4-methylpiperidin
Eine Lösung aus 4-Acetamido-1-benzyl-4-methylpiperidin (34,0 g) in konzentrierter Salzsäure (340 ml, 12,1 N) wurde für 36 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von konzentriertem Natriumhydroxid (163 g in Wasser) neutralisiert. Die Lösung wurde mit zusätzlichem wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, um das Amin als bernsteinfarbenes Öl (25,0 g) zu ergeben;
MS: m/z = 205 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 7,28 (m, 5), 3,52 (s, 2), 2,45 (m, 4), 1,54 (m, 4), 1,10 (s, 3).
d. 1-Benzyl-4-(5-chlorvaleramido)-4-methylpiperidin
5-Chlorvalerylchlorid (4,2 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurde zu einer Lösung aus 4-Amino-1-benzyl-4-methylpiperidin (6,0 g) und Pyridin (5,0 ml) in Dichlormethan (200 ml) bei 0ºC hinzugegeben. Nach Rühren für 1 h wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem wäßrigem Kupfer(II)-sulfat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan : Methanol (Gradient 98 : 2, 90 : 10) als Elutionsmittel chromatographiert, um die Chlor-Verbindung als weißen Feststoff (2,4 g) zu ergeben;
MS: m/z = 323 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 7,31 (m, 5), 3,57 (m, 2), 3,54 (s, 2), 2,60 (m, 2), 2,28 (m, 2), 2,16 (m, 4), 1,73 (m, 4), 1,60 (m, 2), 1,32 (s, 3).
e. 1-Benzyl-4-methyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin
1-Benzyl-4-(5-chlorvaleramido)-4-methylpiperidin (2,1 g) in Tetrahydrofuran (37 ml) wurde zu einer Suspension aus Natriumhydrid (0,21 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) hinzugegeben. Nach Erhitzen zum Rückfluß für 2 Tage wurde die Reaktionsmischung mit verdünnter wäßriger Salzsäure gelöscht und eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst und mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, um 1-Benzyl-4-methyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin als hellorangefarbenes Öl (1,5 g) zu ergeben;
MS: m/z = 287 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 7,30 (m, 5), 3,51 (s, 2), 3,30 (m, 2), 2,50-2,29 (m, 8), 1,87 (m, 2), 1,72 (m, 4), 1,33 (s, 3).
f. 4-Methyl-4-(2-oxopiperidino)piperidin
Unter Verwendung des Verfahrens des Beispiel 1.o., wobei 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin gegen 1-Benzyl-4-methyl-(2-oxopiperidino)piperidin ausgetauscht wurde, wurde das Piperidin als weißer Feststoff erhalten;
MS: m/z = 197 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 3,33 (m, 2), 2,78 (m, 4), 2,36 (m, 4), 1,79 (m, 6), 1,36 (s, 3).

Beispiel 19:

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-methyl-4-(2-oxoperhydropyrmidin-1- yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid-zitronensäuresalz
Unter Verwendung eines dem in Beispiel 2 beschriebenen ähnlichen Verfahrens, außer daß 4-(2-Oxopiperidino)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)- piperidin gegen 4-Methyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin ausgetauscht wurde, wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten;
MS: m/z = 531 (M+1);
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;·0,50 H&sub2;O·1,1 C&sub6;H&sub8;O&sub7;:
C H N
berechnet: 55,27; 6,14; 7,45;
gefunden: 55,16; 6,17; 5,52.
Das intermediäre Piperidin wurde wie folgt hergestellt.
a. 1-Benzyl-4-[N'-(3-chlorpropyl)ureido]-4-methylpipetidin
3-Chlorpropylisocyanat (3,0 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurde zu einer Lösung aus 4-Amino-1-benzyl-4-methylpiperidin (6,0 g) in Dichlormethan (200 ml) bei 0ºC hinzugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung eingedampft, und das resultierende Material wurde in Ether aufgelöst. Ein Niederschlag bildete sich, der abfiltriert wurde, um die Chlor-Verbindung als weißen Feststoff (8,9 g) zu ergeben;
MS: m/z = 324 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 7,32 (m, 5), 3,59 (m, 2), 3,56 (s, 2), 3,21 (m, 2), 2,61 (m, 2), 2,35 (m, 2)., 2,04 (m, 2), 1,89 (m, 2), 1,60 (m, 2), 1,32 (s, 3).
b. 1-Benzyl-4-methyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin
Kalium-tert-butoxid (33,5 ml, 1,0 M in tert-Butanol) wurde zu einer Lösung aus 1-Benzyl-4-[N'-(3-chlorpropyl)ureido]-4-methylpiperidin (8,3 g) in Tetrahydrofuran (62 ml) hinzugegeben. Ein zusätzliches Äquivalent Kalium-tert-butoxid (25,8 ml, 1,0 M in tert-Butanol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, und der resultierende Rückstand wurde in Wasser (pH 2) aufgelöst. Die saure wäßrige Lösung wurde mit Dichlormethan (verworfen) extrahiert, mit 1,0 N Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, eingedampft und in Ether aufgelöst. Ein Niederschlag bildete sich, der abfiltriert wurde, um das 1-Benzyl-4-methyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1- yl)piperidin als weißen Feststoff (3,2 g) zu ergeben;
MS: m/z = 288 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 7,30 (m, 5), 3,51 (s, 2), 3,23 (m, 2), 3,15 (m, 2), 2,50 (m, 4), 2,34 (m, 2), 1,82 (m, 4), 1,29 (s, 3).
c. 4-Methyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin
Unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 1.o., wobei 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-oxopiperidino)-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)piperidin gegen 1-Benzyl-4-methyl-4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidin ausgetauscht wurde, wurde das Piperidin als weißer Feststoff erhalten.
MS: m/z = 198 (M+1);
NMR (CD&sub3;OD): 3,26 (m, 2), 3,17 (m, 2), 2,77 (m, 4), 2,44 (m, 2), 1,89 (m, 2), 1,67 (m, 2), 1,31 (s, 3). FORMELN

