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DE69922979T2 - Naphthalin-carboxamide als tachykinin rezeptorantagonisten - Google Patents

Naphthalin-carboxamide als tachykinin rezeptorantagonisten Download PDF

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DE69922979T2
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alkyl
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Keith Russell
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Description

  • Hintergrund
  • Die Säugetier-Neurokinine bilden eine Klasse von Peptidneurotransmittern, die im peripheren und im zentralen Nervensystem anzutreffen sind. Die drei wichtigsten Neurokinine sind Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB).
  • Außerdem gibt es zumindest von NKA N-terminal verlängerte Formen. Für diese drei wichtigsten Neurokinine sind mindestens drei Rezeptortypen bekannt. Die Rezeptoren werden auf der Grundlage ihrer die Neurokinin-Agonisten SP, NKA und NKB begünstigenden relativen Selektivitäten als Neurokinin-1-Rezeptoren (NK1-Rezeptoren), Neurokinin-2-Rezeptoren (NK2-Rezeptoren) bzw. Neurokinin-3-Rezeptoren (NK3-Rezeptoren) bezeichnet. In der Peripherie sind SP und NKA in C-afferenten sensorischen Neuronen, die durch als C-Fasern bekannte, marklose Nervenenden gekennzeichnet sind, lokalisiert und werden durch selektive Depolarisation dieser Neuronen oder selektive Stimulation der C-Fasern ausgeschüttet. C-Fasern befinden sich im Atemwegsepithel, und die Tachykinine rufen bekanntlich starke Wirkungen hervor, die eindeutig vielen der bei Asthmatikern zu beobachtenden Symptome gleichen. Zu den Wirkungen der Ausschüttung oder Einbringung von Tachykininen in die Atemwege von Säugetieren gehören Bronchokonstriktion, erhöhte mikrovaskuläre Permeabilität, Vasodilatation, erhöhte Schleimsekretion und Aktivierung von Mastzellen. Da die Tachykinine somit an der bei Asthmatikern zu beobachtenden Pathophysiologie und Atemwegshyperreaktivität beteiligt sind, kann sich die Blockade der Wirkung von ausgeschütteten Tachykininen bei der Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden als nützlich erweisen. Für einen sowohl für NK1- als auch für NK2-Rezeptoren selektiven Cyclopeptid-Antagonisten (FK-224) wurde die klinische Wirksamkeit bei menschlichen Patienten, die an Asthma und chronischer Bronchitis leiden, nachgewiesen. M. Ichinose et al., Lancet, 1992, 340, 1248.
  • Beschreibung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Naphthalincarbonsäureamidverbindungen, die durch eine substituierte Phenylpiperidinylbutylgruppe N-substituiert sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Verbindungen enthalten, sowie ihre Verwendungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese Verbindungen antagonisieren die pharmakologischen Wirkungen der unter der Bezeichnung Neurokinine bekannten endogenen Neuropeptid-Tachykinine, insbesondere am Neurokinin-1-Rezeptor (NK1-Rezeptor) und Neurokinin-2-Rezeptor (NK2-Rezeptor). Diese Verbindungen sind überall dort von Nutzen, wo ein derartiger Antagonismus gewünscht ist. Derartige Verbindungen können sich somit bei der Behandlung von Krankheiten, an denen Substanz P und Neurokinin A beteiligt sind, als wertvoll erweisen, beispielsweise bei der Behandlung von Asthma, Angstzuständen, Depression, Emesis, Harninkontinenz und verwandten Beschwerden.
  • Die N-substituierten Naphthalincarbonsäureamidverbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen ein hohes Ausmaß an antagonistischer Aktivität am NK1- und/oder NK2-Rezeptor. Darüber hinaus läßt sich durch Manipulation der Substituenten an den Naphthalin- und Piperidinringen der Formel (I) das Verhältnis der Aktivität an den NK1- und NK2-Rezeptoren wie gewünscht modifizieren, wodurch man Verbindungen erhält, die entweder vorwiegend an NK1- oder vorwiegend an NK2-Rezeptoren wirken, oder Verbindungen mit einer ausgewogenen Aktivität, die als solche besonders dann von Nutzen sind, wenn ein kombinierter Antagonismus von beiden Rezeptoren gewünscht ist. Insbesondere zeigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weiterhin ein hohes Ausmaß an NK1- und/oder NK2-Antagonismus bei oraler Verabreichung.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00030001
    wobei:
    R1 gemäß einem Aspekt die Formel
    Figure 00030002
    hat, wobei R7 und R8 wie unten definiert sind, was die allgemeine Formel (Ia) ergibt.
  • Figure 00030003
  • Zwischenprodukte, in denen R1 für Oxo (=O, wodurch ein Aldehyd, -CHO gebildet wird) steht oder R1 für ORa steht, sind selbst ebenfalls Wirkstoffe.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt steht R1 für -ORa, wobei Ra für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht. Vorzugsweise steht Ra für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, und Ra steht insbesondere für Wasserstoff. Gemäß noch einem weiteren Aspekt kann Ra eine esterbildende Gruppe -C(=O)Rb darstellen, wobei Rb für C1-6-Alkyl, beispielsweise Methyl, Phenyl oder Phenyl-C1-6-Alkyl, beispielsweise Benzyl, steht.
  • R2 steht für H, oder R1 und R2 zusammen stehen für den Ketal-Aldehyd, beispielsweise der Formel (RcO)CH(ORd)-, wobei Rc und Rd unabhängig voneinander aus C1-6-Alkyl ausgewählt sind oder zusammen eine C2-4-Methylenkette bilden und so einen Dioxoring bilden. Besonders bevorzugt haben Rc und Ra den gleichen Wert und stehen beide für Methyl oder beide für Ethyl.
  • Steht R1 für die oben gezeigte Piperidinogruppe (Ia), so steht R2 für H.
  • R3 steht für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl, beispielsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Cyclopropyl. R3 steht vorzugsweise für Methyl.
  • R4, R5 und R6 stehen jeweils unabhängig voneinander für Hydroxy; Cyano; Nitro; Trifluormethoxy; Trifluormethyl; C1-6-Alkylsulfonyl, beispielsweise Methylsulfonyl; Halogen, beispielsweise Chlor, Brom, Fluor oder Iod; C1-6-Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Ethoxy oder Propoxy; C1-6-Alkyl, beispielsweise Methyl oder Ethyl; Cyano-C1-6-alkyl, beispielsweise Cyanomethyl; C2-6-Alkenyl, beispielsweise Ethenyl, Prop-1-enyl oder Prop-2-enyl; C2-6-Alkinyl, beispielsweise Ethinyl; Carboxy, C1-6- Alkoxycarbonyl, beispielsweise Methoxycarbonyl; Carbamoyl; C1-6-Alkylcarbamoyl, beispielsweise Methylcarbamoyl oder Ethylcarbamoyl; Di-C1-6-alkylcarbamoyl, beispielsweise Dimethylcarbamoyl; C1-6-Alkanoyl, beispielsweise Acetyl oder Propionyl; C1-6-Alkanoylamino, beispielsweise Acetylamino oder Propionylamino; Aminosulfonyl; und substituiertes C1-6-Alkyl, beispielsweise Methyl, das durch beliebige der oben aufgeführten Substituenten substituiert ist. Darüber hinaus kann R6 für Wasserstoff stehen.
  • R4 steht bevorzugt für C1-6-Alkyl, beispielsweise Methyl oder Ethyl; C1-6-Alkoxy, beispielsweise Methoxy oder Ethoxy; oder Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod. R4 steht vorzugsweise für Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Fluor. Besonders bevorzugt steht R4 für Methoxy oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt für Methoxy.
  • R5 steht vorzugsweise für Cyano oder Nitro; besonders bevorzugt steht R5 für Cyano.
  • R6 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Methoxy, Cyano oder Nitro.
  • R7 steht für eine substituierte Phenylgruppe. „Substituiertes Phenyl" bedeutet substituiert wenigstens in der Ortho-Stellung durch C1-6-Alkylthio, beispielsweise Methylthio; beispielsweise Methylthio; C1-6-Alkylsulfinyl, beispielsweise Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder Propylsulfinyl; C1-6-Alkylsulfonyl, beispielsweise Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl; Trifluormethylthio; Trifluormethylsulfinyl; C1-6-Alkansulfonamido, beispielsweise Methansulfonamido; C1-6-Alkanoyl, beispielsweise Acetyl oder Propionyl; C1-6-Alkoxycarbonyl, beispielsweise Methoxycarbonyl; Succinamido; Carbamoyl; C1-6-Alkylcarbamoyl, beispielsweise Methylcarbamoyl; Di-C1-6-alkylcarbamoyl, beispielsweise Dimethylcarbamoyl; C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkylcarbamoyl, beispielsweise N-Methoxy, N-Methylcarbamoyl; C1-6-Alkanoylamino, beispielsweise Acetylamino; Ureido, C1-6-Ureido, beispielsweise Methylureido; Di-C1-6-alkylureido, beispielsweise Dimethylureido; Amino; C1-6-Alkylamino, beispielsweise Methylamino oder Ethylamino; oder Di-C1-6-alkyamino, beispielsweise Dimethylamino. Bevorzugte Werte für den orthosubbstituenten sind Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfonyl, Methylsulfonyl, Thrifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, Methansulfonamido, Acetyl, Methoxycarbonyl, Succinamido, Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, N-Methoxy, N-Methylcarbimoyl, Acetylamino, Ureido, Methylureido, Dimethylureido, Amino, Methylamino oder Dimethylamino. Der orthosubbstituent ist insbesondere Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylureido, Dimethylureido, Amino, Methylamino oder Dimethylamino. Von diesen ist Methylsulfinyl, besonders bevorzugt. Die R7-substituierte Phenylgruppe kann gegebenenfalls weitere Substituenten tragen.
  • Geeignete weitere gegebenenfalls vorhandene Substituenten für den orthosubbstituierten Phenylring in R7 schließen C1-6-Alkyl, beispielsweise Methyl oder Ethyl; C1-6-Alkylthio, beispielsweise Methylthio oder Ethylthio; C1-6-Alkylsulfinyl, beispielsweise Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder Propoxysulfinyl; C1-6-Alkylsulfonyl, beispielsweise Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl; C1-6-Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Ethoxy oder Propoxy; Halogen, beispielsweise Brom, Fluor, Chlor oder Iod; Carboxy; C1-6-Alkoxycarbonyl, beispielsweise Methoxycarbonyl; C1-6-Alkanoyl, beispielsweise Acetyl oder Propionyl; Nitro; Amino; C1-6-Alkylamino, beispielsweise Methylamino oder Ethylamino; Di-C1-6-alkylamino, wobei die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können, beispielsweise Dimethylamino; Trifluormethyl; CF3S(O)n, wobei n für 0, 1 oder 2 steht, beispielsweise Thrifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl oder Trifluormethylsulfonyl; C1-6-Alkanoylamino, beispielsweise Acetylamino oder Propionylamino; C1-6-Alkylsulfonamido, beispielsweise; Methylsulfonamido; Ureido; C1-6-Alkylureido, beispielsweise Methylureido (MeNHC(=O)NH-), Di-C1-6-alkylureido, beispielsweise Dimethylureido (Me2NC(=O)NH-), Carbamoyl; C1-6-Alkylcarbamoyl, beispielsweise Methylcarbamoyl; Di-C1-6-alkylcarbamoyl, wobei die Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können, beispielsweise Dimethylcarbamoyl; und C1-6-Alkyl, beispielsweise Methyl, das durch einen der obigen Substituenten substituiert ist, ein.
  • Bevorzugte weitere gegebenenfalls vorhandene Substituenten für den orthosubbstituierten Phenylring sind Methyl, Methoxy, Acetyl, Acetylamino, Methoxycarbonyl, Methansulfonamino, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, Brom, Fluor, Chlor, Hydroxy, Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Methylureido und Dimethylureido. Diese bevorzugten Substituenten können sich insbesondere in der 4-Stellung des Phenylrings befinden.
  • Es ist bevorzugt, wenn der orthosubbstituierte Phenylring nicht weiter substituiert ist oder durch bis zu drei gegebenenfalls vorhandene Substituenten substituiert ist. Der orthosubbstituierte Phenylring ist insbesondere nicht weiter substituiert oder in der 4-Stellung, d.h. der Stellung para zur Bindung mit dem Piperidinring, substituiert, so daß eine 2,4-disubstituierte Phenylgruppe, vorzugsweise eine 2-MeSO, 4-substituierte Phenylgruppe, gebildet wird.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen sind somit die, in denen R7 die Formel (Ib) aufweist:
    Figure 00080001
    wobei R9 für Wasserstoff, C1-6-Alkoxy, beispielsweise Methoxy oder Ethoxy, Halogen, beispielsweise Brom, Chlor oder Fluor, C1-6-Alkylsulfinyl, beispielsweise Methylsulfinyl, oder Carboxy steht. R9 steht insbesondere für Wasserstoff, C1-6-Alkoxy oder Halogen. Ganz besonders steht R9 für Wasserstoff, Methoxy oder Fluor.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Reihe von Chiralitätszentren auf. Der Ortho-Methylsulfinylsubstituent hat, falls vorhanden, vorzugsweise die in Formel (Ic) gezeigte Stereochemie:
    Figure 00080002
    R8 steht für Wasserstoff; Hydroxy; C1-6-Alkoxy, beispielsweise Methoxy oder Ethoxy, C1-6-Alkanoyloxy, beispielsweise Acetyloxy oder Propionyloxy; C1-6-Alkanoyl, beispielsweise Acetyl oder Propionyl; C1-6-Alkoxycarbonyl, beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl; C1-6-Alkanoylamino, beispielsweise Acetylamino; C1-6-Alkyl, beispielsweise Methyl oder Ethyl; Carbamoyl; C1-6-Alkylcarbamoyl, beispielsweise Methylcarbamoyl oder Ethylcarbamoyl; oder Di-C1-6-alkylcarbamoyl, beispielsweise Dimethycarbamoyl.
  • R8 steht vorzugsweise für Wasserstoff; Hydroxy; Methoxycarbonyl, Methylcarbamoyl oder Dimethylcarbamoyl. Besonders bevorzugt steht R8 für Wasserstoff oder Hydroxy; ganz besonders bevorzugt steht R8 für Wasserstoff.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine Reihe von Chiralitätszentren an -CH(Ph-X1,X2)- und möglicherweise in den gegebenenfalls vorhandenen Substituenten (beispielsweise dem MeSO-Substituenten) an einer (oder beiden) der Phenyl- und Naphth-1-ylgruppen auf. Die vorliegende Erfindung schließt alle Isomere, Diastereoisomere und Mischungen davon, die NK1 und/oder NK2 antagonisieren, ein.
  • Die bevorzugte Konfiguration an -CH(Ph-X1,X2)- ist unten in Formel (Id) gezeigt:
    Figure 00090001
    X1 und X2 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste X1 oder X2 für Halogen steht. Bevorzugt stehen sowohl X1 als auch X2 für Chlor. Gemäß einem bevorzugten Anspekt steht Ph-X1,X2 für 3,4-Dichlorphenyl.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen ist die der Formel (II):
    Figure 00100001
    wobei R3 wie oben definiert ist und R4-R6 aus Cyano, Nitro, Methoxy und Fluor ausgewählt sind, wobei R6 weiterhin für Wasserstoff stehen kann. Gemäß einem besonderen Aspekt steht R9 in den Verbindungen der Formel (II) für Wassserstoff, Methoxy oder Fluor, R4 steht für Wasserstoff oder Fluor, R6 steht für Wasserstoff und R5 steht für Cyano oder Nitro. Gemäß einem anderen besonderen Aspekt steht R3 für Wasserstoff, Methoxy oder Fluor, R4 und R5 stehen für Wasserstoff und R6 steht für Cyano oder Nitro. Gemäß einem weiteren besonderen Aspekt steht R9 für Wasserstoff, Methoxy oder Fluor, R9 steht für Methoxy, R6 steht für Wasserstoff und R5 steht für Cyano oder Nitro.
  • Die am meisten bevorzugten Strukturen sind
    Figure 00110001
    und
  • Figure 00110002
  • Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind unten als Beispiele angegeben.
  • CY-Z-Alkyl steht, wenn nicht anders angegeben, für eine Alkylkette, die insgesamt mindestens Y Kohlenstoffatome und höchstens Z Kohlenstoffatome enthält. Diese Alkylketten können verzweigt oder geradkettig, cyclisch, acyclisch oder eine Mischung aus cyclisch und acyclisch sein. So würden beispielsweise die folgenden Substituenten unter die allgemeine Beschreibung "C4-7-Alkyl" fallen:
    Figure 00110003
    Figure 00120001
  • Pharmazeutisch unbedenkliche Salze können auf herkömmliche Weise aus den entsprechenden Säuren dargestellt werden. Nicht pharmazeutisch unbedenkliche Salze können sich als Zwischenprodukte eignen und bilden somit einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren und Basen Salze bilden, und diese Salze fallen ebenfalls mit in den Schutzbereich dieser Erfindung. Zu diesen Säureadditionssalzen gehören beispielsweise Acetat, Adipat, Ascorbat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Citrat, Cyclohexylsulfamat, Ethansulfonat, Fumarat, Glutamat, Glycolat, Hemisulfat, 2-Hydroxyethylsulfonat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydroxymaleat, Lactat, Malat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nitrat, Oxalat, Pamoat, Persulfat, Phenylacetat, Phosphat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Chinat, Salicylat, Stearat, Succinat, Sulfamat, Sulfanilat, Sulfat, Tartrat, Tosylat (p-Toluolsulfonat) und Undecanoat. Zu den Basensalzen gehören Ammoniumsalze, Alkalisalze wie Natrium-, Lithium und Kaliumsalze, Erdalkalisalze wie Aluminium-, Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen wie Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl- D-glucamin und Salze mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin, Ornithin und so weiter. Weiterhin können basische stickstoffhaltige Gruppen quarternisiert sein, mit Mitteln wie: niederen Alkylhalogeniden wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylhalogeniden; Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl-; Diamylsulfaten; langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylhalogeniden; Aralkylhalogeniden wie Benzylbromid und anderen. Nichttoxische, physiologisch unbedenkliche Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze von Nutzen sein können, beispielsweise zur Produktisolierung oder -aufreinigung.
  • Die Salze können auf herkömmliche Weise gebildet werden, beispielsweise, indem man die freie Basenform des Produktes mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Säure in einem Lösungsmittel oder Medium umsetzt, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel wie Wasser, das im Vakuum oder durch Gefriertrocknen entfernt wird, oder indem man die Anionen eines vorliegenden Salzes an einem geeigneten Ionenaustauscherharz gegen ein anderes Anion austauscht.
  • Für die Verwendung zur therapeutischen Behandlung (einschließlich einer prophylaktischen Behandlung) von Säugetieren einschließlich des Menschen wird die Verbindung der Formel (I) bzw. ihr pharmazeutisch unbedenkliches Salz normalerweise gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
  • Die vorliegende Erfindung stellt daher in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf die für die zu behandelnde Erkrankung standardmäßige Weise verabreicht werden, beispielsweise durch orale, topische, parenterale, bukkale, nasale, vaginale oder rektale Verabreichung oder durch Inhalation oder Insufflation. Für diese Zwecke kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen auf im Stand der Technik bekannte Weise beispielsweise als Tabletten, Kapseln, wäßrige oder ölige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremes, Salben, Gele, Nasensprays, Zäpfchen, feinteilige Pulver oder Aerosole oder Vernebelungen zur Inhalation und, zur parenteralen Verabreichung (einschließlich intravenöser und intramuskulärer Verabreichung sowie Verabreichung durch Infusion), als sterile wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen oder sterile Emulsionen formulieren.
  • Zusätzlich zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen auch ein oder mehrere pharmakologische Mittel, die bei der Behandlung von einer oder mehrerer der hier angesprochenen Krankheiten von Nutzen sind, enthalten bzw. mit diesen zusammen verabreicht werden (gleichzeitig oder aufeinanderfolgend).
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden Menschen normalerweise so verabreicht, daß man beispielsweise auf eine Tagesdosis von 0,01 bis 25 mg/kg Körpergewicht (und vorzugsweise 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht) kommt. Diese Tagesdosis kann, falls erforderlich, in Teildosen verabreicht werden, wobei die genaue Menge der erhaltenen Verbindung und der Verabreichungsweg nach im Stand der Technik bekannten Prinzipien von Gewicht, Alter und Geschlecht des behandelten Patienten und der genauen Erkrankung, die behandelt wird, abhängt.
  • Typische Einheitsdosisformen enthalten etwa 1 mg bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung. So kann beispielsweise eine Tablette oder Kapsel zur oralen Verabreichung zweckmäßigerweise bis zu 250 mg (und typischerweise 5 bis 100 mg) einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon enthalten. In einem anderen Beispiel, bei der inhalativen Verabreichung, kann man eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon in einem Tagesdosisbereich von 5 bis 100 mg in einer einzelnen Dosis oder aufgeteilt in zwei bis vier Tagesdosen verabreichen. In einem weiteren Beispiel kann man zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion eine sterile Lösung oder Suspension mit bis zu 10 Gew.-% (und typischerweise 5 Gew.-%) einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon verwenden.
  • Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei Erkrankungen, bei denen ein Antagonismus des NK1- und/oder NK2-Rezeptors von Nutzen ist, bereit.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze können durch die hier beschriebenen und mit Beispielen veranschaulichten Verfahren und ähnliche Verfahren und im Stand der chemischen Technik bekannte Verfahren dargestellt werden. Sind die Ausgangsmaterialien für diese Verfahren nicht im Handel erhältlich, so können sie durch Vorschriften aus dem Stand der chemischen Technik hergestellt werden, wobei Methoden zur Anwendung kommen, die ähnlich bzw. analog zur Synthese bekannter Verbindungen sind.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bereit, bei dem man:
    • a) eine Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt:
      Figure 00160001
      wobei R3 bis R8, X1 und X2 wie oben definiert sind und L und L' für Gruppen stehen, die bei der reduktiven Aminierung der Verbindungen der Formeln (III) und (IV) eine N-C-Bindung ausbilden; oder
    • b) eine Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI) umsetzt:
      Figure 00170001
      wobei R3 bis R8, X1 und X2 wie oben definiert sind und L'' für eine Abgangsgruppe steht; wobei, falls erforderlich, etwaige andere funktionelle Gruppen geschützt sind, und: i) etwaige Schutzgruppen entfernt; ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz bildet.
  • Schutzgruppen können allgemein aus allen in der Literatur beschriebenen bzw. dem chemischen Fachmann bekannten Gruppen, die für das Schützen der betreffenden Gruppe geeignet sind, ausgewählt werden, und können durch herkömmliche Methoden eingeführt und abgespalten werden; siehe beispielsweise Protecting Groups in Organic Chemistry; Theodora W. Greene. Die für die Abspaltung angewendeten Methoden werden so gewählt, daß die Schutzgruppe unter minimaler Beeinträchtigung anderer Gruppen im Molekül abgespalten wird.
  • Es versteht sich, daß bestimmte der verschiedenen gegebenenfalls in den Verbindungen der Formel (I) vorhandenen Substituenten entweder vor oder unmittelbar nach den oben beschriebenen Verfahren durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen erzeugt oder durch Standardreaktionen für die aromatische Substitution eingeführt werden können. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen für solche Vorschriften sind im Stand der chemischen Technik gut bekannt Die Verbindungen der Formeln (III) und (IV) werden unter Bedingungen für eine reduktive Aminierung umgesetzt. In den Verbindungen der Formel (III) steht L typischerweise für Wasserstoff.
