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DE69434956T2 - Auf einer Emusion und MPL basierte Adjuvantien für Impfstoffe - Google Patents

Auf einer Emusion und MPL basierte Adjuvantien für Impfstoffe Download PDF

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DE69434956T2
DE69434956T2 DE69434956T DE69434956T DE69434956T2 DE 69434956 T2 DE69434956 T2 DE 69434956T2 DE 69434956 T DE69434956 T DE 69434956T DE 69434956 T DE69434956 T DE 69434956T DE 69434956 T2 DE69434956 T2 DE 69434956T2
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DE
Germany
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mpl
antigen
composition
virus
squalene
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DE69434956T
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Patricia Marie Momin
Nathalie Marie-Josephe Garcon
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GlaxoSmithKline Biologicals SA
Original Assignee
GlaxoSmithKline Biologicals SA
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Impfstofformulierungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Medizin. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Öl-in-Wasser-Emulsion. Solche Emulsionen umfassen Tocopherol, Squalen, Tween 80 und können Span 85 und Lecithin umfassen und besitzen nützliche Hilfsstoffeigenschaften. Impfstoffe, die QS21, eine HPLC-gereinigte nicht-toxische Fraktion, die aus der Rinde von Quillaja Saponaria Molina stammt, und/oder 3-Des-O-acyliertes Monophosphoryllipid A (3D-MPL) zusammen mit solchen Öl-in-Wasser-Emulsionen enthalten, bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
  • 3-Des-O-acyliertes Monophosphoryllipid A ist aus GB 2 220 211 (Ribi) bekannt. Chemisch ist es eine Mischung aus 3-Des-O-acyliertem Monophosphoryllipid A mit 4, 5 oder 6 acylierten Ketten und wird von Ribi Immunochem Montana hergestellt. Eine bevorzugte Form von 3-Des-O-acyliertem Monophosphoryllipid A wird in WO 92/16556 offenbart.
  • QS21 ist eine HPLC-gereinigte nicht-toxische Fraktion eines Saponins aus der Rinde des südamerikanischen Baums Quillaja Saponaria Molina, und sein Herstellungsverfahren wird in US-PS 5,057,540 offenbart (als QA21).
  • Öl-in-Wasser-Emulsionen sind als solche fachbekannt und wurden als nützliche Hilfsstoffzusammensetzungen nahegelegt ( EP 399 843 ).
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf dem überraschenden Befund, daß eine erfindungsgemäße Öl-in-Wasser-Emulsion, die anders als Emulsionen des Standes der Technik Tocopherol enthält, in Kombination mit 3D-MPL die Immunreaktionen auf ein gegebenes Antigen steigert. Eine solche verfügbare Steigerung liefert bessere immunologische Reaktionen als zuvor.
  • Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Öl-in-Wasser-Emulsionen, wenn sie mit 3D-MPL und QS21 formuliert werden, bevorzugte Stimulatoren in der IgG2a-Produktion und TH1-Zell-Reaktion. Dies ist wegen der bekannten Verbindung der TH1-Reaktion mit der zellvermittelten Reaktion vorteilhaft. Tatsächlich ist bei Mäusen die Induzierung von IgG2a mit einer solchen Immunreaktion korreliert.
  • Zum Beispiel führt eine Impfstofformulierung des HIV-Antigens gp120 in einer solchen Kombination zu einer kräftigen synergistischen Induzierung von gp120-proteinspezifischen Immunreaktionen.
  • Die Beobachtung, daß es möglich ist, starke zytolytische T-Lymphozytenreaktionen zu induzieren, ist bedeutsam, da für diese Reaktionen in bestimmten Tiermodellen gezeigt wurde, daß sie Schutz gegen Krankheit induzieren.
  • Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben gezeigt, daß die Kombination der Hilfsstoffe QS21 und 3D-MPL zusammen mit einer Öl-in-Wasser-Emulsion mit einem Antigen zu einer kräftigen Induzierung von CS-proteinspezifischen CTL in der Milz führt. QS21 steigert ebenfalls die Induzierung von CTL allein, während 3D-MPL dies nicht tut.
  • Die Induzierung von CTL ist leicht beobachtet, wenn das Zielantigen intrazellulär synthetisiert wird (z.B. bei Infektionen durch Viren, intrazellulären Bakterien oder in Tumoren), weil Peptide, die durch proteolytischen Abbau des Antigens erzeugt werden, den entsprechenden Reifungsweg betreten können, was zum Vorliegen in Verbindung mit Klasse I-Molekülen auf der Zellmembran führt. Allgemein erreicht jedoch vorgebildetes lösliches Antigen nicht diesen Reifungs- und Darbietungsweg und ruft nicht Klasse I-beschränkte CTL hervor. Daher induzieren herkömmliche Nichtlebend-Impfstoffe allgemein keine CTL-vermittelte Immunität, obwohl sie Antikörper und T-Helfer-Reaktionen hervorrufen. Die Kombination der zwei Hilfsstoffe QS21 und 3D-MPL zusammen mit einer Öl-in-Wasser-Emulsion kann diese ernsthafte Beschränkung von Impfstoffen, die auf rekombinanten Proteinen beruhen, ausräumen und induziert ein breiteres Immunreaktionsspektrum.
