HU211889A9 - Quaternary basic amides, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present - Google Patents

Description

A találmány tárgya új kvaterner bázikus amidok, eljárás előállításukra és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények.

Találmányunk közelebbről új, gyógyhatású kvaterner bázikus amidokra vonatkozik, amelyek olyan patológiai jelenségek esetén használhatók, ahol a tachikinil rendszer valamilyen szerepet játszik. Ilyenek például, de nem kizárólag: a fájdalom (lásd D. Regoli és munkatársai, Life Sciences, 1987., 40,109-117), az allergia és a gyulladás (lásd J. E. Morlay és munkatársai, Life Sciences, 1987., 41,527-544), a keringési elégtelenség (lásd J. Losay és munkatársai, 1977., Substance P, Von Euler, U.S. and Pemow ed., 287-293, Raven Press, New York), gyomor-bélrendszeri zavarok (lásd D. Regioli és munkatársai, Trends Pharmacol., Sci., 1985., 6, 481-484), valamint légzési zavarok (lásd J. Mizrahi és munkatársai, Pharmacology 1982., 25, 39-50).

A tachikinin-receptorok endogén ligandumai ismertek. ilyenek például a P anyag (SP), a neurokinin A (NK_A) (lásd S. J. Bailey és munkatársai, 1983., Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17 Boole Press, Dublin), valamint a neurokinin B (NK_B) (lásd S. P. Watson, Life Sciences, 1983.,25, 797-808).

Találmányunk egyrészt tehát (I) általános képletű kvaterner bázikus amidokra vonatkozik, ahol Ar jelentése adott esetben szubsztituált mono-, divagy triciklusos, aromás vagy heteroaromás csoport,

T jelentése vegyértékkötés, hidroxi-metilén-csoport, (1—4 szénatomos alkoxi)-metilén-csoport vagy 1-5 szénatomos alkiléncsoport,

Ar'jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehet, a szubsztituens halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoralom, trifluormetil-, 1-4 szénatomos alkoxi-,

1-4 szénatomos alkilcsoport lehet, az említett szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek; tienil-; benzotienil-; naftil- vagy indolilcsoport;

R jelentése hidrogénatom. 1—4 szénatomos alkilcsoport. to-(l-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-csoport vagy ω-(2-4 szénatomos alkanoiloxi)-(1-4 szénatomos alkilj-csoport,

Q jelentése hidrogénatom, vagy

Q és R együttesen 1,2-etilén-, 1,3-propilén- vagy 1,4butiléncsoportot alkot,

Am⁺ jelentése

X,

I

Xj - N⁺ - csoport, ahol I

Xi

X|. X₂, X, a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált azabiciklusos vagy azatriciklusos rendszert alkot;

A gyógyászatilag elfogadható anion.

A gyógyászatilag alkalmazható anionok azok, amelyeket általában gyógyszerészeti felhasználású vegyületek kvaterner ammőniumionjainál sóképzésre használnak, előnyösen klorid-, bromid-, jodid-, hidrogénszulfát-, metánszulfonát-, paratoluol-szulfonát-, acetátvagy benzolszulfonát-ion.

Az (I) általános képletben Ar előnyösen mono-, divagy triciklusos egy vagy több szubsztituenssel helyettesített, aromás vagy heteroaromás csoport, ahol az aromás karbociklus vagy heterociklus egyik szénatomja közvetlenül kapcsolódik a T szubsztituenshez.

Árjelentése még előnyösebben fenilcsoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy tartalmazhat egy vagy több szubsztituenst.

Amikor Ar fenilcsoportot jelent, ez előnyösen mono- vagy diszubsztituált, különösen előnyösen a 2,4helyzetben, de lehet diszubsztituált például a 2,3-, 4,5-, 3,4- vagy 3,5-helyzetben is; lehet továbbá triszubsztituált, előnyösen a 2,4,6-helyzetben, de lehet triszubsztituált a 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5- vagy 3,4,5-helyzetben is, lehet továbbá tetraszubsztituált, például a 2,3,4,5-helyzetben. vagy lehet pentaszubsztituált. A fenilcsoport szubsztituense lehet: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -CN, -OH, NH₂, -NH-CONH₂, -NO₂, -CONH₂, -CF₃, 1-10 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösen metil- vagy etilcsoport, de lehet ez a csoport például η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- vagy η-pentil-, hexil- vagy n-hexil-csoport, oktil- vagy n-oktil-, nonil- vagy n-nonil- valamint decil- vagy n-decilcsoport is; 2-10 szénatomos, előnyösen 2—4 szénatomos alkenilcsoport, például vinil-, allil-, 1-propenil-, izopropenil-, butenil- vagy 1-bután-1-, -2-, -3- vagy -4-il-, 2-butén-l-il-, 2-butén-2-il-, pentenil-, hexenilvagy decenil-; 2-10 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos alkinilcsoport, például etinil-, 1 -propin-1 -il-, propargil-, butinil- vagy 2-butin-Ι-il-, pentinil- vagy decinilcsoport; 3-8 szénatomos, előnyösen 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, előnyösen ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, de lehet ez a csoport például ciklopropil- vagy ciklobutilcsoport is, vagy 1-, 2- vagy 3metil-ciklopentil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil-. cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport is; 4-11, előnyösen 7 szénatomos bicikloalkil-csoport, előnyös az endo- vagy exo-2norbomil-csoport, de ez lehet például 2-izobomil- vagy 5-kámfil-csoport is; 1-5 szénatomos, előnyösen 1-2 szénatomos hidroxi-alki)-, előnyös a hidroxi-metil-, valamint az 1- vagy 2-hidroxi-etil-csoport, de lehet a csoport például 1-hidroxi-prop-l-il-, 2-hidroxi-prop-lil-, 3-hidroxi-prop-l-il-, l-hidroxi-prop-2-il-, 1-hidroxi-but-l-il-, 1 -hidroxi-pent-1 -il; 1-10, előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyös az izopropoxivagy etoxicsoport, de lehet ez a csoport például n-propoxi-, metoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, hexil-oxi-, heptil-oxi-, oktiloxi-, nonil-oxi- vagy decil-oxi-csoport is; 2-10, előnyösen 2-6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, például alkoxi-metil- vagy alkoxi-etil-csoport, például metoximetil- vagy 1- vagy 2-metoxi-etil-csoport, 1- vagy 2-nbutoxi-etil-, 1- vagy 2-n-oktil-oxi-etil-csoport is; leg2

HU 211 889 A9 feljebb 10 szénatomos, előnyösen 4-7 szénatomos alkoxi-alkoxi-alkil-csoport, például alkoxi-alkoxi-metilcsoport, például 2-metoxi-etoxi-metil-csoport, 2-etoxietoxi-metil- vagy 2-izopropoxi-etoxi-metil-csoport vagy alkoxi-alkoxi-etil-csoport, például 2-(2-metoxietoxi)-etil- vagy 2-(2-etoxi-etoxi)-etil-csoport; 2-10, előnyösen 3-6 szénatomos alkoxi-alkoxi-csoport, például 2-metoxi-etoxi-, 2-etoxi-etoxi- vagy 21-n-butoxietoxi-csoport; 2-10, előnyösen 2-4 szénatomos alkenil-oxi-csoport, előnyös az alliloxi-csoport, de lehet ez a csoport például vinil-oxi-. propenil-oxi-, izopropenil-oxi- vagy butenil-οχί-, például 1-butén-l-, -2-, -3- vagy -4-il-oxi-, 2-butén-l-il0X1-, 2-butén-2-il-oxi-, pentenil-οχί-, hexenil-oxi- vagy decenil-oxi-csoport is; legfeljebb 10, előnyösen 3-6 szénatomos alkenil-oxi-alkil-csoport, például allil-oximetil-csoport; 2-10, előnyösen 2-4 szénatomos alkinil-oxi-csoport, előnyösen propalgil-oxi-csoport, de lehet például etinil-oxi-, 1-propin-l-il-oxi-, butinil-oxivagy 2-butin-l-il-oxi-, pentinil-oxi- vagy decinil-oxicsoport is; 3-10, előnyösen 3-6 szénatomos alkiniloxi-alkil-csoport. például etinil-oxi-metil-, propargiloxi-metil- vagy 2-(2-butin-l-il-oxi)-etil-csoport; 3-8, előnyösen 5-6 szénatomos cikloalkoxi-csoport, előnyösen ciklopentil-oxi- vagy ciklohexil-oxi-csoport, de lehet a csoport ciklopropil-oxi-, ciklobutil-oxi-, 1-,

2- vagy 3-metil-ciklopentil-oxi-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil-oxi-, cikloheptil-oxi- vagy ciklooktil-oxicsoport is; 1-10, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-tiocsoport, előnyösen metil-tio- vagy etil-tio-csoport, de tehet a csoport például η-propil-tio-, izopropil-tio-, nbutil-tio-. izobutil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio-, pentil-tio-, hexil-tio-, oktil-tio-, nonil-tio- vagy deciltio-csoport is; 2-10, előnyösen 2-6 szénatomos alkiltio-alkil-csoport, például metil-tio-metil-, 2-metil-tioetil- vagy 2-n-butil-tio-etil-csoport; acil-amino-, vagyis 1-7. előnyösen 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, ezek közül előnyös a formil-amino- és az acetilamino-csoport, de lehet a csoport propionil-amino-, buliril-amino-, izobutiril-amino-, valeril-amino-, kaproil-amtno-, heptanoil-amino- vagy aroil-aminovagy benzil-amino-csoport is; acil-amino-alkil-, előnyösen 2-8, még előnyösebben 3-6 szénatomos alkanoil-amino-alkil-csoport, például formil-amino-etil-, acetil-amino-etil-, propionil-amino-etil-, n-butiril-amiηο-etil-, formil-amino-propil-, acetil-amino-propil-, propionil-amino-propil-, formil-amino-butil-, acetilamino-butil-, vagy propionil-amino-butil- vagy butirilamino-butil-csoporl; 1-6, előnyösen 2-4 szénatomos acil-oxi-csoport, előnyösen acetil-oxi-, propionil-oxivagy butiril-oxi-, de lehet formil-oxi-, valeril-οχί-, kaproil-oxi-csoport is; 2-5, előnyösen 2-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, előnyösen metoxi-karbonilvagy etoxi-karbonil-csoport, de lehet például n-propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, n-butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil- vagy tercbutoxi-karbonil-csoport is; 4-8, előnyösen 6-7 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-csoport, előnyösen ciklopentil-oxi-karbonil- vagy ciklohexil-oxi-karbonil-csoport, valamint ciklopropil-oxi-karbonil-, ciklobutil-oxikarbonil- vagy cikloheptil-oxi-karbonil-csoport; 2-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-csoport, például metil-amino-karbonil-amino-, etil-amino-karbonil-amino- vagy propil-amino-karbonil-amino-csoport;