  • In den Verbindungen der Formel (IV) steht L' für eine Oxogruppe, so daß eine Aldehydeinheit gebildet wird. Die Umsetzung wird typischerweise bei einer nicht extremen Temperatur, beispielsweise bei 0-100°C, geeigneterweise Raumtemperatur, in einem im wesentlichen inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, durchgeführt. Zu den typischen Reduktionsmitteln gehören Borhydride wie Natriumcyanoborhydrid.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder werden auf herkömmliche Weise hergestellt. Die Verbindungen der Formel (IV) können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00190001
    wobei R3, L', X1 und X2 wie oben definiert sind, unter herkömmlichen Acylierungsbedingungen dargestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (V) und (VI) können unter herkömmlichen Acylierungsbedingungen umgesetzt werden, wobei
    Figure 00190002
    eine Säure oder ein aktiviertes Säurederivat ist. Solche aktivierten Säurederivate sind in der Literatur gut bekannt. Sie können in situ aus der Säure gebildet oder dargestellt, isoliert und anschließend umgesetzt werden. Typischerweise steht L'' für Chlor, wodurch das Säurechlorid gebildet wird. Die Acylierungsreaktion wird typischerweise in Gegenwart einer nicht-nukleophilen Base, zum Beispiel Diisopropylethylamin, in einem im wesentlichen inerten Lösungsmittel bei einer nicht extremen Temperatur durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Bestimmte Verbindungen der Formeln (IV) und (VI) sind neu und Teil der vorliegenden Erfindung. Neu sind insbesondere die Verbindungen der Formel (VI), in denen die Naphth-1-ylgruppe in der 2-Stellung durch eine Methoxygruppe und in der 3-Stellung durch eine Cyanogruppe substituiert ist.
  • Dementsprechend werden in einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (VIII) bereitgestellt:
    Figure 00200001
    wobei L'' wie oben definiert ist; vorzugsweise steht L'' für Wasserstoff oder eine Abgangsgruppe wie Chlor.
  • Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (IX) bereitgestellt:
    Figure 00200002
    wobei R3, X1, X2 und L' wie oben definiert sind.
  • Die Herstellung von optisch aktiven Formen (beispielsweise durch Racematspaltung oder durch eine Synthese von optisch aktiven Ausgangsmaterialien) und die Bestimmung der NK1- und NK2-antagonistischen Eigenschaften durch die im Stand der Technik bekannten und die im folgenden beschriebenen Standardtests sind im Stand der Technik gut bekannt.
  • Einige einzelne Verbindungen, die in den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen, können Doppelbindungen enthalten. Sind in dieser Erfindung Doppelbindungen dargestellt, so sollen hierunter sowohl die E- als auch die Z-Isomere der Doppelbindung fallen. Darüber hinaus können einige der in den Umfang der vorliegenden Erfindung fallenden Spezies auch ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten. Die Erfindung schließt die Verwendung von allen optisch reinen Stereoisomeren sowie von allen Kombinationen der Stereoisomere ein.
  • Die folgenden biologischen Testmethoden, Daten und Beispiele dienen zur Erläuterung und ausführlicheren Beschreibung der Erfindung.
  • Der Nutzen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon (im folgenden zusammen als eine "Verbindung" bezeichnet) läßt sich anhand von Standardtests und klinischen Studien einschließlich den in den unten beschriebenen Publikationen offenbarten nachweisen.
  • SP-Rezeptor-Bindungstest (Test A)
  • Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Bindung von SP am NK1-Rezeptor kann anhand eines Tests unter Verwendung des in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) exprimierten humanen NK1-Rezeptors nachgewiesen werden. Die Isolierung und Charakterisierung des humanen NK1-Rezeptors erfolgte gemäß B. Hopkins et al., "Isolation and characterization of the human lung NK1 receptor cDNA" Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991, 180, 1110-1117; und der NK1-Rezeptor wurde in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) in Anlehnung an die nachstehend in Test B beschriebene Verfahrensweise exprimiert.
  • Neurokinin-A-Rezeptor-Bindungstest (NKA-Rezeptor-Bindungstest) (Test B)
  • Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Bindung von NKA am NK2-Rezeptor kann anhand eines Tests unter Verwendung des in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) exprimierten humanen NK2-Rezeptors nachgewiesen werden, wie in Aharony, D., et al., "Isolation and Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA" Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9-19, beschrieben.
  • Die Selektivität einer Verbindung für die Bindung an den NK1- und NK2-Rezeptor kann durch Bestimmung ihrer Bindung an andere Rezeptoren anhand von Standardtests, beispielsweise unter Verwendung eines tritiierten Derivats von NKB in einer für NK3-Rezeptoren selektiven Gewebepräparation, gezeigt werden. Im allgemeinen zeigten die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen in Test A und Test B eine statistisch signifikante Bindungsaktivität, wobei typischerweise ein Ki-Wert von 1 mM oder wesentlich weniger gemessen wurde.
  • Kaninchen-Pulmonalarterie: Funktioneller NK1-Test in vitro (Test C)
  • Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Wirkung des Agonisten Ac-[Arg6,Sar9,Met(O2)11] Substanz P (6-11) (der als ASMSP bezeichnet wird) in Lungengewebe kann wie folgt nachgewiesen werden.
  • Männliche weiße Neuseeland-Kaninchen werden durch intravenöse Injektion von 60 mg/kg (50 mg/ml) Nembutal in die Ohrvene getötet. Vor dem Nembutal wird zur Verringerung der Blutgerinnung Heparin (0,0025 ml/kg einer 1000-U/ml-Lösung) in die Vene injiziert. Die Brusthöhle wird vom oberen Ende des Brustkorbs zum Sternum geöffnet, und Herz, Lunge und ein Teil der Tracheen werden entfernt. Die Pulmonalarterien werden vom Rest des Gewebes freipräpariert und halbiert, so daß sie paarweise verwendet werden können.
  • Die Segmente werden zwischen Bügeln aus rostfreiem Stahl aufgehängt, wobei darauf geachtet wird, daß kein Endothel entfernt wird, und in mit einem Wassermantel (37,0°C) umgebene, kontinuierlich mit 95% O2-5% CO2 begaste Gewebebäder mit physiologischer Kochsalzlösung der folgenden Zusammensetzung (mM): NaCl 118,0; KCl 4,7; CaCl2 1,8; MgCl2 0,54; NaH2PO4 1,0; NaHCO3 25,0; Glucose 11,0; Indomethacin 0,005 (zur Inhibierung von Cyclooxygenase); sowie dl-Propranolol 0,001 (zur Inhibierung von β-Rezeptoren) gegeben. Die Reaktionen werden auf einem Grass-Polygraphen über Kraftmeßwandler vom Typ Grass FT-03 gemessen.
  • Die auf jedes Gewebe ausgeübte Anfangsspannung von 2 Gramm wird während des Äquilibrierungszeitraum von 1,0 Stunde aufrechterhalten. Die Gewebe werden im Abstand von 15 Minuten mit der physiologischen Kochsalzlösung gewaschen. Nach den Waschvorgängen nach 30 und 45 Minuten werden die folgenden Behandlungen durchgeführt: 1 × 10–6 M Thiorphan (zur Inhibierung von E.C.3.4.24.11), 3 × 10–8 M (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(2-oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino]butyl]-N-methylbenzamid (zur Inhibierung von NK2-Rezeptoren), und die gegebene Konzentration der Verbindung wird getestet. Nach Ende der 1stündigen Äquilibrierung wird für 1,0 Stunde 3 × 10–6 M Phenylephrin-hydrochlorid zugesetzt. Nach Ablauf dieser Stunde wird eine Dosis-Relaxations-Kurve für ASMSP aufgenommen. Die einzelnen Gewebe werden individuell getestet, wobei der Test als beendet angesehen wird, wenn das Gewebe sich nach zwei aufeinanderfolgenden Dosen nicht weiter relaxiert. Ist der Test einer Gewebeprobe abgeschlossen, so werden zur Bestimmung der maximalen Relaxation 1 × 10–3 M Papaverin zugegeben.
  • Bewirkt eine Testverbindung eine statistisch signifikante (p < 0,05) Reduktion der Gesamtrelaxation, die berechnet wird, indem man die durch Papaverin verursachte Gesamtrelaxation gleich 100% setzt, so wird die prozentuale Hemmung bestimmt. Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen berechnet man für jede getestete Konzentration die scheinbaren Dissoziationskonstanten (KB) nach der Standardgleichung: KB = [Antagonist]/(Dosisverhältnis – 1)worin Dosisverhältnis = antilog[(log des molaren EC50-Werts des Agonisten ohne Verbindung) – (log des molaren EC50-Werts des Agonisten mit Verbindung)]. Die KB-Werte können in die negativen Logarithmen umgewandelt und als –log des molaren KB-Werts (d.h. pKB) ausgedrückt werden. Für diese Auswertung werden mit den gepaarten Pulmonalarterienringen vollständige Konzentrations-Reaktions-Kurven für den Agonisten in Abwesenheit und Gegenwart der Testverbindung aufgenommen. Die Wirksamkeit des Agonisten wird bei 50% seiner eigenen maximalen Relaxation in jeder Kurve bestimmt. Die EC50-Werte werden in negative Logarithmen umgewandelt und als –log des molaren EC50-Werts ausgedrückt.
  • Funktioneller NK2-Test in vitro (Test D) Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Wirkung des Agonisten [β-ala8]-NKA(4-10) (der als BANK bezeichnet wird) in Lungengewebe kann wie folgt nachgewiesen werden.
  • Männliche weiße Neuseeland-Kaninchen werden durch intravenöse Injektion von 60 mg/kg (50 mg/ml) Nembutal in die Ohrvene getötet. Vor dem Nembutal wird zur Verringerung der Blutgerinnung Heparin (0,0025 ml/kg einer 1000-U/ml-Lösung) in die Vene injiziert. Die Brusthöhle wird vom oberen Ende des Brustkorbs zum Sternum geöffnet, und das Herz wird mit einem kleinen Einschnitt versehen, so daß die linke und die rechte Pulmonalarterie mit Polyethylenschläuchen (PE260 bzw. PE190) kanüliert werden können. Die Pulmonalarterien werden vom Rest des Gewebes freipräpariert und dann zur Entfernung des Endothels über eine Intimaoberfläche gerieben und halbiert, so daß sie paarweise verwendet werden können. Die Segmente werden zwischen Bügeln aus rostfreiem Stahl aufgehängt und in mit einem Wassermantel (37,0°C) umgebene, kontinuierlich mit 95% O2-5% CO2 begaste Gewebebäder mit physiologischer Kochsalzlösung der folgenden Zusammensetzung (mM): NaCl 118,0; KCl 4,7; CaCl2 1,8; MgCl2 0,54; NaH2PO4 1,0; NaHCO3 25,0; Glucose 11,0 und Indomethacin 0,005 (zur Inhibierung von Cyclooxygenase) gegeben. Die Reaktionen werden auf einem Grass-Polygraphen über Kraftmeßwandler vom Typ Grass FT-03 gemessen.
  • Die auf jedes Gewebe ausgeübte Anfangsspannung von 2 Gramm wird während des Äquilibrierungszeitraum von 45 min aufrechterhalten. Die Gewebe werden im Abstand von 15 Minuten mit der physiologischen Kochsalzlösung gewaschen. Nach der 45minütigen Äquilibrierungsperiode werden zum Testen der Lebensfähigkeit der Gewebe 3 × 10–2 M KCl zugegeben. Die Gewebe werden dann 30 min gründlich gewaschen und anschließend 30 min lang mit der Testverbindungskonzentration versetzt. Nach Ablauf der 30 min wird eine kumulative Dosis-Relaxations-Kurve für BANK aufgenommen. Die einzelnen Gewebe werden individuell getestet, wobei der Test als beendet angesehen wird, wenn das Gewebe nach zwei aufeinanderfolgenden Dosen nicht weiter kontrahiert.
  • Ist der Test einer Gewebeprobe abgeschlossen, so werden zur Bestimmung der maximalen Kontraktion 3 × 10–2 M BaCl2 zugegeben.
  • Bewirkt eine Testverbindung eine statistisch signifikante (p < 0,05) Reduktion der Gesamtkontraktion, die berechnet wird, indem man die durch BaCl2 verursachte Gesamtkontraktion gleich 100 setzt, so wird die prozentuale Hemmung bestimmt. Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen berechnet man für jede getestete Konzentration die scheinbaren Dissoziationskonstanten (KB) nach der Standardgleichung: KB = [Antagonist]/(Dosisverhältnis – 1)worin Dosisverhältnis = antilog[(log des molaren EC50-Werts des Agonisten ohne Verbindung) – (log des molaren EC50-Werts des Agonisten mit Verbindung)]. Die KB-Werte können in die negativen Logarithmen umgewandelt und als –log des molaren KB-Werts (d.h. pKB) ausgedrückt werden. Für diese Auswertung werden mit den gepaarten Pulmonalarterienringen vollständige Konzentrations-Reaktions-Kurven für den Agonisten in Abwesenheit und Gegenwart der Testverbindung aufgenommen. Die Wirksamkeit des Agonisten wird bei 50% seiner eigenen maximalen Relaxation in jeder Kurve bestimmt . Die EC50-Werte werden in negative Logarithmen umgewandelt und als –log des molaren EC50-Werts ausgedrückt.
  • Funktioneller NK1- und NK2-Test in vivo (Test E) Die Wirkung einer Verbindung als Antagonist von NK1- und/oder NK2-Rezeptoren läßt sich auch in vivo an Labortieren nachweisen, wie in Bruckner et al. "Differential Blockade by Tachykinin NK1 and NK2 Receptor Antagonists of Bronchoconstriction Induced by Direct-Acting Agonists and the Indirect-Acting Mimetics Capsaicin, Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in the Anesthetized Guinea Pig." J. Pharm. Exp. Ther., 1993, Band 267(3), S. 1168-1175, beschrieben. Der Assay wird wie folgt durchgeführt:
    Die Verbindungen werden in betäubten Meerschweinchen getestet, die i.v. mit Indomethacin (10 mg/kg, 20 min), Propranolol (0,5 mg/kg, 15 min) und Thiorphan (10 mg/kg, 10 min) vorbehandelt wurden.
  • Antagonisten bzw. Vehikel werden i.v. bzw. oral 30 bzw. 120 min vor zunehmenden Agonistenkonzentrationen verabreicht. Bei den in diesen Studien verwendeten Agonisten handelt es sich um ASMSP (Ac-[Arg6,Sar9,Met(O2)11]-SP (6-11)) und BANK (β-ala-8 NKA4-10).
  • Intravenös verabreicht ist ASMSP für NK1-Rezeptoren und BANK für NK2-Rezeptoren selektiv. Die maximale Reaktion ist als Null-Leitfähigkeit (GL, 1/Rp) definiert. Die ED50-Werte (die Dosis an Agonist, die zu einer 50%igen Reduktion von GL, bezogen auf Baseline, führt) werden berechnet und in den negativen Logarithmus (–logED50) umgewandelt. Die in Gegenwart (G) und Abwesenheit (A) von Antagonist erhaltenen ED50-Werte werden zur Berechnung eines Dosisverhältnisses (G/A), einem Ausdruck für die Wirksamkeit, verwendet. Die Daten werden als Mittelwert ±SEM ausgedrückt, und statistische Unterschiede wurden mit dem ANOVA/Tukey-Kramer- und dem Student-t-Test bestimmt, wobei p < 0,05 als statistisch signifikant angesehen wurde.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen in den obigen Test eine deutliche Wirkung und werden als von Nutzen bei der Behandlung von Krankheiten angesehen, an denen der/die NK1- und/oder NK2-Rezeptor eine Rolle spielt, beispielsweise Asthma und verwandten Zuständen.
  • Die Ergebnisse der Tests repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Anwendung der oben genannten Verfahren, sind in Tabelle I zusammengefaßt.
  • Tabelle I
    Figure 00280001
  • Klinische Studien
  • Klinische Studien zum Nachweis der Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung können anhand von Standardmethoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Fähigkeit einer Verbindung zur Verhinderung oder Behandlung der Symptome von Asthma oder asthmaähnlichen Beschwerden durch Provokation mit inhalierter Kaltluft oder Allergen und Evaluierung mittels Standard-Pulmonalmessungen, wie beispielsweise FEV1 (forciertes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde) und FVC (forcierte Vitalkapazität), unter Analyse nach Standardmethoden der statistischen Analyse nachweisen.
  • Es versteht sich, daß sich die Implikationen der Wirkung einer Verbindung bei den oben beschriebenen Tests nicht auf Asthma beschränken, sondern die Tests vielmehr einen generellen Antagonismus sowohl von SP als auch von NKA belegen. SP und NKA sind mit der Pathologie zahlreicher Erkrankungen in Verbindung gebracht worden, u.a. mit: rheumatoider Arthritis, Alzheimer-Krankheit, Krebs, Schizophrenie, Ödem, allergischer Rhinitis, Entzündungen, Schmerzen, gastrointestinaler Hypermotilität, Angstzuständen, Emesis, Chorea Huntington, Psychosen einschließlich Depression, Hypertonie, Migräne, Blasenhypermotilität und Urticaria.
  • Ein Merkmal der Erfindung ist demgemäß die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Behandlung einer Erkrankung bei einem Menschen oder einem anderen Säugetier, der bzw. das einer derartigen Behandlung bedarf, an der SP oder NKA beteiligt ist und bei der Antagonismus seiner Wirkung erwünscht ist.
  • Asthma ist sowohl durch chronische Entzündung als auch durch Hyperreaktivität der Luftwege gekennzeichnet. Der NK1-Rezeptor vermittelt bekanntlich Entzündungen und Schleimhypersekretion in Luftwegen, wohingegen der NK2-Rezeptor an der Steuerung des Tonus der glatten Bronchialmuskulatur beteiligt ist. Somit sind Mittel, die zur Antagonisierung der Wirkungen von SP und NKA am NK1- bzw. NK2-Rezeptor befähigt sind, dazu in der Lage, sowohl die chronische Entzündung als auch die Hyperreaktivität der Luftwege, die für Asthma symptomatisch sind, zu vermindern. Es wurde bereits nahegelegt, daß ein Antagonist mit Mischaffinität für NK1 und NK2 einem rezeptorselektiven Antagonisten therapeutisch überlegen sein könnte. C.M. Maggi, "Tachykinin Receptors and Airway Pathophysiology" EUR. Respir. J., 1993, 6, 735-742, auf Seite 739. Es wurde außerdem bereits nahegelegt, daß sich aus der gleichzeitigen Anwendung eines NK1-Antagonisten und eines NK2-Antagonisten eine synergistische Wirkung gegen die Bronchokonstriktion ergeben könnte. D.M. Foulon, et al., "NK1 and NK2 Receptors Mediated Tachykinin and Resiniferatoxin-induced Bronchospasm in Guinea Pigs" American Review of Respiratory Disease, 1993, 148, 915-921. Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet daher die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Behandlung von Asthma bei einem einer derartigen Behandlung bedürftigen Menschen oder einem anderen Säugetier. Möglicherweise kommt Substanz-P-Antagonisten bei der Behandlung von Depression eine Rolle zu. Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet daher die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Behandlung von Depression bei einem einer derartigen Behandlung bedürftigen Menschen oder einem anderen Säugetier.
  • Wegen des Spektrums der den Wirkungen von SP und NKA zuzuschreibenden Effekte können Verbindungen, die ihre Wirkungen blockieren können, auch als Werkzeuge zur weiteren Evaluierung der biologischen Wirkungen anderer Neurotransmitter der Tachykinin-Familie geeignet sein. Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet daher die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon als pharmakologischer Standard für die Entwicklung und Standardisierung neuer Erkrankungsmodelle oder Tests zur Anwendung bei der Entwicklung von neuen Therapeutika zur Behandlung von Erkrankungen, an denen SP oder NKA beteiligt sind, oder für Tests zu deren Diagnose.
  • BEISPIELE
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne sie zu beschränken, wobei, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) Temperaturen in Grad Celsius (°C) angegeben sind; sofern nicht anders vermerkt, Arbeiten bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 18 bis 25°C, durchgeführt wurden;
    • (ii) organische Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; Abdampfungen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (600-4000 Pascal; 4,5-30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt wurden;
    • (iii) Chromatographie für Flash-Chromatographie an Kieselgel steht; Dünnschichtchromatographie (DC) an Kieselgelplatten durchgeführt wurde;
    • (iv) der Verlauf von Reaktionen im allgemeinen mittels DC verfolgt wurde und Reaktionszeiten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind;
    • (v) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und (Zers.) Zersetzung bezeichnet;
    • (vi) Endprodukte zufriedenstellende Protonen-Kernresonanzspektren (NMR) aufwiesen;
    • (vii) NMR-Daten, sofern angegeben, in Form von delta-Werten für diagnostische Hauptprotonen in Teilen pro Million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard angegeben sind, die bei 300 MHz unter Verwendung von deuteriertem Chloroform (CDCl3) als Lösungsmittel gemessen werden; übliche Abkürzungen für die Signalform verwendet werden; für AB-Spektren die direkt beobachteten Verschiebungen angegeben sind; Kopplungskonstanten (J) in Hz angegeben sind; Ar für ein aromatisches Proton steht, wenn eine derartige Zuordnung getroffen wird;
    • (viii) verminderte Drücke als Absolutdrücke in Pascal (Pa) angegeben sind; erhöhte Drücke als Überdrücke in bar angegeben sind;
    • (ix) Lösungsmittelverhältnisse volumenbezogen (v/v; Volumen:Volumen) angegeben sind; und
    • (x) Massenspektren (MS) auf einem automatisierten System mit APCI (atmospheric pressure chemical ionization) gefahren wurden. Im allgemeinen sind nur Spektren angegeben, bei denen Molekülmassen beobachtet wurden. Bei Molekülen, bei denen es durch Isotopenaufspaltung (zum Beispiel bei Anwesenheit von Chlor) zu mehreren Peaks im Massenspektrum kommt, ist die niedrigste Masse des Hauptions angegeben.
  • Ausdrücke und Abkürzungen: Die Zusammensetzungen von Lösungsmittelmischungen sind in Volumenprozent oder Volumenverhältnissen angegeben. Bei komplexen NMR-Spektren sind nur diagnostische Signale aufgeführt. atm = Atmosphärendruck, Boc = tert.-Butoxycarbonyl, Cbz = Benzyloxycarbonyl, DCM = Methylenchlorid, DIPEA = Diisopropylethylamin, DMF = N,N-Dimethylformamid, DMSO = Dimethylsulfoxid, Et2O = Diethylether, EtOAc = Essigsäureethylester, h = Stunde(n), HPLC = Hochdruckflüssigchromatographie, min = Minuten, NMR = Kernmagnetische Resonanz, psi = Pfund pro Quadratzoll, TFA = Trifluoressigsäure, THF = Tetrahydrofuran.
  • Standardbedingungen für die reduktive Aminierung bezieht sich auf die typische Vorschrift, bei der man eine Lösung eines Amins (1-1,2 Äquivalente), eines Aldehyds (1-1,2 Äquivalente) und Essigsäure (2 Äquivalente) 5 bis 60 min in Methanol rührt und dann NaBH3CN (1,7 Äquivalente) zusetzt. Nach 1-16 h wird der Ansatz gegebenenfalls konzentriert, in DCM gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und dann chromatographisch gereinigt.
  • Standardbedingungen für die Swern-Oxidation bezieht sich auf die Oxidation eines Alkohols zum entsprechenden Aldehyd gemäß Mancuso, AJ; Huang, SL; Swern, D; J. Org. Chem.; 1978, 2840.
  • Standardbedingungen für die Bildung eines Säurechlorids bezieht sich auf die typische Vorschrift, bei der man die Lösung einer Naphthoesäure oder substituierten Naphthoesäure in DCM mit 1-1,2 Äquivalenten Oxalylchlorid und einer katalytischen Menge DMF 1-12 h rührt, im Vakuum einengt und ohne Aufreinigung verwendet.
  • Standardacylierung bezieht sich auf die typische Vorschrift, bei der man ein Säurechlorid (1-1,2 Äquivalente) zu einer gerührten Lösung eines Amins (1-1,2 Äquivalente) und Triethylamin (2 Äquivalente) in DCM gibt. Nach 1-16 h wird der Ansatz gegebenenfalls konzentriert, in DCM gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und dann chromatographisch gereinigt.
