DE69323375T2 - Quartäre basische Amide als Antagonisten von Tachykininen - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft neue quartäre basische Amide, ein Verfahren zur Herstellung dieser Amide und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese Amide als Wirkstoffe enthalten.
• Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine neue Klasse quartärer basischer Amide zur therapeutischen Verwendung bei pathologischen Erscheinungen, bei denen das System der Tachykinine beteiligt ist, wie z. B. in nicht einschränkender und nicht ausschließlicher Weise: Schmerz (D. Regoli et al., Life Sciences, 1987, 40, 109-117), Allergie und Entzündung (J. E. Morlay et al., Life Sciences, 1987, 41, 527-544), Kreislaufschwäche (J. Losay et al., 1977, Substance P, von Euler, U. S. und Pernow Hrsg., 287-293, Raven Press, New York), Magen-Darm-Erkrankungen (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sci., 1985, 6, 481-484), respiratorische Erkrankungen (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50).
• Es sind endogene Liganden für die Rezeptoren der Tachykinine beschrieben worden, wie z. B. Substanz P (SP), Neurokinin A (NKA) (S. J. Bailey et al., 1983, Substance P, P. Skrabanck Hrsg., 16- 17 Boole Press, Dublin) und Neurokinin B (NKB (S. P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808).
• Die vorliegende Erfindung betrifft demnach nach einem ersten Aspekt quartäre basische Amide der Formel
• in der bedeuten:
• - Ar eine mono-, bi- oder tricyclische aromatische oder heteroaromatische Gruppe, die gegebenenfalls wie weiter unten angegeben substituiert ist;
• - T eine direkte Bindung, Hydroxymethylen, Alkoxymethylen, wobei die Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder C&sub1;-C&sub5;- Alkylen,
• - Ar' nicht substituiertes Phenyl oder Phenyl, das mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unter den Halogenen, vorzugsweise Chlor und Fluor, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt sind, wobei die Substituenten gleicher oder verschieden sind, ein Thienyl, ein Benzothienyl, ein Naphthyl oder ein Indolyl,
• - R Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, ω-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy-(C&sub2;-C&sub4;)-alkyl oder ω- (C&sub2;-C&sub4;)-Alkanoyloxy- (C&sub2;-C&sub4;) -alkyl,
• - Am&spplus; die Gruppe
• in der X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; zusammen und mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, ein azabicyclisches System bilden, das unter 1-Azoniabicyclo[2.2.1]heptan und 1-Azoniabicyclo[2.2.2]- octan ausgewählt ist, das gegebenenfalls mit einer Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert ist, - A&supmin; ein pharmazeutisch akzeptables Anion.
• Die pharmazeutisch akzeptablen Anionen sind die Anionen, die üblicherweise für die Bildung von Salzen zusammen mit den quartären Ammoniumionen von Verbindungen, die zur pharmazeutischen Verwendung vorgesehen sind, verwendet werden, vorzugsweise Chlorid, Bromid, Iodid, Hydrogensulfat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Acetat, Benzolsulfonat.
• In der Formel (I) stellt Ar eine mono-, bi- oder tricyclische aromatische oder heteroaromatische Gruppe dar, die einen oder mehrere Substituenten tragen kann, von der insbesondere ein Kohlenstoffatom des aromatischen Kohlenstoffrings oder des aromatischen Heterocyclus unmittelbar mit T verbunden ist, die unter Phenyl, das nicht substituiert sein kann, und Phenylgruppen, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten enthalten können und die vorzugsweise einfach oder zweifach substituiert sind, insbesondere in 2,4-Stellung, aber auch beispielsweise in 2,3-, 4,5-, 3,4- oder 3,5-Stellung ausgewählt wird. Ar kann außerdem dreifach substituiert sein, insbesondere in 2,4,6-Stellung, aber auch z. B. in 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5- oder 3,4,5-Stellung; Ar kann auch vierfach, z. B. in 2,3,4,5-Stellung, oder fünffach substituiert sein. Die Substituenten der Phenylgruppe können sein: F, Cl, Br, I, CN, OH, NH&sub2;, NH-CONH&sub2;, NO&sub2;, CONH&sub2;, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, vorzugsweise C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wobei Methyl und Ethyl bevorzugt sind sowie z. B. n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder n-Pentyl, Hexyl oder n-Hexyl, Octyl oder n-Octyl, Nonyl oder n-Nonyl sowie Decyl oder n-Decyl; Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, Butenyl oder 1-Buten-1-, -2-, -3- oder -4-yl, 2-Buten-1-yl, 2-Buten-2-yl, Pentenyl, Hexenyl oder Decenyl; Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, Propargyl, Butinyl oder 2-Butin-1-yl, Pentinyl, Decinyl; Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wobei Cyclopentyl und Cyclohexyl bevorzugt sind, sowie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, 1-, 2- oder 3-Methylcyclopentyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, Bicycloalkyl mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 7 Kohlenstoffatomen, wobei exo- und endo-2-Norbornyl bevorzugt sind, sowie z. B. 2-Isobornyl oder 5-Camphyl; Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wobei Hydroxymethyl und 1- oder 2-Hydroxyethyl bevorzugt sind, sowie z. B. 1-Hydroxyprop-1-yl, 2-Hydroxyprop-1-yl, 3-Hydroxyprop-1-yl, 1-Hydroxyprop-2-yl, 1-Hydroxybut-1-yl, 1-Hydroxypent-1-yl; Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei Isopropoxy und Ethoxy bevorzugt sind, sowie z. B. n-Propoxy, Methoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy; Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Alkoxymethyl oder Alkoxyethyl, wie z. B. Methoxymethyl oder 1- oder 2-Methoxyethyl, 1- oder 2-n-Butoxyethyl, 1- oder 2-n-Octyloxyethyl; Alkoxyalkoxyalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, z. B. Alkoxyalkoxymethyl, wie z. B. 2-Methoxyethoxymethyl, 2-Ethoxyethoxy-methyl oder 2-Isopropoxyethoxymethyl; Alkoxyalkoxymethyl, wie z. B. 2-(2-Methoxyethoxy)-ethyl oder 2-(2-Ethoxyethoxy)-ethyl; Alkoxyalkoxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy oder 2-n-Butoxyethoxy, Alkenyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei Allyloxy bevorzugt ist, sowie z. B. Vinyloxy, Propenyloxy, Isopropenyloxy, Butenyloxy wie 1-Buten-1-, -2-, -3- oder -4-yloxy, 2-Buten-1-yloxy, 2-Buten-2-yloxy, Pentenyloxy, Hexenyloxy oder Decenyloxy; Alkenyloxyalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Allyloxymethyl, Alkinyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei Propargyloxy bevorzugt ist, sowie z. B. Ethinyloxy, 1-Propin-1-yloxy, Butinyloxy oder 2-Butin-1-yloxy, Pentinyloxy oder Decinyloxy; Alkinyloxyalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Ethinyloxymethyl, Propargyloxymethyl oder 2-(2-Butin-1-yloxy)-ethyl; Cycloalkoxy mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wobei Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy bevorzugt sind, sowie z. B. Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, 1-, 2- oder 3-Methylcyclopentyloxy, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylcyclohexyloxy, Cycloheptyloxy oder Cyclooctyloxy; Alkylthio mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei Methylthio und Ethylthio bevorzugt sind, sowie z. B. n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio. Isobutylthio, sec.-Butylthio, tert.-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio, Octylthio, Nonylthio oder Decylthio; Alkylthioalkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methylthiomethyl, 2-Methylthioethyl oder 2-n-Butylthioethyl, Acylamino, nämlich Alkanoylamino mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei Formylamino und Acetylamino bevorzugt sind, sowie Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino, Valerylamino, Caproylamino, Heptanoylamino sowie Benzoylamino, Acylaminoalkyl, vorzugsweise Alkanoylaminoalkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Formylaminoethyl, Acetylaminoethyl, Propionylaminoethyl, n-Butyrylaminoethyl, Formylaminopropyl, Acetylaminopropyl, Propionylaminopropyl, Formylaminobutyl, Acetylaminobutyl, sowie Propionylaminobutyl, Butyrylaminobutyl; Acyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei Acetyloxy, Propionyloxy und Butyryloxy bevorzugt sind, sowie z. B. Formyloxy, Valeryloxy, Caproyloxy; Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wobei Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl bevorzugt sind, sowie z. B. n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec.-Butoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, wobei Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl bevorzugt sind, sowie Cyclopropyloxycarbonyl, Cyclobutyloxycarbonyl oder Cycloheptyloxycarbonyl; Alkylaminocarbonylamino mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methylaminocarbonylamino, Ethylaminocarbonylamino, Propylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Dimethylaminocarbonylamino, sowie Di-n-propylaminocarbonylamino, Diisopropylaminocarbonylamino, (1-Pyrrolidino)- carbonylamino, Cycloalkylaminocarbonylamino mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, wobei Cyclopentylaminocarbonylamino, Cyclohexylaminocarbonylamino bevorzugt sind, sowie Cyclopropylaminocarbonylamino, Cyclobutylaminocarbonylamino, Cycloheptylaminocarbonylamino; Alkylaminocarbonylaminoalkyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei Methylaminocarbonylaminoethyl, Ethylaminocarbonylaminoethyl, Ethylaminocarbonylaminopropyl, Ethylaminocarbonylaminobutyl bevorzugt sind, sowie z. B. Methylaminocarbonylaminomethyl, n-Propylaminocarbonylaminobutyl, n-Butylaminocarbonylaminobutyl, Dialkylaminocarbonylaminoalkyl mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, z. B. Dimethylaminocarbonylaminomethyl, Diethylaminocarbonylaminoethyl, Diethylaminocarbonylaminopropyl, Diethylaminocarbonylaminobutyl, (1-Pyrrolidino)-carbonylaminoethyl, (1-Piperidino)-carbonylaminoethyl, Cycloalkylaminocarbonylaminoalkyl mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, wobei Cyclopentylaminocarbonylaminoethyl, Cyclopentylaminocarbonylaminopropyl, Cyclopentylaminocarbonylaminobutyl, Cyclohexylaminocarbonylaminoethyl, Cyclohexylaminocarbonylaminopropyl und Cyclohexylaminocarbonylaminobutyl bevorzugt sind, sowie z. B. Cyclopropylaminocarbonylaminoethyl, Cycloheptylaminocarbonylaminoethyl; Alkoxycarbonylaminoalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, wobei Methoxycarbonylaminoethyl, Ethoxycarbonylaminoethyl, n-Propoxycarbonylaminoethyl, Isopropoxycarbonylaminoethyl, n-Butoxycarbonylaminoethyl, Isobutoxycarbonylaminoethyl, sec. - Butoxycarbonylaminoethyl, tert.