3-7, előnyösen 3-5 szénatomos dialkil-amino-karbonil-amino-csoport, előnyösen dimetil-amino-karbonilamino-csoport, valamint di-n-propil-amino-karbonilamino-, diizopropil-amino-karbonil-amino-csoport; (1pirrolidino)-karbonil-amino-csoport; cikloalkil-aminokarbonil-amino-csoport, amely 4-8, előnyösen 6-7 szénatomot tartalmaz, előnyös ezek közül a ciklopentil-amino-karbonil-amino- és a ciklohexil-amino-karbonil-amino-csoport, de lehet a csoport ciklopropilamino-karbonil-amino-, ciklobutil-amino-karbonilamino-, cikloheptil-amino-karbonil-amino-csoport is; 3-9, előnyösen 4-7 szénatomos alkil-amino-karbonilamino-alkil-csoport, előnyösen metil-amino-karbonilamino-etil-, etil-amino-karbonil-amino-etil-, etil-amino-karbonil-amino-propil-, etil-amino-karbonil-aminobutil-csoport, valamint metil-amino-karbonil-aminomelil-, n-propil-amino-karbonil-amino-butil-, n-butilamino-karbonil-amino-butil-csoport; 4-11 szénatomos dialkil-amino-karbonil-amino-alkil-csoport, például dimetil-amino-karbonil-amino-metil-, dietil-amino-karbonil-amino-etil-, dietil-amino-karbonil-amino-propil-, dietil-amino-karbonil-amino-butil-, (1-pirrolidino)karbonil-amino-etil-csoport. (l-piperidino)-karbonilamino-etil-csoport; 5-12, előnyösen 8-11 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-amino-alkil-csoport, előnyösen ciklopentil-amino-karbonil-amino-etil-, ciklopentil-amino-karbonil-amino-propil-, ciklopentil-aminokarbonil-amino-butil-, ciklohexil-amino-karbonil-amiηο-etil-, ciklohexil-amino-karbonil-amino-propil- vagy ciklohexil-amino-karbonil-amino-butil-csoport. vagy lehet továbbá ciklopropil-amino-karbonil-amino-etil-, cikloheptil-amino-karbonil-amino-etil-csoport is; 312, előnyösen 4-9 szénatomos alkoxi-karbonil-aminoalkil-csoport,előnyösen metoxi-karbonil-amino-etil-, szek-butoxi-karbonil-amino-etil-, terc-butoxi-karbonilamino-etil-, etoxi-karbonil-amino-propil-, n-butoxikarbonil-amino-propil-, etoxi-karbonil-amino-butilvagy n-butoxi-karbonil-amino-butil-csoport, de lehet a csoport például n-propoxi-karbonil-amino-propil-, npropoxi-karbonil-amino-butil-, izopropoxi-karbonilamino-butil-csoport is; 5-12, előnyösen 8-11 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-amino-alkil-csoport, előnyösen ciklopentil-oxi-karbonil-amino-etil-, ciklopentiloxi-karbonil-amino-propil-, ciklopentil-oxi-karbonilamino-butil-, ciklohexil-oxi-karbonil-amino-metil-, ciklohexil-oxi-karbonil-amino-propil- vagy ciklohexiloxi-karbonil-amino-butil-csoport, továbbá ciklopropiloxi-karbonil-amino-metil-, cikloheptil-oxi-karbonilamino-etil-csoport; 2-5, előnyösen 2 szénatomos karbamoil-alkil-csoport, előnyösen karbamoil-metil-csoport, vagy például még karbamoil-etil-, karbamoil-propil-, karbamoil-butíl-csoport; 3-9, előnyösen 3-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-alkil-csoport, előnyösen metil-amino-karbonil-etil-, etil-amino-karbonil-metil-, n-propil-amino-karbonil-metil-, izopropil-amino-karbonil-metil, n-butil-amino-karbonil-metil-, izobutil3

HU 211 889 A9 amino-karbonil-metil-. szek-butil-amino-karbonil-metil- vagy terc-butil-amino-karbonil-metil-csoport, de lehet továbbá etil-amino-karbonil-etil-, etil-amino-karbonil-propil-, etil-amino-karbonil-butil-, propil-aminokarbonil-butil-, n-butil-amino-karbonil-butil-csoport is; 4-11, előnyösen 4-8 szénatomos dialkil-amino-karbonil-alkil-csoport, előnyösen dimetil-amino-karbonilmetil-, dietil-amino-karbonil-metil-, di-n-propil-amino-karbonil-metil-csoport, vagy például dietil-aminokarbonil-etil-, dietil-amino-karbonil-propil-, dietil-amino-karbonil-butil-csoport; (1 -pirrolidino)-karbonil-metil-, (l-piperidino)-karbonil-metil-csoport; (1-piperidino)-karbonil-etil-csoport; 5-12, előnyösen 7-8 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-alkil-csoport, előnyösen ciklopentil-amino-karbonil-metil- vagy ciklohexil-amino-karbonil-metil-csoport, vagy például még ciklopropil-amino-karbonil-metil-, ciklobutil-aminokarbonil-metil-, cikloheptil-amino-karbonil-metil-, ciklohexil-amino-karbonil-etil-, ciklohexil-amino-karbonil-propil- vagy ciklohexil-amino-karbonil-butil-csoport; 3-10, előnyösen 3-5 szénatomos alkil-amino-karbonil-alkoxi-csoport, előnyösen metil-amino-karbonil-metoxi-csoport vagy például még metil-amino-karbonil-etoxi- vagy metil-amino-karbonil-propoxi-csoport; 4-10, előnyösen 4—7 szénatomos dialkil-amino-karbonil-alkoxi-csoport, például dimetil-amino-karbonil-metoxi-, dietilamino-karbonil-etoxi-, (l-piperidino)-karbonil-metoxicsoport; 5-11, előnyösen 7-8 szénatomos cikloalkilamino-karbonil-alkoxi-csoport. például ciklopentilamino-karbonil-metoxi- vagy ciklohexil-amino-karbonil-metoxi-csoport.

Az Ar csoport jelenthet továbbá aromás biciklusos csoportot, például 1- vagy 2-naftil-; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6vagy 7-indenil-csoportot is, amelynek egy vagy több kötése hidrogénezve is lehet; az említett csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy tartalmazhatnak adott esetben egy vagy több szubsztituenst, például halogénatomot, előnyösen fluoratomot, alkilcsoportot, fenil-, ciano-. hidroxi-alkil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, oxo-, alkil-karbonil-amino-, alkoxi-karbonil- vagy tioalkil-csoportot. amelyekben az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak.

Az Ar szubsztituens jelenthet továbbá piridil-, tiadiazolil-, indolil-, indazolil-, imidazolil-, benzimidazolil-, kinolil-, benzotriazolil-, benzofuranil-, benzotienil-, benzotiazolil-, benzizotiazolil-, izokinolil-, benzoxazolil-, benzoxazinil-, benzodioxinil-, izoxazolil-, benzopiranil-, tiazolil-, tienil-, furil-, piranil-, kromenil-, izobenzofuranil-, pirrolil-, pirazolil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, indolizinil-, ftalazinil-, kinazolinil-, akridinil-, izotiazolil-, izokromanil- vagy kromanilcsoportot is, amelyeknél egy vagy több kettős kötés hidrogénezve lehet, az említett csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy tartalmazhatnak adott esetben egy vagy több szubsztituenst, például alkil-, fenil-, ciano-, hidroxi-alkil-, hidroxil-, alkil-karbonil-amino-, alkoxi-karbonil- vagy tio-alkil-csoportot, ahol az alkilcsoportok 1—4 szénatomosak.

Ar előnyösen szubsztituálatlan fenilcsoportot vagy egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoportot jelent, ahol a szubsztituens lehet halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; ugyancsak előnyös jelentés a naftilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituálva; vagy előnyös jelentés a piridil-, tienil-, indolil-, kinolil-, benzotienil- és imidazolil-csoport is.

Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, ahol Ar jelentése előnyösen a 3-as helyzetben izopropoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.

Az (I) általános képletben T előnyös jelentése metiléncsoport.

R illetve Q előnyös jelentései a következők: metilcsoport, illetve hidrogénatom; 2-metoxi-etil-csoport, illetve hidrogénatom; 2-acetoxi-etil-csoport, illetve hidrogénatom, vagy R és Q együttesen 1,3-propilén-csoportot alkot.

Árjelentése előnyösen fenilcsoport, amely előnyösen két fluoratommal, különösen a 3-as és a 4-es helyzetben szubsztituálva van.

Az Am⁺-mel jelölt csoport előnyösen 5-9 szénatomot tartalmaz az azabiciklusos vagy azatriciklusos rendszerben.

Az

Xi i

x₂-n⁺I

Xj csoport, amely az (I) általános képletben az Am* szubsztituens jelentése, előnyösen a következőkben felsorolt azabiciklusos vagy azatriciklusos rendszer valamelyike:

a) l-azoniabiciklo[2.2.Ojhexán

b) l-azoniabiciklo[3.1.Ojhexán

c) l-azoniabiciklo[2.2.1Jheptán

d) l-azoniabiciklo[2.2.2Joktán

e) l-azoniabiciklo[3.2.1Joktán

f) l-azoniabiciklo[3.2.2]nonán

g) l-azoniabiciklo[3.2.1]nonán

h) hexahidro-lH-pirrolizínium-4

i) oktahidro-indolizínium-4

j) oktahidro-2H-kinolizínium-5

k) 1 -azoniatriciklo[3.3.1.1^{3 7}Jdekán

l) 4-fenil-1 -azoniabiciklo[2.2,2]oktán

Különösen előnyös a d) és 1) csoport.