  • Wird angegeben, daß das Endprodukt in das Citratsalz umgewandelt wurde, so wurde die freie Base in Methanol mit Citronensäure (1,0 Äquivalente) kombiniert, im Vakuum eingeengt und im Vacuum getrocknet (25-70°C). Wird angegeben, daß eine Verbindung durch Filtrieren aus Et2O isoliert wurde, so wurde das Citratsalz der Verbindung 12-18 h in Et2O gerührt, abfiltriert, mit Et2O gewaschen und im Vakuum bei 25-70°C getrocknet.
  • Wird angegeben, daß das Endprodukt in das Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, so wurde eine Lösung von HCl in Et2O unter Rühren zu einer Lösung der gereinigten freien Base in DCM oder Methanol gegeben. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
  • Alle Verbindungen mit 2-substituierten Naphthamid liegen als eine Mischung von Konformationsisomeren (Atropisomeren) vor; es wird angenommen, daß dies auf die langsame Rotation um die Amid- und/oder Arylbindungen zurückzuführen ist. Einige Verbindungen zeigten in HPLC-Chromatogrammen mehrere Peaks sowie hochkomplexe NMR-Spektren. In einigen Fällen konnten einzelne Verbindungen einer atropiomeren Mischung durch Umkehrphasen-HPLC aufgereinigt und die Eigenschaften unabhängig bestimmt werden.
  • Beispiel 1
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-2-methoxy-3-cyano-1-naphthamidcitrat
  • An Lösung von 2-Methoxy-3-cyano-1-naphthoesäure (0,065 g), Oxalylchlorid (0,039 g) und DMF (ungefähr 5 μl) wurde 1,5 h gerührt und dann eingeengt, wodurch man 2-Methoxy-3-cyano-1-naphthoylchlorid als einen weißen Rückstand erhielt, der direkt verwendet wurde. Unter Anwendung von Standardacylierungsvorschriften wurde 2-Methoxy-3-cyano-1-naphthoylchlorid (0,065 g) mit N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methyl-sulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin (0,136 g) umgesetzt. Die freie Base (0,170 g) wurde in das Citratsalz umgewandelt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,71-8,63 (m, 1H), 8,08-8,00 (m, 1H), 7,85-7,33 (m, 8,68, 1H), 7,11-6,85 (m, 0,6H), 6,31-6,28 (m, 0,47 1H), 4,57-0,96 (m, 22H); MS m/z 662 (M+H).
  • Die erforderliche 2-Methoxy-3-cyano-1-naphthoesäure wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) 3-Hydroxy-4-iod-2-naphthoesäure
  • Eine Mischung von NaOH (2,12 g) in Methanol (100 ml) wurde gerührt, bis die Lösung homogen war. Natriumiodid (3,98 g) und 3-Hydroxy-2-naphthoesäure (5,00 g) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 30 min lang gerührt. Die so erhaltene Suspension wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit einer 5,25%igen (w/v) wäßrigen Natriumhypochloritlösung versetzt und eine weitere Stunde gerührt. Gesättigte Natriumthiosulfatlösung (25 ml) wurde zugegeben, und nach 5 min wurde die Lösung durch Zusatz von 6N HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert, was zur Bildung eines gelben Niederschlags führte, der abfiltriert und mit Wasser (50 ml) gewaschen wurde. Der Niederschlag wurde in einen Rundkolben überführt, in Methanol (70 ml) und Toluol (100 ml) gelöst, eingeengt, wiederum in Methanol (70 ml) gelöst, eingeengt, abermals in Methanol (70 ml) und Toluol (100 ml) gelöst und eingeengt, wodurch man das Produkt als einen gelben Feststoff (6,26 g) erhielt. MS m/z 313 (M-1). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,41 (breit, 1H), 8,63 (s, 1 H), 8,05-7,97 (m, 2 H), 7,70 (m, 1 H) , 7, 42 (m, 1H) .
  • (b) 3-Methoxy-4-iod-2-naphthoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 3-Hydroxy-4-iod-2-naphthoesäure (8,0 g), Dimethylsulfat (8,03 g), gepulvertem Kaliumcarbonat (8,80 g) und trockenem Aceton (150 ml) wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Triethylamin (15 ml) versetzt und 30 min gerührt. Die Lösung wurde durch eine Schicht Celite filtriert und mit trockenem Aceton (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem gelben Öl eingeengt, mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit 1N HCl (100 ml), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, eingeengt und chromatographisch aufgereinigt (0-10% EtOAc in Hexan), wodurch man das Produkt als gelbes Öl erhielt (5,53 g). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1 H), 8,09 (m, 2 H), 7,74 (m, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H).
  • (c) 1-Iod-2-methoxy-3-cyanonaphthalin
  • Nach der Vorschrift von Wood, JL; Khatri, NA; Weinreb, SM; Tetrahedron Lett; 51, 4907 (1979) wurde 3-Methoxy-4-iod-2-naphthoesäuremethylester (5,0 g) in Xylol (100 ml) suspendiert, auf 0°C abgekühlt und mit einer Dimethylaluminiumamidlösung (etwa 37 mmol) versetzt, und die Lösung wurde 2, 5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von 1N HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert.
  • Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, eingeengt und chromatographisch auf gereinigt (1:1 EtOAc:DCM, dann 10-20% EtOAc in DCM), wodurch man das Produkt als weißen Feststoff (3,29 g) erhielt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,69 (s, 1 H), 8,24-8,04 (m, 2 H), 7,91-7,81 (m, 1 H), 7,76-7,65 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H); MS m/z 311 (M+H).
  • (d) 2-Methoxy-3-cyano-1-naphthoesäuremethylester
  • Durch eine Suspension von 1-Iod-2-methoxy-3-cyanonaphthalin (0,250 g), Pd(OAc)2 (0,018 g), Triethylamin (0,081 g) und Methanol (20 ml) wurde 25 min Kohlenmonoxid geleitet, und die Mischung wurde 18 h unter Kohlenmonoxid (1 atm) bei 70°C gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde filtriert, mit Methanol (20 ml) und DCM (20 ml) gewaschen, eingeengt, auf Kieselgel. (1 g) voradsorbiert und chromatographisch auf gereinigt (0-10% EtOAc in Hexan), wodurch man das Produkt als weißen Feststoff (0,113 g) erhielt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,78 (s, 1 H), 8,12-8,09 (m, 1 H), 7,84-7,78 (m, 2 H) , 7,70-7,63 (m, 1 H) , 4,02-4,01 (m, 6 H); IR (cm–1): 2228, 1724, 1296, 1236, 1208, 1017.
  • (e) 2-Methoxy-3-cyano-1-naphthoesäure
  • Eine Lösung von 2-Methoxy-3-cyano-1-naphthoesäure- methylester (0,113 g) und LiOH·H2O (0,0196 g), THF (3 ml), Wasser (1 ml) und Methanol (1 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Et2O extrahiert. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von 1N HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Et2O extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (30 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingeengt, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 14,06 (breit, 1 H), 8,08-8,02 (m, 1 H), 7,83-7,76 (m, 2 H), 7,69-7,63 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H); MS m/z: 226 (M-1).
  • Das erforderliche N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin wurde wie folgt dargestellt.
  • (f) N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-N-Boc-amin
  • (S)-N-[2-(3,4-Dichlorphenyl-4-oxobutyl]-N-methyl-N-Boc-amin (Miller, SC; WO 9505377) (51,7 g, 149,3 mmol), 4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]piperidin (Shenvi, AB; AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ, Jr.; Veale, CA., WO 9516682) (36,7 g, 164,3 mmol) und Eisessig (9,9 g, 165,0 mmol) wurde in Methanol (1000 ml) gelöst, und die Lösung wurde 15 min gerührt. Natriumcyanoborhydrid (10,4 g, 165,5 mmol) wurde im Verlauf von 30 min portionsweise als Feststoff zugesetzt. Die Mischung wurde 20 h gerührt und dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (500 ml) versetzt. Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen, und der wäßrige Rückstand wurde mit DCM (4 × 400 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch aufgereinigt (0-6% Methanol in DCM), wodurch man einen weißen Schaum (77,2 g, 93%) erhielt. MS: 553 (M+H). 1H-NMR (CDCl3) δ 1,40 (s, 9H, t-C4H9); 1,61-2,04 (m, 9H, CH); 2,14-2,23 (m, 2H, CH); 2,62-2,79 (m, 6H, NCH3, SOCH3); 2,91-3,00 (m, 3H, CH); 3,27-3,54 (m, 2H, CH); 7,00-7,09 (m, 1H, aromatisch); 7,21-7,53 (m, 5H, aromatisch); 7,95-8,04 (m, 1H, aromatisch).
  • (g) N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin-N-Boc-amin (77,0 g, 139,0 mmol) wurde in DCM (1200 ml) gelöst. Die gerührte Lösung wurde im Verlauf von 15 min tropfenweise mit Trifluoressigsäure (160,0 g, 1,40 mol) versetzt. Die Mischung wurde 4 h gerührt und dann mit weiterer Trifluoressigsäure 80,0 g, 0,70 mol) versetzt, und die Mischung wurde weitere 1,5 h gerührt. Die Mischung wurde mit wäßriger Natriumcarbonatlösung (225 g, 1500 ml Wasser) und Wasser (2 × 500 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Durch Filtrieren und Einengen enthielt man das Rohprodukt als ein gelbes Gummi. Chromatographische Aufreinigung (0-20% Methanol/DCM) lieferte einen hellgelben Schaum (61,8 g, 98%). MS: 453 (M+H). 1H-NRH (CDCl3) δ 1,64-2,09 (m, 7H, CH); 2,27-2,35 (m, 2H, CH); 2,46 (s, 3H, NCH3); 2,68 (s, 3H, SOCH3); 2,74-3,05 (m, 7H, CH); 3,39-3,78 (bs, 1H, NH); 7,07-7,10 (m, 1H, aromatisch); 7,23-7,50 (m, 5H, aromatisch); 7,95-7,99 (m, 1H, aromatisch).
  • Beispiel 2
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-2,3-dimethoxy-1-naphthamidcitrat
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl-4-[4-[(S)-2-methyl sulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin wurde unter Standardacylierungsbedingungen mit 2,3-Dimethoxy-1-naphthoylchlorid umgesetzt und in das Citratsalz umgewandelt. MS m/z 667 (M+H); Analyse für C36H40Cl2N2O4·1,0 C6H8O7·1,2 H2O; berechnet: C, 57,23; H, 5,76; N, 3,14; gefunden: C, 57,22, H, 5,76, N, 3,18.
  • Die erforderliche Carbonsäure wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) 2,3-Dihydroxy-1-naphthaldehyd
  • HCL-Gas wurde bei 0°C 20 min durch eine Mischung von 2,3-Dihydroxynaphthalin (6,0 g, 37,4 mmol) und Zinkcyanid (6,6 g, 56,1 mmol) in trockenem Ether (28 ml) geleitet, wodurch man ein unlösliches gelbes Öl erhielt. Es wurde noch 1 h bei 0°C und dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das gelbbraune Öl wurde abgetrennt und mit Ether gewaschen. Wasser (120 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 10 min auf 60°C erhitzt. Der gebildete gelbe Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, wodurch man das Titelprodukt (5,48 g, mit 20% Ausgangsmaterial) erhielt. MS m/z 187 (M-H).
  • (b) 2,3-Dihydroxy-1-naphthaldehyd
  • Eine Mischung von 2,3-Dihydroxyl-1-naphthaldehyd (4,87 g, 25,8 mmol), Kaliumcarbonat (14,2 g, 102,9 mmol) und CH3I (16 ml, 258 mmol) in Aceton (80 ml) wurde 29 h auf 59°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Nach chromatographischer Aufreinigung wurde das Produkt als weißer Feststoff (3,7 g, 66%) gewonnen. 1H-NMR (CDCl3) δ 10,82 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,03 (s, 3H). MS m/z 217 (M+H).
  • (c) 2,3-Dimethoxy-1-naphtoesäure.
  • Eine Lösung von 2,3-Dimethoxy-1-naphthaldehyd (3,7 g, 17,1 mmol) in Aceton wurde mit Natriumcarbonat (1,81 g, 17,1 mmol) in Wasser (9 ml) versetzt. Kaliumpermanganat (2,7 g, 17,1 mmol) wurde portionsweise zugegeben. Die Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mit EtOAc extrahiert. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von 1 N HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und dann mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) filtriert und eingeengt, wodurch man das Produkt als einen gelben Feststoff (2,41 g, 61%) erhielt. 1H-NMR (DMSO) δ 13,46 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,83 (s, 3H). MS m/z 231 (M-H).
  • Vergleichsbeispiel 3
  • N-[(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-2-ethoxy-1-naphthamidcitrat-hydrat
  • Eine gerühte Lösung von 2-Ethoxy-1-naphthoesäure (106,5 mg, 0,492 mmol) in trockenem DCM (2 ml) wurde mit Oxalsäurechlorid (75,7 mg, 0,596 mmol) und DMF (5 μl) versetzt. Nach 3 h bei Raumtemperatur wurde das DCM im Vakuum abgezogen, wodurch man 2-Ethoxy-1-naphthoylchlorid erhielt. Unter Anwendung von Standardacylierungsbedingungen (wobei allerdings die Zugabereihenfolge umgekehrt war) wurde 2-Ethoxy-1-naphthoylchlorid mit N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin (203 mg, 0,448 mmol) umgesetzt, in das Citratsalz umgewandelt und durch Abfiltrieren aus Et2O isoliert, wodurch man die Titelverbindung (301,3 mg) als weißes Pulver erhielt. MS m/z 651 (M+H); Analyse für C36H40Cl2N2O3S·C6H8O7·H2O; berechnet: C, 58,53; H, 5,85; N, 3,25; gefunden C, 58,70, H, 5,65, N, 3,17.
  • Vergleichsbeispiel 4
  • N-[(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-2-methoxy-1-naphthamidcitrat
  • Gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift wurde 2-Methoxy-1-naphthoesäure (0,071 g) in das Säurechlorid 2-Methoxy-1-naphthoylchlorid umgewandelt. Unter Anwendung von Standardacylierungsbedingungen wurde N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin (0,238 g) mit 2-Methoxy-1-naphthoylchlorid umgesetzt. Die freie Base (0,149 g) wurde in das Citratsalz umgewandelt. MS m/z: 637 (M+H).
  • Vergleichsbeispiel 5
  • N-[(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-2-methyl-1-naphthamidcitrat
  • Gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Vorschrift wurde 2-Methyl-1-naphthoesäure (0,100 g) in das Säurechlorid umgewandelt und unter Anwendung von Standardacylierungsbedingungen mit N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin (0,2435 g) umgesetzt. Die freie Base (0,255 g) wurde in das Citratsalz umgewandelt. MS m/z 621 (M+H).
  • Vergleichsbeispiel 6
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-2-chlor-1-naphthamidcitrat
  • 2-Chlor-1-naphthoylchlorid wurde unter Standardbedingungen aus 2-Chlor-1-naphthoesäure (Chatterjea, JN; et al; J. Indian Chem. Soc., 35, 41 (1958)) dargestellt, wobei Oxalsäurechlorid verwendet wurde. Dieses Material (0,10 g) wurde unter Anwendung von Standardacylierungsbedingungen mit N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin (0,219 g) umgesetzt. Das Produkt freie Base (0,174 g) wurde in das Citratsalz umgewandelt. MS m/z 641 (M+H).
  • Beispiel 7
  • N-[(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[4-methoxy-(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamidcitrat
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)]-4-oxobutyl-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid (0,939 g) wurde unter Anwendung von Standardbedingungen für die reduktive Aminierung mit 4-[4-(Methoxy-(S)-2-methylsulfonylphenyl]-piperidin (0,525 g) umgesetzt und in das Citratsalz umgewandelt. MS: m/z 692 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,75-8,60 (m), 8,20-6,70 (m), 6,31 (d), 4,54(t), 4,10-3,65 (m), 6,60-3,00 (m), 2,90-2,30 (m), 2,20-1,60 (m) ; Analyse für C37H39Cl2N3O4S·1,0 Citronensäure·1,5 H2O·0,50 Et2O: berechnet: C, 56, 96; H, 5,84; N, 4,43; gefunden; C, 56,78, H, 5,52, N, 4,39.
  • Das erforderliche [4-(Methoxy-(S)-2-methylsulfonylphenyl]piperidin wurde wie folgt dargestellt.
  • Figure 00430001
  • (a) 2-Brom-5-methoxyphenol (2)
  • Eine Lösung von 3-Methoxyphenol (129,03 g) und Benzoylperoxid (1,00 g) in 500 ml 1,1,1-Trichlorethan (TCE) wurde im Verlauf von 1 h langsam mit einer Lösung von Bromin (167,90 g in 150 ml in 1,1,1-TCE) versetzt. Während der Zugabe wurde der Reaktionskolben mit einer GE-Sonnenlampe bestrahlt.
  • Eine Lösung von 3-Methoxyphenol (129,03 g) und Bezoylperoxid (1,00 g) in 500 ml 1,1,1-Trichlorethan (TCE) wurde im Verlauf von 1 h langsam mit einer Lösung von Brom (167,90 g in 150 ml in 1,1,1-TCE) versetzt. Während der Zugabe wurde der Reaktionskolben mit einer GE-Sonnenlampe (275 Watt, 120 Volt) bestrahlt, wodurch es zu einem leichten Rückfluß kam. Das freigesetzte HBr wurde in einem Becherglas gebunden, das eine Lösung von 126,02 g NaHCO3 und 800 ml Wasser enthielt. Nach Ende der Bromzugabe wurde die Reaktionsmischung 20 min lang mit Stickstoff gespült. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter NaHCO3 extrahiert, bis der pH-Wert des wäßrigen Extrakts neutral blieb. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem rötlichen Öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Vakuumdestillation (150°C, 150 Millitorr) aufgereinigt, wodurch man 161,78 g einer zähflüssigen Flüssigkeit erhielt; 1H-NMR (CDCl3) δ 3,77 (s, 3), 5,57 (s, 1), 6,42 (m, 1), 6,60 (d, 1), 7,30 (d, 1) .
  • (b) 2-Brom-5-methoxy-(N,N-dimethylthiocarbamoyloxy) phenol (3)
  • Eine gerührte Lösung von 2-Brom-5-methoxyphenol (161,78 g) und 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]octan (180,03 g) in 1 1 DMF wurde im Verlauf von 30 min langsam mit 200 g Dimethylthiocarbamoylchlorid in vier einzelnen 50 g-Portionen versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung über Nacht (18 h) unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Danach wurde die Mischung unter kräftigem Rühren in 4 l destilliertes Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde 4 h an der Luft getrocknet und aus Methanol kristallisiert, wodurch man weiße Kristalle (139,19 g) erhielt; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,38 (s, 3), 3,47 (s, 3), 3,79 (s, 3), 6,71 (m, 2), 7,45 (m, 1); MS: m/z 290 (M+H).
  • (c) 4-Brom-3-(N,N-dimethylcarbamoylthio)methoxybenzol (4)
  • Eine Lösung von 2-Brom-5-methoxy-(N,N-dimethylthiocarbamoyloxy)phenol (139,19 g) und N,N-Diethylanilin (350 ml) wurde entgast (4 Zyklen) und dann unter Stickstoff 3,5 h auf Rückfluß erhitzt. Die so erhaltene braune Lösung wurde auf ungefähr 100 ml eingeengt (Kurzwegdestillation), und der Rückstand wurde unter kräftigem Rühren in 500 ml eiskalte 6N HCL gegossen. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml Et2O versetzt, wobei sich ein schwerer Niederschlag bildete, der abfiltriert wurde. Dieser beigefarbene Niederschlag (Rohprodukt) wurde kurz an der Luft getrocknet und zur Seite gestellt. Das Filtrat wurde mit ET2O extrahiert. Die Et2O-Extrakte wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen bräunlichen Feststoff (weiteres Rohprodukt) erhielt. Das Rohprodukt wurde durch Kristallisieren aus Methanol auf gereinigt, was schmutzigweiße Kristalle (82,04 g) lieferte. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,05 (br s, 3), 3,12 (br s, 3), 3,79 (s, 3), 6,82 (dd, 1), 7,19 (d, 1), 7,55 (d, 1); MS: 290 (M+H).
  • (d) 4-Brom-3-(methylthio)methoxybenzol (5)
  • Eine gerührte Lösung von KOH (120,01 g) und (500 ml) Methanol wurde mit 82,04 g 4-Brom-3-(N,N-dimethylcarbamoylthio)methoxybenzol versetzt. Die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 h auf Rückfluß erhitzt und dann auf 0°C abgekühlt und mit 400 ml 6N HCl neutralisiert. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit DCM extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einer hellbraunen Flüssigkeit eingeengt. Diese Flüssigkeit wurde in 600 ml wasserfreiem DMF gelöst und mit 80,90 g wasserfreiem K2CO3 versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 20 min gerührt und dann im Verlauf von 15 min langsam mit 68,40 g Methyliodid versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht (18 h) bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung in 2,8 l destilliertes Wasser gegossen und mit Et2O extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einer hellgelben Flüssigkeit (65,03 g) eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,45 (s, 3), 3,80 (s, 3), 6,55 (dd, 1), 6,66 (d, 1), 7,39 (d, 1).
  • (e) 4-Hydroxy-4-(4-methoxy-2-methylthiophenyl)-N-Cbz-piperidin (7)
  • Cer (III)-chlorid-heptahydrat (181,38 g) wurde im Hochvakuum 2 Tage lang auf 100°C und dann 2 Tage lang auf 140°C erhitzt. Dieses Material wurde in einen mit einem mechanischen Rührer ausgestatteten trockenen Kolben überführt, in 700 ml wasserfreiem THF suspendiert und unter Kühlen auf –78°C gerührt. Eine Lösung von 4-Brom-2-(methylthio)methoxybenzol in 500 ml wasserfreiem THF wurde auf –78°C abgekühlt und im Verlauf von 1 Stunde tropfenweise mit n-Butyllithium (111,5 ml einer 2,5M Lösung in Hexan) versetzt. Die Temperatur des Reaktionskolbens wurde während der Zugabe auf unter –70°C gehalten. Diese Mischung wurde 1,5 h lang bei –78°C gerührt und dann über eine isolierte Kanüle mit großem Querschnitt in den Kolben überführt, der die gerührte Suspension von CeCl3 bei –78°C enthielt. Die so erhaltene pfirsichfarbene Suspension wurde 1,5 h bei –78°C gerührt und dann im Verlauf von 30 min über eine Kanüle mit einer Lösung von 1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidon (65,10 g in 200 ml wasserfreiem THF) versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht (18 h) gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 500 ml gesättigter NH4Cl-Lösung gequencht und 30 min lang gerührt. Die organische Phase wurde dekantiert, im Vakuum eingeengt und zur Seite gestellt. Die verbliebene gräuliche Suspension wurde mit 1 l DCM gerührt und über Celite filtriert. Der Celite-Filterkuchen wurde mit DCM gewaschen. Alle organischen Extrakte wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein zähflüssiges Öl erhielt, das durch Kieselgel-Chromatographie (1:1, EtOAc:Hexan) aufgereinigt wurde, was 85,00 g eines Öls lieferte. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,99 (m, 2), 2,12 (m, 2), 2,52 (s, 3), 3,39 (m, 2), 3,81 (s, 3), 4,10 (m, 3), 5,15 (s, 2), 6,71 (dd, 1), 6,95 (d, 1), 7,24 (d, 1), 7,37 (m, 5); MS:387 (M+H).