Claims

1. Verbindung der Formel:

worin:

X (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, -CH&sub2;ORa, -CH&sub2;SRa, -CH&sub2;S(=O)Rg, -CH&sub2;S(=O)&sub2;Rg, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=Ja)NRbRc, -C(Ra)(ORd)(ORe), -CH&sub2;N(Ra)C(=Ja)Rf, -CH&sub2;N(Ra)C(=O)ORf oder -CH&sub2;N(Ra)C(=Ja)NRbRc ist;

B eine direkte Bindung ist und L eine Kohlenwasserstoff-Kette ist, worin die 1-Position an B gebunden ist und L ausgewählt ist aus Trimethylen, Tetramethylen, cis-1-Butenylen und cis,cis-Butadienylen; oder B N(Rh) ist und L eine Kohlenwasserstoff-Kette ist, ausgewählt aus Ethylen, Trimethylen und cis-Vinylen; oder B N ist und L eine Kohlenwasserstoff- Kette ist, worin die 1-Position an B gebunden ist und L cis,cis-Prop-2-en- 1-ylidin-3-yl ist;

J und Ja unabhängig Sauerstoff oder Schwefel sind;

Ra, Rf und Rh unabhängig Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl sind;

Rb und Rc unabhängig Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl sind, worin das (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl mit einer Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus Hydroxy und (C&sub1;&submin;&sub3;)Alkoxy, oder worin das (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl terminal mit einer Gruppe substituiert sein kann, ausgewählt aus Hydroxy, (C&sub1;&submin;&sub3;)Alkoxy, Phenyl, -C(=O)ORi und -C(=O)NRjRk; oder

Rb und Rc zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- (oder sein S-Oxid) oder Piperazinyl-Gruppe bilden (wobei die Piperazinyl-Gruppe eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe an der 4-Position tragen kann);

Rd und Re unabhängig (C&sub1;&submin;&sub3;)Alkyl sind oder zusammen eine zweiwertige Kohlenwasserstoff-Kette bilden, ausgewählt aus Ethylen und Trimethylen;

Rg (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl ist;

Ri, Rj und Rk unabhängig Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub3;)Alkyl sind;

m 2 oder 3 ist;

M ein Rest der Formel Ia oder der Formel Ib ist:

worin

Q Phenyl ist, das einen oder zwei Substituenten tragen kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, (C&sub1;&submin;&sub3;)Alkoxy, (C&sub1;&submin;&sub3;)Alkyl und Methylendioxy; oder Q Thienyl, Imidazolyl, Benzo[b]thiophenyl oder Naphthyl ist, die jeweils einen Halogen-Substituenten tragen können; oder Q Biphenylyl ist; oder Q Kohlenstoff-gebundenes Indolyl ist, das einen Benzyl-Substituenten an der 1-Position tragen kann;

Qa Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl oder ein Rest der Formel -(CH&sub2;)q-NR&sup7;R&sup8; ist, worin q 2 oder 3 ist und R&sup7; und R&sup8; unabhängig (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl sind oder NR&sup7;R&sup8; Piperidino oder 4-Benzylpiperidino ist;

R³ Wasserstoff, Methyl oder (C&sub2;&submin;&sub6;)-n-Alkyl ist, welches einen terminalen Aminorest tragen kann;