A találmány értelmében különösen előnyösek azok a kvaterner bázikus amidok, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a szubsztituensek jelentése egyidejűleg a következő:

Ar jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport;

T jelentése metiléncsoport;

R és Q jelentése metilcsoport, illetve hidrogénatom; 24

HU 211 889 A9 acetoxi-etil-csoport, illetve hidrogénatom, vagy együttesen 1,3-propilén-csoportot alkotnak;

Árjelentése 3,4-diklór-fenil-csoport;

Am* jelentése d) vagy I) csoport;

A jelentése gyógyászatilag elfogadható anion, előnyösen klorid-, metánszulfonát- vagy benzolszulfonát-ion.

Ezek a vegyületek az (Γ) általános képlettel jellemezhetők, ahol iPr jelentése izopropilcsoport, R’ és Q’ jelentése metilcsoport illetve hidrogénatom, vagy 2acetoxi-etil-csoport illetve hidrogénatom, vagy együtt

1,3-propilén-csoportot alkotnak, R” jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport, és A^- jelentése a fenti, előnyösen metánszulfonát- vagy kloridion. Ezek a vegyületek a P anyag hatékony antagonistái.

Azok az (Γ) általános képletű vegyületek, ahol R’ és Q’ együtt 1,3-propilén-csoportot alkot, rendkívül hatékonyak és a neurokinin 1 receptornál szemben nagyobb affinitást mutatnak, mint maga a P anyag. Ezek a vegyületek tehát találmányunk egyik előnyös megvalósítási módját jelentik.

Az említett vegyületek közül a legelőnyösebbek az 0”) általános képletűek, ahol A’ gyógyszerészetileg elfogadható aniont jelent, előnyösen metánszulfonát-, klorid- vagy benzolszulfonát-aniont.

Találmányunk vonatkozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, előállítására szolgáló eljárásra is, amelynek során egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése kilépőcsoport, előnyösen metánszulfonil- vagy benzolszulfonil-csoport, szerves oldószerben, szobahőmérséklet és 120 ’C közötti hőmérsékleten egy (III) általános képletű ciklusos tercier aminnal reagáltatunk, ahol X,. X₂ és X, a kapcsolódó nitrogénatommal együtt azabiciklusos vagy azatriciklusos rendszert alkot, amely adott esetben fenil- vagy benzilcsoporttal lehet szubsztituálva, majd a kapott terméket kinyerjük vagy adott esetben az így kapott kvaterner só metánszulfonát-anionjál egy másik gyógyászatilag elfogadható anionra cseréljük.

Szerves oldószerként előnyösen aprotikus poláros oldószert, például acetonitrilt. N.N-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-fenil-acetamidot alkalmazunk, de használhatunk étert, például tetrahidrofúránt, dioxánt, metil-t-butil-étert, vagy ketont, például metil-etil-ketont, acetonitrilt is.

Az említett hőmérséklet-tartományon belül előnyös a 70-90 ’C közötti hőmérséklet. Amikor oldószerként acetonitrilt használunk, akkor a reakciót előnyösen a reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre.

Az így kapott terméket ismert eljárásokkal izoláljuk, például úgy, hogy az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot vízzel mossuk, majd ismert eljárással. például kromatográfiás eljárással vagy átkristályosítással tisztítjuk.

A (III) általános képletű tercier amin és a (II) általános képletű metánszulfonil-oxi-származék reakciójában keletkező metánszulfonát-aniont in situ vagy az olyan (I) általános képletű vegyület izolálása után, ahol

A’ jelentése metánszulfonát-ion, kicserélhetjük egy másik A“ anionra ismert eljárással, például oldatban történő reakcióval, például sósavoldatban, amikor A jelentése kloridion, vagy oly módon cserélhetjük ki az aniont egy másik anionra, hogy az (I) általános képletű vegyületet ioncserélő gyantán, például Amberlite 1RA68 vagy Duolite A375 gyantán engedjük át.

A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási vegyületként használt (II) általános képletű metánszulfonil-oxiszármazékokat az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, ahol a képletekben az Aeljárásváltozatnál: Q = H; R = H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, a B eljárásváltozatnál: R + Q = -(CH₂)_n- ahol n értéke

2, 3 vagy 4.

Az 1. reakció vázlaton a különböző reakciólépésekben végbemenő reakciókat csak a reakciótípusok jelzésével adjuk meg, a felhasznált módszereket, amelyek ismertek, nem tüntetjük fel.

így például az A) élj árás változat 2-sel jelzett lépésénél és a B) eljárásváltozatnál a 6-tal jelzett lépésnél a H₂ azt jelenti, hogy a kiindulási nitrilt redukáljuk, például katalitikus hidrogénezéssel [Raney-nikkel jelenlétében, etanolban, ammóniával, és így állítjuk elő a (IV) általános képletű primer amint].

Ugyanebben az A) eljárásváltozat 2 lépésében az „alkilezés” kifejezés azt jelenti, hogy a redukció után a primer amint elkilezési reakciónak vetjük alá, akár közvetlen alkilezést végzünk, alkil-halogeniddel vagy alkilszulfáttal. akár közvetett módon, úgy hogy acilezést végzünk és a karbonilcsoportot redukáljuk. így például ha a (IV) általános képletű primer amint klór-hangyasav-etilészterrel reagáltatjuk, majd az etoxi-karbonil-csoportot redukáljuk, akkor olyan (IV) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R jelentése metilcsoport (lásd például a 0 428 434 és a 0 474 561. számú európai szabadalmi leírást). Ha a klór-hangyasav-etil-észter helyett egy 2-4 szénatomos alkánsav-kloridot (vagy más reakcióképes származékot) használunk, majd az így kapott N-acilszármazék karbonilcsoportját redukáljuk, akkor olyan (IV) általános képletű vegyületet állíthatunk elő, ahol R jelentése 2-4 szénatomos alkilcsoport. Ha a klór-hangyasav-etil-észtert dietil-oxaláttal. etil-hemimalonáttal vagy etil-hemiszukcináttal helyettesítjük, akkor a megfelelő N-acil-származékokat állíthatjuk elő. A karbonilcsoportokat azután ismert eljárással redukálhatjuk, majd a kapott megfelelő tű-hidroxi-(2-4 szénatomos alkilj-származékokat O-acilezzük vagy O-alkilezzük, és így az olyan (IV) általános képletű ω-alkanoil-oxi-alkil- vagy ω-alkoxi-alkil-származékokat állítjuk elő, ahol R jelentése ω(2-4 szénatomos alkanoil-oxi)-(2-4 szénatomos alkil)vagy ω-( 1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkiljcsoport.

Ugyanígy, ha a klór-hangyasav-alkil-észtereket ω(1-4 szénatomos alkoxi)-(2—4 szénatomos alkánsav)kloriddal helyettesítjük, majd a fentiek szerinti redukciót elvégezzük, akkor közvetlenül állíthatjuk elő az olyan (IV) általános képletű ω-alkoxi-alkil-származékokat, ahol R jelentése ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-(24 szénatomos alkilj-csoport.

HU 211 889 A9

Hasonlóképpen az A) eljárásváltozat 4 lépésében a „H⁺ azt jelenti, hogy atetrahidro-piranil-oxi-csoportot szakirodalomból jól ismert körülmények között savas hidrolízisnek vetjük alá.

Ar jelentése attól függ, hogy a 3 és 8 lépésben milyen HO-CO-T-Ar-savat használunk valamely reakcióképes származéka formájában. Ezek a savak szakirodalomból jól ismertek és irodalmi eljárások szerint könnyen előállíthatók vagy kereskedelmi forgalomban is kaphatók.

Ar' jelentése az Ar’-CH₂-nitriI megválasztásától függ, amelyet 2-tetrahidro-piranil-oxi-l-bróm-etánnal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet hidrogénezzük és adott esetben N-alkilezzük (2 lépés), és így állítjuk elő az amint.

Az 1. reakcióvázlat A) eljárásváltozata, ahol R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és Q jelentése hidrogénatom, szakirdalomból már ismert (lásd A0428434 és A-04774561. számú európai szabadalmi leírást).

Az 1. reakcióvázlat B) eljárásváltozatában jól ismert reakciók egymásutánját végezzük, mint például nitrilt alkilezünk brómszármazékkal lítium-diizopropilamid (LDA) jelenlétében (5 lépés), majd a nitrilt katalizátorjelenlétében redukáljuk, majd gyűrűzárási reakciót végzünk (6 lépés), például az A. V. Jelcsov és munkatársai. Bioi. Szojegy. Akad. Nauk SZSZSZR 1965., 109-12 (CA 1965., 63, 16299 irodalmi helyen ismertetett eljárással, majd a kapott intermedier amidot a 7 lépésben redukáljuk, és így megkapjuk a megfelelő amint.

Az 1. reakcióvázlat két eljárásváltozatánál bizonyos reakciólépéseknél a reakciókörülmények azonosak. így például az A) eljárásváltozat 2 és B) eljárásváltozat 6 redukcióját ugyanolyan körülmények között végezzük. Ugyanígy a B) eljárásváltozat 7 lépését és a 2 lépés mdirekt alkilezési reakciójában az N-acil- vagy etoxi-karbonil-származék redukcióját ugyanolyan körülmények között végezzük. Végül az A) eljárásváltozat 3 lépésében és a B) eljárásváltozat 8 lépésében az acilezést is ugyanolyan körülmények között végezzük

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet, amelyet a (IV) általános képletű alkohol és egy YC1 általános képletű vegyületet, például mezilklorid vagy benzolszulfonil-klorid reakciójával állítunk elő, egy (III) általános képletű tercier aminnal reagáltatunk a 2. reakcióvázlat szerint.

Az (I) általános képletű racém elegyek rezolválásával izolálhatjuk az (Γ) enantiomereket, amelyek ugyancsak találmányunk körébe tartoznak.

Előnyösebb azonban a racém elegyek elválasztását az intermedier amino-alkoholoknál végezni, amelyek optikailag aktív savakkal sót képeznek. Az amino-alkoholok olyan (IV) és (V) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyeket az A) eljárásváltozat 2 és B) eljárásváltozat 7 lépése szerint állítunk elő (lásd 1. reakcióvázlat), a (IV) és (V) általános képletű vegyületekről, ahol Ar’ és R jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, m értéke 1, 2 vagy 3, a védőcsoportok savas hidrolízissel történő eltávolítása után. Az enantiomereket azután ismert eljárással, például kristályosítással vagy nagynyomású preparatív királis kromatográfiás eljárással választjuk szét.