  • (f) 4-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-N-Cbz-piperidin (8)
  • Eine eisgekühlte, kräftig gerührte Aufschlämmung von 4-Hydroxy-4-(4-methoxy-2-(methylthio)phenyl)-N-Cbz-piperidin (50,09 g) in Triethylsilan (29,12 g) wurde langsam mit Trifluoressigsäure (29,60 g) versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht (18 h) gerührt. Danach wurde die Mischung in 300 ml gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen und mit DCM extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (40:1-20:1-Gradient, DCM:EtOAc) auf gereinigt, wodurch man 42,50 g eines Öls erhielt. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,57 (m, 2), 1,83 (d, 2), 2,46 (s, 3), 2,91 (m, 2), 3,06 (tt, 1), 3,80 (s, 3), 4,33 (m, 2), 5,14 (s, 2), 6,68 (dd, 1), 6,76 (d, 1), 7,04 (d, 1), 7,36 (m, 5); MS: m/z 394 (M+Na).
  • (g) 4-(4-Methoxy-2-(S)-methylsulfinylphenyl)-N-Cbz-piperidin (9)
  • 11,56 g D-Weinsäurediethylester, 140 ml wasserfreies DCM, 7,96 g Titan(IV)-isopropanolat und 0,50 g Wasser wurden in einen 500-ml-Kolben gegeben. Die hellgelbe Lösung wurde 30 min lang gerührt und dann mit 10,78 g 4-(4-Methoxy-2-methylthiophenyl)-N-Cbz-piperidin, gelöst in 40 ml DCM, versetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann in ein auf –30°C vorgekühltes Wasser-Glycol-Bad getaucht. Nach 30 min Rühren (Badtemperatur –36°C) wurde die Reaktionsmischung langsam mit 5,6 ml einer 6M Lösung von tert.-Butylhydroperoxid in Nonan gesetzt und 6 Tage lang unter einer Stickstoffatmosphäre (Badtemperatur –38°C) gerührt. Danach wurde der Ansatz mit 50 ml Wasser gequencht und 1 h lang kräftig gerührt, wobei sich die Mischung auf Raumtemperatur erwärmte. Die Mischung wurde dann mit 100 ml einer 2,5 M Natronlauge versetzt, weitere 20 min gerührt und über Celite filtriert, und die Phasen wurden getrennt. Der Filterkuchen wurde zweimal mit DCM gewaschen, und die Portionen wurden jeweils zum Extrahieren der wäßrigen Phase verwendet. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte ein hellgelbes Öl, das durch Kieselgel-Chromatographie (4:1, EtOAc:DCM) gereinigt wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,62 (m, 2), 1,79 (m, 2), 2,86 (m, 3), 2,87 (s, 3), 4,34 (m, 2), 5,16 (s, 2), 7,00 (dd, 1), 7,18 (d, 1), 7,36 (m, 5), 7,52 (d, 1); MS: m/z 410 (m+Na).
  • (h) 4-(4-Methoxy-2-(S)-methylsulfinylphenyl)piperidin (10)
  • Eine Lösung von KOH (1,50 g) in 20 ml 1:1 EtOH:Wasser wurde mit 1,23 g 4-(4-Methoxy-2-(S)-methylsulfinylphenyl)-N-Cbz-piperidin versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 h auf Rückfluß erhitzt, eingedampft, in 10 ml Wasser gelöst und mit CHCl3 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (19:1, DCM : MeOH mit 0,5% wäßrigem NH4OH) auf gereinigt, wodurch man 0,38 g eines weißen Feststoffs erhielt. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,69 (m, 2), 1,82 (m, 2), 2,38 (m, 1), 2,70 (s, 3), 2,75 (m, 2), 3,22 (m, 2), 3,88 (s, 3), 7,01 (dd, 1), 7,28 (d, 1), 7,51 (d, 1); MS 254 (M+H).
  • (i) N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]amin (Miller, SC; WO 9512577) wurde unter Schotten-Baumann-Bedingungen mit 3-Cyano-2-methoxy-1-naphthoesäure umgesetzt, wodurch man N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4- hydroxybutyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid erhält. [1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,70-9,64 (m), 8,67-8,57 (m), 8,07-7,97 (m), 7,80 (s), 7,72-7,55 (m), 7,52-7,48 (m), 7,40-7,33 (m), 7,12-7,10 (d), 7,04-7,02 (d), 6,87-6,83 (m), 6,37-6,29 (d), 4,53-4,44 (t), 4,11-4,00 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,91-3,73 (m), 3,71 (s), 3,45-3,38 (m), 3,33 (s), 3,14 (s), 2,97-2,95 (d), 2,63 (s), 2,60 (s); MS APCl, m/z = 455 (M+)]. Der Alkohol wurde mit Oxalsäurechlorid und DMSO unter Standard-Swern-Bedingungen oxidiert, was das Aldehyd N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid lieferte [1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,70-9,64 (m), 8,67-8,57 (m), 8,07-7,97 (m), 7,80 (s), 7,72-7,55 (m), 7,52-7,48 (m), 7,40-7,33 (m), 7,12-7,10 (d), 7,04-7,02 (d), 6,87-6,83 (m), 6,37-6,29 (d), 4,53-4,44 (t), 4,11-4,00 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,91-3,73 (m), 3,71 (s), 3,45-3,38 (m), 3,33 (s), 3,14 (s), 2,97-2,95 (d), 2,63 (s), 2,60 (s); MS APCl, m/z = 455 (M+)].
  • Beispiel 8
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-2-ethoxy-3-cyano-1-naphthamidcitrat
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-cyano-1-naphthoesäure (0,106 g), Oxalsäurechlorid (0,067 g) und DMF (ungefähr 5 μl) wurde 1,5 h gerührt und dann eingeengt, was 2-Ethoxy-3-cyano-1-naphthoylchlorid als einen weißen Rückstand ergab, der direkt verwendet wurde. Unter Standardacylierungsbedingungen wurde 2-Ethoxy-3-cyano-1-naphthoylchlorid (0,114 g) mit N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin (0,220 g) zur freien Base (0,264 g) umgesetzt, die in das Citratsalz umgewandelt wurde: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,70-8,62 (m), 8,08-6,25 (m), 4,64-4,56 (m), 4,23-3,91 (m), 3,17- 1,79 (m), 1,37-1,32 (t, -CH3), 1,24-1,17 (t, -CH3); MS APCl, m/z = 676 (M+).
  • Die erforderliche 2-Ethoxy-3-cyano-1-naphthoesäure wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) 3-Ethoxy-4-iod-2-naphthoesäureethylester
  • Eine Lösung von 3-Hydroxy-4-iod-2-naphthoesäure (2,0 g), Diethylsulfat (2,94 g), gepulvertem Kaliumcarbonat (3,52 g) und trockenem Aceton (150 ml) wurde 18 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Triethylamin (5 ml) versetzt, und es wurde weitere 30 min gerührt. Die Lösung wurde über eine Schicht Celite abfiltriert, und der Filterkuchen wird mit trockenem Aceton (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde zu einem gelben Öl eingeengt, mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit 1N HCl (100 ml), gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, eingeengt und chromatographisch (0-10% EtOAc in Hexan) aufgereinigt, wodurch man das Produkt als ein gelbes Öl (2,29 g) erhielt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (s, 1H), 8,09 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 4,35 (m), 4,04 (q), 1,39 (m); MS APCl, m/z = 393 (M+Na).
  • (b) 1-Iod-2-ethoxy-3-cyanonaphthalin
  • Nach der Vorschrift von Wood, JL; Khatri, NA; Weinreb, SM; Tetrahedron Lett; 51, 4907 (1979), wurde 3-Ethoxy-4-iod-2-naphthoesäureethylester (2,29 g) in Xylol (100 ml) suspendiert, auf 0°C abgekühlt und mit Dimethylaluminiumamidlösung (ungefähr 15,4 mmol) versetzt, und die Lösung wurde 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von 1N HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit EtOAc extrahiert (3 × 100 ml). Die vereinigten EtOAc-Extrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert, eingeengt und chromatographisch aufgereinigt (1:1 EtOAc:DCM, dann 10-20% EtOAc in DCM), wodurch man das Produkt als einen weißen Feststoff (0,778 g) erhielt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 4,21 (q, 2H), 1,50 (t, 3H).
  • (c) 2-Ethoxy-3-cyano-1-naphthoesäuremethylester
  • Kohlenmonoxid wurde 25 min durch eine Suspension von 1-Iod-2-ethoxy-3-cyanonaphthalin (0,650 g), Pd(OAc)2 (0,045 g) Triethylamin (0,305 g) und Methanol (30 ml) geleitet, und die Mischung wurde dann unter Kohlenmonoxid (1 atm) 18 h bei 70°C gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde filtriert, mit Methanol (20 ml) und DCM (20 ml) nachgespült, konzentriert, auf Kieselgel (3 g) vorabsorbiert und chromatographisch aufgereinigt (0-10% EtOAc in Hexan), wodurch man das Produkt als einen weißen Feststoff (0,252 g) erhielt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 4,23 (q, 2H), 4,01 (s, 3H), 1,37 (t, 3H).
  • (d) 2-Ethoxy-3-cyano-1-naphthoesäure
  • Eine Lösung von 2-Ethoxy-3-cyano-1-naphthoesäure-methylester (0,252 g) und LiOH (0,024 g), THF (5 ml), Wasser (2 ml) und Methanol (2 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Et2O extrahiert. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe von 1N HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit Et2O extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (30 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und zu einem weißen Feststoff (0,141 g) eingeengt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,00 (b, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 4,25 (q, 2H), 1,32 (t, 3H).
  • Beispiel 9
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4[2-methylsulfonylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-2-methoxy-3-cyano-1-naphthamidcitrat
  • 4-(2-Methylsulfonylphenyl)piperidin (Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CA; Veale, CA. WO 9516682) wurde nach Standardverfahren für die reduktive Aminierung mit N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid zur freien Base umgesetzt, die in die Titelverbindung umgewandelt wurde. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,74-8,64 (m), 8,08-7,98 (m), 7,94-7,90 (m), 7,81-7,70 (m), 7,67-7,48 (m), 7,39-7,34 (t), 7,10-7,05 (m), 6,90-6,83 (m), 6,31-6,28 (d), 4,59-4,51 (t), 4,04 (s), 4,01 (s), 3,95 (s), 3,96 (s), 3,89-3,65(m), 3,27 (s), 3,23-3,08 (m), 2,72-2,57 (m), 2,44-2,07 (m), 1,88-1,61 (m), 0,84-0,81 (m); MS APCl, m/z = 678 (M+).
  • Beispiel 10
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4[(S)-2-methylsulfonylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-ethyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4[(S)-2-methylsulfonylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-ethylamin wurde nach Standardacylierungsvorschriften mit 3-Cyano-2-methoxy-1-naphthoylchlorid zur Titelverbindung umgesetzt, die in das Hydrochloridsalz umgewandelt wurde; Schmp. 160-180°C (Zers); 1H-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 10,7 (br., 1H), 8,67 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,8-6,4 (m, 9H), 3,4 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,0 (m, 6H), 1 (m, 3H); MS APCl, m/z = 676 (M+).
  • Das erforderliche N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4[(S)-2-methylsulfonylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-ethylamin wurde wie folgt dargestellt. N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]amin (Miller, SC; WO 9512577) wurde mit Acetylchlorid in DCM unter typischen Bedingungen acetyliert. Das Acetamid wurde mit Lithiumaluminiumhydrid zu N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-ethylamin reduziert [1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,4 (d, 1H, J=10 Hz), 7,15 (d, 1H, J=5 Hz), 7,0 (d, d, 1H, J=10, 5 Hz), 3,7 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,9-2,6 (m, 6H), 1,95 (m, 3H), 1,5 (m, 3H); MS APCl, m/z = 262 (M+)]. Unter Verwendung von Dicarbonsäuredi(tert.-butyl)ester wurde das Amin in das N-Boc-geschützte Addukt umgewandelt [1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,4 (d, 1H, J=10 Hz), 7,15-7,0 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,0 (br s, 3H); MS APCl, m/z = 262 (M-C5H9O2)], der Alkohol wurde mit Oxalsäurechlorid und DMSO unter Standard-Swern-Bedingungen zum Aldehyd oxidiert [1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,7 (s, 1H), 7,4 (d, 1H, J=10 Hz), 7,2-7,0 (m, 2H), 3,6-2,9 (m, 6H), 1,0 (br., 3H); MS APCl, m/z = 242 (M-C5H9O2)]. Dieses Aldehyd wurde mit 4-[(S)-2-Methylsulfinylphenyl]piperidin (Shenvi, AB; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ, Jr.; Veale, CA. WO 9516682) unter Standardbedingungen für die reduktive Alkylierung umgesetzt, wodurch man N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4[(S)-2-methylsulfonylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-ethyl-N-tert.-butylcarbamat erhielt [1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,0 (m, 1H), 7,5-7,3 (m, 5H), 7,0 (m, 1H), 3,0 (m, 7H), 2,7 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,0-1,6 (m, 10H), 1,4 (s, 9H), 1,0 (m, 3H); MS APCl, m/z = 597 (M+)]. Dieses Material wurde durch Entfernen der Boc-Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure unter Standardbedingungen in das gewünschte Amin umgewandelt, wodurch man N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4[(S)-2- methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl)-N-ethylamin erhielt [1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,6 (br., 1H), 8,3 (br., 1H), 7,95 (d, 1H, J=10 Hz), 7,5 (d, 1H, J=10 Hz), 7,4 (d, 1H, J=10 Hz), 7,3 (d, 1H, J=5 Hz), 7,05 (d, d, 1H, J=10,5 Hz), 3,85 (m, 1H), 3,4 (m, 3H), 3,2 (m, 3H), 2,9 (s, 3H), 2,2 (m, 4H), 1,4 (t, 3H, J=10 Hz); MS APCl, m/z = 567 (M+)); dieses Material wurde ohne Aufreinigung verwendet.
  • Beispiel 11
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid
  • Eine Lösung von N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylamin (Miller, SC; WO 9512577) in DCM wurde mit 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung vereinigt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und im Verlauf von 30 min tropfenweise mit einer Lösung von 3-Cyano-2-methoxy-1-naphthoylchlorid in DCM versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde die organische Phase eingeengt und durch Säulenchromatographie auf gereinigt, wodurch man N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl)-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid erhielt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9,70-9,64 (m), 8,67-8,57 (m), 8,07-7,97 (m), 7,80 (s), 7,72-7,55 (m), 7,52-7,48 (m), 7,40-7,33 (m), 7,12-7,10 (d), 7,04-7,02 (d), 6,87-6,83 (m), 6,37-6,29 (d), 4,53-4,44 (t), 4,11-4,00 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,91-3,73 (m), 3,71 (s), 3,45-3,38 (m), 3,33 (s), 3,14 (s) 2,97-2,95 (d), 2,63 (s), 2,60 (s); MS APCl, m/z = 455 (M+).
  • Beispiel 12
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid
  • Das Produkt aus Beispiel 11 wurde mit Oxalsäurechlorid und DMSO unter Standard-Swern-Bedingungen zur Titelverbindung oxidiert. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,70-9,64 (m), 8,67-8,57 (m), 8,07-7,97 (m), 7,80 (s), 7,72-7,55 (m), 7,52-7,48 (m), 7,40-7,33 (m), 7,12-7,10 (d), 7,04-7,02 (d), 6,87-6,83 (m), 6,37-6,29 (d), 4,53-4,44 (t), 4,11-4,00 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,91-3,73 (m), 3,71 (s), 3,45-3,38 (m), 3,33 (s), 3,14 (s), 2,97-2,95 (d), 2,63 (s), 2,60 (s); MS APCl, m/z = 455 (M+).
  • Beispiel 13
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4,4-(dimethoxy)butyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid
  • Das Produkt aus Beispiel 12 (300 mg) wurde gemäß der Vorschrift von Lorette et al., J. Org. Chem., 1960, 25, 521 mit 2,2-Dimethoxypropan (0,16 ml) und 4-Toluolsulfonsäure (6 mg) in DCM (5 ml) zur Titelverbindung umgesetzt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64-8,62 (m), 8,08-7,98 (m), 7,75-7,58 (m), 7,39-7,37 (m), 7,13-7,06 (m), 6,96-6,92 (d), 6,88-6,84 (m), 6,35-6,32 (d), 4,50-4,42 (t), 4,14-4,11 (m), 3,94 (s), 3,92-3,75 (m), 3,69 (s), 3,45-3,39 (m), 3,23 (s), 3,16 (s), 3,05-3,00 (m), 2,93-2,85 (m), 2,60 (s), 2,04-1,92 (m); MS APCl, m/z = 471 (M-OCH3).
  • Beispiel 14
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(methoxybutyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid
  • Das Produkt aus Beispiel 11 (130 mg) wurde mit einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid (21 mg) und Methyliodid (0,019 ml) in DMF (2 ml) zur Titelverbindung umgesetzt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64-8,62 (m), 8,08-7,97 (m), 7,73-7,68 (m), 7,65-7,33 (m), 7,07-7,04 (m), 6,93-6,90 (d), 6,83-6,80 (m), 6,33- 6,30 (d), 4,54-4,46 (t), 4,08-4,01 (m), 3,94 (s), 3,79-3,76 (m), 3,68 (s), 3,44-3,23 (m), 3,19 (s), 3,16-2,89 (m), 2,60 (s), 2,02-1,82 (m), 1,36-0,83 (m); MS APCl, m/z = 471 (M+).
  • Beispiel 15
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-methyl-1-naphthamidcitrat
  • Unter Standardacylierungsbedingungen wurde 3-Cyano-2-methyl-1-naphthoylchlorid (0,109 g) (dargestellt aus 3-Cyano-2-methyl-1-naphthoesäure unter Verwendung von Oxalsäurechlorid unter Standardbedingungen) mit N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4,4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin (0,200 g) umgesetzt und in das Citratsalz umgewandelt, wodurch man die Titelverbindung (0,138 g) als ein hellgelbes Pulver erhielt. MS APCl, m/z = 646 (M+H); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,23-8,17 (m), 8,01-7,96 (m), 7,84-7,80 (m), 7,62-7,29 (m), 7,10 (d), 6,96 (d), 6,79 (d), 6,50 (d), 4,60-4,52 (m), 4,19-4,11 (m), 3,85-3,79 (m), 3,56-3,50 (m), 3,34-3,15 (m), 3,04-2,88 (m), 2,74-2,53 (m), 2,32-1,60 (m); Analyse berechnet für C36H37Cl2N3O2S, 1 C6H8O7, 1,3 H2O, C 58,51, H 5,56, N 4,87, gefunden C 58,50, H, 5,46, N 4,82.
  • Die erforderliche 3-Cyano-2-methyl-1-naphthoesäure wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) 3-Cyano-2-hydroxy-1-naphthoesäuremethylester
  • Magnesiummetall (2,42 g, 99,5 mmol) wurde in einen flammengetrockneten 250-ml-Dreihalskolben gegeben. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Diethylether (80 ml), Benzol (30 ml) und Iod (12,62 g, 49,7 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt, wobei die Iodfärbung verschwand. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde diese Lösung mit einer Spritze in 3-Cyano-2-methoxy-1-naphthoesäuremethylester (10 g, 41,4 mmol) in Benzol (30 ml) gegeben. Der Kolben wurde mit Benzol (15 ml) gewaschen, und während der Zugabe bildete sich ein gelber Niederschlag. Die Reaktionsmischung wurde eine weitere Stunge lang unter Rückfluß erhitzt. 1N HCl und EtOAc wurden zugesetzt, und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Na2S2O4-Lösung, Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (DCM) aüfgereinigt, wodurch man das Produkt (6,88 g, 73% Ausbeute) als einen gelben Feststoff erhielt. 1H-NMR (CDCl3) δ 12,82 (s, 1H), 8,81-8,78 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,83-7,82 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 4,16 (s, 3H). MS (APCl, Negativionenmodus) m/z 225,92 (M–).
  • (b) 3-Cyano-2-trifluormethansulfonyloxy-1-naphthoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 3-Cyano-2-hydroxy-1-naphthoesäuremethylester (6,24 g, 27,5 mmol) wurde bei 0°C mit Triethylamin (4,21 ml, 30,2 mmol) und dann mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (5,05 ml, 30,2 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte NaHCO3-Lösung wurde zugesetzt, und die wäßrige Phase wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (unter Verwendung von DCM als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man das Produkt (9,6 g, 97% Ausbeute) als ein gelbes Öl erhielt. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 8,29-8,04 (d, 1H), 7,01-7,98 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 4,10 (s, 3H).
  • (c) 3-Cyano-2-methyl-1-naphtoesäuremethylester
  • Eine gerührte Lösung von 3-Cyano-2-trifluormethansulfonyloxy-1-naphthoesäuremethylester (0,28 g, 0,779 mmol), K3PO4 (0,33 g, 1,55 mmol), Methylboronsäure (0,096 g, 1,55 mmol) und (1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)dichlorpalladium(II)-CH2Cl2 (64 mg, 0,078 mmol) in THF (8 ml) wurde 4,5 h auf 66°C erhitzt. Es wurde mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung versetzt, und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (unter Verwendung von 5%, 8% EtOAc/Hexan als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man das Produkt (0,139 g, 78% Ausbeute) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,66 (s, 3H). MS m/z 226 (M+).
  • (d) 3-Cyano-2-methyl-1-naphtoesäure
  • Eine Lösung von 3-Cyano-2-methyl-1-naphthoesäure (0,139 g) in THF (7,55 ml) und Wasser (3 ml) wurde mit Natronlauge (1,3 ml, 1N) versetzt. Methanol (0,5 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 27 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt, mit weiterem Wasser versetzt und mit DCM extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch man das Produkt (0,1 g, 77% Ausbeute) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,02 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,87-7,62 (m, 3H), 2,59 (s, 3H); MS APCl (Negativionenmodus) m/z 210.
  • Beispiel 16
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-brom-2,4-dimethoxy-1-naphthamidcitrat
  • Unter Anwendung von Standardacylierungsvorschriften wurde 3-Brom-2,4-dimethoxy-1-naphthoylchlorid (0,212 g) (dargestellt aus 3-Brom-2,4-dimethoxy-1-naphthoesäure mit Oxalsäurechlorid unter Standardbedingungen) mit N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin (0,271 g) umgesetzt, in das Citratsalz umgewandelt und durch Filtrieren aus Diethylether isoliert, wodurch man die Titelverbindung (0,433 g) als ein hellgelbes Pulver erhielt. MS APCl, m/z = 747 (M+H); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,08-7,97 (m), 7,57-7,20 (m), 7,01-6,93 (m), 6,60-6,56 (m), 4,46-4,38 (m), 4,04-3,57 (m), 3,37-2,94 (m), 2,74-2,60 (m), 2,33-1,61 (m); Analyse berechnet für C36H39BrCl2N2O4S, 1 C6H8O7, 0,8 H2O, C 52,93, H 5,14, N 2,94, gefunden C 52,96, H, 5,01, N 2,93.
  • Die erforderliche 3-Brom-2,4-dimethoxy-1-naphthoesäure wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) 3-Brom-2,4-hydroxy-1-naphthoesäureethylester.
  • Eine Lösung von 2,4-Dihydroxy-1-naphthoesäureethylester (A. Bruggink und A. McKillop Tetrahedron Band 31, 2607, 1975) (0,1 g, 0,43 mmol) in Acetonitril (2 ml) wurde mit N-Bromsuccinimid (84 mg, 0,47 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Acetonitril wurde abgedampft, und CCl4 wurde zugesetzt. Die Lösung wurde filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (unter Verwendung von DCM als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man das Produkt (0,13 g, 93% Ausbeute) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (CDCl3) δ 13,61 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,60 (q, 2H), 1,55 (t, 3H). MS APCl (Negativmodus) m/z 310,84.
  • (b) 3-Brom-2,4-dimethoxy-1-naphthoesäureethylester.