R&sup4; -C(=O)R&sup5;, -C(=O)OR&sup5; oder -C(=J¹)NHR&sup5; ist, worin J¹ Sauerstoff oder Schwefel ist und R&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, Phenyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)alkyl (worin das Phenyl einen oder mehrere Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxy- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl-Substituenten trägen kann), Pyridyl-(C&sub1;&submin;&sub3;)alkyl, Naphthyl- (C&sub1;&submin;&sub3;)alkyl, Pyridylthio-(C&sub1;&submin;&sub3;)alkyl, Styryl, 1-Methylimidazol-2-ylthio- (C&sub1;&submin;&sub3;)alkyl, ein Phenyl-Rest oder ein ortho-kondensierter bicyclischer carbocyclischer Rest mit 9 bis 10 Ringatomen, worin wenigstens ein Ring aromatisch ist (wobei der Phenyl-Rest oder ortho-kondensierte bicyclische carbocyclische Rest einen oder mehrere Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxy- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl-Substituenten tragen kann), ein Heteroaryl-Rest, der über einen Ringkohlenstoff eines monocyclischen aromatischen Rings gebunden ist, der 5 Ringatome enthält, die aus Kohlenstoff und 1 bis 4 Heteroatomen bestehen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder der sechs Ringatome enthält, die aus Kohlenstoff und ein oder zwei Stickstoffen bestehen, oder ein Rest aus einem ortho-kondensierten bicyclischen Heterocyclus mit 8 bis 10 Atomen oder ein stabiles N-Oxid davon (wobei der Heteroaryl-Rest oder der Rest aus einem ortho-kondensierten bicyclischen Heterocyclus einen oder mehrere Halogen-, Hydroxy-, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxy- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl-Substituenten tragen kann), oder (wenn R&sup4; -COR&sup5; ist) α- Hydroxybenzyl ist;

n 0, 1, 2 oder 3 ist;

p 1 oder 2 ist, und, wenn p 2 ist, n 1 ist und J² zwei Wasserstoffe ist;

J² Sauerstoff oder zwei Wasserstoffe ist;

L¹ Carbonyl oder Methylen ist;

r 0, 1, 2 oder 3 ist; und

R&sup6; Phenyl ist, das einen oder mehrere Halogen-, Trifluormethyl-, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl-, Hydroxy- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxy-Substituenten tragen kann (und insbesondere einen oder mehrere Chlor- oder Fluor-Substituenten); Naphthyl, das einen oder mehrere Halogen-, Trifluormethyl-, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl- oder Hydroxy-Substituenten tragen kann; Pyridyl; Thienyl; Indolyl; Chinolinyl; Benzothienyl oder Imidazolyl; oder, wenn L¹ Carbonyl ist, die Gruppe -(CH&sub2;)r-R&sup6; einen Phenyl-Rest, einen ortho-kondensierten bicyclischen carbocyclischen Rest mit 9 bis 10 Ringatomen, worin wenigstens ein Ring aromatisch ist, einen Heteroarylrest, der über einen Ringkohlenstoff eines monocyclischen aromatischen Rings gebunden ist, der 5 Ringatome enthält, die aus Kohlenstoff und 1 bis 4 Heteroatomen bestehen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder der 6 Ringatome enthält, die aus Kohlenstoff und 1 oder 2 Stickstoffen bestehen, oder einen Rest aus einem ortho-kondensierten bicyclischen Heterocyclus mit 8 bis 10 Atomen oder ein stabiles N-Oxid davon oder eine Benzyl-Gruppe darstellen kann, die einen α- Substituenten trägt, ausgewählt aus Hydroxy, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxy und (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl, und worin weiterhin der Phenyl-Rest, der ortho-kondensierte bicyclische carbocyclische Rest mit 9 bis Ringatomen, worin wenigstens ein Ring aromatisch ist, der Heteroaryl-Rest, der über einen Ringkohlenstoff eines monocyclischen aromatischen Rings gebunden ist, der 5 Ringatome enthält, die aus Kohlenstoff und 1 bis 4 Heteroatomen bestehen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder der 6 Ringatome enthält, die aus Kohlenstoff und 1 oder 2 Stickstoffen bestehen, oder der Rest aus einem ortho-kondensierten bicyclischen Heterocyclus mit 8 bis 10 Atomen oder ein stabiles N-Oxid davon oder der Phenyl-Anteil der Benzyl-Gruppe einen oder mehrere Substituenten tragen kann, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl, Hydroxy und und (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl, Hydroxy und (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxy (und insbesondere einen oder mehrere Chlor- oder Fluor- Substituenten);

oder das N-Oxid des durch Δ markierten Piperidino-Stickstoffs;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon;