-Butoxycarbonylaminoethyl, Ethoxycarbonylaminopropyl, n-Butoxycarbonylaminopropyl, Ethoxycarbonylaminopropyl, n-Butoxycarbonylaminobutyl bevorzugt sind, sowie z. B. n-Propoxycarbonylaminopropyl, n-Propoxycarbonylaminobutyl, Isopropoxycarbonylaminobutyl; Cycloalkoxycarbonylaminoalkyl mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 8 bis 11 Kohlenstoffatomen, wobei Cyclopentyloxycarbonylaminoethyl, Cyclopentyloxycarbonylaminopropyl, Cyclopentyloxycarbonylaminobutyl, Cyclohexyloxycarbonylaminoethyl, Cyclohexyloxycarbonylaminopropyl, Cyclohexyloxycarbonylaminobutyl bevorzugt sind, sowie z. B. Cyclopropyloxycarbonylaminomethyl, Cycloheptyloxycarbonylaminoethyl; Carbamoylalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Carbamoylmethyl, sowie Carbamoylethyl, Carbamoylpropyl, Carbamoylbutyl; Alkylaminocarbonylalkyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei Methylaminocarbonylethyl, Ethylaminocarbonylmethyl, n-Propylaminocarbonylmethyl, Isopropylaminocarbonylmethyl, n-Butylaminocarbonylmethyl, Isobutylaminocarbonylmethyl, sec.-Butylaminocarbonylmethyl, tert.-Butylaminocarbonylmethyl bevorzugt sind, sowie z. B. Ethylaminocarbonylethyl, Ethylaminocarbonylpropyl, Ethylaminocarbonylbutyl, Propylaminocarbonylbutyl, n-Butylaminocarbonylbutyl; Dialkylaminocarbonylalkyl mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Dimethylaminocarbonylmethyl, Diethylaminocarbonylmethyl, Di-n-propylaminocarbonylmethyl, sowie z. B. Diethyl aminocarbonylethyl, Diethylaminocarbonylpropyl, Diethylaminocarbonylbutyl, (1-Pyrrolidin)-carbonylmethyl, (1-Piperidino)- carbonylmethyl, (1-Piperidino)-carbonylethyl; Cycloalkylaminocarbonylalkyl mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wobei Cyclopentylaminocarbonylmethyl und Cyclohexylaminocarbonylmethyl bevorzugt sind, sowie z. B. Cyclopropylaminocarbonylmethyl, Cyclobutylaminocarbonylmethyl, Cycloheptylaminocarbonylmethyl, Cyclohexylaminocarbonylethyl, Cyclohexylaminocarbonylpropyl, Cyclohexylaminocarbonylbutyl; Alkylaminocarbonylalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei Methylaminocarbonylmethoxy bevorzugt ist, sowie z. B. Methylaminocarbonylethoxy, Methylaminocarbonylpropoxy, Dialkylaminocarbonylalkoxy mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Dimethylaminocarbonylmethoxy, Diethylaminocarbonylethoxy, (1-Piperidinyl)-carbonylmethoxy; Cycloalkylaminocarbonylalkoxy mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Cyclopentylaminocarbonylmethoxy, Cyclohexylaminocarbonylmethoxy.
• Der Rest Ar kann außerdem eine bicyclische aromatische Gruppe 1- oder 2-Naphthyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indenyl darstellen, worin eine oder mehrere Bindungen hydriert sein können, wobei diese Gruppen nicht substituiert sein können oder gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten enthalten können, die ausgewählt sind unter Halogen und insbesondere Fluor, Alkylgruppen, Phenyl, Cyano, Hydroxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Alkylcarbo nylamino, Alkoxycarbonyl und Thioalkyl, worin die Alkylgruppen C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen sind.
• Bei dem Rest Ar kann es sich außerdem um Pyridyl, Thiadiazolyl, Indolyl, Indazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Chinoleyl, Benzotriazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzoxazinyl, Benzodioxinyl, Isoxazolyl, Benzopyranyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Chromenyl, Isobenzofuranyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Acridinyl, Isothiazolyl, Isochromanyl, Chromanyl, handeln, worin eine oder mehrere Doppelbindungen hydriert sein können, wobei diese Gruppen nicht substituiert sein können oder gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten enthalten können, die unter Alkylgruppen, Phenyl, Cyano, Hydroxyalkyl, Hydroxy, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonyl und Thioalkyl, worin die Alkylgruppen C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen sind, ausgewählt sind.
• Bei dem Rest Ar handelt es sich vorteilhaft um ein nicht substituiertes Phenyl oder ein Phenyl, das mit einem oder mehreren Halogenatomen, insbesondere Chlor oder Fluor, Trifluormethyl, C&sub1;- C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist; ein Naphthyl, das nicht substituiert ist oder das einfach oder mehrfach mit einem Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist; ein Pyridyl, ein Thienyl, ein Indolyl, ein Chinoleyl, ein Benzothienyl, ein Imidazolyl.
• Besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in der Ar eine Phenylgruppe ist, die mit einer Iso propoxygruppe, vorteilhaft in 3-Stellung, substituiert ist.
• In der Formel (I) stellt T vorzugsweise eine Methylengruppe dar.
• Die Substituenten R und Q sind vorzugsweise eine Methylgruppe bzw. Wasserstoff, eine 2-Methoxyethylgruppe bzw. Wasserstoff, eine 2-Acetoxyethylgruppe bzw. Wasserstoff, oder R und Q bilden zusammen eine 1,3-Propylengruppe.
• Bei dem Substituenten Ar' handelt es sich vorzugsweise um eine Phenylgruppe, die vorteilhaft mit zwei Chloratomen, insbesondere in 3- und 4-Stellung substituiert ist.
• Die Gruppe
• bei der es sich um den Substituenten Am&spplus; der Formel (I) handelt, ist vorzugsweise der Rest eines azabicyclischen Systems, das ausgewählt ist unter: 1-Azoniabicyclo[2.2.2]octan (d) und 4-Phenyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan (I).
• Besonders bevorzugte erfindungsgemäße quartäre basische Amide sind die basischen Amide der Formel (I), in der gleichzeitig:
• - Ar eine 3-Isopropoxyphenylgruppe ist,
• - T eine Methylengruppe ist,
• - R und Q Methyl bzw. Wasserstoff, 2-Acetoxyethyl bzw. Wasserstoff darstellen oder zusammen eine 1,3-Propylengruppe bilden,
• - Ar' 3,4-Dichlorphenyl bedeutet,
• - Am&spplus; einen Rest (d) oder (1) wie weiter oben angegeben bedeutet,
• - A&supmin; ein pharmazeutisch akzeptables Anion, vorzugsweise Chlorid, Methansulfonat oder Benzolsulfonat, darstellt.
• Diese Verbindungen, die durch die Formel
• dargestellt werden, in der iPr Isopropyl bedeutet, R' und Q' Methyl bzw. Wasserstoff, 2-Acetoxyethyl bzw. Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine 1,3-Propylengruppe bilden, R" Wasserstoff oder eine Phenylgruppe ist und A&supmin; so wie weiter oben definiert ist und insbesondere das Methansulfonat- oder Chloridion ist, sind kräftige Antagonisten der Substanz P.
• Die Verbindungen der Formel (I'), in der R' und Q' zusammen eine 1,3-Propylengruppe bilden, sind äußerst wirksam und zeigen eine Affinität für den Neurokinin-1-Rezeptor, die größer ist als die Affinität der Substanz P selbst. Sie stellen demnach den bevorzugten Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
• Von diesen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I")
• in der A&supmin; ein pharmazeutisch akzeptables Anion, insbesondere Methansulfonat, Chlorid oder Benzolsulfonat, ist, die interessantesten Verbindungen.
• Nach einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der obigen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Derivat der Formel
• in der OY eine beliebige Abgangsgruppe, vorzugsweise Methansulfonat oder Benzolsulfonat, darstellt, mit einem cyclischen tertiären Amin der Formel
• in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis 120ºC behandelt wird und daß das so er haltene Produkt isoliert wird oder daß gegebenenfalls das Methansulfonat des so erhaltenen quartären Salzes durch ein anderes pharmazeutisch akzeptablen Anion ausgetauscht wird.
• Als organisches Lösungsmittel wird vorzugsweise ein polare aprotisches Lösungsmittel verwendet, z. B. Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylphenylacetamid, es kann jedoch auch ein Ether, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methyl-tert.-butylether, oder ein Keton, z. B. Methylethylketon, verwendet werden, wobei Acetonitril besonders bevorzugt ist.
• In dem oben angegebenen Temperaturbereich liegt die bevorzugte Temperatur bei 70 bis 90ºC. Wenn Acetonitril als Lösungsmittel verwendet wird, ist es vorteilhaft, unter Rückfluß des Reaktionsgemischs zu arbeiten.
• Das so erhaltene Produkt wird nach üblichen Techniken isoliert, z. B. durch Aufkonzentrieren unter Entfernung der Lösungsmittel, anschließendes Waschen des Rückstands mit Wasser, worauf eine Reinigung gemäß herkömmlicher Techniken, z. B. durch Chromatographie oder Umkristallisieren, folgt.
• Das Methansulfonat-Anion, das aus der Umsetzung des tertiären Amins der Formel (III) mit dem Methansulfonyloxy-Derivat der Formel (II) stammt, kann in situ oder nach der Isolierung der Verbindung (I), in der A&supmin; das Methansulfonation darstellt, gegen ein anderes Anion A&supmin; ausgetauscht werden unter Anwendung der herkömmlichen Verfahren, z. B. durch Austausch in einer Lösung, z. B. einer Chlorwasserstoffsäure-Lösung, wenn A&supmin; ein Chloridanion darstellt, oder durch Austausch des Anions durch ein anderes Anion durch Elution der Verbindung (I) auf einem Ionenaustauscherharz, wie z. B. Amberlite® IRA68 oder Duolite® A375.
• Die Derivate der Formel (II), die als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden, können nach dem folgenden Schema 1 hergestellt werden, wobei in den angegebenen Formeln bedeuten
• für den Weg A : Q = H; R = H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl
• für den Weg B : R + Q = - (CH&sub2;)n- mit n = 2, 3, 4.
• In dem Schema 1 sind die Reaktionen in den verschiedenen Schritten allgemein angegeben, um den Typus der jeweiligen Reaktion anzugeben, ohne die eingesetzten Mittel, die an sich bekannt sind, mitzuteilen.
• So bedeutet beispielsweise beim Weg A, Schritt 2, und beim Weg B, Schritt 6, "H&sub2;", daß das Ausgangsnitril einer Reduktion unterzogen wird, z. B. einer katalytischen Hydrierung (Raney-Nickel in Ethanol in Gegenwart von Ammoniak, um das primäre Amin IV zu erhalten).
• Im gleichen Schritt 2 von Weg A bedeutet der Ausdruck "Alkylierung", daß nach der Reduktion das primäre Amin einer Alkylierungsreaktion unterzogen wird, die entweder direkt mit einem Alkylhalogenid oder Alkylsulfat, oder indirekt durch Acylierung und Reduktion der Carbonylgruppe durchgeführt wird. So erhält man beispielsweise durch Umsetzung des primären Amins (IV) mit Ethylchlorformiat und Reduktion der Ethoxycarbonylgruppe eine Verbindung der Formel (IV), worin R Methyl bedeutet, wie in EP 0 428 434 und BP 0 474 561 beschrieben wird. Durch Austausch des Ethylchlorformiats durch das Chlorid (oder ein anderes funktionelles Derivat) einer C&sub2;-C&sub4;-Alkansäure und durch Reduktion der Carbonylgruppe des so erhaltenen N-acylierten Derivats wird die Verbindung der Formel (IV) hergestellt, in der R eine C&sub2;-C&sub4;- Alkylgruppe ist.