  • Eine Lösung von 3-Brom-2,4-dihydroxy-1-naphthoesäureethylester (5,8 g, 18,6 mmol) in Aceton (93 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (6,43 g, 46,6 mmol) und Dimethylsulfat (4,4 ml, 46,6 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Wasser und EtOAc wurden zugesetzt, und die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (unter Verwendung von 3-5% EtOAc/Hexan als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man das Produkt (6,23 g, 99% Ausbeute) als ein hellgelbes Öl erhielt. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,13 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,62-7,48 (m, 2H), 4,54 (q, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 1,46 (t, 3H).
  • (c) 3-Brom-2,4-dimethoxy-1-naphthoesäure.
  • Eine Lösung von 3-Brom-2,4-dimethoxy-1-naphthoesäureethylester (0,613 g) in THF (6 ml) und Wasser (4 ml) wurde mit LiOH-monohydrat (0,16 g) versetzt. Methanol (0,5 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 40 h unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, mit weiterem Wasser versetzt und mit DCM extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch man das Produkt (0,33 g, 59% Ausbeute) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,73 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,71-7,56 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,91 (s, 3H).
  • Beispiel 17
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfiaylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-ethyl-4-methoxy-1-naphthamidcitrat
  • Unter Anwendung von Standardacylierungsvorschriften wurde 3-Cyano-2-ethyl-4-methoxy-1-naphthoylchlorid (0,15 g) (dargestellt aus 3-Cyano-2-ethyl-4-methoxy-1-naphthoesäure mit Oxalsäurechlorid unter Standardbedingungen) mit N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin (0,23 g) umgesetzt, in das Citratsalz umgewandelt und durch Filtrieren aus Diethylether isoliert, wodurch man die Titelverbindung (0,117 g) als ein weißes Pulver erhielt. MS APCl, m/z = 690 (M+H); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,34-8,13 (m), 8,00-7,30 (m), 7,10-6,99 (m), 6,81-6,51 (m), 4,53-4,22 (m), 4,70-2,56 (m), 2,30-1,08 (m); Analyse berechnet für C38H41Cl2N3O3S, 1 C6H8O7, 1,6 H2O, C 57,97, H 5,77, N 4,61, gefunden C 57,98, H, 5,62, N 4,46.
  • Die erforderliche 3-Cyano-2-ethyl-4-methoxy-1-naphthoesäure wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) 3-Cyano-2,4-dimethoxy-1-naphthoesäureethylester
  • Eine Lösung von 3-Brom-2,4-dimethoxy-1-naphthoesäureethylester (Beispiel 16) (11,2 g, 33,0 mmol) in DMF (88 ml) wurde mit CuCN (3,00 g, 33,5 mmol) und 2 Tropfen Pyridin versetzt. Die Reaktionsmischung wurde in ein vorgeheiztes Ölbad (185°C) gegeben und 6 h erhitzt. Die heiße Lösung wurde in konzentrierte NH4OH (130 ml) gegossen, die 130 g Eis enthielt. Die so erhaltene Suspension wurde mit DCM extrahiert und die Extrakte wurden mit 1N HCl und Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (unter Verwendung von 3-8% EtOAc/Hexan als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man das Produkt (3,81 g, 40% Ausbeute) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,20 (d, 1H), 7,87 (d,1H) , 7,65 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 4,52 (q, 2H), 4,36 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 1,48 (t, 3H).
  • (b) 3-Cyano-2-hydroxy-4-methoxy-1-naphthoesäureethylester
  • Gemäß dem für Beispiel 15, Schritt (a), beschriebenen Verfahren wurde 3-Cyano-2,4-dimethoxy-1-naphthoesäureethylester (3,71 g, 13,0 mmol) in die Titelverbindung (1,89 g, 54% Ausbeute) als gelben Feststoff umgewandelt. 1H-NMR (CDCl3) δ 13,37 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 4,58 (q, 2H), 4,49 (s, 3H), 1,54 (t, 3H); MS m/z 272,02 (M+).
  • (c) 3-Cyano-4-methoxy-2-trifluormethansulfonyloxy-1-naphthoesäureethylester
  • Gemäß dem für Beispiel 15, Schritt (b), beschriebenen Verfahren wurde 3-Cyano-2-hydroxy-4-methoxy-1-naphthoesäureethylester (1,89 g, 6,97 mmol) in die Titelverbindung (2,85 g, quantitativ) als gelbes Öl umgewandelt. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,31 (t, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,69 (t, 1H), 4,54 (q, 2H), 4,45 (s, 3H), 1,46 (t, 3H).
  • (d) 3-Cyano-4-methoxy-2-vinyl-1-naphthoesäureethylester
  • Eine Lösung von 3-Cyano-4-methoxy-2-trifluormethansulfonyloxy-1-naphthoesäureethylester (1,84 g, 4,56 mmol) in 21 ml trockenem Dioxan wurde mit Tributylvinylzinn (1,47 g, 5,03 mmol), LiCl (0,58 g, 13,7 mmol), Pd(PPh3)4 (0,11 g 0,09 mmol) und einigen Kristallen 2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol versetzt. Die so erhaltene Suspension wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer gesättigten KF-Lösung (30 ml) versetzt und 30 min gerührt. Nach Verdünnen mit EtOAc wurde die Mischung filtriert, mit Wasser und gesättigter NaCL-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach chromatographischer Aufreinigung (Hexan, 3% und 4% EtOAc/Hexan) erhielt man das Produkt als einen weißen Feststoff (1,09 g, 85% Ausbeute). 1H-NMR (CDCl3) δ 8,24 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,01 (dd, 1H), 5,83 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 4,48 (q, 2H), 4,28 (s, 3H), 1,41 (t, 3H). MS m/z 282,04 (M+).
  • (e) 3-Cyano-2-ethyl-4-methoxy-1-naphthoesäureethylester
  • Eine Lösung von 3-Cyano-4-methoxy-2-vinyl-1-naphthoesäureethylester (1,09 g, 3,87 mmol) in 75 ml Ethanol wurde mit 5% Pd/C (0,16 g) versetzt. Die Lösung wurde unter 50 psi Wasserstoff 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Lösung wurde filtriert und mit Ethanol gewaschen und eingedampft, wodurch man das Produkt als einen gelben Feststoff (1,09 g, 99% Ausbeute) erhielt. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,20 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 4,53 (q, 2H), 4,27 (s, 3H), 2,96 (q, 2H), 1,46 (t, 3H), 1,35 (t, 3H); MS m/z 284,04 (M+).
  • (d) 3-Cyano-2-ethyl-4-methoxy-1-naphthoesäure
  • Eine Lösung von 3-Cyano-2-ethyl-4-methoxy-1-naphthoesäureethylester (1,09 g) in THF (13 ml) und Wasser (9 ml) wurde mit LiOH-monohydrat (0,34 g) versetzt. Methanol (0,5 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 22 h unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, mit weiterem Wasser versetzt und mit DCM extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (unter Verwendung von 1-5% MeOH in DCM mit 1% HOAc als Laufmittel) auf gereinigt, wodurch man das Produkt (0,14 g, 14% Ausbeute) als einen gelben Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,86 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 4,19 (s, 3H), 2,88 (q, 2H), 1,31 (t, 3H). MS APCl (Negativmodus) m/z 253,88.
  • Beispiel 18
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-ethyl-1-naphthamidcitrat
  • Unter Anwendung von Standardacylierungsbedingungen wurde 3-Cyano-2-ethyl-1-naphthoylchlorid (1,33 g) (dargestellt aus 3-Cyano-2-ethyl-1-naphthoesäure mit Oxalsäurechlorid unter Standardbedingungen) mit N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin (2,29 g) umgesetzt und in das Citratsalz umgewandelt, wodurch man die Titelverbindung (3,57 g) als ein hellgelbes Pulver erhielt. MS APCl, m/z = 660,32 (M+H); 1H-NMR 300 MHz, CDCl3) δ 8,31-8,19 (m), 7,99-7,82 (m), 7,57-7,31 (m), 7,14-7,11 (d), 7,00-6,98 (m), 6,80 (d), 6,53-6,50 (m), 4,60 (t), 4,38 (t), 3,69-3,49 (m), 3,32-2,55 (m), 2,37-1,61 (m), 1,39-1,10 (m); Analyse berechnet für C37H39Cl2N3O2S, 1 C6H8O7, 1,35 H2O, C 58,88, H 5,71, N 4,79, gefunden C 58,86, H, 5,57, N 4,70.
  • Die erforderliche 3-Cyano-2-ethyl-1-naphthoesäure wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) 3-Cyano-2-ethyl-1-naphthoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 3-Cyano-2-vinyl-1-naphthoesäuremethylester (Beispiel 24) (5,98 g, 25,2 mmol) in 500 ml Ethanol wurde mit 5% Pd-auf-Aktivkohle (1,5 g) versetzt. Die Lösung wurde unter 50 psi Wasserstoff 6 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Die Lösung wurde filtriert und mit Ethanol gewaschen. Das Ethanol wurde abgedampft, wodurch man das Produkt als einen gelben Feststoff (5,39 g, 89% Ausbeute) erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,96 (q, 2H), 1,37 (t, 3H); MS m/z 239,98 (M+H). Alternativ dazu kann man 3-Cyano-2-ethyl-1-naphthoesäuremethylester durch Umsetzung von 3-Cyano-2-trifluormethansulfonyloxy-1-naphthoesäuremethylester (Beispiel 15 (b)) gemäß der für Beispiel 15 (b) beschriebenen Vorschrift darstellen, wobei allerdings anstelle von Methylboronsäure Triethylboran verwendet wird.
  • (b) 3-Cyano-2-ethyl-1-naphthoesäure
  • Eine Lösung von 3-Cyano-2-ethyl-1-naphthoesäuremethylester (4,87 g, 20,4 mmol) in 10 g Trimethylsilyliodid wurde über Nacht auf 75°C erhitzt. 1N HCl wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit EtOAc estrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch (5% MeOH/DCM mit 1% HOAc) auf gereinigt, wodurch man das Produkt (4,35 g, 95% Ausbeute) als einen gelben Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,03 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,17-8,09 (dd, 1H), 7,89-7,77 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 2,91 (q, 2H), 1,29 (t, 3H); MS (APCl Negativionenmodus) m/z 223,90.
  • Beispiel 19
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[2-methylsulfonylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-ethyl-1-naphthamidcitrat
  • Unter Anwendung von Standardbedingungen für die reduktive Aminierung wurde N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-3-cyano-2-ethyl-1-naphthamid (0,301 g) mit 4-[2-Methylsulfonylphenyl]-1-piperidin (0,162 g) umgesetzt und in das Citratsalz umgewandelt, wodurch man die Titelverbindung (0,359 g) als ein weißes Pulver erhielt. MS APCl, m/z = 577 (M+H); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,25-8,19 (m), 8,06 (m), 7,84-7,82 (m), 7,63-7,34 (d), 7,13 (d), 7,00-6,97 (d), 6,81-6,80 (d), 6,52-6,45 (m), 4,61 (t), 4,44-4,35 (m), 3,68-3,64 (m), 3,50-2,55 (m), 2,32-1,74 (m), 1,59 (s), 1,39-1,07 (m); Analyse berechnet für C37H39Cl2N3O3S, 1,0 C6H8O7, 0,8 H2O, C 58,47, H 5,55, N 4,76, gefunden C 58,54, H, 5,44, N 4,62.
  • Das erforderliche N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-3-cyano-2-ethyl-1-naphthamid wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methyl-3-cyano-2-ethyl-1-naphthamid
  • Eine gerührte, gekühlte (0°C) Mischung von (S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylamin (0,882 g, 3,55 mmol) in DCM (25 ml) und 1N Natronlauge (4,44 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von 3-Cyano-2-ethyl-1-naphthoylchlorid (0,866 g, 3,55 mmol) in DCM (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2,5 h bei 0°C gerührt, H2O und DCM wurden zugesetzt, und die Mischung wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Chromatographische Aufreinigung (0%, 50%, 100 EtOAc in Et2O) lieferte die Titelverbindung (1,25 g, 77%) als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,28-8,18 (m), 7,86-7,79 (m), 7,61-7,45 (m), 7,37-7,31 (m), 7,08-7,05 (d), 6,96-6,94 (d), 6,76 (d), 6,50-6,44 (m), 4,64-4,56 (m), 4,42 (m), 3,71-3,03 (m), 2,73-2,69 (m), 2,58-2,55 (d), 2,05-1,63 (m), 1,52-1,16 (m); MS m/z 455,23 (M+H).
  • (b) N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-3-cyano-2-ethyl-1-naphthamid.
  • Eine gerührte, gekühlte (–78°C) Lösung von Oxalsäurechlorid (0,33 ml, 3,78 mmol) in DCM (10 ml) wurde tropfenweise mit DMSO (0,54 ml, 7,58 mmol) in DCM (5 ml) versetzt. Die Lösung wurde 5 min bei –78°C gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methyl-3-cyano-2-ethyl-1-naphthamid (1,15 g, 2,52 mmol) in DCM (6,0 ml) und DMSO (2,9 ml) versetzt. Die Lösung wurde 15 min bei –78°C gerührt und mit Triethylamin (2,11 ml, 15,1 mmol) versetzt. Es wurde weitere 30 min bei –78°C und dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. 1N HCl (75 ml) und DCM (75 ml) wurden zugesetzt, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Chromatographische Aufreinigung (50% Et2O in DCM) lieferte die Titelverbindung (1,01 g, 89%) als einen weißen, teigigen Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,78 (s), 9,57 (s), 8,28-8,19 (m), 7,92-7,78 (m), 7,61-7,46 (m), 7,39-7,29 (m), 6,99-6,97 (d), 6,94-6,91 (d), 6,73 (d), 6,51-6,47 (dd), 6,38 (d), 4,68-4,54 (m), 3,82-3,80 (m), 3,61-3,45 (m), 3,34-3,27 (m), 3,08-2,91 (m), 2,71-2,52 (m), 2,06-2,02 (m), 1,35-1,29 (m), 1,08-1,03 (t); MS m/z 453,15 (M+H).
  • Beispiel 20
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamidcitrat.
  • 3-Cyano-2-methoxy-1-naphthoesäure (155 mg) wurde unter Standardbedingungen mit Oxalsäurechlorid zum Säurechlorid umgesetzt, das ohne Aufreinigung verwendet wurde. Das Säurechlorid wurde unter Standardacylierungsbedingungen mit N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-amin (300 mg) und Triethylamin kombiniert, wodurch man das Produkt nach Extrahieren und chromatographischer Aufreinigung (5% Methanol in DCM) als ein weißes Pulver (300 mg, 67%) erhielt, das unter Standardbedingungen in das Citratsalz umgewandelt wurde. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,76-8,61 (m), 8,56 (s), 8,02-8,00 (d), 7,84-7,80 (m), 7,69-7,55 (m), 7,53-7,47 (m), 7,45-7,25 (m), 7,19-7,17 (d), 3,89 (s), 3,86-3,75 (m), 3,56-3,50 (m), 3,44-3,27 (m), 3,07-3,04 (m), 2,94-2,90 (m), 2,82-2,79 (m), 2,65 (s), 2,22-2,15 (m), 2,13-1,92 (m), 1,76-1,39 (m); MS APCl, m/z = 648 (M+).
  • Das erforderliche N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]amin wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) [2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-(methylsulfinyl)phenyl]-1-piperidinyl]butyl]phthalimid
  • [4-[(S)-2-Methylsulfinylphenyl]-1-piperidin (5,06 g) wurde unter Standardbedingungen für die reduktive Aminierung in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid mit N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]phthalimid (Bernstein, PR; Miller, SC. EP 709376 , 1996) (8,2 g) umgesetzt, wodurch man, nach Extrahieren und chromatographischer Aufreinigung (5% Methanol in DCM), das Produkt (0,6 g, 46%) erhielt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,85-7,78 (m), 7,57-7,56 (d), 7,53-7,46 (m), 7,41-7,38 (m), 7,24-7,19 (dd), 3,86-3,75 (m), 3,39-3,34 (m), 3,19-3,16 (m), 2,89-2,85 (d), 2,79-2,75 (d), 2,64 (s), 2,62-2,57 (m), 2,19-2,15 (m), 2,10-2,08 (m), 1,90-1,79 (m), 1,69-1,54 (m); MS APCl, m/z = 569 (M+).
  • (b) N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]amin
  • [2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-(methylsulfinyl)phenyl]-1-piperidinyl]butyl]phthalimid (6,13 g) wurde in Methanol (100 ml) gelöst und tropfenweise mit Hydrazin (0,8 ml) versetzt, die Mischung wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser gequencht, mit DCM verdünnt, mit Kochsalzlösung extrahiert, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, wodurch man das Amin nach Extrahieren und chromatographischer Aufreinigung (5-10% Methanol, 1% NH4OH, in DCM) als einen glasartigen Feststoff (4,7 g, quantitativ) erhielt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7,85-7,81 (m), 7,56-7,40 (m), 7,25-7,19 (dd), 3,39-3,20 (m), 2,93-2,89 (m), 2,82-2,71 (m), 2,65 (s), 2,30-2,07 (m), 1,93-1,87 (m), 1,71-1,57 (m); MS APCl, m/z = 439 (M+).
  • Beispiel 21
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-(1-propenyl)-1-naphthamidcitrat
  • Unter Standardacylierungsbedingungen wurde 3-Cyano-2-(1-propenyl)-1-naphthoylchlorid (0,028 g) (dargestellt aus 3-Cyano-2-(1-propenyl)-1-naphthoesäure mit Oxalsäurechlorid unter Standardbedingungen) mit N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin (0,055 g) umgesetzt und in das Citratsalz umgewandelt, wodurch man die Titelverbindung als ein weißes Pulver erhielt. MS APCl, m/z = 672 (M+); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,22 (d), 7,93-7,80 (m), 7,51 (m), 6,61-6,47 (m), 3,49 (m), 3,43-3,21 (m), 2,72-2,36 (m), 2,00-1,93 (m); Schmp. 112°C.
  • Die erforderliche 3-Cyano-2-(1-propenyl)-1-naphthoesäure wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) 3-Cyano-2-allyl-1-naphthoesäuremethylester
  • Eine gerührte Lösung von 3-Cyano-2-trifluormethansulfonyloxy-1-naphthoesäuremethylester (Beispiel 15) (0,310 g, 0,86 mmol), wasserfreiem Lithiumchlorid (0,307 g, 7,25 mmol), Triphenylphosphin (0,136 g, 0,52 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palla dium(II) (0,073 g, 0,10 mmol) in DMF (10 ml) wurde mit Alkyltributylzinn (0,535 ml, 1,73 mmol) versetzt. Ein Kristall 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol wurde zugesetzt, und die Mischung wurde unter Stickstoff 45 min lang auf 120°C erhitzt. Wasser (15 ml) und Diethylether (15 ml) wurden zugesetzt, und die organische Phase wurde nacheinander mit 1N HCl (3 × 50 ml) und gesättigter wäßriger KF-Lösung (3 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, eingeengt und durch Säulenchromatographie (15% Ether/Hexan) aufgereinigt, wodurch man das Produkt als ein farbloses Öl (0,040 g, 14%) erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 6,04-5,91 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,73 (m, 2H).
  • (b) 3-Cyano-2-(1-propenyl)-1-naphthoesäure
  • Eine Lösung von 3-Cyano-2-allyl-1-naphthoesäuremethylester (0,040 g, 0,16 mmol) in THF (3 ml) und Wasser (1 ml) wurde mit LiOH-monohydrat (0,020 ml, 0,48 mmol) und MeOH (3 ml) versetzt und 72 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt, mit weiterem Wasser und 1N Natronlauge versetzt und mit DCM (3 × 25 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde angesäuert (1N HCl), und der so erhaltene weiße Niederschlag wurde mit DCM (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt, wodurch man das Produkt als ein gelbes Öl (0,026 g, 70%) erhielt. MS APCl, m/z = 236 (M+); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,68 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,44 (m, 1H), 1,95 (m, 3H).
  • Beispiel 22
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-brom-2-methoxy-1-naphthamidcitrat
  • Unter Standardacylierungsbedingungen wurde 3-Brom-2-methoxy-1-naphthoylchlorid (0,149 g, 0,50 mmol) (dargestellt aus 3-Brom-2-methoxy-1-naphthoesäure mit Oxalsäurechlorid unter Standardbedingungen) mit N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin (0,226 g, 0,50 mmol) umgesetzt und in das Citratsalz umgewandelt, wodurch man die Titelverbindung (0,150 g, 42%) als ein helles Pulver erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,36 (m), 7,92-7,75 (m), 7,56-7,40 (m), 6,27 (m), 3,82 (s), 3,59-3,10 (m), 2,89-2,50 (m), 1,81 (m); MS APCl, m/z = 717 (M+).
  • Die erforderliche 3-Cyano-2-methoxy-1-naphthoesäure wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) 2-Hydroxy-1-naphthoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-Hydroxy-1-naphthoesäure (15,40 g, 0,082 mol) in Aceton (400 ml) wurde mit NaHCO3 (6,88 g, 0,082 mol) und dann mit Dimethylsulfat (23,23 ml, 0,246 mol) versetzt und 1 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (150 ml) gequencht, mit DCM extrahiert, getrocknet und eingeengt, wodurch man das Produkt (16,05 g, 97%) erhielt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 3,94 (s, 3H); MS APCl, m/z = 201 (M–).
  • (b) 2-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-Hydroxy-1-naphthoesäuremethylester (16,50 g, 0,082 mol) in Essigsäure (225 ml) wurde mit 10% Pd-auf-Aktivkohle (1,65 g, 10 Gew.-%), und die Mischung wurde bei 60°C 48 h unter Wasserstoff (50 psi) geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert, getrocknet und eingeengt, wodurch man das Produkt (15,99 g, 95%) erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,90 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,73 (m, 4H); MS APCl, (Negativionenmodus), m/z = 205 (M–).
  • (c) 3-Brom-2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthoesäuremethylester (10,40 g, 0,050 mol) und Natriumacetat (7,44 g, 0,090 mol) in Essigsäure (180 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung Brom (10,47 g, 0,066 mol) in Essigsäure (72 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h auf 80°C erhitzt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert, getrocknet, eingeengt und chromatographisch (2% EtOAc in Hexan) aufgereinigt, wodurch man das Produkt als einen weißen Feststoff (11,13 g, 77%) erhielt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,66 (m, 4H); MS APCl, m/z = 283 (M+).
  • (d) 3-Brom-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 3-Brom-2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthoesäuremethylester (11,13 g, 0,039 mol) in Aceton (250 ml) wurde mit Dimethylsulfat (4,43 ml, 0,047 mol) und Kaliumcarbonat (6,48 g, 0,047 mol), und die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Triethylamin (25 ml) versetzt. Nach 0,5 h Rühren wurde die Mischung filtriert, eingeengt, mit EtOAc (100 ml) verdünnt, nacheinander mit 1N HCl, gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert, eingeengt und chromatographisch (3% EtOAc in Hexan) aufgereinigt, wodurch man das Produkt als einen weißen Feststoff (7,3 g, 63%) erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,31 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 1,75 (m, 4H).
  • (e) 3-Brom-2-methoxy-1-naphthoesäuremethylester
  • Eine Mischung von 3-Brom-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäuremethylester (1,00 g, 3,34 mmol), N-Bromsuccinimid (1,31 g, 7,35 mmol) und 2,2'-Azobisisobutyronitril (50 mg) in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 18 h unter Rückfluß gerührt. Das Succinimid wurde von der abgekühlten Mischung abfiltriert und gut mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen, und das Filtrat wurde zu einem gelben Öl eingeengt, das hauptsächlich aus 3,5,8-Tribrom-2-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäuremethylester bestand [1H-NMR (CDCl3) δ 2,33 (d,2, J=9 Hz), 2,68 (d,2, J=12 Hz), 3,89 (s,3), 3,99 (s,3), 5,54 (bs,1), 5,83 (bs,1), 7,62 (s,1)]. Das Öl wurde in 10 ml Xylol gelöst und 11 h unter Rückfluß erhitzt, wobei sich HBr entwickelte. Die abgekühlte Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in DCM gelöst und chromatographisch (0-5% EtOAc in Hexan) aufgereinigt, wodurch man das Produkt (0,48 g, 48%) erhielt. 1H-NMR (CDCl3) δ 3,98 (s,3), 4,06 (s,3), 7,46 (t,1, J=9 Hz), 7,53 (t,1, J=9 Hz), 7,73 (d,1, J=9 Hz), 8,15 (s,1). MS APCl, m/z = 297 (M+).