Az optikailag tiszta vegyületek előállítását a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol a azt jelenti, hogy az így jelzett szénatom (+) vagy (-) konfigurációjú.

A 3. reakcióvázlaton az utolsó lépést úgy jelöltük, mint amelyet szabad savval végzünk, elvégezhetjük azonban a sav reakcióképes származékával is, amely a molekulát kétszeresen, vagyis a hidroxilcsoporton is és az amínocsoporton is megtámadhatja. Ebben az esetben tehát kívánatos, hogy a hidroxilcsoportot újra védjük például dihidropiránnal, és így tetrahidro-piranilétert képezzünk.

A 3. reakcióvázlaton az olyan (VI*) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és Q jelentése hidrogénatom, előállítása már ismert a 0 428 434 és a 0 474 561 számú európai szabadalmi leírásból.

Ugyanígy állítjuk elő azokat az optikailag tiszta (VI’) általános képletű vegyületeket, ahol Q és R jelentése együttesen 1,2-etilén-, 1,3-propilén- vagy 1,4-butilén-csoport.

A (VII) általános képletű enantiomerek elválasztása után kapott (VII*) általános képletű vegyületet egy Ar-T-COOH általános képletű savval reagáltatjuk egy kapcsolódást elősegítő szer jelenlétében, ismert eljárással. Amint már fentebb említettük, a sav reakcióképes származékát is használhatjuk, például magát a savat, amelyet megfelelően aktiválunk például ciklohexilkarbodiimiddel vagy benzotriazolil-N-oxi-trisz(di-melil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfáttal (BOP), vagy alkalmazhatunk olyan reakcióképes származékot, amely aminokkal reagál, például anhidridet, vegyes anhidridet, sav-kloridot vagy aktivált észtert, például paranitrofenil-észtert.

Az így előállított (VI*) általános képletű vegyületet ezután az 1. reakcióvázlat 9 lépése szerint egy YC1 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így kapjuk meg az optikailag tiszta (II) általános képletű vegyületet.

Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol T jelentése hidroxi-metilén-, 1—4 szénatomos alkoxi-metilén- vagy 2-5 szénatomos alkilidéncsoport, két aszimmetriás centrumot tartalmaznak. Ebben az esetben a diasztereo-izomereket és a tisza izomereket úgy állíthatjuk elő, hogy az optikailag tiszta amino-alkoholt optikailag tiszta vagy racém HO-CO-T-Ar általános képletű savval reagáltatjuk, amennyiben a savat racém elegy formában alkalmazzuk, a kapott diasztereo-izomereket például kromatográfiás eljárással választhatjuk szét.

A (III) általános képletű tercier-aminnal azután optikailag tiszta (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket állíthatunk elő.

A (III) általános képletű aminok ismertek a szakirodalomból.

Ezen aminok közül előnyösek azok, amelyek a gyűrűben 5-9 szénatomot és egy nitrogénatomot tartal6

HU 211 889 A9 maznak, ezek közül a következőkben néhány példát megemlítünk:

(a') képletű l-azabiciklo[2.2.0]hexán, amelyet a C. A.

Grob és munkatársai, Helv. Chim. Acta, 1964., (47), 8, 2145-55 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő;

(b*) képletű l-azabiciklo[3. l.OJhexán, amelyet az A. L.

Logothetis, J. Am. Chem. Soc., 1965., (87), 4, 749754 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő;

(c’) képletű l-azabiciklo[2.2.1]heptán, amelyet a Gassmann és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 1968., (90), 5, 1355-6 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő;

(d’) képletű l-azabiciklo[2.2.2]oktán vagy kinuklidin; (e’) képletű l-azabicikloJ3.2. ljoktán, amelyet a B.

Thill és munkatársai, J. Org. Chem., 1968., (33), 12, 4376-80 irodalmi helyen leírt eljárással állítunk elő;

(f’) képletű l-azabiciklo[3.2.2]nonán, amelyet a C. Ruggles és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 1988., (110), 17, 5692-8 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő;

(g’) képletű l-azabiciklo[3.3.1]nonán, amelyet az S. Miyano és munkatársai, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1988., 5, 1057-63 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő;

(h’) képletű hexahidro-lH-pirrolizínium-4, amelyet az Edwards és munkatársai, Tetrahedron Letters, 1984., (25), 9. 939-42 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő;

(]’) képletű oktahidro-indolizin-4. amelyet a J. Chastanet és munkatársai, J. Org. Chem., 1985., (50), 16, 2910-14 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő;

(j) képletű oktahidro-2H-kinolizin-5, amelyet az Edwards és munkatársai, Tetrahedron Letters, 1984., (25). 9, 939—42 irodalmi helyen ismerteteti eljárással állítunk elő;

(k’) képletű l-azatriciklo[3.3.1.1^{3 7}]dekán vagy 1-azaadamantán, amelyet a Bubnov és munkatársai, J. Organomet. Chem., 1991., 412 (1-2), 1-8 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő;

(]’) képletű 4-fenii-l-azabiciklo[2.2.2]oktán vagy fenil-4-kinuklidin, amelyet a T. Perrine, J. Org. Chem., 1957., 22, 1484-1489 irodalmi helyen ismertetett eljárással állítunk elő.

Az (I) általános képletű vegyületek felölelik azokat a vegyületeket is, amelyekben egy vagy több hidrogénatomot vagy szénatomot azok radioaktív izotópjával, például tríciummal vagy szén-14-gyel helyettesítünk. Az ilyen jelzett vegyületek biokémiai kísérletekben a metabolizmussal vagy farmakokinelikával kapcsolatos kutatási munkáknál használhatók receptor ligandumként.

Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek biokémiai tulajdonságait.

Az (I) általános képletű vegyületek antagonista tulajdonságnak a P anyag kötődésével szemben patkány kéregmembránokon és IM9 limfoblaszt sejtmembránokon vizsgálva (a módszert lásd M. A. Cascieri és munkatársai, J. Bioi. Chem., 1983., 258, 5158-5164 és D. D. Paya és munkatársai, J. Immunoi., 1984., 133, 3260-3265).

A vizsgált vegyületek közül a (+)-l-[2-[3-(3,4-dikiór-fenil)-l-[(3-izopropoxi-fenil)-acetil]-3-piperidinil]-etil]-4-fenil-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktán-klorid (4. sz. vegyület) hatékony antagonistája a P anyag NK1 receptorának: a P anyag kötődését a receptorához a különböző biokémiai vizsgálatok szerint 10-20 pM közötti inhibíciós konstanssal (Ki) gátolja.

A találmány szerinti vegyületek közül különösen azok alkalmasak gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként, amelyeknek a toxicitása gyógyszerként történő felhasználásához kompatibilis.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket napi 0,01-100 mg/kg testtömeg, előnyösen napi 0,1-50 mg/kg testtömeg dózisban alkalmazhatjuk emlősök kezelésére. Embernél a dózis előnyösen 0,54000 mg/nap, különösen előnyösen 2,5-1000 mg/nap, a kezelendő beteg életkorától, valamint a kezelés típusától függően, vagyis hogy a kezelés megelőző vagy gyógyító célú.

Ha az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerként alkalmazzuk, akkor ezeket általában dőzisegység formájában adagoljuk. Az ilyen dózisegységeket előnyösen gyógyszerkészítmény formában szereljük ki, amelyekben a hatóanyagot gyógyszerészeti vivőanyaggal keverjük össze.

Találmányunk tehát vonatkozik az olyan gyógyszerkészítményekre is. amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.

A találmány szerinti, orális, szubligvális, szubkután. intramuszkuláris. intravénás, transzdermális, lokális vagy rektális adagolásra szánt gyógyszerkészítményekben a hatóanyag állatoknak és embereknek adagolási egységekben, szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal keverve adagolhatók. A megfelelő adagolási egységek lehetnek orális adagolásra alkalmasak, ilyenek például a tabletták, zselatinkapszulák, porok, granulátumok, valamint az orális adagolásra alkalmas oldatok vagy szuszpenziók, szublingvális vagy bukális adagolási formák, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intranazális vagy intraokuláris. valamint rektális adagolási formák.

Amikor tabletta formában készítünk szilárd készítményt, akkor a hatóanyagot összekeveijük egy gyógyszerészeti vivőanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy hasonlóval. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal vagy más megfelelő anyaggal, vagy kezelhetjük oly módon, hogy hatásukat időben elnyújtva vagy késleltetve fejtsék ki, és a hatóanyagból egy előre meghatározott mennyiséget folyamatosan szabadítsanak fel.

Kapszulát úgy készítünk, hogy a hatóanyagot hígítószerrel összekeverjük és a kapott keveréket lágy vagy kemény zselatinkapszulába töltjük.

Ha szirupot vagy elixírt állítunk elő, akkor a hatóanyagot édesítőszerrel, előnyösen kalóriamentes édesí7

HU 211 889 A9 tőszerrel, valamint antiszeptikummal, például metil-parabennel vagy propil-parabennel és ízesítő- vagy színezőszenei összekeverjük.

A vízben diszpergálható porok vagy granulátumok a hatóanyagot diszpergálást elősegítő szerrel vagy nedvesítőszerrel, vagy szuszpendálást elősegítő szerrel, például polivinil-pirrolidonnal, valamint ízesítőszerekkel és édesítőszerekkel összekeverve tartalmazhatják.

Rektális adagolás céljára kúpot használunk, amelyet a rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyaggal, például kakaóvajjal vagy polietilén-glikollal készítünk el.

Parenterális, intranazális vagy intraokuláris adagoláshoz vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat, vagy steril és injektálható oldatokat használunk, amelyek gyógyászatilag elfogadható diszpergáló és/vagy nedvesítőszerekei, például propilén-glikolt vagy butilén-glikolt tartalmaznak.

Inhalációs adagolásra aeroszol formában kiszerelt készítményt használunk, amely tartalmazhat például szorbitán-trioleátot vagy oleinsavat, valamint triklór-fluormetánt, diklór-fluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt vagy bármely biológiailag alkalmazható hajtógázt.