• Durch Austausch des Ethylchlorformiats gegen Ethyloxalylchlorid, Ethylhemimalonat oder Ethylhemisuccinat erhält man beispielsweise die entsprechenden N-acylierten Derivate. Die Carbonylgruppen werden anschließend nach üblichen Verfahren reduziert, um die entsprechenden ω-Hydroxyalkyl-Derivate mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen zu erhalten, die 0-acyliert oder 0-alkyliert sind, um die ω-alkanoyloxyalkylierten oder ω-alkoxyalkylierten Derivate der Formel IV, in der R ω-(C&sub2;-C&sub4;)-Alkanoyloxy-(C&sub2;-C&sub4;)-alkyl oder ω-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy-(C&sub2;-C&sub4;)-alkyl bedeutet, zu erhalten.
• In gleicher Weise erhält man durch Austausch der Alkylchlorformiate gegen das Chlorid einer ω-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy-(C&sub2;-C&sub4;)-alkansäure und durch eine wie oben angegebene Reduktion unmittelbar die ω-alkoxyalkylierten Derivate der Formel (IV), in der R ω-(C&sub1;- C&sub4;)-Alkoxy-(C&sub2;-C&sub4;)-alkyl darstellt.
• Das Ethylchlorformiat kann durch Di-tert.-butylcarbonat (Boc-0- Boc) ersetzt werden, um die Verbindung der Formel (IV) (R = Methyl) herzustellen.
• Außerdem bedeutet beispielsweise in Schritt 4 von Weg A "H&spplus;", daß die Tetrahydropyranyloxy-Gruppe einer sauren Hydrolyse unter den in der Literatur wohlbekannten Bedingungen unterzogen wird. SCHEMA 1
• Die Bedeutung des Substituenten Ar hängt von der Wahl der in den Schritten 3 und 8 in Form eines ihrer funktionellen Derivate verwendeten Säure HO-CO-T-Ar ab. All diese Säuren sind in der Literatur wohlbekannt, einfach gemäß den Literaturangaben herstellbar oder im Handel erhältlich.
• Die Bedeutung des Substituenten Ar' hängt von der Wahl des Nitrils Ar'-CH&sub2;-CN ab, das durch Umsetzung mit 2-Tetrahydropyranyloxy-1-bromethan, Hydrierung der so erhaltenen Verbindung und gegebenenfalls durchgeführte N-Alkylierung (Schritt 2) zu dem Amin führt.
• Der Weg A von Schema 1 für R = H, Alkyl und Q = H ist in der Literatur in den Patenanmeldungen EP-A-0 428 434 und EP-A-0 474 561 beschrieben.
• Bei dem Weg B von Schema 1 werden aufeinanderfolgend dem Fachmann wohlbekannte Reaktionen angewendet wie die Alkylierung eines Nitrils mit einem Bromderivat in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid (LDA) (Schritt S), gefolgt von der Reduktion des Nitrils in Gegenwart eines Katalysators für die Herstellung des entsprechenden Amins nach Reduktion des Amid-Zwischenprodukts (Schritt 7), das im Laufe des Cyclisierung (Schritt 6) beispielsweise nach A. V. El'tsov, et al., Biol. Soedin., Akad. Nauk SSSR 1965, 109-12 (CA 1965, 63, 16299) erhalten wird.
• Bei den beiden Wegen des Schemas 1 sind die Reaktionsbedingungen bei einigen Schritten gleich. So wird beispielsweise die Reduktion der Schritt 2 (Weg A) und 6 (Weg B) unter gleichen Bedingungen durchgeführt. Weiterhin erfolgen der Schritt 7 (Weg B) und die Reduktion des N-acylierten Derivats oder des Ethoxycarbonyls bei der indirekten Alkylierungsreaktion von Schritt 2 (Weg A) unter den gleichen Bedingungen ab. Schließlich wird die Acylierung in den Schritten 3 (Weg A) und 8 (Weg B) unter gleichen Bedingungen durchgeführt.
• Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) besteht darin, das Derivat (II), das durch Umsetzung des Al kohols (IV) mit einem Derivat YCl, z. B. Mesylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid (Schritt 9), hergestellt wird, mit einem tertiären Amin der Formel (III) gemäß dem folgenden Schema 2 umzusetzen. SCHEMA 2
• Die Trennung des racemischen Gemischs (I) ermöglicht die Isolierung der Enantiomeren (I*), die ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung gehören.
• Es ist jedoch bevorzugt, die Trennung des Racemats mit den als Zwischenprodukt auftretenden Aminoalkoholen durchzuführen, die mit optisch aktiven Säuren Salze zu bilden vermögen. Die Aminoalkohole entsprechen den Verbindungen (IV) und (V), die gemäß Schritt 2 (Weg A) und gemäß Schritt 7 (Weg B) des Schemas 1 nach Entfernen der Schutzgruppe durch Hydrolyse der Verbindungen
• in saurem Medium erhalten werden, in denen Ar' und R sowie für (I) definiert sind und m 1, 2 oder 3 bedeutet.
• Die Enantiomere werden dann nach herkömmlichen Methoden wie Kristallisation oder präparative chirale Hochdruckchromatographie getrennt.
• Die Herstellung der optisch reinen Verbindungen wird in dem folgenden Schema 3 veranschaulicht, in dem "*" bedeutet, daß das so markierte Kohlenstoffatom eine festgelegte/ermittelte Konfiguration (+) oder (-) aufweist.
• In dem Schema 3 ist der letzte Schritt für den Fall der Durchführung mit der freien Säure angegeben. Dieser Schritt kann jedoch mit einem funktionellen Derivat dieser Säure durchgeführt werden, der dann einen doppelten Angriff des Moleküls auf die Hydroxygruppe und die Aminogruppe umfassen könnte. In diesem Fall ist es wünschenswert, die Hydroxygruppe erneut zu schützen, z. B. mit Dihydropyran, um den Tetrahydropyranylether zu bilden.
• Die Herstellung der Verbindungen (VI*) gemäß Schema 3, in denen R Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeutet und in der Q Wasserstoff ist, ist in EP-A-0 428 434 und EP-A-0 474 561 beschrieben. SCHEMA 3
• Die Herstellung der optisch reinen Verbindungen der Formel (VI*), in der Q und R miteinander verbunden sind und 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen darstellen, wird in gleicher Weise durchgeführt.
• Insbesondere die Verbindung (VII*), die nach der Trennung der Enantiomeren von (VII) erhalten wird, wird mit einer Säure der Formel Ar-T-COOH in Gegenwart eines Kupplungsmittels nach den herkömmlichen Methoden verbunden. Wie weiter oben angegeben, kann ebenfalls ein funktionelles Derivat dieser Säure verwendet werden, wie z. B. die Säure selbst, die zweckmäßigerweise z. B. mit Cyclohexylcarbodiimid oder dem Benzotriazolyl-N-oxytrisdimethylaminophosphonium-hexafluorphosphat (BOP) aktiviert ist, oder eines der funktionellen Derivate, die mit den Aminen reagieren, z. B. ein Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, das Säu rechlorid oder ein aktivierter Ester, wie z. B. der p-Nitrophenylester.
• Die so erhaltene Verbindung der Formel
• wird dann der Einwirkung eines Derivats YCl gemäß Schritt 9 von Schema 1 unterzogen, um zu dem optisch reinen Derivat (II) zu gelangen.
• Die Verbindungen der Formel (I), in denen T eine Hydroxymethylengruppe, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxymethylengruppe oder eine C&sub2;-C&sub5;-Alkylidengruppe darstellt, weisen zwei asymmetrische Zentren auf. In diesem Fall können die Diastereoisomere und die reinen Isomere durch Reaktion des optisch reinen Aminoalkohols und der Säure HO-CO-T-Ar, die entweder optisch rein ist oder racemisch vorliegt, hergestellt werden, und im letzteren Fall können die Diastereoisomere beispielsweise chromatographisch getrennt werden. Die Umsetzung mit dem tertiären Amin (III) ermöglicht die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) in optisch reiner Form.
• Die Amine der Formel (III) sind die in der Literatur beschriebenen Amine.
• Von diesen Aminen sind die im folgenden angegebenen Amine bevorzugt:
• (c') 1-Azabicyclo[2.2.1]heptan, hergestellt gemäß Gassmann et al., J. Am. Chem. Soc. 1968 (90) 5, 1355-6.
• (d') 1-Azabicyclo[2.2.2]octan oder Chinuclidin.
• (1') 4-Phenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan oder 4-Phenylchinuclidin, hergestellt gemäß T. Perrine, J. Org. Chem. 1957, 22, 1484- 1489.
• Zu den Verbindungen der obigen Formel (I) gehören außerdem die Verbindungen, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome oder Kohlenstoffatome durch ein radioaktives Isotop, z. B. Tritium oder Kohlenstoff-14, ersetzt worden sind. Diese markierten Verbindungen sind bei Forschungsarbeiten, Arbeiten zum Metabolismus oder zur Pharmakokinetik und bei biochemischen Tests als Liganden von Rezeptoren brauchbar.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand biochemischer Versuche.
• Die Verbindungen (I) haben antagonistische Eigenschaften bezüglich der Bindung der Substanz P in Versuchen gezeigt, die an Membranen der Hirnrinde der Ratte und mit lymphoblastischen Zellen IM9 gemäß M. A. Casciere et al., J. Biol. Chem. 1983, 258, 5158-5164 und D. D. Paya et al., J. Immunol. 1984, 133, 3260-3265 durchgeführt wurden.
• Von den getesteten Verbindungen hat sich das Chlorid von (+)1- [2-[3,4-Dichlorphenyl)-1-[(3-isopropoxyphenyl)-acetyl]-3- piperidinyl]-ethyl]-4-phenyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan (Verbindung 4) als sehr wirksamer Antagonist des NK1-Rezeptors der Substanz P erwiesen: Das Chlorid hemmt die Fixierung der Substanz P an ihrem Rezeptor mit einer Hemmungskonstante (Ki) von 10-20 pM in den verschiedenen durchgeführten biochemischen Versuchen.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen insbesondere Wirkstoffe für pharmazeutische Zusammensetzungen dar, deren Toxizität mit einer Verwendung als Arzneimittel vereinbar ist.
• Die Verbindungen der obigen Formel (I) können in täglichen Dosen von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Säugers, vorzugsweise in täglichen Dosen von 0,1 bis 50 mg/kg, verwendet werden. Beim Menschen kann die Dosis vorzugsweise von 0,5 bis 4000 mg pro Tag und insbesondere 2,5 bis 1000 mg pro Tag je nach dem Alter der zu behandelnden Person oder der Art der Behandlung, einer prophylaktischen oder heilenden Behandlung, variieren.
• Für ihre Verwendung als Arzneimittel werden die Verbindungen der Formel (I) im allgemeinen als Dosiseinheit verabreicht. Die Dosiseinheiten sind vorzugsweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, in denen der Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Exzipienten vermischt ist.
• Nach einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) enthalten.