  • (f) 3-Brom-2-methoxy-1-naphthoesäure
  • Eine Lösung von 3-Brom-2-methoxy-1-naphthoesäuremethylester (0,250 g, 0,85 mmol) in THF (6 ml) und Wasser (2 ml) wurde mit LiOH-monohydrat (0,079 g, 1,88 mmol) und MeOH (3 ml) versetzt und 48 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt, mit Wasser und 1N Natronlauge verdünnt und dann mit DCM extrahiert. Die wäßrige Phase wurde angesäuert (1N HCl), und der so erhaltene weiße Niederschlag wurde mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man das Produkt als ein gelbes Öl (0,230 g, 97%) erhielt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,8 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 3,91 (s, 3H); MS APCl (Negativionenmodus), m/z = 281 (M–).
  • Beispiel 23
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-[2-(S)-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-(2,2,2-trifluorethoxy)-1-naphthamidcitrat
  • Eine Lösung von 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-cyano-1-naphthoesäure wurde unter Standardbedingungen mit Oxalsäurechlorid in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt. Dieses Material (0,063 g) wurde mit N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin (0,096 g) unter Standardacylierungsbedingungen umgesetzt und in das Citratsalz umgewandelt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,78-8,73 (m), 8,14-6,85 (m), 6,20-6,17 (m), 4,84-4,43 (m), 4,072-1,78 (m); MS APCl, m/z = 730 (M+).
  • Die erforderliche 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-cyano-1-naphthoesäure wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-cyano-1-naphthoesäuremethylester
  • 3-Cyano-2-hydroxy-1-naphthoesäuremethylester (Beispiel 15, Schritt (a)) (0,050 g) und gepulvertes Kaliumcarbonat (0,060 g) wurden in 4 ml trockenem Aceton vereinigt. 2,2,2-Trifluorethoxyethyltriflat (0,102 g) wurde zugesetzt, und die Suspension wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde angekühlt, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt. Der Feststoff wurde in EtOAc gelöst und über eine Säule Kieselgel filtriert. Die so erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt, was das Produkt (0,075 g) Feststoff lieferte. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s) , 7,92-7,88 (m), 7,75-7,69 (dd), 7,65-7,60 (dd), 4,65-4,57 (q), 4,07 (s); 19F-NMR (282 MHz, 1H-entkoppelt, CFCl3) δ -72,37 (s).
  • (b) 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-cyano-1-naphthoat
  • 2-(2,2,2-Trifluorethoxy)-3-cyano-1-naphthoesäuremethylester (0,075 g) und LiOH-monohydrat (0,015 g) wurden in einer Lösung von 3 ml THF, 1 ml Wasser und 1 ml MeOH gelöst. Die Lösung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 1N HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die angesäuerte Lösung wurde mit gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung basisch gestellt (pH 8) und über Nacht rühren gelassen. Die Lösung wurde in einen Trenntrichter gegeben, 15 ml Wasser wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit 30 ml Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 1N HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die weiße Suspension wurde mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man das Produkt (0,057 g) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,30 (b), 8,79 (s), 8,18-8,12 (d), 7,94-7,91 (d), 7,86-7,81 (dd), 7,75-7,69 (dd), 4,90-4,79 (q).
  • Beispiel 24
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-vinyl-1-naphthamidcitrat
  • Unter Anwendung von Standardacylierungsbedingungen wurde 3-Cyano-2-vinyl-1-naphthoylchlorid (0,086 g) (dargestellt aus 3-Cyano-2-vinyl-1-naphthoesäure mit Oxalsäurechlorid unter Standardbedingungen) mit N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin (0,167 g) umgesetzt und in das Citratsalz umgewandelt, wodurch man die Titelverbindung (0,220 g) als ein helles Pulver erhielt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,72-8,64 (m), 8,11-5,41 (m), 4,57-4,49 (m), 4,29-4,06 (m), 4,06 (b), 3,69-1,78 (m); MS APCl, m/z = 658 (M+).
  • Die erforderliche 3-Cyano-2-vinyl-1-naphthoesäure wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) 3-Cyano-2-vinyl-1-naphthoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 3-Cyano-2-trifluormethansulfonyloxy-1-naphthoesäuremethylester (Beispiel 15) (0,150 g, 0,417 mmol) in 4 ml trockenem Dioxan wurde mit Tributylvinylzinn (0,134 ml, 0,459 mmol), LiCl (0,053 g, 1,252 mmol), Pd(PPh3)4 (0,024 g, 0,020 mmol) und einigen Kristallen 2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol versetzt. Die so erhaltene Suspension wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit KF-Lösung (1 g KF in 10 ml H2O) versetzt und 30 min gerührt. Nach Verdünnen mit EtOAc wurde die Mischung filtriert, mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach chromatographischer Aufreinigung (0-10% EtOAc in Hexan) erhielt man das Produkt als einen weißen Feststoff (0,088 g, 88%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s), 7,89-7,84 (d), 7,81-7,78 (d), 7,72-7,66 (dd), 7,64-7,56 (dd), 7,07-6,97 (dd), 5,90-5,84 (d), 5,75-5,71 (d), 4,01 (s).
  • (b) 3-Cyano-2-vinyl-1-naphthoat
  • 3-Cyano-2-vinyl-1-naphthoesäuremethylester (0,087 g, 0,366 mmol) und LiOH-monohydrat (0,023 g, 0,550 mmol) wurden in 3 ml THF, 1 ml Wasser und 1 ml MeOH vereinigt. Die Lösung wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 10 ml gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung versetzt. Die Lösung wurde mit 20 ml Et2O extrahiert, und die wäßrige Phase wurde mit 1 HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem weißen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde mit MeOH und Toluol behandelt und im Vakuum eingeengt. Der Feststoff wurde nochmals mit MeOH und Toluol behandelt und im Vakuum eingeengt, wodurch man das Produkt (0,075 g, 91% Ausbeute) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14,08 (b), 8,73 (s), 8,14-8,11 (d), 7,89-7,70 (m), 7,06-6,96 (dd), 5,96-5,90 (d), 5,81-5,77 (d).
  • Beispiel 25
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[2-thiazol-2-yloxyphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamidcitrat
  • 4-[2-Thiazol-2-yloxyphenyl]piperidintrifluoracetat wurde unter Standardbedingungen für die reduktive Aminierung mit N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid umgesetzt und in das Citratsalz umgewandelt (25% Ausbeute). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (d), 8,03 (m), 7,78-7,19 (m), 7,08-6,80 (m), 6,31 (d), 4,52 (t), 4,06-3,94 (m), 3,93 (d), 3,92-3,70 (m), 3,54-1,60 (m). MS APCl, m/z = (M+); 699.
  • Das erforderliche 4-[2-Thiazol-2-yloxyphenyl]piperidin wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) 4-[2-[(5-Bromthiazol-2-yl)oxy]phenyl]-1-N-Cbz-1-piperidin
  • 2,5-Dibromthiazol (430 mg) wurde unter Stickstoff in DMF gelöst und mit 4-(2-Hydroxyphenyl)-N-Cbz-piperidin (500 mg) und Kaliumcarbonat (670 mg) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht auf 100°C erhitzt und dann abkühlen gelasen. Es wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (15% EtOAc in Hexan) aufgereinigt, wodurch man das gewünschte Produkt (500 mg) als ein Öl erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,13 (m, 10H), 5,15 (s, 2H), 4,31 (bs, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 1,79 (d, 2H), 1,63 (m, 2H). MS APCl m/z = (M+); 473.
  • (b) 4-[2-Thiazol-2-yloxy]phenyl]piperidintrifluoracetat
  • 4-[2-[(5-Bromthiazol-2-yl)oxy]phenyl]-1-N-Cbz-1-piperidin (500 mg) wurde unter Stickstoff in 2-Propanol (20 ml) gelöst und mit 10% Palladium-auf-Aktivkohle (220 mg) versetzt. Diese Mischung wurde über Nacht unter Wasserstoff (50 psi) geschüttelt. Es wurde filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde dann in TFA (10 ml) gelöst, 10 min unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Es wurde zwischen EtOAc und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man die gewünschte Verbindung (370 mg) als einen gelben Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,46-7,16 (m, 5H), 6,82 (d, 1H), 3, 52 (d, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,02 (m, 4H). MS APCl m/z = (M+); 261.
  • Beispiel 26
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-((S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-3-cyano-2-methylsulfonyloxy-1-naphthamidcitrat
  • 4-[(S)-2-Methylsulfinylphenyl]piperidin (0,215 g, 0,900 mmol) wurde in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid unter Standardbedingungen für die reduktive Aminierung mit N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxo-butyl]-3-cyano-2-methylsulfonyloxy-1-naphthamid (0,454 g, 0,900 mmol) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch Gradientenchromatographie (unter Verwendung von 2-4% MeOH/DCM als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man das Produkt (0,513 g, 80% Ausbeute) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,68 (m, 4H), 7,43 (m, 4H), 7,16 (dd, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,69 (m, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,03-1,70 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 1,31 (m, 3H); MS APCl m/z = 712 (M+); Analyse berechnet für C35H35N3O5S2Cl2, 1,0 C5H8O7, 1,0 Wasser, C 53,36, H 4,91, N 4,55, gefunden C 53,31, H, 4,86, N 4,49.
  • (a) N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid
  • Unter Anwendung von Schotten-Baumann-Bedingungen wurde 3-Cyano-2-methoxy-1-naphthoylchlorid (3,99 g, 16,29 mmol) mit N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]amin umgesetzt und chromatographisch (0,5-5% MeOH in DCM) aufgereinigt, wodurch man das Produkt (5,51 g, 77% Ausbeute) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,16 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,65-7,32 (m, 5H), 7,14 (dd, 1H), 6,18 (t, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,8-3,68 (m, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,77 (m, 1H); MS APCl m/z = 443 (M+).
  • (b) N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-tert.-butyldimethylsilyloxybutyl]-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid
  • Unter Anwendung typischer Bedingungen wurde N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid (5,51 g, 12,46 mmol) mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid (2,81 g, 18,69 mmol) und Triethylamin (2,02 g) in DCM umgesetzt und dann chromatographisch (unter Verwendung von 50-70% Et2O in Hexan) aufgereinigt, wodurch man das Produkt (6,48 g, 94% Ausbeute) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,2 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,62-7,36 (m, 5H), 7,16 (dd, 1H), 6,14 (t, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,88-3,78 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 0,86 (s, 9H), 0,016 (s, 6H); MS APCl m/z = 557 (M+).
  • (c) N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-tert.-butyldimethylsilyloxybutyl]-3-cyano-2-hydroxy-1-naphthamid
  • Ein 250 ml-Dreihalskolben mit Magnetrührer und Magnesiumspänen (0,68 g, 27,96 mmol) wurde flammengetrocknet und unter Stickstoff auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach Zugabe von Diethylether (30 ml), Benzol (15 ml) und Iod (3,55 g, 13,98 mmol) wurde die Reaktionsmischung 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit einer Kanüle in einen Kolben überführt, der N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-tert.-butyldimethylsilyloxybutyl]-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid (6,48 g, 11,65 mmol) in 108 ml Benzol enthielt. Es wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 1N HCl und DCM wurden dann zugegeben, und es wurde 15 min rühren gelassen. Die Mischung wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man einen hellgelben Feststoff in quantitativer Ausbeute erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11,91 (bs, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,45-7,13 (m, 6H), 6,28 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,62-3,25 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 0,70 (s, 9H), 011 (s, 6H); MS APCl m/z = 543 (M+).
  • (d) N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-tert.-butyldimethylsilyloxybutyl]-3-cyano-2-methansufonyloxy-1-naphthamid.
  • Unter Anwendung typischer Bedingungen wurde N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-tert.-butyldimethylsilyloxybutyl]-3-cyano-2-hydroxy-1-naphthamid (2,40 g, 4,42 mmol) mit Methansulfonylchlorid (0,51 g, 4,95 mmol) und Triethylamin (1,13 g) in DCM umgesetzt und dann chromatographisch (unter Verwendung von 40% Hexan/Et2O als Laufmittel) aufgereinigt, wodurch man das Produkt (1,82 g, 67% Ausbeute) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,29 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,47-7,4 (m, 3H), 7,20 (dd, 1H), 6,27 (t, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 0,87 (s, 9H), 0,028 (s, 6H); MS APCl m/z = 621 (M+).
  • (e) N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-3-cyano-2-methansulfonyloxy-1-naphthamid
  • Eine Lösung von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-tert.-butyldimethylsilyloxybutyl]-3-cyano-2-methansulfonyloxy-1-naphthamid (2,74 g, 4,42 mmol) in 40 ml CH3CN wurde in einen Rundkolben gegeben, der 5% HF in CH3CN (Zusammensetzung: 44,2 ml 49%ige wäßrige HF und 397,6 ml CH3CN) enthielt. Nach 4 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von DCM und Wasser gequencht, und dann wurde mit NaHCO3 ein pH-Wert von 7 eingestellt. Die organische Phase wurde gesammelt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Material wurde chromatographisch (0,5-2% MeOH in DCM) aufgereinigt, wodurch man das Produkt 2,14 g, 96% Ausbeute) als einen weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,23 (dd, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,82 (t, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,64 (m, 1H); MS APCl m/z = 507 (M+).
  • (f) N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-3-cyano-2-methansulfonyloxy-1-naphthamid
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-3-cyano-2-methansulfonyloxy-1-naphthamid wurde unter Standard-Swern-Oxidationsbedingungen in DCM mit Oxalsäurechlorid und DMSO umgesetzt. Nach wäßriger Extraktion aus DCM und Gradientenchromatographie (1%, 20% und 50% Et2O in DCM) erhielt man das Produkt (24% Ausbeute) als einen weißen Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,35 (m, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,82-7,69 (m, 3H), 7,42 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 2,34-2,16 (m, 2H); MS APCl m/z = 505 (M+).
  • Beispiel 27
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[2-methoxy-1,2-dioxoethylamino)phenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamidcitrat
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid wurde unter Standardbedingungen für die reduktive Aminierung mit 4-(2-(Methoxy-1,2-dioxoethylamino)phenyl)piperidinhydrochlorid umgesetzt. Das Produkt wurde in das Citratsalz umgewandelt und als weißes Pulver isoliert. 1H-NMR 300 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (m), 8,04 (m), 7,80-6,83 (m), 6,33 (m), 4,52 (m), 3,95 (s), 3,85 (s), 3,33 (m), 3,20-2,60 (m), 2,65-2,40 (m), 2,30-1,65 (m); MS APCl m/z = 701 (M+H).
  • Das erforderliche 4-(2-(Methoxy-1,2-dioxoethyl amino)phenyl)piperidin-hydrochlorid wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) 4-(2-Aminophenyl)piperidin
  • 4-(2-Nitrophenyl)pyridin-hydrochlorid (dargestellt durch Ullmann-Kupplung von 2-Nitrobrombenzol und 4-Brompyridin gemäß dem Verfahren von Shimizu, N.; Kitamura, T.; Watanabe, K; Yamaguchi, T.; Shigyo, H.; Ohta, T.; Tetrahedron Letters 34 1993, 3421) (6,90 g) wurde in Essigsäure (100 ml) gelöst, Platindioxid (1,60 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde in einem Parr-Schüttler bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi 4 h hydriert. Die Lösung wurde filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung als ein gelbes Öl erhielt, das direkt für die nächste Umsetzung verwendet wurde. MS APCl m/z = 177 (M+H).
  • (b) 4-(2-Aminophenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-Butylester
  • Eine Lösung von 4-(2-Aminophenyl)piperidin (4,04 g) in Wasser (200 ml) wurde durch Zugabe von Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Eine Lösung von Dicarbonsäuredi-tert.-butylester (5,20 g) in 1,4-Dioxan (80 ml) wurde zugetropft. Die gerührte Mischung wurde im Verlauf von 3 h langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Falls erforderlich wurde zum Aufrechterhalten eines pH-Werts von 9 weiteres Kaliumcarbonat zugegeben. Der Ansatz wurde mit Ethylether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch unter Verwendung von 3:1 Hexan:EtOAc als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (3,26 g) erhielt. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,87 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,91 (s, 2H, NH2), 4,04 (m, 2H), 2,76 (m, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,34 (m, 2H); MS APCl m/z = 177 (M-Boc), 299 (M+Na).
  • (c) 4-(2-Methoxy-1,2-dioxoethylamino)phenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 4-(2-Aminophenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,172 g) und Triethylamin (0,073 g) in DCM (4 ml) wurde mit Methyloxalsäurechlorid (0,094 g) versetzt und über Nacht gerührt und dann mit 1N Salzsäure verdünnt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (0,207 g) als ein Öl erhielt. MS APCl m/z = 362 (M+H). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,83 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 6,30 (br, 1H, NH), 4,24 (m, 2H), 3,72 (s, 3H.OCH3), 2,77 (m, 3H), 1,67 (m, 4H), 1,51 (s, 9H).
  • (d) 4-(2-Methoxy-1,2-dioxoethylamino)phenyl)piperidinhydrochlorid
  • Bei 0°C wurde 5 min lang Chlorwasserstoffgas langsam durch eine EtOAc-Lösung (8 ml) geleitet, die 4-(2-(Methoxy-1,2-dioxoethylamino)phenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,140 g) enthielt. Die Lösung wurde eingedampft, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff erhielt, der direkt für die nächste Umsetzung verwendet wurde.
  • Beispiel 28
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[2-(N,N-dimethylaminocarbonylamino)phenyl]-1-piperidinyl]butyl]-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamidcitrat
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid wurde unter Standardbedingungen für die reduktive Aminierung mit 4-[2-(N,N-Dimethylaminocarbonylamino)phenyl]piperidin hydrochlorid umgesetzt. Das Produkt wurde in das Citratsalz umgewandelt und als ein weißes Pulver isoliert. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8,64 (m), 8,02 (m), 7,87-7,19 (m), 6,33 (m), 4,53 (m), 3,95 (s), 3,33 (m), 2,92 (m), 2,65-2,49 (m), 1,85 (m), 1,75 (m); MS APCl m/z = 686 (M+H).
  • Das erforderliche 4-[2-(N,N-Dimethylaminocarbonylamino)phenyl]piperidin-hydrochlorid wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) 4-[2-(N,N-Dimethylaminocarbonylamino)phenyl)] piperidin-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 4-(2-Aminophenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Beispiel 27) (0,260 g) in DCM (25 ml) wurde mit Triphosgen (0,305 g) versetzt. Unter kräftigem Rühren wurde schnell Triethylamin (0,115 g) zugegeben. Nach 15 min wurde eine 2M Lösung von Diethylamin in THF (5 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde 1 h gerührt. Der Ansatz wurde mit 1N HCl verdünnt und mit DCM extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (0,415 g) als ein farbloses Öl erhielt. MS APCl m/z = 248 (M-Boc); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,28 (m, 5H), 6,00 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,23 (br, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,06 (s, 6H), 1,85 (m, 1H), 1,69 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).
  • (b) 4-[2-(N,N-Dimethylaminocarbonylamino)phenyl] piperidin-hydrochlorid
  • Bei 0°C wurde 5 min langsam Chlorwasserstoffgas durch eine EtOAc-Lösung (10 ml) geleitet, die 4-[2-(N,N-Dimethylaminocarbonylamino)phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,297 g) enthielt. Die Reaktionslösung wurde eingedampft, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,240 g) erhielt. MS APCl m/z = 246 (M+H).
  • Beispiel 29
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[2-(N-oxo-N,N-dimethylamino)phenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamidtrifluoracetat
  • Unter Standardbedingungen für die reduktive Aminierung wurde 4-[2-(N-Oxo-N,N-dimethylamino)phenylpiperidin mit N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid umgesetzt, und das Produkt wurde durch präparative HPLC aufgereinigt und als das Trifluoracetatsalz isoliert. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,30-8,10 (m), 8,00-7,00 (m), 6,95-6,55 (m), 4,45-4,10 (m), 4,09 (s), 4,02 (s), 3,96 (m), 3,91 (s), 3,72 (m), 3,50-2,75 (m), 2,58 (s), 2,54 (s), 2,50-1,90 (m); MS APCl m/z = 659 (M+H).
  • Das erforderliche 4-[2-(N-Oxo-N,N-dimethylamino)phenyl) piperidin wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) 4-[2-(N,N-Dimethylaminophenyl]piperidincarbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 4-(2-Aminophenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Beispiel 27, Schritt (b)) (0,065 g) in Methanol (2 ml) wurde mit Formaldehyd (37 Gew.-% in Wasser) versetzt. Essigsäure (0,01 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 5 min gerührt und dann mit Natriumcyanoborhydrid (0,100 g) in Methanol (2 ml) versetzt. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand zwischen Ethylether und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung (0,071 g) als einen wachsartigen Feststoff erhielt. MS: m/z = 305 (M+H). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,26 (m, 4H), 3,34 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,62 (s, 6H, N-CH3), 1,62 (m, 6H), 1,54 (s, 9H).
  • (b) 4-[2-(N-Oxo-N,N-dimethylamino)phenyl)piperidin
  • 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,125 g) in DCM (2 ml) wurde zu 4-[2-(N,N-Dimethylaminophenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,220 g) in DCM (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit wäßriger Natriumsulfitlösung und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch man 4-[2-(N-Oxo-N,N-dimethylamino)phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,206 g) als einen schaumartigen weißen Feststoff erhielt. MS: m/z = 321 (M+H). Dieses Material wurde mit HCl (gemäß der Vorschrift von Beispiel 27) N-entschützt, wodurch man 4-[2-(N-Oxo-N,N-dimethylamino)phenyl]piperidin-hydrochlorid erhielt, das ohne Aufreinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 30
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[2-methylsulfinyl-4-methoxycarbonylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-2-methoxy-3-cyano-1-naphthamidcitrat
  • Unter Standardbedingungen für die reduktive Aminierung wurde N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)]-4-oxobutyl-N-methyl-2-methoxy-3-cyano-1-naphthamid (0,160 g) mit 4-[2-Methylsulfinyl-4-methoxycarbonylphenyl]piperidin (0,093 g) umgesetzt und in das Citratsalz umgewandelt. MS m/z 720 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,77-8,55 (m), 8,20-6,70 (m), 6,34 (d), 4,53 (t), 4,10-3,65 (m), 3,60-3,00 (m), 2,90-2,30 (m), 2,20-1,60 (m).
  • Das erforderliche 4-[2-Methylsulfinyl-4-methoxycarbonylphenyl]piperidin wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) 4-[2-Methylsulfinyl-4-bromphenyl]piperidin
  • Eine gerührte Lösung von 4-(2-Methylsulfinyl)piperidin (Jacobs, R; Shenvi, A; EP 630887 ) (0,496 g) gelöst in 5 ml Essigsäure wurde mit einer Bromlösung (0,715 g in 15 ml Essigsäure) versetzt. Die Mischung wurde 80 min lang auf 75°C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit 3 ml Wasser gequencht, das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die wäßrige Mischung wurde durch Zugabe von KOH auf einen pH-Wert von 14 eingestellt und mit CHCl3 (3 × 15 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurde vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, eingedampft und chromatographisch (19:1 DCM:Methanol mit 0,5% wäßrigem NH4OH) aufgereinigt, wodurch man das Produkt (0,421 g) als einen hellgelben Feststoff erhielt. MS m/z = 302 (M+H). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,86 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,08-2,60 (m, 7H), 2,04-1,61 (m, 4H).