A hatóanyagot kiszerelhetjük mikrokapszula formában is, adott esetben egy vagy több hordozóanyaggal vagy adalékanyaggal együtt.

Az egyes adagolási egységekben a hatóanyag a tervezett napi dózisnak megfelelő mennyiségben van jelen. Általában a dózisegységeket a tervezett napi dózis és az adagolás módja szerint állapítjuk meg, például aszerint, hogy tabletta, kapszula vagy hasonló, tasak. ampulla, szirup vagy hasonló cseppek formájában kívánjuk-e az adagolást végezni úgy, hogy az adagolási egység 0,5-1000 mg, előnyösen 2,5-250 mg hatóanyagot tartalmazzon, és az ilyen adagolási egységet naponta 1-4 alkalommal adagoljuk.

Találmányunk vonatkozik továbbá az (I) általános képletű vegyületek felhasználására olyan gyógyszerek előállítására, amelyek a tachikininek, különösen a P anyag túlműködésével kapcsolatos fiziológiai zavarok, valamint a légzőrendszer, a gyomor-bélrendszer, a húgyutak. az immunrendszer, a szív-érrendszer és a központi idegrendszer tachikinin-függő rendellenességeinek, továbbá a fájdalom és a migrén kezelésére használhatók.

Ezek közül példaként, de nem korlátozó célból néhányat megemlítünk:

- éles és krónikus fájdalmak, amelyek például migrénnel, rákos betegséggel, anginával vagy krónikus gyulladásos folyamatokkal, például csont- és ízületi gyulladással vagy reumás ízületi gyulladással kapcsolatosak;

- gyulladások, például krónikus, elzáródással járó légzőszervi megbetegedések, asztma, allergia, orr-nyálkahártya gyulladás, túlérzékenység, például virágporra vagy atkákra, reumás ízületi gyulladások, csont- és ízületi gyulladások, psoriasis, fekélyes vastagbélgyulladás. Crohn-betegség, bélgyulladás (irritálható vastagbél), prosztatagyulladás, hólyaggyulladás, urétergyulladás, vesegyulladás;

- az immunrendszer betegségei, amelyek az immunsejtek működésének felfüggesztésével vagy stimulálásával kapcsolatosak, mint amilyen például a reumás ízületi gyulladás, a psoriasis, a Crohn-betegség, a cukorbetegség, a lupus;

- a központi idegrendszer betegségei, például szorongás, depresszió, pszichózis, skizofrénia, mánia, elmegyengeség, epilepszia, Parkinson-kór, Alzheimer-kór, kábítószerfuggőség, Down-kór és a Huntington-féle vitustánc, valamint az idegrendszeri degenerációkkal kapcsolatos betegségek;

- gyomor-bélrendszeri megbetegedések, például, hányinger, irritálható vastagbél, gyomor- és nyombél fekély, hasmenés, túlzott kiválasztás;

- szív-érrendszeri megbetegedések, például a migrénnel kapcsolatos érrendszeri problémák, ödémák, trombózis, angina és érgörcsök.

A találmány kiterjed az említett betegségek és rendellenességek kezelésére is a fent említett dózisok alkalmazásával.

Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.

A vegyületek olvadáspontját Koffler-féle fűthető készülékkel mértük.

PREPARÁTUMOK

A) (VII) és (VII*) általános képletűamino-alkoholok előállítása

I. Preparátum, lásd I. reakcióvázlat A) eljárásváltozat

a) a-(2-Tetrahidropiranil-oxi-etil)-3,4-diklór-benzoi-acetonitril

16,5 g 80%-os olajos nátrium-hidridet 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. 20 ’C-on 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 100 g 3,4-diklőr-fenilacetonitril 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet -20 ”C-ra lehűtjük, és hozzáadjuk 118 g l-bróm-2-tetrahidropiranil-oxi-etán 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és 2 óra elteltével hozzáadjuk 50 g ammónium-klorid 3 1 vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet 1,51 dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-kloridot, majd etil-acetátot használunk, egymáshoz viszonyított 95:5 térfogatarányban. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, és így 118 g olajat kapunk.

bj 2-(2-Tetrahidropirani!-oxi-etil)-3,4-diklór-benzol-etán-amin

118 g előző lépésben előállított nitrilt 700 ml abszolút etanolban feloldunk. Hozzáadunk 300 ml koncentrált ammónium-hidroxidot, majd nitrogénáramban Raney-nikkelt (a kiindulási nitril mennyiségének 10%át). Az elegyet hidrogén atmoszférában szobahőmér1

HU 211 889 A9 sékleten normál nyomáson hidrogénezzük. 4 óra alatt 16 1 hidrogént nyel el az oldatunk. A katalizátort ekkor celitszűrőn leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot telített vizes nátrium-klorid-oldattal felvesszük, majd dietil-éterrel extraháljuk, és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. 112 g olajat kapunk.

c) 2-(2-Hidroxi-etil)-3,4-diklór-benzol-etán-amin g a b) lépésben előállított vegyületet feloldunk 38 ml metanolban. Hozzáadunk 80 ml telített dietil-éteres sósavoldatot, miközben a hőmérsékletet 20 és 25 ’C között tartjuk. Az elegyei 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml vízben feloldjuk, kétszer mossuk dietil-éterrel, nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk, a maradékot 800 ml izopropil-éterrel felvesszük, az oldhatatlan részeket celitszűrőn leszűrjük, a szűrletet vákuumban kb. 300 ml-re besűrítjük, majd amino-alkohol kristályokkal beoltjuk és egy éjszakán át keverjük. A képződő csapadékot leszűrjük, izopropil-éterrel, majd n-pentánnal mossuk. 30.2 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 90-91 ’C.

di 2-í2-Hidroxi-etil)-3,4-diklór-benzol-etán-amin <+) g D-(-)-borkősav 800 ml metanollal készített fonásban levő oldatához hozzáadunk 44,7 g a c) lépésben előállított vegyületet 300 ml metanolban feloldva. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 4 órán keresztül keverjük. A terméket leszűrjük. etanollal, majd dietil-éterrel mossuk. 34,1 g tartarátot kapunk. A vegyületet 1,75 1 metanolból átkristályosítjuk, és így 26,6 g tartarátot kapunk, [a]^ = +9,4’ (c= l.HjO).

A tartarátot 120 ml vízzel felvesszük, nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kevés izopropil-éterrel felvesszük, n-pentánt adunk hozzá, majd az elegyet leszűrjük. 15,4 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 79-80 ’C. [a]g = +9,4’ (c = 1, CH,0H).

e) (+)-N-metil-2-(2-hidroxi-etil)-3,4-diklór-benzoletán-amin-hidroklorid el) Eti!-N-l4-(2-Hidroxi-etil)-2-(3,4-diklór-fenil)butilj-karbamát g előző d) lépésben előállított vegyületet feloldunk 200 ml metilén-kloridban, majd hozzáadunk 9,9 ml trietil-amint. A reakcióelegyet 0 ’C-ra lehűtjük, majd ezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 6,3 ml klór-hangyasav-etil-észter 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát. 15 perc elteltével a reakcióelegyet vízzel hígított sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldaltal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett történő szárítás után a szerves fázist szárazra pároljuk, és így 20 g termékei kapunk olaj formájában.

e2) Az etoxi-karbonil-csoport redukálása metilcsoporttá

5,1 g lítium-alumínium-hidrid 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 20 g előző, d) lépésben előállított vegyület 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készíteti oldatát. Az elegyet egy órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 20 ml vízzel hidrolizáljuk, a szervetlen anyagot leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott olajat 100 ml acetonban feloldjuk, majd pH = 1 eléréséig telített dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá, ezután tiszta dietil-étert, amíg az oldat zavarosodni kezd. Az elegyet egy órán keresztül keverjük, a képződött kristályokat leszűrjük, kevés acetonnal, majd dietiléterrel mossuk, és így 11 g N-metil-2-(2-hidroxi-etil)3,4-diklór-benzol-etán-amin-hidrokloridot kapunk. O.p.: 129 ’C [a]g =+8,4 (c = 1,CH₃OH).

f) (-)-N-metil-2-(2-hidroxi-etll)-3,4-diklór-benzoletán-amin-hidroklorid

Az előzőekben leírtak szerint járunk el, L-í+)-borkősavból kiindulva, és így a (-)-enantiomert kapjuk. O.p.: 129 C. [a]g = -8,4’ (c = 1, CH₃OH).

Π. PREPARÁTUM (lásd 1. reakcióvázlat B) eljárásváltozat, m = 1)

a) 3,4-Diklór-a-(2-tetrahidropiranll-oxi-eiil)-benzacetonitril g 50-60%-os olajos nátrium-hidridet 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Cseppenként 30 perc alatt 20 C-on hozzáadjuk 85 g 3,4diklór-fenil-acetonitril 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. Az így kapott elegyet -20 ’C-ra lehűtjük és hozzáadjuk 98 g 2-bróm-etoxitetrahidro-pirán 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 2 óra múlva hozzáadjuk 50 g ammónium-klorid 3 1 vízzel készített oldatát. Az elegyet másfél 1 dietil-éterrel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, dekantáljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, és így 83,6 g olajat kapunk.

b) Etil-$-tetrahidropiranll-oxÍ-etiI-f>-ciano-fi-(3,4diklór-fenil )-propionát g az a) lépésben előállított nitrilt 100 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0.067 mól lítium-diizopropil-amid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keverjük. Ezután 12 g etil-bróm-acetálot adunk az elegyhez és 50 ’C-on melegítjük 2 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük, telített vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, az éteres fázist dekantálással elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.