• Die Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, transdermalen, lokalen oder rektalen Verabreichung können dem Tier oder dem Menschen in Einheitsformen zur Verabreichung im Gemisch mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Die geeigneten Einheitsformen zur Verabreichung umfassen die oral zu verabreichenden Formen wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Granulate und Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung, die sublingualen und buc kalen Verabreichungsformen, die subkutanen, intramuskulären, intravenösen, intranasalen oder intraokulären Verabreichungsformen und die Formen zur rektalen Verabreichung.
• Wenn eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten hergestellt wird, wird der Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Vehikel wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum oder dergleichen vermischt. Die Tabletten können mit Saccharose oder anderen geeigneten Materialien umhüllt werden oder so behandelt werden, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirksamkeit aufweisen und kontinuierlich eine vorgegebene Menge des Wirkstoffs freisetzen.
• Eine Zubereitung in Form von Gelatinekapseln wird erhalten, indem der Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel vermischt wird und das erhaltene Gemisch in Gelatineweichkapseln oder Gelatinehartkapseln gefüllt wird.
• Eine Zubereitung in Form eines Sirups oder Elixiers kann den Wirkstoff zusammen mit einem Süßmittel, das vorzugsweise kalorienfrei ist, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika sowie einem geschmackgebenden Mittel und einem geeigneten Farbstoff enthalten.
• Die in Wasser dispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff im Gemisch mit Dispergiermitteln oder Netzmitteln oder Suspendierhilfen wie Polyvinylpyrrolidon sowie mit Süßmitteln oder Geschmackskorrigentien enthalten.
• Für eine rektale Verabreichung werden Suppositorien verwendet, die mit Bindemitteln, die bei der Rektaltemperatur schmelzen, z. B. Kakaobutter oder Polyethylenglykolen, hergestellt werden.
• Für eine parenterale, intranasale oder intraokuläre Verabreichung werden wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen verwendet, die pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Netzmittel, z. B. Propylenglykol oder Butylenglykol, enthalten.
• Für eine Verabreichung durch Inhalation wird ein Aerosol verwendet, das z. B. Sorbitantrioleat oder Ölsäure sowie Trichlorfluormethan, Dichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan oder jedes sonstige biologisch verträgliche Treibmittelgas enthält.
• Der Wirkstoff kann außerdem in Form von Mikrokapseln, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Zusätzen, formuliert werden.
• Der Wirkstoff der Formel (I) ist in jeder Dosiseinheit in Mengen enthalten, die an die in Betracht gezogenen täglichen Dosen angepaßt sind. Im allgemeinen ist jede Dosiseinheit in passender Weise entsprechend der Dosierung und der Art der vorgesehenen Verabreichung, z. B. Tabletten, Gelatinekapseln und dergleichen, Beutel, Ampullen, Sirups und dergleichen, Tropfen so eingestellt, daß eine derartige Dosiseinheit 0,5 bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 2,5 bis 250 mg Wirkstoff, enthält, die einbis viermal pro Tag verabreicht werden müssen.
• Nach einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) für die Herstellung von Arzneimitteln, die für die Behandlung physiologischer Erkrankungen, die mit einem Überschuß an Tachykininen, insbesondere Substanz P, zusammenhängen, und allen Tachykinin-abhängigen Erkrankungen des respiratorischen Systems, Magen-Darm-Systems, Harnsystems, Immunsystems, Herz-Kreislauf-Systems und des Zentralnervensystems sowie von Schmerz und Kopfschmerzen vorgesehen sind.
• Hierfür werden beispielhaft und in nicht einschränkender Weise angegeben:
• - akute und chronische Schmerzen, die z. B. mit Migräne, krebsbedingten Schmerzen und Schmerzen im Zusammenhang mit Angina, chronischen entzündlichen Prozessen wie Osteoarthritis und rheumatische Arthritis verbunden sind,
• - Entzündungen, wie z. B. verstopfende chronische respiratorische Erkrankungen, Asthma, Allergien, Rhinitis, Überempfindlichkeit z. B. gegenüber Pollen und Milben, rheumatische Arthritiden, Osteoarthritiden, Psoriasis, geschwürbildende Colitis, Crohn- Krankheit, Entzündung der Eingeweide (reizbarer Darm), Prostatitis, neurologische Blase, Cystitis, Uretritis, Nephritis,
• - Erkrankungen des Immunsystems, die mit der Unterdrückung oder der Stimulierung der Funktionen der Immunzellen verbunden sind, z. B. rheumatische Arthritis, Psoriasis, Crohn-Krankheit, Diabetes, Lupus,
• - Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie z. B. Angst, Depressionen, Psychosen, Schizophrenie, Manie, Demens, Epilepsie, Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Drogenabhängigkeit, Down-Syndrom und Chorea (Huntington) sowie neurodegenerative Krankheiten,
• - Erkrankungen des Magen-Darm-Systems, wie z. B. Übelkeit (Brechreiz), reizbarer Darm, Magengeschwüre und Geschwüre im Zwölffingerdarm, Durchfall, Hypersekretionen,
• - Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, wie z. B. die gefäßbezogenen Aspekte der Migräne, Ödeme, Thrombose, Angina und Gefäßkrämpfe.
• Die vorliegende Erfindung schließt außerdem eine Methode zur Behandlung dieser Erkrankungen in den weiter oben angegebenen Dosen ein.
• Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, jedoch ohne sie einzuschränken.
• Die Schmelzpunkte F der Verbindungen wurden mit Hilfe einer Koffler-Heizbank gemessen.
PRÄPARATIVE DARSTELLUNGEN A. AMINOALKOHOLE (VII) und (VII*). HERSTELLUNG I: SCHEMA 1 - Weg A (a) α-(2-Tetrahydropyranyloxyethyl)-3,4-dichlorbenzolacetonitril
• 16,5 g Natriumhydrid (80%ig in Öl) werden in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert. Bei 20ºC wird während 30 min tropfenweise eine Lösung von 100 g 3,4-Dichlorphenylacetonitril in 500 ml Tetrahydrofuran zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird auf -20ºC abgekühlt, wonach eine Lösung von 118 g 1-Brom-2-tetrahydropyranyloxyethan in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben wird, man läßt die Temperatur des Gemischs auf Umgebungstemperatur ansteigen, und nach 2 h wird eine Lösung aus 50 g Ammoniumchlorid in 3 l Wasser zugegeben. Es wird mit 1,5 l Ether extrahiert, mit einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen, dekantiert, über MgSOq getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird auf Kieselsäuregel chromatographiert, Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;, dann Ethylacetat 95-5 (V/V). Die Fraktionen der reinen Verbindungen werden im Vakuum unter Erhalt von 118 g eines Öls aufkonzentriert.
(b) 2-(2-Tetrahydropyranyloxyethyl)-3,4-dichlorbenzolethanamin.
• 118 g des zuvor erhaltenen Nitrils werden in 700 ml absolutem Ethanol gelöst. Man gibt 300 ml konzentrierte Ammoniaklösung hinzu, wonach unter Spülung mit Stickstoff Rayney-Nickel (10% der Menge des Ausgangsnitrils) zugegeben wird. Anschließend wird unter Wasserstoffatomosphäre bei Umgebungstemperatur und Normaldruck hydriert. 16 l werden im Laufe von 4 h absorbiert. Der Katalysator wird durch Filtration über Celite abgetrennt, das Filtrat wird im Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand wird in einer mit NaCl gesättigten Lösung aufgenommen. Nach der Extraktion mit Ether und Trocknung über MgSO&sub4; erhält man 112 g eines Öls.
(c) 2-(2-Hydroxyethyl)-3,4-dichlorbenzolethanamin.
• 81 g des zuvor gemäß (b) hergestellten Produkts werden in 38 ml Methanol gelöst. Es werden 80 ml einer mit Chlorwasserstoff- Ether gesättigten Lösung unter Beibehaltung einer Temperatur von 20 bis 25ºC hinzugegeben. Man rührt 30 min bei Umgebungstemperatur, anschließend wird bis zu Trockene aufkonzentriert. Der Rückstand wird in 250 ml Wasser gelöst, anschließend wird zweimal mit Ether gewaschen, mit einer NaOH-Lösung alkalisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Nach der Trocknung über MgSO&sub4; wird bis zur Trockene aufkonzentriert, in 800 ml Isopropylether wieder aufgenommen, wonach durch Filtration über Celite ein unlöslicher Bestandteil abgetrennt wird, danach wird im Vakuum auf etwa 300 ml aufkonzentriert, mit Kristallen des Aminoalkohols beimpft und während einer Nacht gerührt. Man filtriert, spült mit Isopropylether und dann mit n-Pentan. Man erhält 30,2 g des erwarteten Produkts. F = 90-91ºC.
(d) (+)2-(2-Hydroxyethyl)-3,4-dichlorbenzolethanamin.
• Zu einer siedenden Lösung von 29 g D-(-)Weinsäure in 800 ml Methanol wird eine Lösung von 44,7 g des gemäß des vorhergehenden Schritts (c) erhaltenen Produkts in 300 ml Methanol gegeben. Man läßt die Temperatur auf Umgebungstemperatur steigen und läßt 4 h rühren. Es wird filtriert, mit Ethanol und anschließend Ether gespült. Man erhält 34,1 g Tartrat. Es wird in 1,75 l Methanol unter Erhalt von 26,6 g Tartrat umkristallisiert.
• [α]²&sup5;D = -4,2º (c = 1, in H&sub2;O)
• Das Tartrat wird in 120 ml Wasser aufgenommen. Mit einer NaOH- Lösung wird alkalisch gemacht, anschließend wird zweimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, dann über MgSO&sub4; getrocknet und bis zur Trockene aufkonzentriert. Man nimmt mit etwas Isopropylether auf, gibt n-Pentan zu und filtriert unter Erhalt von 15,4 g des Produkts. F = 79-80 ºC
• [α]²&sup5;D - +9,4º (C = 1, in CH&sub3;OH)
(e) Hydrochlorid von (+ )N-Methyl-2-(2-hydroxyethyl)-3,4-dichlorbenzolethanamin. (e1) Ethyl-N-[4-(2-hydroxyethyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-butyl]- carbamat.
• 15 g des in dem vorherigen Schritt (d) hergestellten Produkts werden in 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Es werden 9,9 ml Triethylamin zugegeben. Man kühlt auf 0ºC ab und gibt bei dieser Temperatur tropfenweise eine Lösung von 6,3 ml Ethylchlorformiat in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; zu. Nach 15 min wird mit Wasser und anschließend mit einer verdünnten HCl-Lösung, anschließend mit einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO&sub4; wird bis zur Trockene aufkonzentriert, um 20 g des Produkts in Form eines Öls zu erhalten.
(e2) Reduktion der Ethoxycarbonylgruppe zu einer Methylgruppe.
• Zu 5,1 g Lithiumaluminiumhydrid, die in 60 ml wasserfreiem THF' suspendiert sind, wird eine Lösung von 20 g des in dem vorherigen Schritt (e1) erhaltenen Produkts in 150 ml wasserfreiem THF gegeben. Es wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Man hydrolysiert mit 20 ml Wasser, filtriert den anorganischen Rückstand ab und konzentriert bis zur Trockene auf. Das erhaltene Öl wird in 100 ml Aceton gelöst. Anschließend wird Ether, der mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt ist, zugegeben, bis der pH-Wert 1 beträgt, dann wird Ether zugegeben, bis eine Trübung auftritt. Man rührt 1 h, filtriert die Kristalle, wäscht mit etwas Aceton, anschließend mit Ether, um 11 g des Hydrochlorids von N-Methyl-2- (2-hydroxyethyl)-3,4-dichlorbenzolethanamin zu erhalten. F = 129ºC.