  • (b) 4-[2-Methylsulfinyl-4-methoxycarbonylphenyl] piperidin
  • 4-[2-Methylsulfinyl-4-bromphenyl]piperidin wurde mit Dikohlensäuredi(tert.-butyl)ester in Dioxan als Lösungsmittel unter Verwendung von Natronlauge als Base N-geschützt und dann durch Extrahieren isoliert. Eine Lösung des so erhaltenen N-Boc-4-[2-Methylsulfinyl-4-bromphenyl]piperidin (1,17 g), gelöst in 1:1 Methanol:DMSO (50 ml), mit Triethylamin (0,39 g), Palladiumacetat (0,092 g) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (0,184 g) wurde unter Kohlenmonoxid (1 atm) 16 h bei 70°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit EtOAc verdünnt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und chromatographisch aufgereinigt, wodurch man N-Boc-4-[2-Methylsulfinyl-4-methoxycarbonylphenyl] piperidin (0,52 g) erhielt. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,15-8,05 (m, 2H), 7,99-7,95 (m, 1H), 4,40-4,15 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,95-2,65 (m, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,95-1,45 (m, 4H), 1,50 (s, 9H). Durch N-Entschützen von 4-[2-Methylsulfinyl-4-methoxycarbonylphenyl]piperidin mit TFA unter Standardbedingungen erhielt man 4-[2-Methylsulfinyl-4-methoxycarbonylphenyl]piperidin. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,15-8,03 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,30-3,15 (m, 2H), 2,90-2,65 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 1,95-1,50 (m, 4H); MS m/z 282 (M+H).
  • Beispiel 31
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[2-methylsulfinyl-4-aminophenyl]-1-piperidinyl]-butyl]-N-methyl-2-methoxy-3-cyano-1-naphthamidcitrat
  • Unter Standardbedingungen für die reduktive Aminierung wurde N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)]-4-oxobutyl-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid (0,091 g) mit 4-[2-Methylsulfinyl-4-aminophenyl]piperidin (0,048 g) umgesetzt und in das Citratsalz umgewandelt. MS m/z 677 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,75-8,55 (m), 8,20-7,25 (m), 7,15-6,00 (m), 4,51 (t), 4,10-3,20 (m), 3,18-2,30 (m), 2,15-1,60 (m).
  • Das erforderliche 4-[2-Methylsulfinyl-4-aminophenyl]piperidin wurde wie folgt dargestellt.
  • Figure 00890001
  • (a) 4-[4-Methoxy-2-methylthiophenyl]piperidin.
  • 1-Cbz-4-[4-Methoxy-2-methylthiophenyl]piperidin (Beispiel 7, Schritt f) wurde durch 1 h Rühren in TFA bei 80°C N-entschützt. Die Mischung wurde durch Zugabe von KOH neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert, wodurch man das Produkt erhielt. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,15 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,18 (dm, 2H), 3,01 (tt, 1H), 2,78 (td, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,66 (s, 1H), 1,58 (qd, 2H); MS m/z 238 (M+H).
  • (b) 4-[4-Hydroxy-2-methylthiophenyl]piperidinhydrobromid
  • Eine Mischung von Pyridiniumhydrobromid (20,76 g) und 4-[4-Methoxy-2-methylthiophenyl]piperidin (6,16 g) wurde 18 h auf 225°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, in 200 ml Wasser gelöst, mit 1N KOH auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und mit Hexan extrahiert. Die wäßrige Phase wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das in 200 ml EtOH gelöst und 0,5 h gerührt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit EtOH gewaschen. Die vereinigten EtOH-Filtrate wurde im Vakuum eingeengt und chromatographisch (9:1 DCM:MeOH) auf gereinigt, wodurch man 6,06 g Produkt erhielt. 1H-NMR (DMSO d6) δ 9,44 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 3,43-3,30 (dm, 2H), 3,13-2,95 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,91-1,61 (m, 4H); MS m/z 225 (M+H).
  • (c) 1-Cbz-4-[4-Hydroxy-2-methylthiophenyl]piperidin
  • Eine schnell gerührte Aufschlämmung von 4-[4-Hydroxy-2-methylthiophenyl]piperidin-hydrobromid (2,57 g) und Triethylamin (4,00 ml) in 200 ml THF wurde im Verlauf von 10 min langsam mit 2,50 ml Chlorameisensäurebenzylester versetzt. Wäßrige NaHCO3-Lösung wurde zugegeben, das THF wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde in DCM gelöst, mit wäßriger NaCHO3-Lösung gewaschen, zu einem Öl eingeengt und in 160 ml 1:1 THF:Wasser aufgenommen. 0,26 g LiOH wurden zugegeben, und die Mischung wurde 18 h geruht. Das THF wurde im Vakuum abgedampft, der wäßrige Rückstand wurde mit 15 ml 1N HCl angesäuert und mit DCM extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das chromatographisch (2:3 EtOAc:Hexan) aufgereinigt wurde, wodurch man 1,71 g festes Produkt erhielt. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,45-7,25 (m, 5H), 6,99 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,03 (s, 1H), 4,41-4,25 (m, 2H), 3,04 (tt, 1H), 3,00-2,83 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,90-1,45 (m, 4H); MS m/z 358 (M+H).
  • (d) 1-Cbz-4-[4-Aminocarbonyl(dimethyl)methyloxy)-2-methylthiophenyl]piperidin
  • 1-Cbz-4-[4-Hydroxy-2-methylthiophenyl]piperidin (0,951 g) wurde bei Raumtemperatur 2 h mit NaH (0,160 g, 60%ige Dispersion in Mineralöl) in Dioxan als Lösungsmittel (15 ml) umgesetzt. Die Mischung wurde mit 2-Brom-2-methylpropanamid (Coutts and Southcott; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1990, 767) (0,662) versetzt und 2 h auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde in 30 ml gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen und mit DCM extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das chromatographisch (40:1 DCM:MeOH) aufgereinigt wurde, wodurch man 0,835 g eines festen Produkts erhielt. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,45-7,25 (m, 5H), 7,03 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,60 (m, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,43-4,21 (m, 2H), 3,06 (tt, 1H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,90-1,45 (m, 4H), 1,54 (s, 6H); MS m/z 443 (M+H).
  • (e) 4-[4-(2-Hydrdoxy-2-methylthiophenyl]-N-Cbz-piperidin.
  • 4-[4-Aminocarbonyl(dimethyl)methyloxy)-2-methylthiophenyl]-N-Cbz-piperidin (0,835 g) mit NaH (0,106 g 60%ige Dispersion in Mineralöl) in 10 ml DMF mit 1,0 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon umgesetzt und 2 h auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde in 50 ml Wasser gegossen und mit 1:1 EtOAc:Et2O extrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das chromatographisch (40:1 DCM:MeOH) aufgereinigt wurde, wodurch man 0,419 g eines festen Produkts erhielt; 1H-NMR (CDCl3) δ 8,65 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,45-7,25 (m, 5H), 7,17 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,43-4,21 (m, 2H), 3,09 (tt, 1H), 3,03-2,87 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,90-1,45 (m, 4H), 1,56 (s, 3H), 1,56 (s, 3H); MS m/z 443 (M+H).
  • (f) 4-[4-(2-Hydroxy-2-methylpropionamido)-2-methylsulfinylphenyl]-N-Cbz-piperidin
  • Eine gerührte Lösung von NaIO4 (1,56 g) in 100 ml 1:1 THF:Wasser wurde mit 4-[4-(2-Hydroxy-2-methylpropionamido)-2-methylthiophenyl]-N-Cbz-piperidin (0,65 g) versetzt. Nach 18 h wurde das THF im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 60 ml gesättigter NaHCO3-Lösung verdünnt und mit DCM extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wodurch man nach Chromatographie (20:1 DCM:MeOH) 0,585 g eines Öls erhielt. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,92 (m, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,45-7,25 (m, 5H), 7,26 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,43-4,22 (m, 2H), 2,97-2,78 (m, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,90-1,45 (m, 4H), 1,57 (s, 3H), 1,55 (s, 3H); MS m/z 459 (M+H).
  • (g) 4-[4-(2-Amino-2-methylsulfinylphenyl]piperidin
  • Eine Lösung von KOH (0,72 g) in 40 ml 1:1 EtOH:Wasser wurde mit 0,585 g 4-[4-(2-Hydroxy-2-methylpropionamido)-2-methylsulfinylphenyl]-N-Cbz-piperidin versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde unter Stickstoff 36 h auf Rückfluß erhitzt, eingedampft, in 10 ml Wasser gelöst und mit CHCl3 extrahiert, und die Extrakte wurden getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde chromatographisch (9:1, DCM:MeOH mit 2% wäßriger NH4OH) auf gereinigt, wodurch man 0, 418 g eines weißen Feststoffs erhielt. Bei dem gereinigten Produkt handelt es sich um eine 2:3-Mischung von 4-[4-Amino-2-methylsulfinylphenyl]piperidin und 4-[4-(2-Hydroxy-2-methylpropionamido)-2-methylsulfinylphenyl]piperidin, wie durch 1H-NMR bestimmt wurde. Diese Mischung wurde direkt für die folgende Umsetzung verwendet. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,67 (m), 8,06 (dd), 7,82 (d), 7,35 (d), 7,13 (d, 1H), 6,76 (dd), 3,82 (m), 3,30-3,10 (m), 2,90-2,60 (m), 2,71 (s), 2,67 (s), 1,90-1,45 (m); MS m/z 239 (M+H).
  • Beispiel 32
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[5-methoxy-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamidcitrat
  • Unter Anwendung von Standardbedingungen für die reduktive Aminierung wurde N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)]-4-oxobutyl-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid (0,242 g) mit 4-[5-Methoxy-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidin (0,134 g) umgesetzt und in das Citratsalz umgewandelt. MS m/z 692 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,75-8,60 (m), 8,20-6,70 (m), 6,33 (d), 4,54 (t), 4,10-3,60 (m), 3,55-3,00 (m), 2,98-2,30 (m), 2,20-1,60 (m).
  • Das erforderliche 4-[5-Methoxy-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidin wurde gemäß der in Beispiel 7 beschriebenen Vorschriften dargestellt, wobei allerdings anstelle von 3-Methoxyphenol 4-Methoxyphenol verwendet wurde; es wurde also 4-Methoxyphenol (11,38 g) mit Brom (14,89 g) umgesetzt, wodurch man 18,54 g rohes 2-Brom-4- methoxyphenol erhielt. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,01 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 5,14 (s, 1H), 3,75 (s, 3H). Die analytischen Daten für alle anderen Zwischenprodukte folgen. 2-Brom-4-methoxy-(N,N-dimethylthiocarbamoyl)phenol; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,12 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,36 (s, 3H); MS m/z 290 (M+). 5-Methoxy-2-(N,N-dimethylthiocarbamoyl)brombenzol; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,50 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,20-1,92 (m, 6H); MS m/z 290 (M+). 5-Methoxy-2-(methylthio)brombenzol; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,19 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,45 (s, 3H). 4-Hydroxy-4-(5-methoxy-2-methylthiophenyl)-1-N-Cbz-piperidin; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,43 (d, 1H), 7,43-7,25 (m, 5H), 6,89 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,25-4,00 (m, 2H), 3,80 (s, 1H), 3,50-3,25 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,15-1,90 (m, 4H); MS m/z 370 (M-H2O). 4-(5-Methoxy-2-methylthiophenyl)-1-N-Cbz-piperidin; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,50-7,28 (m, 6H), 6,80-6,65 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,42-4,20 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,28 (tt, 1H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,05-1,50 (m, 4H); MS m/z 372 (M+H). 4-(5-Methoxy-2-methylsulfinylphenyl)-1-N-Cbz-piperidin; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,91 (d, 1H), 7,42-7,30 (m, 5H), 6,98 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,45-4,22 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,03 (tt, 1H), 3,00-2,85 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,98-1,55 (m, 4H); MS m/z 388 (M+H). 4-(5-Methoxy-2-methylsulfinylphenyl)piperidin; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,91 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,28-3,12 (m, 2H), 2,92 (tt, 3H), 2,74 (td, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,88 (dm, 2H), 1,76 (qd, 2H); MS m/z 254 (M+H).
  • Beispiel 33
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-methoxy-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-methylsulfonyl-1-naphthamidcitrat
  • Unter Anwendung von Standardbedingungen für die reduktive Aminierung wurde N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)]-4-oxobutyl-N-methyl-3-cyano-2-methylsulfonyl-1-naphthamid (0,255 g) mit 4-[4-Methoxy-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidin (0,132 g) umgesetzt und in das Citratsalz umgewandelt. MS: m/z 740 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,00-8,82 (m), 8,32-6,80 (m), 6,47 (d), 4,66 (t), 4,20-3,00 (m), 2,95-2,21 (m), 2,20-1,60 (m); Analyse for C37H39Cl2N3O5S2·1,0 Citronensäure. 1,0 H2O: calculated; C, 54,31, H, 5,19, N, 4,42, gefunden; C, 54,03; H, 5,05; N, 4,36.
  • Das erforderliche N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl-N-methyl-3-cyano-2-methylsulfonyl-1-naphthamid wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) 3-Cyano-2-methylthio-1-naphthoesäuremethylester
  • 3-Cyano-2-trifluormethansulfonyloxy-1-naphthoesäuremethylester (6,25 g) wurde gemäß der Methode von Zheng; J. Org. Chem., 1998, 63, 9606 mit Natriumthiomethanolat (2,46 g) in Toluol umgesetzt, wobei hier allerdings stöchiometrische Mengen an Pd(OAc) (0,42 g) und (S)-(–)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (1,25 g) verwendet wurden. Die Mischung wurde 66 h auf 100°C erhitzt, mit 200 ml EtOAc und 100 ml DCM verdünnt, mit 20%iger K2CO3-Lösung und Kochsalzlösung extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein Öl erhielt, das chromatographisch (DCM) aufgereinigt wurde, was 3,40 g eines festen Produkts lieferte. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,78-7,60 (m, 3H), 4,09 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
  • (b) 3-Cyano-2-methylthio-1-naphthoesäure
  • 3-Cyano-2-methylthio-1-naphthoesäuremethylester (3,20 g) wurde mit 20 g Trimethylsilyliodid unter Rühren 2 h auf 70°C erhitzt. Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe von 20 ml Wasser gequencht, und der Ansatz wurde mit 300 ml DCM verdünnt und mit 150 ml 5%iger NaHSO-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Feststoff, eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,38 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 2,64 (s, 3H).
  • (c) N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)]-4-hydroxybutyl-N-methyl-3-cyano-2-methylthio-1-naphthamid
  • 3-Cyano-2-methylthio-1-naphthoylchlorid (2,36 g) (dargestellt aus 3-Cyano-2-methylthio-1-naphthoesäure unter Verwendung von Oxalsäurechlorid unter Standardbedingungen) wurde unter Standardacylierungsbedingungen mit N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methylamin (2,58 g) und Triethylamin vereinigt, wodurch man nach chromatographischer Aufreinigung (4:1 EtOAc:DCM) das Produkt (4,24 g) als einen Feststoff erhielt; MS: m/z 473 (M+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,45-8,20 (m), 8,00-7,20 (m), 7,05-6,40 (m), 4,47 (m), 4,20-3,05 (m), 2,70-2,22 (m), 2,18-1,40 (m).
  • (d) N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl-N-methyl-3-cyano-2-methylsulfonyl-1-naphthamid
  • Eine Lösung von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl-N-methyl-3-cyano-2-methylthio-1-naphthamid (0,804 g) in 50 ml HOAc wurde mit 3,2 ml 30%igem H2O2 versetzt. Die Mischung wurde 5 h auf 50°C erhitzt, HOAc wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand wurde langsam mit 30 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gemischt und mit DCM extrahiert und die Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man nach chromatographischer Aufreinigung (40:1 DCM:MeOH) einen Feststoff (0,604 g) erhielt; MS: m/z 505 (M+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,55-8,38 (m), 8,10-7,10 (m), 7,00-6,50 (m), 4,69 (dd), 4,20 (dd), 3,81-3,15 (m), 2,75-2,55 (m), 2,22-1,40 (m).
  • (e) N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl-N-methyl-3-cyano-2-methylsulfonyl-1-naphthamid
  • N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl-N-methyl-3-cyano-2-methylsulfonyl-1-naphthamid (0,604 g) wurde unter Standardbedingungen für die Swern-Oxidierung in DCM (35 ml) mit Oxalsäurechlorid und DMSO umgesetzt, wodurch man nach Extrahieren mit DCM und chromatographischer Aufreinigung (1:1 DCM:EtOAc) das Produkt (0,512 g) als einen Feststoff erhielt; MS: m/z 503 (M+); 1H-NMR (CDCl3) δ 9,77 (s), 8,55-8,38 (m), 8,10-7,10 (m), 7,00-6,55 (m) , 4, 67 (dd) , 4,20-4,00 (m), 3,85-3,55 (m), 2,70 (s), 2,60 (s), 3,40-2,40 (m).
  • Beispiel 34
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[4-chlor-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-methylsulfonyl-1-naphthamidcitrat
  • Unter Anwendung von Standardbedingungen für die reduktive Aminierung wurde N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)]-4-oxobutyl-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid (0,310 g) mit 4-[4-Chlor-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidin (0,179 g) umgesetzt, wodurch man das Produkt als ein weißes Pulver (0,245 g) erhielt, das in das Citratsalz umgewandelt wurde. MS: m/z 696 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,75-8,60 (m), 8,15-7,92 (m), 7,82-6,75 (m), 6,32 (d), 4,53 (t), 4,15-3,65 (m), 3,60-2,91 (m), 2,90-2,30 (m), 2,20-1,50 (m); Analyse for C36H36Cl3N3O5S·1,0 Citronensäure. 1,0 H2O: calculated; C, 55,60, H, 5,11, N, 4,63, gefunden; C, 55,82; H, 5,00; N, 4,75.
  • Das erforderliche 4-(4-Chlor-2-(R,S)-methylsulfinylphenyl]piperidin wurde gemäß den in Beispiel 7 beschriebenen Vorschriften dargestellt, wobei allerdings anstelle von 3-Methoxyphenol 3-Chlorphenol dings anstelle von 3-Methoxyphenol 3-Chlorphenol verwendet wurde. Die Oxidierung des Methylthioaddukts erfolgte gemäß der in Beispiel 31 (f) beschriebenen Vorschrift. 3-Chlorphenol (24,28 g) wurde mit Brom (29,78 g) umgesetzt, wodurch man nach Aufreinigung durch Säulenchromatographie (1:10 Hexan:EtOAc) 6,15 g 2-Brom-5-chlorphenol (Nebenisomer) und 24,60 g 4-Brom-3-chlorphenol (Hauptisomer) erhielt; Nebenisomer-1H-NMR (CDCl3) δ 7,37 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,55 (s, 1H). Hauptisomer: 1H-NMR (CDCl3) δ 7,36 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,57 (dd, 1H), 5,75 (s, 1H). Analytische Daten für alle anderen Zwischenprodukte folgen. 2-Brom-5-chlor-(N,N-dimethylthiocarbamoyl)phenol; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,52 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,39 (s, 3H); MS m/z 296 (M+). 4-Chlor-2-(N,N-dimethylthiocarbamoyl)brombenzol; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,68-7,55 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,05 (s, 3H); MS m/z 296 (M+). 4-Chlor-2-(thiomethyl)brombenzol; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,43 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 2,48 (s, 3H). 1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-4-(4-chlor-2-methylthiophenyl)piperidin; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,43-7,30 (m, 6H), 7,26 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,25-4,00 (m, 2H), 3,84 (s, 1H), 3,50-3,25 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,15-1,90 (m, 4H); MS m/z 414 (M+Na). 1-Benzyloxycarbonyl-4-(4-chlor-2-methylthiophenyl)piperidin; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,43-7,30 (m, 5H), 7,18-7,10 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 4,42-4,20 (m, 2H), 3,07 (tt, 1H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,91-1,45 (m, 4H); MS m/z 398 (M+Na). 1-Benzyloxycarbonyl-4-(4-chlor-2-(R,S)-methylthiophenyl)piperidin; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,98 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,41-7,30 (m, 5H), 7,21 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,43-4,21 (m, 2H), 2,96-2,78 (m, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,92-1,51 (m, 4H). 4-(4-Chlor-2-(R,S)-methylsulfinylphenyl)piperidin; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,97 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,83-2,61 (m, 3H), 1,92-1,51 (m, 5H); MS m/z 258 (M+H).
  • Beispiel 35
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-[4-(2-hydroxy-2-methylpropionamido)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamidcitrat
  • Unter Anwendung von Standardbedingungen für die reduktive Aminierung wurde N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)]-4-oxobutyl-N-methyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid (0,137 g) mit 4-[(2-Hydroxy-2-methylpropionamido)-2-methylsulfinylphenyl]-piperidin (0,098 g) (dargestellt aus 4-[4-(2-Hydroxy-2-methylpropionamido)-2-methylsulfinylphenyl]-N-Cbz-piperidin [Beispiel 31, Schritt (f)] durch N-Entschützen gemäß den für Beispiel 31, Schritt (g) beschriebenen Bedingungen) umgesetzt, wodurch man das Produkt als ein weißes Pulver (0,068 g) erhielt, das in das Citratsalz umgewandelt wurde. MS: m/z 763 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,90-9,80 (m), 8,77-8,60 (m), 8,35-8,22 (m), 8,15-7,98 (m), 7,90-6,75 (m), 6,32 (d), 5,71 (s), 4,54 (t), 4,15-3,65 (m), 3,60-3,00 (m), 2,98-2,30 (m), 2,25-1,55 (m), 1,35 (s).
  • Das erforderliche 4-[(2-Hydroxy-2-methylpropionamido)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidin wurde wie für Beispiel 31 beschrieben dargestellt.
  • Beispiel 36
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[4-methoxy-(S)-2-methylsulfiaylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-methylthio-1-naphthamidcitrat
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[4-methoxy-(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin (0,270) wurde unter Standardacylierungsbedingungen mit (dargestellt aus 3-Cyano-2-methylthionaphthoesäure [Beispiel 33] und Oxalsäurechlorid) und Triethylamin vereinigt, wodurch man ein weißes Pulver (0,388 g) erhielt, das in das Citratsalz umgewandelt wurde. MS: m/z 708 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,78-8,70 (m), 8,17-7,97 (m), 7,86-6,77 (m), 6,42 (d), 4,48 (t), 4,15-3,65 (m), 3,63-2,91 (m), 2,90-1,50 (m); Analyse for C37H39Cl2N3O3S2·1,0 Citronensäure. 0,5 H2O: calculated; C, 56,76, H, 5,32, N, 4,62, gefunden; C, 56,95; H, 5,26; N, 4,59.
  • Beispiel 37
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-((S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-methylthio-1-naphthamidcitrat.
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin (0,248 g) wurde unter Standardacylierungsbedingungen mit 3-Cyano-2-thiomethyl-1-naphthoylchlorid (0,145 g) und Triethylamin vereinigt, wodurch man ein weißes Pulver (0,351 g) erhielt, das in das Citratsalz umgewandelt wurde. MS: m/z 678 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,79-8,69 (m), 8,20-8,00 (m), 7,91-6,73 (m), 6,42 (d), 4,48 (t), 4,18 (dd), 3,71 (dd), 3,60-2,95 (m), 2,94-1,55 (m) ; Analyse for C36H37Cl2N3O2S2·1,0 Citronensäure. 0,5 H2O: calculated; C, 57,33, H, 5,27, N, 4,78, gefunden; C, 57,44; H, 5,26; N, 4,82.
  • Beispiel 38
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-((S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-methylsulfinyl-1-naphthamidcitrat.