oder ein quaternäres Ammoniumsalz davon, worin der durch Δ markierte Piperidinostickstoff ein quadrikovalenter Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest am Stickstoff R&sup9; (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl oder Benzyl ist und das assoziierte Gegenion A ein pharmazeutisch akzeptables Anion ist.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Rb und Rc unabhängig Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl sind; oder Rb und Rc zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- (oder sein S-Oxid) oder Piperazinyl-Gruppe bilden (wobei die Piperazinyl-Gruppe eine Methyl- oder Ethyl-Gruppe an der 4-Position tragen kann); oder das N-Oxid des durch Δ markierten Piperidinosticksoffs; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; oder ein quaternäres Ammoniumsalz davon.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin m 2 ist; (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl ist; (C&sub1;&submin;&sub3;)Alkyl Methyl oder Ethyl ist; Q Phenyl ist, das einen oder zwei Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl und Methylendioxy; R&sup9; Methyl oder Benzyl ist; und A Chlorid, Bromid oder Methansulfonat ist.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin M die Formel Ib ist:

n 1 oder 2 ist; p 1 ist; J² zwei Wasserstoffe ist; L¹ Carbonyl ist; r 0 oder 1 ist; und R&sup6; Phenyl ist, das einen oder zwei Halogen- oder (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxy-Substituenten tragen kann.

5. Verbindung der Formel x gemäß Anspruch 1, die eine Verbindung der Formel Ic ist:

oder das N-Oxid des durch Δ markierten Piperidinostickstoffs; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; oder ein quaternäres Ammoniumsalz davon; worin J, B, L, X, Q, R&sup9; und A die für eine Verbindung der Formel I definierten Werte haben.

6. Verbindung gemäß Anspruch 5, worin B eine direkte Bindung ist und L eine Kohlenwasserstoff-Kette ist, worin die 1-Position an B gebunden ist und L ausgewählt ist aus Trimethylen, Tetramethylen, cis-1-Butenylen und cis,cis-Butadienylen, oder das N-Oxid des durch Δ markierten Piperidinostickstoffs; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; oder ein quaternäres Ammoniumsalz davon.

7. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 5, worin B N(Rh) ist und L eine Kohlenwasserstoff-Kette ist, ausgewählt aus Ethylen, Trimethylen und cis-Vinylen; oder B N ist und L eine Kohlenwasserstoff-Kette ist, worin die 1-Position an B gebunden ist und L cis,cis-Prop-2-en-1-ylidin-3-yl ist; oder das N-Oxid des durch A markierten Piperidinostickstoffs; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon; oder ein quaternäres Ammoniumsalz davon.

8. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus:

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(methylaminocarbonyl)-4-(2- oxopiperidino)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid;

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(ethylaminocarbonyl)-4-(2- oxopiperidino)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid,

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[N-(2-methoxycarbonylethyl)- aminocarbonyl]-4-(2-oxopiperidino)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid,

(S)-N-[4-[4-(Aminocarbonyl)-4-(2-oxopiperidino)piperidino]-2-(3,4- dichlorphenyl)butyl]-N-methylbenzamid und

(S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-methoxycarbonyl-4-(2- oxopiperidino)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsstoff oder Träger.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I; oder des N-Oxids des durch Δ markierten Piperidinostickstoffs; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon; oder eines quaternären Ammoniumsalzes davon, worin der durch Δ markierte Piperidinostickstoff ein quadrikovalenter Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest am Stickstoff R&sup9; (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkyl oder Benzyl ist und das assoziierte Gegenion A ein pharmazeutisch akzeptables Anion ist; wie in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert, welches gekennzeichnet ist durch:

(a) Alkylieren eines Piperidins der Formel III:

mit einem Aldehyd der Formel IV:

durch reduktive Alkylierung;

(b) Alkylieren eines Piperidins der Formel III mit einem Alkylierungsmittel der Formel V:

worin Y eine Abgangsgruppe ist;

(c) für ein N-Oxid des durch Δ markierten Piperidinostickstoffs einer Verbindung der Formel I, Oxidieren des durch Δ markierten Piperidinostickstoffs einer Verbindung der Formel I;

(d) für ein quaternäres Ammoniumsalz einer Verbindung der Formel I, Alkylieren des durch Δ markierten Piperidinostickstoffs der Verbindung der Formel I; oder Alkylieren eines Piperidins der Formel IIIa:

mit einem Alkylierungsmittel der Formel V:

worin Y eine Abgangsgruppe ist, gefolgt von Austausch des Gegenions Y gegen ein unterschiedliches Gegenion A, falls erforderlich; oder

(e) für eine Verbindung der Formel I, worin X als -C(=O)ORa definiert ist und Ra Wasserstoff ist, Hydrolysieren einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Ra (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl ist.