• [α]²&sup5;D = +8,4º (c = 1, in CH&sub3;OH)
(f) Hydrochlorid von (-)N-Methyl-2-(2-hydroxyethyl)-3,4-dichlorbenzolethanamin.
• Das (-)Enantiomer wird erhalten, indem unter Verwendung von L-(+)-Weinsäure wie weiter oben verfahren wird. F = 129ºC.
• [α]²&sup0; = -8,4º (c = 1, in CH&sub3;OH) D
PRÄPARATIVE DARSTELLUNG II: SCHEMA 1 - Weg B. m = 1 (a) 3,4-Dichlor-α-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-benzolacetonitril.
• 20 g Natriumhydrid (55-60%ig in Öl) werden in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert. Bei 20ºC wird während 30 min tropfenweise eine Lösung von 85 g 3,4-Dichlorphenylacetonitril in 500 ml Tetrahydrofuran zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Zu dem so erhaltenen, auf -20ºC abgekühlten Gemisch wird tropfenweise eine Lösung von 98 g 2-Bromethoxytetrahydropyran in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben, man läßt das Gemisch auf Umgebungstemperatur zurückkehren und nach 2 h wird eine Lösung von 50 g Ammoniumchlorid in 3 l Wasser zugegeben. Man extrahiert mit 1,5 l Ethylether, wäscht mit einer mit Natriumchlorid gesättigten Lösung, dekantiert, trocknet über MgSO&sub4; und konzentriert im Vakuum auf. Der Rückstand wird auf Kieselsäuregel chromatographiert, Elutionsmittel: Dichlormethan. Die Fraktionen des reinen Produkts werden im Vakuum unter Erhalt von 83,6 g eines Öls aufkonzentriert.
(b) Ethyl-β-tetrahydropyranyloxyethyl-β-cyano-β-(3,4-dichlorphenyl)-propionat.
• 21 g des zuvor gemäß (a) hergestellten Nitrils werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, wonach tropfenweise und bei Umgebungstemperatur eine Lösung von 0,067 mol Lithiumdiisopropylamid in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben wird, anschließend wird das Re aktionsgemisch 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden 12 g Ethylbromacetat zugegeben, und die Temperatur wird 2 h bei 50ºC gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt und dann in eine mit Ammoniumchlorid gesättigte Lösung geschüttet, es wird mit Ethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen, wonach die Etherphase durch Dekantieren abgetrennt wird, die dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert wird. Der Rückstand wird chromatographisch auf Kieselsäuregel gereinigt, Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 100/1 (V/V). Durch Aufkonzentrieren der reinen Fraktionen werden 13 g der erwarteten Verbindung erhalten.
(c) 4-(2-Tetrahydropyranyloxyethyl)-4-(3,4-dichlorphenyl)-2- pyrrolidon.
• 13 g der zuvor hergestellten Verbindung werden in 250 ml Ethanol und 40 ml Ammoniak gelöst und bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Wenn das theoretische Wasserstoffvolumen absorbiert ist, wird das Gemisch über Celite filtriert, wonach das Filtrat unter Vakuum aufkonzentriert wird. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Ethylether extrahiert, anschließend wird die Etherphase mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Man erhält so 8,6 g des erwarteten Produkts.
(d) 3-(2-Tetrahydropyranyloxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-2- pyrrolidin.
• 3,9 g des zuvor hergestellten 4-(2-Tetahydropyranyloxyethyl)-4- (3,4-dichlorphenyl)-2-pyrrolidons werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, anschließend wird die Lösung zu einer Suspension von 0,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran, das auf 60ºC erwärmt ist, gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wird 1 h bei 60ºC gehalten, wonach abgekühlt wird. Man gibt 1 ml Wasser, 1 ml 4 N-Natriumhydroxid und 3 ml Wasser hinzu. Der anorganische Rückstand wird durch Filtration abgetrennt, das Filtrat wird im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird in Ethylether aufgenommen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum unter Erhalt von 3,4 g des erwarteten Produkts aufkonzentriert.
(e) 3-(2-Hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-pyrrolidin.
• Zu 3,4 g 3-Tetrahydropyranyloxyethyl-3-(3,4-dichlorphenyl) - pyrrolidin, die in 20 ml Methanol gelöst sind, wird Chlorwasserstoff-Ether gegeben, bis der pH-Wert 1 beträgt. Es wird 1/2 h bei Umgebungstemperatur gerührt, dann bis zur Trockene aufkonzentriert, der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, wonach mit einer Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht wird, dann wird mit Dichlormethan extrahiert, mit einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bis zur Trockene verdampft. Man erhält ein Öl. Man nimmt mit 20 ml eines Isopropylether/- Ether-Gemischs 50/50 (V/V) auf. Es wird gerührt, filtriert, mit Ethylether gewaschen und im Vakuum über P&sub2;O&sub5; getrocknet. Man isoliert 2,6 g des erwarteten Produkts.
PRÄPARATIVE DARSTELLUNG III: SCHEMA 1 - Weg B, m = 2. (a) Ethyl-y-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-γ-cyano-γ-(3,4-dichlorphenyl-butanoat.
• 21 g des gemäß dem vorhergehenden Schritt (a) hergestellten Nitrils werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, wonach tropfenweise und bei Umgebungstemperatur eine Lösung von 0,067 mol Lithiumdiisopropylamid in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend werden 12 g Ethylbrompropionat zugegeben, wonach die Temperatur 2 h bei 50ºC gehalten wird. Das Gemisch wird abgekühlt und in eine mit Ammoniumchlorid gesättigte Lösung geschüttet, anschließend wird mit Ether extrahiert, mit Wasser gewaschen, die Etherphase wird durch Dekantieren abgetrennt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird chromatographisch auf Kieselsäuregel gereinigt, Elutionsmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 100/1 (V/V). Durch Aufkonzen trieren der reinen Fraktionen werden 13 g der erwarteten Verbindung erhalten.
(b) 5-(2-Tetrahydropyranyloxyethyl)-5-(3,4-dichlorphenyl)-2- piperidinon.
• 13 g der zuvor hergestellten Verbindung werden in 250 ml Ethanol und 40 ml Ammoniak gelöst und bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Sobald das theoretische Wasserstoffvolumen absorbiert ist, wird das Gemisch über Celite filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird im Wasser aufgenommen, mit Ether extrahiert, wonach die Etherphase mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert wird. Man erhält so 9 g des erwarteten Produkts.
(c) 3-(Tetrahydropyranyloxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-piperidin.
• 3,9 g des zuvor hergestellten 5-(2-Tetrahydropyranyloxyethyl)-5- (3,4-dichlorphenyl)-piperidinon werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, zu der Lösung wird eine Suspension von 0,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran, das auf 60ºC erwärmt ist, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 60ºC gehalten und anschließend abgekühlt. Es werden 1 ml Wasser, 1 ml 4 N Natriumhydroxid und 3 ml Wasser zugegeben. Der unlösliche Teil wird durch Filtration entfernt, das Filtrat wird im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird in Ethylether aufgenommen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum unter Erhalt von 3,4 g des erwarteten Produkts aufkonzentriert.
(d) 3-(2-Hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-piperidin.
• Zu 55 g 3-(2-Tetrahydropyranyloxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl) - piperidin, die in 200 ml Ethanol gelöst sind, wird mit Chlorwasserstoffsäure gesättigter Ether gegeben, bis der pH-Wert 1 beträgt. Das Gemisch wird 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt, bis zur Trockene aufkonzentriert, der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, dann wird mit einer NaOH-Lösung alkalisch gemacht, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, mit einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, wonach bis zur Trockene verdampft wird. Man erhält ein Öl. Es wird mit 200 ml eines Isopropylether/Ether-Gemischs 50/50 (V/V) aufgenommen. Man rührt, filtriert, wäscht mit Ethylether und trocknet im Vakuum über P&sub2;O&sub5;, und erhält 45 g des erwarteten Produkts. F = 122ºC.
(e) (+)3-(2-Hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-piperidin.
• Zu 43 g des zuvor erhaltenen Produkts, die in 250 ml Ethanol 100º gelöst sind, das unter Rückfluß gehalten wird, werden 23,54 g L-(+)Weinsäure, die in 57 ml Ethanol 100º gelöst sind, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 h unter Rückfluß gehalten, wonach man auf Umgebungstemperatur abkühlen läßt, das erhaltene kristalline Material wird filtriert, mit Ethanol 100º gewaschen und im Vakuum bei 50ºC über P&sub2;O&sub5; getrocknet, man erhält 31 g Tartrat, das durch Auflösen in 540 ml Ethanol 100º, Filtrieren, Waschen mit Ethylether und Trocknen im Vakuum über P&sub2;O&sub5; umkristallisiert wird. Man erhält so 25 g Tartrat.
• [α]²&sup0;D = +8,5º (c = 1, in H&sub2;O)
• Dieses Tartrat wird anschließend in Wasser aufgenommen, man neutralisiert mit einer NaOH-Lösung, extrahiert mit CH&sub2;Cl&sub2;, wäscht mit Wasser, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und verdampft bis zur Trockene. Das Öl wird in einem Ethylether/Isopropylether-Gemisch aufgenommen, das kristalline Material wird filtriert, mit Ethylether gewaschen und im Vakuum bei 50 ºC getrocknet, man erhält so 13,5 g Base. F = 138ºC.
• [α]²&sup0;D - +8,2º (c = 1, in CH&sub3;OH)
(f) 3-(2-Hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-piperidin(-).
• Das (-)Enantiomer wird erhalten, indem wie zuvor, aber unter Verwendung von D-(-)Weinsäure gearbeitet wird. F = 139ºC.
• [α]²&sup0;D = -8,4º (c = 1, in CH&sub3;OH)
PRÄPARATIVE DARSTELLUNG IV: SCHEMA 1 - Weg B, m = 3. (a) Ethyl-δ-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-δ-cyano-δ-(3,4-dichlorphenyl)-pentanoat.
• Zu 36 g 3,4-Dichlor-α-[2-(tetrahydropyranyloxy)-ethyl]-benzolacetonitril, das gemäß der vorhergehenden Darstellung II (a) hergestellt wurde, die in 100 ml Diethylformamid gelöst sind, werden 4,5 g NaH (60%ig) in kleinen Portionen gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt, auf 0ºC abgekühlt, wonach 22,4 g Ethyl-4-brombutyrat in 40 ml Dimethylformamid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt, auf Wasser geschüttet, mit Ether extrahiert, mit einer mit NaCl gesättigten Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch auf Kieselsäuregel gereinigt, Elutionsmittel: Toluol. Man erhält so 24 g des erwarteten Produkts.