  • Unter Anwendung von Standardbedingungen für die reduktive Aminierung wurde N-[(S)-2-(3,4- reduktive Aminierung wurde N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-2-methylsulfinyl-3-cyano-1-naphthamid (0,213 g) mit 4-(2-(S)-Methylsulfinylphenyl)piperidin (0,108 g) umgesetzt, wodurch man das Produkt als ein weißes Pulver (0,254 g) erhielt, das in das Citratsalz umgewandelt wurde. MS: m/z 694 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,00-8,75 (m), 8,25-8,03 (m), 7,95-6,35 (m), 6,57 (d), 6,43 (d), 4,51 (q), 4,33 (dd), 3,91-3,80 (m), 3,64 (dd), 3,58-2,31 (m), 2,29-1,58 (m).
  • Das erforderliche Aldehyd wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-2-methylthio-3-cyano-1-naphthamid
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-methyl-2-methylthio-3-cyano-1-naphthamid (1,40 g) wurde unter Standardbedingungen für die Swern-Oxidation mit Oxalsäurechlorid und DMSO in DCM (80 ml) umgesetzt, wodurch man N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-2-thiomethyl-3-cyano-1-naphthamid (1,31 g) nach wäßriger Extraktion aus DCM und chromatographischer Aufreinigung (10:1 DCM:EtOAc) als einen Feststoff erhielt; MS: m/z 471 (M+); 1H-NMR (CDCl3) δ 9,85-9,72 (m), 8,40-8,18 (m), 8,10-7,21 (m), 7,10-6,95 (m), 6,92 (d), 6,76 (d), 6,24 (d), 6,54 (dd), 4,40 (dd), 4,25 (dd), 3,98-3,41 (m), 3,40-2,80 (d), 2,72-2,30 (m).
  • (b) N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-2-methylsulfinyl-3-cyano-1-naphthamid
  • Eine Lösung von N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-2-methylthio-3-cyano-1-naphthamid (1,31 g) in 30 ml HOAc wurde mit 4,5 ml 30%igem wäßrigen H2O2 versetzt. Die Mischung wurde 2 h auf 35°C erhitzt, HOAc wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde langsam mit 30 ml gesättigter wäßriger NaHCO3-Lösung gemischt und mit DCM extrahiert, wodurch man nach chromatographischer Aufreinigung (20:1 DCM:MeOH) einen Feststoff (1,35 g) erhielt; MS: m/z 487 (M+); 1H-NMR (CDCl3) δ 9,85-9,52 (m), 8,60-8,20 (m), 8,18-6,57 (m), 6,61 (d), 6,37 (d), 4,69 (qm), 4,24 (dd), 3,37 (ddd), 4,50-2,40 (m), 2,25-1,80 (m).
  • Beispiel 39
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[4-methoxy-(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-methylsulfinyl-1-naphthamidcitrat
  • Unter Anwendung von Standardbedingungen für die reduktive Aminierung wurde N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-2-methylsulfinyl-3-cyano-1-naphthamid (0,215 g) mit 4-(4-Methoxy-2-(S)-methylsulfinylphenyl)piperidin (0,112 g) umgesetzt, wodurch man das Produkt als ein weißes Pulver (0,320 g) erhielt, das in das Citratsalz umgewandelt wurde. MS: m/z 724 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,00-8,78 (m), 8,25-8,03 (m), 7,91-6,80 (m), 6,57 (d), 6,43 (d), 4,51 (q), 4,33 (dd), 3,82 (s), 3,65 (dd), 3,60-2,30 (m), 2,29-1,55 (m).
  • Beispiel 40
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-cyano-2-methylsulfonyl-1-naphthamidcitrat
  • Unter Anwendung von Standardbedingungen für die reduktive Aminierung wurde N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-methyl-2-methylsulfonyl-3-cyano-1-naphthamid (0,256 g) (Beispiel 33) mit 4-(2-(S)-methylsulfinylphenyl)piperidin (0,117 g) umgesetzt, wodurch man das Produkt als ein weißes Pulver (0,268 g) erhielt, das in das Citratsalz umgewandelt wurde. MS: m/z 710 (M+); 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,06-8,83 (m), 8,34-6,80 (m), 6,47 (d), 4,66 (t), 4,17-4,05 (m), 3,63-3,00 (m), 2,98-1,52 (m); Analyse for C36H37ClzN3O4S2·1,0 Citronensäure. 1,0 H2O: calculated; C, 54,78, H, 5,04, N, 4,52, gefunden; C, 54,78; H, 5,04; N, 4,52.
  • Beispiel 41
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methyl-3-aminocarbonyl-2-methoxy-1-naphthamidcitrat
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-methylamin (0,267 g) wurde mit 3-Aminocarbonyl-2-methoxy-1-naphthoesäure (0,288 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid umgesetzt und in das Citratsalz umgewandelt. MS m/z 680 (M+); 1H-NMR (DMSO d6) δ 8,25-8,20 (m, 1H), 8,1-6,8 (m, 10H), 6,2 (d, J=3Hz, 1H), 4,6 (t, J=10Hz 1H), 3,8 (s, 3H), 2,2-1,6 (m, 5H); Schmp. 160-170 (d).
  • Die erfoderliche 2-Methoxy-3-carboxamido-1-naphthoesäure wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) 1-Iod-2-methoxy-3-naphthoesäure
  • Eine Lösung von 1-Iod-2-methoxy-3-carbomethoxynaphthalin (22,2 g) (Beispiel 1) in Dioxan (200 ml) wurde mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (7,27 g) in Wasser (50 ml) und anschließend mit Methanol (100 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h gerührt, mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, wodurch man das Produkt erhielt. MS (APCl, Negativionenmodus) m/z = 328 (M–).
  • (b) 1-Iod-2-methoxy-3-naphthamid
  • Eine Lösung von 1-Iod-2-methoxy-3-naphthoesäure (20,68 g) in DCM wurde auf 0°C abgekühlt und mit 5 Tropfen DMF und anschließend mit Oxalsäurechlrid (11 ml) versetzt, und die Reaktionsmischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, in THF gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit wäßrigem Ammoniak (100 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man das Produkt erhielt. MS APCl, m/z = 328 (M+); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,8 (s, 1H), 8,2 (d, 1H, J=10Hz), 7,9 (d, 1H, J=10Hz), 7,6 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 6 (br, 1H), 3,9 (s, 3H).
  • (c) 2-Methoxy-3-carboxamido-1-naphthoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 1-Iod-2-methoxy-3-naphthamid (1,57 g) in Methanol wurde mit Palladiumacetat (0,108 g) und Triethylamin (1 ml) versetzt und 16 h unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über eine Schicht Celite filtriert, im Vakuum eingeengt und chromatographisch auf gereinigt, wodurch man das Produkt erhielt. MS APCl, m/z = 260 (M+); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,85 (s, 1H), 8,0 (d, 1H, J=10Hz), 7,8 (d, 1H, J=10Hz), 7,6 (m, 2H), 7,5 (t, 1H, J=10Hz), 6,0 (s, 1H), 4,1 (s, 3H), 4,0 (s, 3H).
  • (d) 2-Methoxy-3-carboxamido-1-naphthoesäure
  • Eine Lösung von 2-Methoxy-3-carboxamido-1-naphthoesäure (0,79 g) in Methanol wurde mit Kaliumhydroxid (0,36 g) in Wasser (5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 72 h unter Rückfluß erhitzt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Durch Trocknen und Einengen im Vakuum enthielt man das gewünschte Produkt; MS APCl, m/z = 244 (M–); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,8 (s, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 4,0 (m, 3H).
  • Beispiel 42
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-ethyl-3-aminocarbonyl-2-methoxy-1-naphthamidcitrats
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[(S)-2-ethylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-N-ethylamin (0,63 g) (Beispiel 10) wurde mit 3-Aminocarbonyl-2-methoxy-1-naphthoesäure (0,26 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid umgesetzt und dann in das Citratsalz umgewandelt. MS m/z 694 (M+); 1H-NMR (DMSO d6) δ 8,25-8,15 (m, 1H), 8,0-6,8 (m, 10H), 6,4 (d, J=10Hz, 1H), 4,4 (t, J=10Hz, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,2-1,6 (m, 5H); Schmp. 160-170 (d).
  • Beispiel 43
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[4-methoxy-(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid
  • Unter Anwendung von Standardbedingungen für die reduktive Aminierung wurde eine Mischung von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid und N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl-N-carbomethoxymethyl-2-methoxy-3-cyano-1-naphthamid (1,14 g) mit 4-[4-Methoxy-(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidin (0,696 g) umgesetzt. Die so erhaltene Mischung wurde chromatographisch aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt. MS m/z 678 (M+); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,2 (s, 1H), 7,8 (d, J=10Hz, 1H), 7,7 (d, J=10Hz, 1H), 7,6-7,4 (m, 6H), 7,2 (d, d, J1=3Hz, J2=10Hz, 1H), 6,95 (d, d, J1=3Hz, J2=10Hz, 1H), 6,7 (d, J=10Hz, 1H), 5,3 (s, 1H), 4,1 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,0 (m, 4H), 1,6-1,2 (m, 6H); Schmp. 120-130 (d).
  • Die N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid und N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl-N-carbomethoxymethyl-2-methoxy-3-cyano-1-naphthamid enthaltende Mischung wurde wie folgt dargestellt.
  • (a) N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-carbomethoxymethylamin-3-cyano-2-methoxy-1-naphthalincarbonsäureamid
  • Eine Lösung von (S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutylamin (4,68 g) in Methanol (50 ml) wurde mit 2-Hydroxy-2-methoxyessigsäuremethylester (2,2 ml), Essigsäure (2,36 ml) und Natriumcyanoborhydrid (2,0 g) versetzt. Nach 16 h Rühren wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, in DCM gelöst und mit Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wodurch man N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-carbomethoxymethylamin erhielt. Dieses Material wurde mit Triethylamin (4,2 ml) und 3-Cyano-2-methoxy-1-naphthoylchlorid und Dimethylaminopyridin (0,28 g) versetzt. Nach 16 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit DCM verdünnt, mit 5%iger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und chromatographisch zum Titelprodukt aufgearbeitet. MS APCl, m/z = 515 (M+); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,25 (m, 1H), 7,4 (m, 7H), 4,0 (m, 6H).
  • (b) N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl]-N-carbomethoxymethylamin-3-cyano-2-methoxy-1-naphthalincarbonsäureamid
  • Eine Lösung von Oxalsäurechlorid (0,76 ml) in DCM (100 ml) wurde bei –78°C mit DMSO (1,06 ml) und dann nach 5 min, mit einer Lösung von N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybutyl]-N-carbomethoxymethylamin-3-cyano-2-methoxy-1-naphthalincarbonsäureamid (3,75 g) in DCM (100 ml) versetzt. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung mit Triethylamin (4,2 ml) versetzt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 1 h Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein Rohprodukt erhielt. Aufreinigung durch Säulenchromatographie lieferte das gewünschte Produkt. 300 MHz, CDCl3) δ 9,6 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 7,5 (m, 7H), 4,0 (m, 6H).
  • Beispiel 44
  • N-[(S)-2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[4-[4-fluor-(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidinyl]butyl]-3-cyano-2-methoxy-1-naphthamid
  • Gemäß der für Beispiel 43 beschriebenen Vorschrift wurde die N-[2-(S)-(3,4-Dichlorphenyl)-4-oxobutyl-N-(carbomethoxymethyl)-2-methoxy-3-cyano-1-naphthamid enthaltende Mischung mit 4-[4-Fluor-(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidin umgesetzt, wodurch man das Produkt erhielt. MS (APCl, Negativionenmodus) m/z 666 (M–); 1H-NMR (CDCl3) δ 8,2 (s, 1H), 7,8 (d, J=10Hz, 1H), 7,7 (d, J=10Hz, 1H), 7,6-7,4 (m, 6H), 7,2 (d, d, J1=3Hz, J2=10Hz, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 5,3 (s, 1H), 4,1 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,0 (m, 4H), 1,7-1,2 (m, 6H); Schmp. 125-140 (d). Das erforderliche 4-[4-Fluor-(S)-2-methylsulfinylphenyl]-1-piperidin wurde gemäß der in Beispiel 7 beschriebenen Vorschrift dargestellt, wobei allerdings 2-Brom-5-methoxyphenol durch 2-Brom-5-fluorphenol ersetzt wurde.
  • Figure 01080001
  • Tabelle 1.
    Figure 01080002
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • A: Die Verbindung wurde dargestellt, indem man das entsprechende substituierte Naphthoylchlorid gemäß den angegebenen Standardacylierungsbedingungen mit dem entsprechenden substituierten Amin kombinierte. B: Die Verbindung wurde dargestellt, indem man das entsprechende substituierte Piperidin gemäß den angegebenen Standardbedingungen für die reduktive Aminierung mit dem entsprechenden substituierten Aldehyd kombinierte.
    Figure 01100002
    Das chirale 2-Dichlorphenyl-butylzentrum weist die (R)-Konfiguration auf. ✝ Bei dieser Verbindung handelt es sich um eine epimere Mischung, die die (R)- und (S)-2-Dichlorphenyl-butylisomere enthält. (1) 4-(2)-Difluormethansulfonyloxyphenyl)-1-N-Cbz-piperidin wurde gemäß den von Petrakis et al.; J. Am. Chem. Soc., 1987, 2831 beschriebenen Bedingungen mit Diethylphosphit zu 4-(2)-(Diethylphosphono)phenyl)-1-N-Cbz-piperidin umgesetzt, das durch Hydrieren N-entschützt wurde, was das erforderliche 4-(2)-(Diethylphosphono)phenyl)piperidin liefert. (2) 4-(2-Carboxyphenyl)-1-N-Boc-piperidin wurde mit Oxalsäurechlorid in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt und gemäß den von Elworthy et al., J. Med. Chem , 1997, 2674 beschriebenen Bedingungen mit 2-Bromethylamin umgesetzt, wodurch man das substituierte Oxazolin erhielt. Dieses Material wurde durch Behandeln mit 10% TFA in DCM N-entschützt, was das erforderliche 4-(2-Oxazolin-2-ylphenyl)piperidin liefert. (3) Das Material wurde durch reduktive Aminierung des entsprechenden Cyclopropyl- oder t-Butyl substituierten Amins mit 3,4- Dichlor-alpha-2-propenylbenzolacetaldehyd (Shenvi, A; Jacobs, RT; Miller, SC; Ohnmacht, CJ; Veale, CA. EP 680962 ) und anschließende Acylierung des entsprechenden substituierten Naphthoylchlorids unter Anwendung von Standardacylierungsbedingungen, anschließender oxidativer Spaltung des Olephins mit Natriumperiodat, Oxidation des so erhaltenen primären Alkohols zum entsprechenden Aldehyd unter Verwendung von Osmiumtetroxid und dann reduktiver Aminierung mit dem entsprechenden substituierten Piperidin dargestellt. (4) 3-Cyano-2-isopropyloxy-1-naphthoesäuremethylester wurde durch Erhitzen von 3-Cyano-2-hydroxy-1-naphthoesäuremethylester mit Kaliumcarbonat und Isopropylbromid in Aceton dargestellt und dann zu 3-Cyano-2-isopropyloxy-1-naphthoesäure verseift. (5) 2-Methoxy-3-methyl-1-naphthoesäuremethylester wurde dargestellt, indem man 2-Hydroxy-3-methoxynaphthalin (Ansik, HRW; Zelvelder, E; Cerfontain, H.; Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1993, 216) mit Trifluormethansulfonsäure behandelte und dann gemäß Beispiel 15 (c) mit Methylboronsäure zu 2-Methyl-3-methoxy-naphthalin umsetzte. Dieses Material wurde mit N-Bromsuccinimid behandelt, was 1-Brom-2-methoxy-3-methylnaphthalin lieferte, und dann gemäß den Bedingungen für Beispiel 1 (d) umgesetzt. Der Methylester wurde dann zu 2-Methoxy-3-methyl-1-naphthoat verseift. (6) 2-Methoxy-3-methyl-1-naphthoesäuremethylester wurde mit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff behandelt und dann in Ethanol-Wasser mit Kaliumcyanid umgesetzt und anschließend verseift, wodurch man 2-Methoxy-3-cyanomethylnaphthoat erhielt. (7) 3-Cyano-2-isobutyl-1-naphthoesäuremethylester wurde gemäß der für Beispiel 15 beschriebenen Vorschrift dargestellt, wobei allerdings 2-Methylpropylboronsäure anstelle von Methylboronsäure verwendet wurde. Dieses Material wurde zu 3-Cyano-2-isobutyl-1-naphthoesäure verseift. (8) 3-Cyano-2-propenyl-1-naphthoesäuremethylester wurde gemäß der für Beispiel 15 beschriebenen Vorschrift dargestellt, wobei allerdings Propenylboronsäure anstelle von Methylboronsäure verwendet wurde. Dieses Material wurde zu 3-Cyano-2-(propinyl)-1-naphthoesäure verseift. (10) 3-Cyano-4-methoxy-2-trifluormethansulfonyloxy-1-naphthoesäureethylester (Beispiel 17) wurde gemäß der für Beispiel 15 beschriebenen Vorschrift mit Methylbromsäure umgesetzt und dann zu 3-Cyano-2-methyl-4-methoxy-1-naphthoat verseift. (11) 3-Brom-2,4-dimethoxy-1-naphthoesäureethylester (Beispiel 16) wurde gemäß der Vorschrift für Beispiel 17 (a)) mit CuCN umgesetzt und dann zu 3-Cyano-2,4-dimethoxy-1-naphthoesäure verseift. (12) Das Material aus Beispiel Beispiel 1 wurde gemäß der für Beispiel 15 (a) beschriebenen Bedingungen zum Produkt demethyliert. (13) N-Cbz-4-(4-Brom-2-(R,S)-methylsulfinylphenyl)piperidin wurde gemäß der für N-Cbz-4-(4-Chlor-2-(R,S)-methylsulfinylphenyl)piperidin Beispiel 34 beschriebenen Vorschrift dargestellt, wobei allerdings 3-Bromphenol anstelle von 2-Chlorphenol verwendet wurde. Dieses Material wurde mit Benzylamin, CuI und K2CO3 in DMF gemäß der Vorschrift von Wisansky, WA; Ansbacher, S; J. AM. Chem. Soc.; 1941, 2532, 2 h unter Rückfluß erhitzt und dann durch zweistündiges Erhitzen auf 100°C in TFA Cbz-entschützt, wodurch man 4-(4-Brom-2-methylsulfinylphenyl)piperidin erhielt. (14) Naphtho[2,3-d]-1,3-dioxol-4-carbonsäure wurde gemäß Dallacker, F.; et al.; Z.Naturforsch; 1979, 1434 dargestellt.
  • Figure 01120001
  • Tabelle 2.
    Figure 01130001

Claims (11)

  1. Verbindungen der Formel
    Figure 01140001
    in welcher: R1 für Oxo, -ORa, -OC(=O)Rb oder
    Figure 01140002
    steht; R2 für H steht; oder R1 für -ORc und R2 für -ORd steht; oder R1 und R2 zusammen -O(CH2)mO- bilden; R3 für H oder C1-6-Alkyl steht; R4 unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoylamino und Aminosulfonyl; R5 unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Carboxy, C1-6-Alkoxy-carbonyl, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoylamino, Aminosulfonyl und substituiertem C1-6-Alkyl; oder R4 und R5 gemeinsam -OCH2O- oder -OC(CH3)2O- bilden; R6 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Cyano-C1-6-alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoylamino, Aminosulfonyl und substituiertem C1-6-Alkyl; R7 für Phenyl steht, das wenigstens in der Ortho-Stellung durch einen Substituenten ausgewählt aus C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, C1-6-Alkansulfonamido, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkoxy-carbonyl, Succinamido, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylcarbamoyl, C1-6-Alkanoylamino, Ureido, C1-6-Ureido, Di-C1-6-alkylureido, Amino, C1-6-Alkylamino und Di-C1-6-Alkylamino substituiert ist; R8 aus Wasserstoff, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyloxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkanoylamino, C1-6-Alkyl, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl und Bis(C1-6-alkyl)carbamoyl ausgewählt ist; Ra für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht; Rb für C1-6-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-C1-6-alkyl steht; Rc und Rd unabhängig voneinander aus C1-6-Alkyl ausgewählt sind; m für 2, 3 oder 4 steht; und X1 und X2 unabhängig voneinander für H oder Halogen stehen, wobei wenigstens einer der Reste X1 und X2 für Halogen steht; und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei: R1 für Oxo, -ORa, or -OC(=O)Rb; oder R1 für ORc und R2 für -ORd steht .
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei: R1 für
    Figure 01160001
    steht; und R2 für H steht.
  4. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei: R7 für Phenyl steht, das in der Ortho-Stellung durch einen Substituenten ausgewählt aus C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, C1-6-Alkansulfonamido, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkoxy-carbonyl, Succinamido, Carbamoyl, C1-6-Alkylcarbamoyl, Di-C1-6-alkylcarbamoyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkylcarbamoyl, C1-6-Alkanoylamino, Ureido, C1-6-Alkylureido, Di-C1-6-alkylureido, Amino, C1-6-Alkylamino und Di-C1-6-Alkylamino substituiert ist und in der Para-Stellung durch einen Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Acetyl, Acetylamino, Methoxycarbonyl, Methansulfonylamino, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl, Brom, Fluor, Chlor, Hydroxy, Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoylmethylureido und Dimethylureido substituiert ist; und R8 aus Wasserstoff, Hydroxy, Methoxycarbonyl, Methylcarbamoyl und Dimethylcarbamoyl ausgewählt ist.
  5. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei: R7 für Phenyl steht, das in der Ortho-Stellung durch Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Methylureido, Dimethylureido, Amino, Methylamino oder Dimethylamino substituiert ist und in der Para-Stellung durch Wasserstoff, C1-6-Alkoxy, Halogen, C1-6-Alkylsulfinyl oder Carboxy substituiert ist; und R8 für Hydroxy oder Wasserstoff steht.
  6. Verbindungen nach Anspruch 5, wobei: R7 für
    Figure 01170001
    steht; R8 für Wasserstoff steht; und R9 für Wasserstoff, Methoxy oder Fluor steht.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2, 3, 4 oder 6, wobei: R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht; R4 für C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl, Halogen, Halogen-C1-2-alkoxy, Halogen-C1-4-alkyl, -CH=CHCH3, -S(O)nCH3 oder -OS(O)2CH3 steht; R5 für Cyano, Nitro, Wasserstoff oder Halogen steht; R6 für Wasserstoff, Methoxy, Cyano oder Nitro steht; und n für 0, 1 oder 2 steht.
  8. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei: R3 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht; R4 für Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy oder Fluor steht; R5 für Cyano oder Nitro steht; und R6 für Wasserstoff steht.
  9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 3, bei dem man: eine Verbindung der Formel (III) unter Bedingungen zur reduktiven Aminierung mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt:
    Figure 01180001
    wobei R3 bis R8, X1 und X2 wie in Anspruch 3 definiert sind und L und L' für Gruppen stehen, die bei der reduktiven Aminierung der Verbindungen der Formeln (III) und (IV) eine N-C-Bindung ausbilden; oder eine Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI) umsetzt:
    Figure 01190001
    wobei R3 bis R8, X1 und X2 wie in Anspruch 3 definiert sind und L'' für eine Abgangsgruppe steht.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
  11. Verwendung eines NK1-Antagonisten nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression, Angstzuständen, Asthma, rheumatoider Arthritis, Alzheimer-Krankheit, Krebs, Schizophrenie, Ödemen, allergischer Rhinitis, Entzündungen, Schmerzen, gastrointestinaler Hypermotilität, Angstzuständen, Emesis, Chorea Huntington, Psychosen einschließlich Depression, Bluthochdruck, Migräne, Blasenhypermotilität oder Urticaria.
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