HU 211 889 A9

A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/etil-acetát 100:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, és így 13 g kívánt vegyületet kapunk.

c) 4-(2-Tetrahidropiranil-oxi-etil)-4-(3,4-diklór-fenil)-2-pirrolidon g az előző lépésben előállított vegyületet 250 ml etanolban feloldunk, hozzáadunk 40 ml ammóniumhidroxidot és szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson, Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. Az elméleti hidrogéntérfogat felvétele után a reakcióelegyet celitszűrőn leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, dietil-éterrel extraháljuk, majd az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 8,6 g kívánt vegyületet kapunk.

d) 3-(2-Tetrahidropiranil-oxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidin

3.9 g az előző lépés szerint előállított 4-(2-tetrahidropiranil-oxi-etil)-4-(3.4-diklór-fenil)-2-pirrolidint 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd a kapott oldatot hozzáadjuk 0,9 g lítium-alumínium-hidrid 5 ml tetrahidrofuránnal készült 60 'C-os szuszpenziójához. A reakcióelegyet egy órán keresztül 60 C-on melegítjük, majd lehűtjük. Hozzáadunk 1 ml vizet, 1 ml 4 n nátrium-hidroxidot és 3 ml vizet. A szervetlen anyagot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,4 g kívánt vegyületet kapunk.

el 3-(2-Hidroxi-etil)-3-(3.4-dikIór-fenil)-pirrolidin

3.4 g 3-(2-tetrahidropiranil-oxi-etil)-3-(3,4-diklór-feml)-pirrolidin 20 ml metanollal készült oldatához pH = 1 eléréséig dietil-éteres sósavoldatot adunk. Az elegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. diklór-metánnal extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. Olajat kapunk, amelyet 20 ml izopropil-éter/dietil-éler 50:50 térfogatarányú oldószereleggyel felveszünk. Az elegyet keverjük, e terméket leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 2,6 g kívánt vegyületet kapunk.

III. PREPARÁTUM (lásd I. reakcióvázlat B) eljárásváltozat, m = 2)

a) Etil-y-(2-tetrahidropiranil-oxi-etil)-y-ciano-y(3,4-diklór-fenil)-butanoá:

g az előző a) lépésben előállított nitrilt 100 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,067 mól lítium-diizopropilamid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és a reakcióelegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 12 g etil-bróm-propionátot, és az elegyet 50 'C-on melegítjük 2 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük, telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, az éteres fázist dekantálással elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/etil-acetát 100:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és így 13 g kívánt vegyületet kapunk.

b) 5-(2-Tetrahidropiranil-oxi-etil)-5-(3,4-diklór-fenil)-2-piperidinon g az előző lépésben előállított vegyületet feloldunk 250 ml etanolban, hozzáadunk 40 ml ammóniumhidroxidot és szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomáson, Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. Az elméleti hidrogéntérfogat felvétele után a reakcióelegyet celiten leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük, dietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 9 g vegyületet kapunk.

c) 3-{2-Tetrahidropiranil-oxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin

3,9 g az előző lépésben előállított 5-(2-tetrahidropiranil-oxi-etil)-5-(3,4-diklór-fenil)-2-piperidinont 50 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és az oldatot hozzáadjuk 0,9 g lítium-alumínium-hidrid 5 ml tetrahidrofuránnal készített, 60 ’C-ra melegített szuszpenziójához. A reakcióelegyet egy órán keresztül 60 ’Con melegítjük, majd lehűtjük. Hozzáadunk 1 ml vizet, 1 ml 4 n nátrium-hídroxid-oldatot és 3 ml vizet. Az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszánjuk és vákuumban bepároljuk. 3,4 g kívánt vegyületet kapunk.

d) 3-(2-Hidroxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin g 3-(2-tetrahidropiranil-oxi-etil)-3-(3,4-diklórfenilj-piperidin 200 ml metanollal készített oldatához sósavval telített dietil-étert adunk pH = 1 eléréséig. Az elegyet fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. majd szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. Olajat kapunk, amelyet 200 ml izopropil-éter/dietiléter 50:50 térfogatarányú oldószereleggyel felveszünk, az elegyet keverjük, leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 45 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 122 ’C.

e) (+)-3-(2-Hidroxi-etiI)-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin g az előző lépésben előállított vegyületet 250 ml

HU 211 889 A9 abszolút etanolban feloldunk, hozzáadunk 23,54 g L(+)-borkősavat 750 ml abszolút etanolban oldva. A reakcióelegyet fél órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, a képződött kristályokat leszűrjük, abszolút etanollal mossuk és vákuumban 50 ’C-on foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 31 g tartarátot kapunk, amelyet 540 ml abszolút etanolból átkristályosítunk, leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. 25 g tartarátot kapunk, [a]^ = +8,5' (c= 1,H₂O).

A tartarátot ezután vízzel felvesszük, nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott olajat dietil-éter/izopropil-éter elegyével felvesszük, a kristályokat leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és vákuumban 50 ’C-on megszárítjuk. 13,5 g bázist kapunk. O.p.: 138 ’C. [a]p = +8,2° (c = 1, CHjOH).

f) (-)-3-(2-Hidroxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidin

Az előző lépésben leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy D-(-)-borkősavat alkalmazunk és a (-)-enantiomert állítjuk elő. O.p.: 139 'C. [a]§ = -8,4’ (c= l.CHjOH).

IV. PREPARÁTUM (lásd I. reakcióvázlat B) eljárásváltozat, m = 3)

a) Etil-5-(2-Tetrahidropirani!-oxi-etil)-Í>-ciano-8(3,4-diklór-fenil)-pentánsav-etil-észter g a II. preparátum a) lépése szerini előállított 3,4diklór-a-(2-tetrahidropiranil-oxi-etil)-benzacetonitril 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához kis adagokban hozzáadunk 4,6 g 60%-os NaH-t. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 0 °C-ra hűtjük. majd hozzáadjuk 22.4 g 4-bróm-butirát 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük, dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként toluolt használunk. 24 g kívánt terméket kapunk.

b) 6-(2-Tetrahidropiranil-oxi-etil)-6-(3,4-diklór-fenil)-perihidro-2-azepinon g az előző lépésben előállított vegyületet atmoszferikus nyomáson szobahőmérsékleten, Raney-nikkel jelenlétében 120 ml etanolban oldva hidrogénezünk. Az elméleti hidrogéntérfogat felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 20 ml xilollal felvesszük, és az elegyet 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 4 g kívánt vegyületet kapunk olaj formájában.

c) 3-(2-Tetrahidropiranil-oxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-perihidm-azepin

Az előző preparátum d) lépése szerint járunk el, 2 g az előző lépés szerint előállított vegyületből és 0,49 g lítium-alumínium-hidridből 1,7 g kívánt vegyületet kapunk olaj formájában.

d) 3-(2-Hidroxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-perihidroazepin

Az előző preparátum e) lépésében leírtak szerint járunk el, és 1,7 g az előző lépésben előállított vegyületből 1,3 g kívánt vegyületet kapunk.

B) SZUBSZTITUÁLT FENIL-ECETSAVAK

BI) 3-Izopropoxi-fertil-ecetsav

V.L PREPARÁTUM

A 3-izopropoxi-fenil-ecetsav nem ismert a szakirodalomból, de előállítható az alkoxi-fenil-ecetsavak előállítására szolgáló ismert eljárásokkal.

a) 3-Hidroxi-fenil-ecetsav-etil-észter g 3-hidroxi-fenil-ecetsav 400 ml abszolút etanollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy éjszakán át néhány csepp tömény kénsav jelenlétében. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot dietiléterrel felvesszük, vízzel, majd telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárítjuk, majd bepároljuk. 58 g olajat kapunk.

b) 3-Izopropoxi-fenil-ecetsav-etil-észter g előző lépésben előállított vegyületet, 88 g kálium-karbonátot és 108 g 2-jód-propánt 300 ml dimetil-formamidban feloldunk, majd az oldatot 8 órán keresztül 80-100 ’C közötti hőmérsékleten forraljuk. A dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, majd 10%-os vizes kálium-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, bepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-kloridot használunk. 61 g olajat kapunk.

c) 3-Izopropoxi-fenil-ecetsav g előző lépésben előállított vegyületet és 20 g nátrium-hidroxidot 400 ml etanolban feloldunk, majd az oldatot 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és koncentrált sósavval savanyítjuk. Ezután dietil-éterrel extrahálunk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk és szárazra pároljuk. 27 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 33-35 C.

B2) 2-Jód-5-izopropoxi-fenil-ecetsav

V.2. PREPARÁTUM

A 2-jód-5-izopropoxi-fenil-ecetsav a szakirodalomból nem ismert, de ismert eljárással előállítható (lásd például R. E. Counsel és munkatársai, J. Med., ll

HU 211 889 A9

Chem., 1973., 16,6, 684-687) oly módon, hogy a benzil-klond helyett 2-jód-propánt alkalmazunk.

g e szerint előállított 2-jód-5-izopropoxi-fenilacetonitrilt 160 ml etanolban feloldunk 18 g káliumhidroxid jelenlétében, majd az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, dietil-éterrel mossuk, a vizes fázist sósav hozzáadásával pH = 1-ig savanyítjuk, dietil-éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és leszűijük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metilalkohol 100:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, és így 8 g kívánt savat kapunk olaj formájában.

NMR spektrum: (200 MHz) δ: 1,2 ppm - 2CH₃; 3,5 ppm - 1CH₂; 4,6 ppm - 1CH; 6,6 ppm - IH aromás; 6,9 ppm - IH aromás; 7,6 ppm - IH aromás.

C) AC1LSZÁRMAZÉK0K [(VI) általános képletű vegyületek! és SZULFONIL-OXl-SZÁRMAZÉKOK j(Il) általános képletű vegyületek}

VI. PREPARÁTUM (lásd 1. reakcióvázlat B) eljárásváltozat. m = 1)

a) 3-(2-Hidroxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-l-(3-izopropoxi-fenil)-acetil-pirro!idin

1.9 g 3-izopropoxi-fenil-ecetsav 50 ml metilénkloriddal készített oldatához hozzáadunk 2,25 ml tretil-amint. majd 2,6 g az előzőek szerint elkészített 3-(2-hidroxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-pirrolidint. A reakcióelegyet 0 'C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 4,42 g BOP-t és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 30 perc elteltével az elegyet vákuumban bepároljuk. a maradékot dietil-éterrel felvesszük, vízzel, majd híg nátrium-hidroxid-oldattal, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal, híg sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal, és végül nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 3,6 g kívánt vegyületet kapunk.

b) 3-(2-Metán-szulfonil-oxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-l-(3-izopropoxi-fenil)-acetil-pirmlidin

2,2 g előző lépésben előállított vegyületet 50 ml metilén-kloridban feloldunk, és az oldatot 0 C-ra lehűtjük. Hozzáadunk 1,5 g trietil-amint, majd cseppenként 0,57 g metán-szulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 15 percig 0 C-on állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-étenel felvesszük, vízzel mossuk, az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 50 térf%-ról fokozatosan csökkenő mennyiségű heptánt tartalmazó etil-acetátot, végül tiszta etil-acetátot használunk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, majd a maradékot dietil-éter/izopropiléter elegyével eldörzsöljük. 2,5 g kívánt vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.