(b) 6-(2-Tetrahydropyranyloxyethyl)-6-(3,4-dichlorphenyl)-perihydro-2-azepinon.
• 8 g des zuvor hergestellten Produkts werden bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur in Gegenwart von Raney-Nickel in Lösung in 120 ml Ethanol hydriert. Wenn das theoretische Wasserstoffvolumen verbraucht ist, wird der Katalysator abfiltriert, wonach im Vakuum aufkonzentriert wird. Das erhaltene Öl wird anschließend in 20 ml Xylol aufgenommen, und das Reaktionsgemisch wird 48 h unter Rückfluß gehalten. Nach dem Verdampfen wird der erhaltene Rückstand chromatographisch auf Kieselsäuregel gerei nigt, Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/1 (V/V). Man erhält so 4 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
(c) 3-(2-Tetrahydropyranyloxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-perihydroazepin.
• 1,7 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls werden erhalten, indem 2 g des zuvor hergestellten Produkts, 0,49 g Lithiumaluminiumhydrid verwendet werden und gemäß der vorherigen präparativen Darstellung, Schritt (d), verfahren wird.
(d) 3-(2-Hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-perihydroazepin.
• Mit 1,7 g des zuvor hergestellten Produkts und indem wie bei der vorhergehenden präparativen Darstellen, Schritt (e), vorgegangen wird, werden 1,3 g des erwarteten Produkts erhalten.
B. SUBSTITUIERTE PHENYLESSIGSÄUREN: B1. 3-ISOPROPOXYPHENYLESSIGSÄURE. PRÄPARATIVE DARSTELLUNG V.1.
• 3-Isopropoxyphenylessigsäure ist in der Literatur nicht bekannt, kann aber gemäß den für die Herstellung von Alkoxyphenylessigsäuren bekannten Verfahren hergestellt werden.
(a) Ethyl-3-hydroxyphenylacetat.
• 55 g 3-Hydroxyphenylessigsäure, die in 400 ml Ethanol 100 gelöst sind, werden über Nacht in Gegenwart einiger Tropfen konzentrierter H&sub2;SO&sub4; unter Rückfluß erwärmt. Man verdampft bis zur Trockene, nimmt mit Ethylether auf, wäscht mit Wasser und anschließend mit einer mit NaHCO&sub3; gesättigten wäßrigen Lösung. Nach Trocknen über MgSO&sub4; und anschließendem Verdampfen erhält man 58 g eines Öls.
(b) Ethyl-3-isopropoxyphenylacetät.
• 58 g des zuvor hergestellten Produkts, 88 g K&sub2;CO&sub3; und 180 g 2-Iodpropan, gelöst in 300 ml DMF, werden 8 h auf 80-100ºC erwärmt. Das DMF wird im Vakuum verdampft, man nimmt mit Ethylacetat auf und wäscht mit einer 10%igen wäßrigen K&sub2;CO&sub3;-Lösung. Nach dem Trocknen über MgSO&sub4;, dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch auf Kieselsäuregel gereinigt, Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;. Man erhält so 61 g eines Öls.
(c) 3-Isopropoxyphenylessigsäure.
• 31 g des zuvor hergestellten Produkts und 20 g NaOH, gelöst in 400 ml Ethanol, werden 2 h unter Rückfluß erwärmt. Man verdampft bis zur Trockene, nimmt mit Wasser auf und säuert mit konzentrierter HCl an. Man extrahiert mit Ethylether, wäscht mit Wasser, trocknet über MgSO&sub4; und konzentriert bis zur Trockene unter Erhalt von 27 g der erwarteten Säure auf. F = 33-35ºC.
B2. 2-IOD-5-ISOPROPOXYPHENYLESSIGSÄURE. PRÄPARATIVE DARSTELLUNG V.2.
• 2-Iod-5-isopropoxyessigsäure ist in der Literatur nicht bekannt, kann jedoch gemäß den bekannten Verfahren, z. B. nach R. E. Counsel et al., J. Med. Chem. 1973, 16, 6, 184-687 hergestellt werden, indem das Benzylchlorid durch 2-Iodpropan ersetzt wird. 15 g des so hergestelltes 2-Iod-5-isopropoxyphenylacetonitrils werden in Gegenwart von 18 g KOH in 160 ml Ethanol gelöst, anschließend wird das Gemisch 2 h unter Rückfluß erwärmt. Man konzentriert im Vakuum auf, nimmt den Rückstand in Wasser auf, wonach nacheinander mit Ethylether gewaschen wird, die wäßrige Phase durch Zugabe von HCl angesäuert wird, bis der pH-Wert 1 beträgt, mit Ethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann filtriert wird. Man konzentriert im Vakuum auf, der Rückstand wird chromatographisch auf Kieselsäu regel gereinigt; Elutionsmittel: CH&sub2;CH&sub2;-CH&sub3;OH 100-2 (V/V). Nach dem Aufkonzentrieren der reinen Fraktionen erhält man 8 g der erwarteten Säure in Form eines Öls. NMR-Spektrum (200 MHz) 1,2 ppm - 2 CH&sub3;; 3,5 ppm - 1 CH&sub2;; 4,5 ppm - 1 CH; 6,6 ppm - 1 H, aromatisch; 6,9 ppm - 1 h aromatisch; 7,6 ppm - 1 H aromatisch.
C. ACYLDERIVATE (VI) UND SULFONYLOXY-DERIVATE (II). PRÄPARATIVE DARSTELLUNG VI: SCHEMA 1 - Weg B, m = 1. (a) 3-(2-Hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-(3-isopropoxyphenyl)-acetylpyrrolidin.
• Zu 1,9 g 3-Isopropoxyphenylessigsäure, die in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst sind, werden 2,25 ml Triethylamin und anschließend 2,6 g des zuvor hergestellten 3-(2-Hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl) - pyrrolidins gegeben. Das Gemisch wird auf 0ºC gekühlt, anschließend werden 4,42 g BOP zugegeben, man läßt die Temperatur des Reaktionsgemischs auf Umgebungstemperatur steigen. Nach 30 min wird das Gemisch im Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand wird in Ethylether aufgenommen, und man wäscht nacheinander mit Wasser, mit einer verdünnten NaOH-Lösung, mit einer gesättigten NaCl-Lösung, mit einer verdünnten HCl-Lösung, mit einer gesättigten NaCl-Lösung und mit einer NaHCO&sub3;-Lösung. Die Etherphase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Erhalt von 3,6 g des erwarteten Produkts aufkonzentriert.
(b) 3-(2-Methansulfonyloxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-(3-isopropoxyphenyl)-acetylpyrrolidin.
• 2,2 g des zuvor hergestellten Produkts werden in 50 ml CH&sub2;Ol&sub2; gelöst, man kühlt auf 0ºC ab. Es werden 1,5 g Triethylamin und anschließend tropfenweise 0,57 g Methansulfonylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei 0ºC stehengelassen, anschließend wird im Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand wird in Ether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die Etherphase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert.
• Der Rückstand wird chromatographisch auf Kieselsäuregel behandelt, Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 50/50 (V/V) bis hin zu reinem Ethylacetat. Die Fraktionen des reinen Produkts werden im Vakuum aufkonzentriert. Anschließend wird der Rückstand in einem Ethylether/Isopropylether-Gemisch in einen Feststoff übergeführt, wobei 2,5 g des erwarteten Produkts erhalten werden.
PRÄPARATIVE DARSTELLUNG VII: SCHEMA 1 - Weg B, m = 2. (a) Optisch reines 3-(2-Hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-1- [(3-isopropoxyphenyl)-acetyl]-piperidin.
• Zu 16 g 3-Isopropoxyphenylessigsäure, die in 500 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst sind, werden 22,5 ml Triethylamin und anschließend 22 g (-)3-(2- Hydoxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-piperidin, das zuvor gemäß der präparativen Darstellung III (f) erhalten wurde, gegeben. Das Gemisch wird auf 0ºC abgekühlt, anschließend werden 42,6 g BOP zugegeben und man läßt die Temperatur des Reaktionsgemischs auf Umgebungstemperatur steigen. Nach 30 min wird das Gemisch im Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand wird in Ether aufgenommen, und man wäscht nacheinander mit Wasser, einer verdünnten NaOH- Lösung, einer gesättigten NaCl-Lösung, einer verdünnten HCl- Lösung, einer gesättigten NaCl-Lösung und einer NaHCO&sub3;-Lösung. Die Etherphase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Erhalt von 36 g der optisch reinen Verbindung aufkonzentriert.
(b) (+)3-(2-Methansulfonyloxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-[(3- isopropoxyphenyl)-acetyl]-piperidin.
• 36 G der zuvor hergestellten Verbindung werden in 500 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, wonach auf 0ºC abgekühlt wird. Man gibt 11,5 ml Triethylamin hinzu, anschließend werden tropfenweise 6,3 ml Methansulfonylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei 0ºC stehengelassen, man konzentriert im Vakuum auf, nimmt den Rückstand in Ether auf, wäscht mit Wasser, trocknet die Etherphase über MgSO&sub4;, filtriert und konzentriert im Vakuum auf. Der Rückstand wird auf Kieselsäuregel chromatographisch behandelt, Elutionsmittel, Heptan/Ethylacetat 50/50 (V/V) bis zum reinen Ethylacetat. Die Fraktionen des reinen Produkts werden im Vakuum aufkonzentriert, anschließend wird der Rückstand in einem Ethylether/Isopropylether-Gemisch in einen Feststoff übergeführt, wobei 37,5 g des erwarteten Produkts erhalten werden. F = 72ºC.
• [α]²&sup0;D = +25,7º (c = 1, in CHCl&sub3;)
(c) 3-(2-Benzolsulfonyloxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-[(3- isopropoxyphenyl)-acetyl]-piperidin.
• Zu 11,3 g des zuvor gemäß der präparativen Darstellung VII (a) erhaltenen Produkts, das in 160 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst ist und das auf 0ºC abgekühlt ist, werden 4,6 ml Triethylamin gegeben, wonach tropfenweise 4,3 ml Benzolsulfonylchlorid zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten, anschließend nacheinander mit 100 ml HCl, 100 ml Na&sub2;CO&sub3; 10%, 100 ml Wasser behandelt. Die organische Phase wird dekantiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird chromatographisch auf Kieselsäuregel behandelt; Elutionsmittel: Cyclohexan/AcOEt 80-20 (V/V). Die Fraktionen des reinen Produkts werden unter Erhalt von 8,4 g des erwarteten Produkts aufkonzentriert.
PRÄPARATIVE DARSTELLUNG VIII: SCHEMA 1 - Weg B, m = 3. (a) 3-(2-Hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-[(3-isopropoxyphenyl)-acetyl]-perihydroazepin.
• Zu 0,76 g 3-Isopropoxyphenylessigsäure, die in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst sind, werden 1,2 g Triethylamin gegeben, wonach 1,15 g des zuvor hergestellten 3-(2-Hydroxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)- azepins zugegeben werden. Das Gemisch wird auf 0ºC abgekühlt, wonach 1,77 g BOP zugegeben werden, dann läßt man die Temperatur des Reaktionsgemischs auf Umgebungstemperatur steigen. Nach 30 min wird das Gemisch im Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand wird in Ethylether aufgenommen, wonach nacheinander mit Wasser, einer verdünnten NaOH-Lösung, einer gesättigten NaCl-Lösung, einer verdünnten HCl-Lösung, einer gesättigten NaCl-Lösung und einer NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen wird. Die Etherphase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Erhalt von 1,8 g des Produkts aufkonzentriert.
(b) 3-(2-Methansulfonyloxyethyl)-3-(3,4-dichlorphenyl)-1-[(3- isopropoxyphenyl)-acetyl]-perihydroazepin.
• 1,8 g des zuvor hergestellten Produkts werden in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Es werden 0,38 g Triethylamin und anschließend tropfenweise 0,44 g Methansulfonylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei 0ºC stehengelassen, wonach im Vakuum aufkonzentriert wird, der Rückstand wird in Ethylether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die Etherphase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird einer chromatographischen Behandlung auf Kieselsäuregel, Elutionsmittel von Heptan/Ethylacetat 50/50 (V/V) bis zu reinem Ethylacetat, unterzogen.
• Die Fraktionen des reinen Produkts werden im Vakuum aufkonzentriert, anschließend wird der Rückstand in einem Ethylether/Isopropylether-Gemisch in einen Feststoff übergeführt, wobei 2 g des erwarteten Produkts erhalten werden. BEISPIEL 1
• 0,75 g 4-Phenylchinuclidin, das gemäß T. Perrine, J. Org. Chem. 1957, 22, 1484-1489 hergestellt wurde, und 1 g N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-methansulfonyloxybutyl]-N-methyl-(3-isopropoxyphenyl)-carboxamid, das gemäß EP-A 0 428 434 hergestellt wurde, werden in 5 ml Acetonitril gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 4 h unter Rückfluß erwärmt und anschließend im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen, anschließend wird nacheinander mit einer 2 N HCl-Lösung und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, die organische Phase über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird in Ethylether in einen Feststoff übergeführt. Man erhält so 0,39 g des Chlorids von 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-methyl-3- isopropoxyphenylacetylamino)-butyl]-4-phenyl-1-azoniabicyclo- [2.2.2]octan (Verbindung 1). F = 98-100ºC. BEISPIEL 2
• Das Chlorid-Derivat von (-)1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-methyl- 3-isopropoxyphenylacetylamino)-butyl]-4-phenyl-1-azoniabicyclo- [2.2.2]octan (Verbindung 2) in optische reiner Form wird erhalten, indem wie in Beispiel 1 verfahren wird und als Ausgangsprodukt das optisch reine Derivat (-)N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4- methansulfonyloxybutyl]-N-methyl-(3-isopropoxyphenyl)-carboxamid, das gemäß EP-A-428 434 hergestellt wurde, verwendet wird. F = 97-99ºC.
• [α]²&sup0;D = -47,2º (c = 1, in CH&sub3;OH) BEISPIEL 3
• Das Chlorid von 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-methyl-3-isopropoxyphenylacetylamino)-butyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan (Verbindung 3) wird hergestellt, indem wie in Beispiel 1 verfahren wird und Chinuclidin als tertiäres Amin verwendet wird. F = 68-70ºC. BEISPIEL 4
• 2,25 g 4-Phenylchinuclidin und 3,17 g des gemäß der präparativen Darstellung VII (b) erhaltenen Mesylats werden in 30 ml Acetonitril gelöst, und das Reaktionsgemisch wird 10 h unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wird im Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand wird in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen, wonach nacheinander mit einer 3 N HCl-Lösung und dann einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen wird. Die organische Phase wird über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird in einem Aceton/Ether-Gemisch ausgefällt, wobei 2,8 g des Chlorids von (+)1-[2-[3-(3, 4-Dichlorphenyl)-1-[(3-isopropoxyphenyl)-acetyl]- 3-piperidinyl]-ethyl]-4-phenyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan in optisch reiner Form (Verbindung 4) erhalten werden. F = 132ºC.
• [α]D²&sup0; - +16,3º (c = 1, in CH&sub3;OH) BEISPIEL 5
• 2,65 g 4-Phenylchinuclidin und 8,3 g des gemäß der präparativen Darstellung VII (c) erhaltenen Benzolsulfonats. werden in 40 ml Acetonitril gelöst, das Reaktionsgemisch wird 6 h unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wird im Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand wird in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und nacheinander mit einer 1%igen wäßrigen Benzolsulfonsäure-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird in. Isopropylether ausgefällt unter Erhalt von 8 g des Benzolsulfonats von (+ )1-[2-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-1-[(3-isopropoxyphenyl)-acetyl]-3-piperidinyl]-ethyl]-4-phenyl-1-azoniabicyclo- [2.2.2]octan in optisch reiner Form (Verbindung 5).F = 195,5ºC.
• [α]²&sup0;D - -50,7º (c = 1, in CH&sub3;OH)
• Die Verbindungen 6 bis 12, die in den folgenden Tabellen I und II beschrieben sind, werden hergestellt, indem wie in den Beispielen 1 bis 5 verfahren wird. TABELLE I
• * Das Drehvermögen [α]D wurde bei 20ºC, c = 1 in CH&sub3;OH gemessen. TABELLE 2 BEISPIEL 13
Schritt 1
• 8,2 g Ethyloxalylchlorid werden tropfenweise zu einer Lösung von 19 g 2-(2-Tetrahydropyranyloxyethyl)-3,4-dichlorbenzolethanamin (hergestellt gemäß der präparativen Darstellung (I) - Schritt (b)) und 7 g Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird in Ethylether aufgenommen, anschließend wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird einer chromatographischen Behandlung auf Kieselsäuregel unterzogen, Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/5 (V/V), man erhält 16 g N-Ethyloxalyl-2-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-3,4-dichlorbenzolethanamin.
Schritt 2
• 16 g des zuvor erhaltenen Produkts werden in 40 ml THF gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 1,7 g LiAlH&sub4; in 5 ml THF mit einer Temperatur von 50ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 h unter Rückfluß erwärmt, anschließend abgekühlt, hydrolysiert, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird einer chromatographischen Behandlung auf Kieselsäuregel unterzogen, Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/5 (V/V). Man erhält 14 g N-(2-Hydroxyethyl)-2-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-3,4- dichlorbenzolethanamin in Form eines Öls.
Schritt 3
• 3,55 g BOP werden bei 0ºC zu einer Lösung von 2,4 g des zuvor hergestellten Produkts, 1,1 g Triethylamin und 1,3 g 3-Isopropoxyphenylessigsäure in 60 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0ºC gerührt, wonach nacheinander im Vakuum aufkonzentriert, mit AcOEt aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert wird. Der Rückstand wird einer chromatographischen Behandlung auf Kieselsäuregel unterzogen, Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/3 (V/V) unter Erhalt von 2,2 g N-(2-Hydroxyethyl)-N-3-isopropoxyphenylacetyl- 2-(tetrahydropyranyloxyethyl)-3,4-dichlorbenzolethanamin in Form eines Öls.
Schritt 4
• 0,41 g Acetylchlorid werden zu einer Lösung von 2,2 g des zuvor hergestellten Produkts in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; in Gegenwart von 0,56 g Triethylamin in dieses CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt und anschließend im Vakuum aufkonzentriert, mit Ethylether gewaschen, mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von 2 g N-(2- Acetoxyethyl)-N-3-isopropoxyphenylacetyl-2-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-3,4-dichlorbenzolethanamin in Form eines Öls.
Schritt 5
• 2 g des zuvor erhaltenen Öls werden in 20 ml Methanol, das mit HCl gesättigt ist, gelöst, das Gemisch wird 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Man konzentriert im Vakuum auf, nimmt den Rückstand in AcOEt auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und unterzieht den Rückstand einer chromatographischen Behandlung auf Kieselsäuregel, Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/3 (V/V), unter Erhalt von 1,2 g N-(2-Acetoxyethyl)-N-(3-isopropoxyphenylacetyl)-2-hydroxyethyl-3,4-dichlorbenzolethanamin in Form eines Öls.
Schritt 6
• 0,5 g des zuvor hergestellten Produkts werden in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; in Gegenwart von 0,11 g Triethylamin gelöst. Es werden 0,125 g Mesylchlorid zugegeben, wonach das Reaktionsgemisch 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Man konzentriert im Vakuum auf, anschließend wird der Rückstand nacheinander in AcOEt aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert unter Erhalt von 0,5 g N-(2-Acetoxyethyl)-N-(3-isopropoxyphenylacetyl)-2-mesyloxyethyl-3, 4-dichlorbenzolethanamin in Form eines Öls.
Schritt 7
• 0,5 g des zuvor hergestellten Produkts und 0,25 g 4-Phenylchinuclidin werden in 1 ml Dimethylformamid gelöst, das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 80ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, anschließend wird nacheinander mit AcOEt extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, im Vakuum aufkonzentriert; der Rückstand wird einer chromatographischen Behandlung auf Kieselsäuregel unterzogen, Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 100/5 (V/V). Die reinen Fraktionen werden im Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und durch Zugabe von Ethylether unter Erhalt von 0,45 g des Chlorids von 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(N-(2-acetoxyethyl) - 3-isopropoxyphenylacetylamino)-butyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2] - octan gefällt (Verbindung 13). F = 90-92ºC.
BEISPIEL 14
• Tablette, die enthält:
• Verbindung 4 250 mg
• Lactose 80 mg
• vernetztes Polyvidon 20 mg
• Methylhydroxypropylcellulose 10 mg
• hydriertes Ricinusöl 40 mg
BEISPIEL 15
• Enterale Tablette, die enthält:
• Tablette:
• Verbindung 4 250 mg
• Hydroxypropylcellulose 6 mg
• Lactose 62 mg
• mikrokristalline Cellulose 60 mg
• Carboxymethylstärke 12 mg
• Polyethylenglykol 6000 10 mg
• Hülle:
• Endraget L 100 lmg
• Dibutylphtalat lmg
• Isopropylalkohol (verdampft) 28 mg
BEISPIEL 16
• Trinklösung, die enthält:
• Verbindung 4 100 mg
• Ethanol 100 mg
• Propylenglykol 50 mg
• Polyvidon-Excipiens 20 mg
• Glycerin 50 mg
• künstliches Aroma 2,5 mg
• gereinigtes Wasser ad. 1,0 mg
BEISPIEL 17
• Injizierbare Injektion, die enthält:
• Verbindung 4 50 mg
• Polysorbat 80 1,5 mg
• Polyoxyethylenglykol 20 mg
• Methyl- und Propyl-p-hydroxybenzoat 1,5 mg
• Sorbit 30 mg
• Polyvidon-Excipiens 10 mg
• Wasser für injizierbare Zubereitung ad. 1 mg
BEISPIEL 18
• Gelatinekapsel, die enthält:
• Verbindung 4 2,5 bis 250 mg
• modifizierte Maisstärke 50 mg
• Talk 25 mg
• wasserfreie kolloidale Kieselsäure 1 mg
• Stearinsäure 10 mg
• Lactose ad. 100 mg
• Gelkapsel
BEISPIEL 19
• Suppositorium, das enthält:
• Verbindung 4 150 mg
• feste, synthetische Halbglyceride q.s.p.