VII. PREPARÁTUM (lásd I. reakcióvázlat B) eljárásváltozat, m = 2)

a) Optikailag tiszta 3-(2-hidroxi-etil)-3-(3,4-diklórfenil)-l-[(3-izopropoxi-fenil)-acetil/-piperidin g 3-izopropoxi-fenil-ecetsav 500 ml metilénkloriddal készített oldatához hozzáadunk 22,5 ml trietil-amint, majd 22 g a III. preparátum f) lépése szerint előállított (-)-3-(2-hidroxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-piperidint. A reakcióelegyet 0 ‘C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 42,6 g BOP-t és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 30 perc elteltével az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot dietiléterrel felvesszük, vízzel, majd híg nátrium-hidroxid-oldattal, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal, híg sósavoldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal, és végül nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. 36 g optikailag tiszta vegyületet kapunk.

b) (+)-3-(2-Metán-szulfonil-oxi-etil)-3-(3,4-diklórfenil)-l-[(3-izopropoxi-fenil)-acetil]-piperidin g előző lépésben előállított vegyületet 500 ml metilén-kloridban feloldunk és az oldatot 0 ‘C-ra lehűtjük. Hozzáadunk 11,5 ml trietil-amint, majd cseppenként 6,3 ml metán-szulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 15 percig 0 C-on állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük. vízzel mossuk, az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 50 térf%-ról fokozatosan csökkenő mennyiségű heptánt tartalmazó etil-acetátot, végül tiszta etil-acetátot használunk.

A tiszta terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éter/izopropil-éter elegyével eldörzsöljük, és így 37,5 g kívánt vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. O.p.: 72 °C. [a]^ = +25.7° (c= 1, CHClj.

c) 3-(2-BenzolszuIfoni!-oxi-etil)-3-(3,4-dikIór-fenil)-l-[(3-izopropoxi-fenil)-acetil]-piperidin

11,3 g a VII. preparátum a) lépése szerint kapott termék 160 ml metilén-kloriddal készült, 0 ’C-ra lehűtött oldatához hozzáadunk 4,6 ml trietil-amint, majd cseppenként 4,3 g benzol-szulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd sorban 100 ml sósavval, 100 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 100 ml vízzel kezeljük. A szerves fázist leszűrjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként ciklohexán és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, így 8,4 g kívánt terméket kapunk.

HU 211 889 A9

Vili. PREPARÁTUM (lásd 1. reakcióvázlat B) eljárásváltozat, m = 3)

a) 3-(2-Hidroxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-]-[(3-izopropoxi-fenil)-acetilj-peribidroazepin

0,76 g 3-izopropoxi-fenil-ecetsav 50 ml metilénkloriddal készített oldatához hozzáadunk 1,2 ml tretilamint, majd 1,15 g az előzőek szerint előállított 3-(2hidroxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-azepint. A reakcióelegyet 0 ’C-ra lehűtjük, hozzáadunk 1,77 g BOP-t, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. 30 perc elteltével az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük, majd vízzel, majd híg nátrium-hidroxid-oldattal, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal, híg sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal, és végül nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűijük és vákuumban bepároljuk. 1.8 g kívánt vegyületet kapunk.

b) 3-(2-Metán-szulfonil-oxi-etil)-3-(3,4-diklór-fenil)-!-[(3-izopropoxi-fenil)-aceti!]-perihidroazepin 1,8 g az előző lépésben előállított vegyületet 50 ml metilén-kloridban feloldunk és az oldatot 0 ’C-ra lehűtjük. Hozzáadunk 0,38 g trietil-amint, majd cseppenként 0,44 g metán-szulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 15 percig 0 ’C-on állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel felvesszük, vízzel mossuk, az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként 50 térf'%-ról fokozatosan csökkenő mennyiségű heptánt tartalmazó etil-acetátot, végül tiszta etil-acetátot használunk.

A tiszta terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, majd a maradékot dietil-éter/izopropil-éter elegyével eldörzsöljük, és így 2 g kívánt vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.

1. példa (I) általános képletű vegyület, ahol Ar jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport, R jelentése -CH₃, T jelentése -CH₂-, Q jelentése hidrogénatom, Ar' jelentése

3,4-diklór-fenil-csoport, Am* jelentése (1) képletű csoport és A^-jelentése CL.

0,75 g 4-fenil-kinuklidint, amelyet T. Perrine, J. Org. Chem., 1957., 22, 1484-1489 eljárása szerint állítottunk elő, és 1 g az A-428434 számú európai szabadalmi leírás szerint előállított N-[2-(3,4-diklór-fenil)-4metán-szulfonil-oxi-butil]-N-metil-(3-izopropoxi-fenilj-karboxamidot 5 ml acetonitrilben feloldunk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük, majd 2 n sósavoldattal, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és így 0,39 g l-[3-(3,4-diklór-fenil)-4-(Nmetil-3-izopropoxi-fenil-acetil-amino)-butil)-4-fenil-lazoniabicik]o[2.2.2]oktán-kloridot kapunk szilárd anyag formájában (1. sz. vegyület). O.p.: 98-100 ’C.

2. példa (I) általános képletű vegyület, ahol Ar jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport, T jelentése-CH₂-, R jelentése metilcsoport, Q jelentése hidrogénatom, Árjelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, Am⁺jelentése (1) képletű csoport és A* jelentése Cl.

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként optikailag tiszta, az A-428434 számú európai szabadalmi leírás szerint előállított (-)-A-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-metán-szulfonil-oxi-butil]-N-metil-(3-izopropoxi-fenil)-karboxamidot használunk, és így optikailag tiszta (-)-l-[3(3,4-diklór-fenil)-4-(N-metil-3-izopropoxi-fenil-acetilamino)-butil]-4-fenil-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktán-kloridot kapunk (2. sz. vegyület). O.p.: 97-99 ’C. [et]r? = -47,2’(c= l.CHjOH).

3. példa (I) általános képletű vegyület, ahol Ar jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport, T jelentése -CH₂-, R jelentése -CHj-csoport, Q jelentése hidrogénatom, Ar’ jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, Am⁺jelentése (d) képletű csoport és A jelentése Cl.

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, tercier aminként kinuklidint alkalmazunk és így állítjuk elő az l-[3-(3,4-diklór-fenil)-4-(N-metil-3-izopropoxi-fenilacetil-amino)-butil]-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktán-k]oridot (3. sz. vegyület). O.p.: 68-70 ’C.

4. példa (I) általános képletű vegyület, ahol Ar jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport. T jelentése -CH₂-, R+Q együttes jelentése -(CH₂)j-csoport. Ar' jelentése 3,4diklór-fenil-csoport, Am* jelentése (I) képletű csoport és A jelentése Cl'.

2,25 g 4-fenil-kinuklidint és 3,17 g a VII. preparátum b) lépése szerint előállított mezilátot 30 ml acetonitrilben feloldunk és a reakcióelegyet 10 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük és először 3 n HCl-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot aceton/dietil-éterrel eldörzsöljük, és így 2.8 g optikailag tiszta (+)-l-[2-[3-(3,4-diklór-fenil)l-[(3-izopropoxi-fenil)-acetil]-piperidin-3-il]-etil]-4fenil-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktán-kloridot kapunk (4. sz. vegyület). O.p.: 132 ’C. [a]²j? = +16,3’ (c = 1, CHjOH).

5. példa (I) általános képletű vegyület, ahol Ar jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport, T jelentése -CH₂-, R+Q együttes jelentése -(CH₂)₃-csoport, Ar’ jelentése 3,4diklór-fenil-csoport, Am* jelentése (1) képletű csoport és A jelentése benzolszulfonil-csoport.

2,65 g 4-fenil-kinuklidint és 8,3 g a VII. preparátum

c) lépése szerint előállított bonzolszulfonátot feloldunk 40 ml acetonitrilben, és a reakcióelegyet 6 órán keresz13

HU 211 889 A9 diklór-fenil)-l-[(3-izopropoxi-fenil)-acetil]-piperidin3-il]-etil]-4-fenil-l-azoniabiciklo[2.2.2]oktán-benzolszulfonátot kapunk (5. sz. vegyület). O.p.: 195,5 ’C.

[Cf]g = -50,7’ (c = l, CHjOH).

Az előzőekben ismertetett módon állítjuk elő az I. és II. táblázatban feltüntetett 6-12. számú vegyületeket is.

tiil visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban felvesszük és először vizes, 1%-os benzolszulfonsav oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradék izopropil-éterből kristályosodik. és így 8 g optikailag tiszta (+)-l-[2-[3-(3,4I táblázat

Oo

-CH-CHh-N-CO-T-At

I ²

Aí

Példaszám	Ar’	R	T	Ar	Op. ‘C és/vagy [aló*
6.	<za	CH,			>50- 57.9
7.		CH,	-		178
8.		CH,	-CHj-		79
9.		H _	-	£ώτ°'Β’ OCHj	104-106

* Az optikai forgatóképességet [α]^·ι 20 “C-on mértük, c = I, CH^OH //. táblázat

-<CH₂)₂,N-C0-CH₂-Aj

A® a

Példaszám	Ar		Op ‘C és/vagy [a]D
10.	1	cP	125;-16,0*
11.		bP	196-198
12.	1 ÓiPr	cP	156-160 + 11,0’

HU 211 889 A9

13. példa (I) általános képletű vegyület, ahol Ar jelentése 3-izopropoxi-fenil-csoport, T jelentése -CH₂-, Q jelentése hidrogénatom, R jelentése -CH₂-CH₂OCOCH3, Ar’ jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, Am* jelentése (1) képletű csoport és A jelentése Cl^-.

1. lépés

8,2 g etil-oxalil-kloridot hozzácsepegtetünk 19 g I. preparátum b) lépése szerint előállított 2-(2-tetrahidropiranil-oxi-etil)-3,4-diklór-benzol-etán-amin és 7 g trietil-amin elegyéhez. A reakcióelegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 16 g N-etil-oxalil-2-(2-tetrahidro-piranil-oxi-etil)3,4-diklór-benzoletán-aminl kapunk.

2. lépés g az előző lépésben előállított vegyületet feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban és a kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 1,7 g LiAlH₄ 5 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 50 ‘C-on. A reakcióelegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, hidrolizáljuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilénklorid/metil-alkohol 100:5 térfogatarányú elegyét használjuk. 14 g N-(2-hidroxi-etil)-2-(2-tetrahidro-piranil-oxi-etil )-3,4-diklór-benzol-etán-amint kapunk olaj formájában.

lépés

3.55 g BOP-t 0 °C-on hozzáadjuk 2.4 g az előző lépésben előállított vegyület. 1,1 g trietil-amin és 1,3 g 3-izopropoxi-fenil-ecetsav 60 ml metilén-kloriddal készített oldatához. A reakcióelegyet egy órán keresztül 0 ’C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk, etilacetáttal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:3 lérfogatarányú elegyét használjuk. 2,2 g N-(2hidroxi-etil)-N-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-2-(2-tetrahidropiranil-oxi-etil)-3,4-diklór-benzol-elán-amint kapunk olaj formájában.

4. lépés

0,41 g acetil-kloridot hozzáadunk 2,2 g az előző lépésben előállított vegyület 10 ml metilén-kloriddal készített oldatához, amelyhez 0,56 g metilén-kloridos trietil-amint is adunk. A reakcióelegyet egy órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk, dietiléterrel és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 2 g N-(2acetoxi-etil)-N-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-2-(2-tetrahidropiranil-oxi-etil)-3,4-diklór-benzol-etán-amint kapunk olaj formájában.

5. lépés g az előző lépésben előállított olajat feloldunk 20 ml sósavval telített metanolban és az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetáttal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metil-alkohol 100:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,2 g N-(2-acetoxi-etil)-N-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-2-hidroxi-etil-3,4-diklór-benzol-etánamint kapunk olaj formájában.

6. lépés

0,5 g az előző lépésben előállított vegyületet feloldunk 10 ml metilén-kloridban, 0,11 g trietil-amin jelenlétében. Hozzáadunk 0,125 g mezil-kloridot. és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és így 0,5 g N-(2-acetoxi-etil)-N-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-2-mezil-oxi-etil-3,4-diklór-benzol-etánamint kapunk olaj formájában.

7. lépés

0,50 g az előző lépésben előállított vegyületet és 0,25 g 4-fenil-kinuklidint feloldunk 1 ml dimetil-formamidban és a reakcióelegyet 2 órán keresztül 80 ’Con melegítjük. Az elegyet ezután vízre öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol 100:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, dietil-étert adunk hozzá. 0.45 g l-[3-(3,4diklór-fenil)-4-(N-(2-acetoxi-etil)-3-izopropoxi-fenilacetil-aminoj-butilj-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktán-kloridot kapunk (13. sz. vegyület). O.p.: 90-92 ’C.

14. példa

Tablettát készítünk a következő összetétellel:

4. sz. vegyület 250 mg laktóz 80 mg térhálósított polividon 20 mg metil-hidroxi-propil-cellulóz 10 mg hidrogénezett ricinusolaj 40 mg

15. példa

Bélben oldódó tablettát készítünk a következő összetétellel:

4. sz. vegyület	250 mg
hidroxi-propil-cellulóz	6 mg
laktóz	62 mg
mikrokristályos cellulóz	60 mg
karboxi-metil-keményítő	12 mg

HU 211 889 A9 polietilén-glikol 6000 10 mg

Bevonat:

EndragetLIOO 1 mg dibutil-ftalát 1 mg izopropil-alkohol (desztillált) 28 mg

16. példa

Iható oldatot készítünk a következő összetétellel:

4. sz. vegyület 100 mg etil-alkohol 100 mg propilén-glikol 50 mg polividon vivőanyag 20 mg glicerin 50 mg mesterséges aroma 2,5 mg tisztított víz q.s.p. 1,0 mg

17. példa

Injektálható szuszpenziót készítünk a következő összetétellel:

4. sz. vegyület 50 mg

Polysorbate 80 1,5 mg polioxi-etilén-glikol 20 mg metil- és propil-parahidroxi-benzoát 1,5 mg szorbit 30 mg polividon vivőanyag 10 mg injektálható preparátum minőségű víz q.s.p. 1 mg

18. példa

Kapszulát készítünk a következő összetétellel:

4. sz. vegyület 2,5-250 mg módosított kukoricakeményítő 50 mg talkum 25 mg vízmentes kolloid szilícium-dioxid 1 mg sztearinsav 10 mg laktóz kiegészítőként 100 mg kapszula

19. példa

Kúpot készítünk a következő összetétellel:

4. sz. vegyület 150 mg szilárd félszintetikus gliceridek q.s.p.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (18)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű kvaterner bázikus amidok, ahol Ar jelentése adott esetben szubsztituált mono-, divagy triciklusos, aromás vagy heteroaromás csoport,

T jelentése vegyértékkötés, hidroxi-metílén-csoport, (1-4 szénatomos alkoxíj-metilén-csoport vagy 1-5 szénatomos alkiléncsoport,

Árjelentése fenilcsoport. amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehet, a szubsztituens halogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoport, az említett szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek, tienil-; benzotienil-; naftil- vagy indolilcsoport;

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, ω-(1-4 szénatomos alkoxi)-(2-4 szénatomos alkil)-csoport vagy ω-(2-4 szénatomos alkanoiloxi)-( 1-4 szénatomos alkilj-csoport,

Q jelentése hidrogénatom, vagy

Q és R együttesen 1,2-etilén-. 1,3-propilén- vagy 1,4butilén-csoportot alkot,

Am* jelentése x, ι

X₂—N*— csoport, ahol I x₃

X,, X₂, X₃ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben fenil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált azabiciklusos vagy azatriciklusos rendszert alkot;

A^- gyógyászatilag elfogadható anion.

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű kvaterner bázikus amidok, ahol az Am* csoport azabiciklusos vagy azatriciklusos rendszerében 5-9 szénatom van.

3. 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű kvaterner bázikus amidok, ahol A, R, Ar’, R és Q jelentése az 1. igénypont szerinti, és Am* jelentése egy

X'

X₂ — N* — csoport, ahol

I x₃ az azabiciklusos vagy azatriciklusos rendszer a következők valamelyike:

a) l-azoniabiciklo[2.2.0]hexán

b) l-azoniabiciklo[3.l.0]hexán

c) l-azoniabiciklo[2.2.1]heptán

d) l-azoniabiciklo[2.2.2]oktán

e) l-azoniabiciklo[3.2.1]oktán fj l-azoniabiciklo[3.2.2]nonán

g) l-azoniabiciklo[3.2.1]nonán

h) hexahidro-lH-pirrolizínium-4

i) oktahidro-indolizínium-4

j) oktahidro-2H-kinolizínium-5

k) 1 -azoniabiciklo[3.3.1.1³ Jdekán

l) 4-fenil-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktán és A“ jelentése gyógyászatilag elfogadható anion.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű kvaterner bázikus amidok, ahol T, R, Ar’ és Q jelentése az (I) általános képletben megadott, Am* jelentése l-azoniabiciklo[2.2.2]oktánvagy 4-fenil-azoniabiciklo[2.2.2]oktán-csoport, Ar jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport és A jelentése gyógyászatilag elfogadható anion.

5. (Γ) általános képletű kvaterner bázikus amidok, ahol R’ és Q’ jelentése metilcsoport, illetve hidrogénatom, vagy 2-acetoxi-etil-csoport, illetve hidrogénatom, vagy együtt 1,3-propilén-csoportot alkotnak, R” jelen16

HU 211 889 A9 lése hidrogénatom vagy fenilcsoport, és A“ jelentése gyógyászatilag elfogadható anion.

6. (I) általános képletű kvaterner bázikus amidok, ahol A^-jelentése gyógyászatilag elfogadható anion.

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti kvaterner bázikus amidok, ahol A” jelentése klorid-, bromid-, jodid-, hidrogén-szulfát-, metánszulfonát-, paratoluolszulfonát- vagy acetátion.

8. Az (I) általános képletű vegyületek közül a (+)-1[2-[3-(3,4-diklór-fenil)-l-[(3-izopropoxi-fenil)-acetil]3-piperidino]-etil]-4-fenil-1 -azoniabiciklo[2.2.2]oktánklorid.

9. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására. azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű származékot, ahol Ar, T, R, Q és Ar’ jelentése az 1. igénypont szerinti, és Y jelentése eltávolítható csoport. poláros aprotikus oldószerben, szobahőmérséklet és 120 'C közötti hőmérsékleten egy (III) általános képletű tercier-aminnal reagáltatunk, ahol X), X₂ és X, jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt azabiciklusos vagy azatriciklusos csoport, amely adott esetben fenil- vagy benzilcsoporttal szubsztituálva lehet, és kívánt esetben az így kapott kvaternersó anionját egy másik gyógyászatilag alkalmazható anionra cseréljük.

10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű gyűrűs tercier aminként olyan azabiciklusos vagy azatriciklusos vegyületet alkalmazunk, amely 5-9 szénatomot tartalmaz.

11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű gyűrűs tercier aminként (a’), (b’), (c’), (d’), (e’), (f'), (g’), (h’), (i’), <j’), (k’j vagy (I’) képletű vegyületet alkalmazunk.

12. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.

13. A 12. igénypont szerinti készítmények egységnyi adagban kiszerelve, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagon kívül legalább egy gyógyszerészeti vivőanyagot tartalmaznak.

14. A 13. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy 0,5-1000 mg hatóanyagot tartalmaznak.

15. A 14. igénypont szerinü készítmények, azzal jellemezve, hogy 2,5-250 mg hatóanyagot tartalmaznak.

16. Az 1. igénypont szerinti kvaterner bázikus aminok, kivéve a 8. igénypont szerinti vegyületet, ahogyan itt ismertettük.

17. A 9. igénypont szerinti eljárás lényegében véve ahogyan itt ismertettük, utalva a példákra.

18. A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, lényegében véve ahogyan itt ismertettük, utalva a 14-19. példákra.