Claims (14)

1. Quartäre basische Amide der Formel:

in der bedeuten:

- Ar eine Phenylgruppe, die nicht substituiert ist oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind unter: F, Cl, Br, I, CN, OH, NH&sub2;, NH-CONH&sub2;, NO&sub2;, CONH&sub2;, CF&sub3;, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Bicycloalkyl mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkoxyalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkoxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxyalkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxy mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkinyloxyalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkylthioalkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Acylamino mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Acylaminoalkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxycarbonyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkylaminocarbonylamino mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminocarbonylamino mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, (1-Pyrrolidino)-carbonylamino, Cycloalkylaminocarbonylamino mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkylaminocarbonylaminoalkyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminocarbonylaminoalkyl mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, (1-Pyrrolidino)-carbonylamino ethyl, (1-Piperidino)-carbonylaminoethyl, Cycloalkylaminocarbonylaminoalkyl mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylaminoalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxycarbonylaminoalkyl bis 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, Carbamoylalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylaminocarbonylalkyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminocarbonylalkyl mit 4 bis 11 Kohlenstoffatomen, (1-Pyrrolidino)- carbonylmethyl, (1-Piperidino)-carbonylmethyl, (1-Piperidino)-carbonylethyl, Cycloalkylaminocarbonylalkyl mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, Alkylaminocarbonylalkoxy mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminocarbonylalkoxy mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, (Piperidinyl-1-)-carbonylmethoxy, Cycloalkylaminocarbonylalkoxy mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen, oder in der Ar bedeutet: 1- oder 2-Naphtyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-Indenyl, bei denen eine oder mehrere Bindungen hydriert sein können, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind unter: Halogen, Alkyl, Phenyl, Cyano, Hydroxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Oxo, Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonyl und Thioalkyl, worin die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Pyridyl, Thiadiazolyl, Indolyl, Indazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Chinoleyl, Benzotriazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzoxazinyl, Benzodioxinyl, Isoxazolyl, Benzopyranyl, Thiazolyl, Thienyl, Furyl, Pyranyl, Chromenyl, Isobenzofuranyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Acridinyl, Isothiazolyl, Isochromanyl, Chromanyl, bei denen eine oder mehrere Doppelbindungen hydriert sein können, wobei diese Gruppen nicht substituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein können, die ausgewählt sind unter: Alkyl, Phenyl, Cyano, Hydroxyalkyl, Hydroxy, Alkylcarbonylarnino, Alkoxycarbonyl und Thioalkyl, worin die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen,

- T eine direkte Bindung, Hydroxymethylen, Alkoxymethylen, wobei die Alkyoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder C&sub1;-C&sub5;-Alkylen,

- Ar' nicht substituiertes Phenyl oder Phenyl, das mit einer oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unter Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sind, Thienyl, Benzothienyl, Naphtyl und Indolyl ausgewählt sind,

- R Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, ω- (C&sub1;-C&sub4;) -Alkoxy- (C&sub2;-C&sub4;) -alkyl oder ω- (C&sub2;-C&sub4;)-Alkanoyloxy-(C&sub2;-C&sub4;)-alkyl,

- Q Wasserstoff,

- oder Q und R zusammen 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen,

- Am&spplus; die Gruppe

in der X&sub1;, X&sub2;, X&sub3; zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, ein azabicyclisches System bilden, das unter 1-Azoniabicyclo[2.2.1]heptan und 1-Azoniabicyclo- [2.2.2]octan ausgewählt ist, das gegebenenfalls mit einer Phenyl- oder Benzylgruppe substituiert ist,

- A&supmin; ein pharmazeutisch akzeptables Anion.

2. Quartäres basisches Amid der Formel (I) nach Anspruch 1, in der Am&spplus; 1-Azoniabicyclo[2.2.2]octan oder 4-Phenyl-1-azoniabicyclo[2,2,2]octan darstellt.

3. Quartäres basisches Amid der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 und 2, in der T, R, Ar' und Q wie für (I) definiert sind und Am&spplus; 1-Azoniabicyclo[2.2.2]octan oder 4-Phenyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan, Ar ein mit einer C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe substituiertes Phenyl und A ein pharmazeutisch akzeptables Anion bedeutet.

4. Quartäres basisches Amid nach Anspruch 1 der Formel

in der R' und Q' Methyl und Wasserstoff bzw. 2-Acetoxyethyl und Wasserstoff darstellen oder zusammen eine 1,3-Propylen- Gruppe bilden, R" Wasserstoff oder Phenyl und A ein pharmazeutisch akzeptables Anion ist.

5. Quartäres basisches Amid nach Anspruch 1 der Formel

in der A&supmin; ein pharmazeutisch akzeptables Anion ist.

6. Quartäres basisches Amid nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß A&supmin; ein Anion ist, das unter Chlorid, Bromid, Iodid, Hydrogensulfat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat und Acetat ausgewählt ist.

7. Quartäres basisches Amid nach Anspruch 1, bei dem es sich um das Chlorid von (+) 1-[2-[3,4-Dichlorphenyl)-1-[(3-isopropoxyphenyl)-acetyl]-3-piperidinyl]-ethyl]-4-phenyl-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan handelt.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Derivat der Formel

in der OY eine Abgangsgruppe darstellt, mit einem cyclischen tertiären Amin der Formel

in einem polaren aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis 120ºC behandelt wird, wonach gegebenenfalls das Anion des so erhaltenen quartären Salzes durch ein anderes pharmazeutisch akzeptables Anion ausgetauscht wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgangsgruppe OY eine Methansulfonat- oder Benzolsulfonatgruppe ist.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß das cyclische tertiäre Amin (III) ausgewählt ist unter:

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 enthält.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11 in Form einer Dosiseinheit, in der der Wirkstoff mit mindestens einem pharmazeutischen Exzipienten vermischt ist.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 12, die 0,5 bis 1000 mg Wirkstoff enthält.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, die 2,5 bis 250 mg Wirkstoff enthält.