  • Es wurde gezeigt, daß für CS-Protein spezifische CTL in Systemen des Mäusemodells vor Malaria schützen (Romero et al., Nature 341:323 (1989)). In Humanversuchen, in denen Freiwillige unter Verwendung bestrahlter Sporozoiten von P. falciparum immunisiert wurden, und für die gezeigt wurde, daß sie gegen anschließende Malariaexposition geschützt waren, wurde die Induktion von für CS-Epitope spezifischen CTL gezeigt (Malik et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:3300 (1991)).
  • Die Fähigkeit, CTL zu induzieren, die für ein Antigen spezifisch sind, das als ein rekombinantes Molekül verabreicht wird, ist wichtig für die Malaria-Impfstoffentwicklung, da die Verwendung von bestrahlten Sporozoiten wegen der Erzeugung und der Natur der Immunreaktion unpraktisch wäre.
  • RTS ist ein Hybridprotein, das im wesentlichen den gesamten C-terminalen Teil des Circumsporozoiten-(CS)-proteins von P. falciparum umfaßt, gebunden über vier Aminosäuren des preS2-Teils des Hepatitis B-Oberflächenantigens an das Oberflächen-(S)-Antigen des Hepatitis B-Virus. Seine vollständige Struktur wird in der internationalen Patentanmeldung WO 93/10152 offenbart. Wenn es in Hefe exprimiert wird, wird RTS als ein Lipoproteinpartikel erzeugt, und wenn es mit dem S-Antigen von HBV coexprimiert wird, erzeugt es ein als RTS,S bekanntes gemischtes Partikel.
  • Zusätzlich zu Impfstoffen gegen das humane Immundefizienzvirus und Malaria würde die Fähigkeit zur Induzierung von CTL-Reaktionen Impfstoffen gegen das Herpes simplex-Virus, Cytomegalovirus und allgemein in allen Fällen helfen, in denen das Pathogen eine intrazelluläre Lebensstufe aufweist.
  • Gleichsam könnten für bekannte Tumorantigene spezifische CTL durch eine Kombination aus einem rekombinanten Tumorantigen und den zwei Hilfsstoffen induziert werden. Dies würde die Entwicklung von Antikrebs-Impfstoffen erlauben.
  • In bestimmten Systemen konnte die Kombination aus 3D-MPL und QS21 zusammen mit einer Öl-in-Wasser-Emulsion synergistisch die Interferon-γ-Erzeugung steigern. Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben das Potential von 3D-MPL und QS21 zusammen mit einer Öl-in-Wasser-Emulsion gezeigt, indem sie ein als gD2t bekanntes Herpex simplex-Antigen verwendeten. gD2t ist ein lösliches abgestumpftes Glycoprotein D aus HSV-2 und wird in CHO-Zellen gemäß der Methodik von Berman et al., Science 222, 524-527, erzeugt.
  • Die IFN-γ-Sekretion ist mit Schutzreaktionen gegen intrazelluläre Pathogene verbunden, einschließlich Parasiten, Bakterien und Viren. Die Aktivierung von Makrophagen durch IFN-γ steigert das intrazelluläre Abtöten von Mikroben und erhöht die Expression von Fc-Rezeptoren. Eine direkte Zytotoxizität kann ebenfalls auftreten, speziell in Synergie mit Lymphotoxin (ein anderes Produkt von TH1-Zellen). IFN-γ ist auch sowohl ein Induktor als auch ein Produkt von NK-Zellen, die die hauptsächlichen angeborenen Schutzeffektoren sind. Reaktionen vom TH1-Typ, entweder durch IFN-γ oder andere Mechanismen, liefern bevorzugte Hilfe für IgG2a-Immunglobulin-Isotypen.
  • Glycoprotein D befindet sich auf der Virushülle und wird ebenfalls im Zytoplasma von infizierten Zellen gefunden (R.J. Eisenberg et al., J. of Virol. 1980, 35, 428-435). Es umfaßt 393 Aminosäuren, einschließlich eines Signalpeptids, und besitzt ein Molekulargewicht von ca. 60 kD. Von allen HSV-Hüllglycoproteinen ist dies wahrscheinlich das am besten charakterisierte (Cohen et al., J. Virology 60, 157-166). Es ist bekannt, daß es in vivo eine zentrale Rolle in der viralen Anhaftung an Zellmembranen spielt.
  • Außerdem wurde gezeigt, daß Glycoprotein D neutralisierende Antikörper in vivo hervorrufen kann (Fing et al., J. Med. Virology 127: 59-65). Jedoch kann latentes HSV2-Virus noch reaktiviert werden und ein Wiederauftreten der Krankheit induzieren, trotz der Gegenwart eines hohen Titers an neutralisierenden Antikörpern in den Patientenseren. Es ist daher offensichtlich, daß die Fähigkeit zur Induzierung neutralisierender Antikörper allein unzureichend ist, um die Krankheit angemessen zu bekämpfen.
  • Um das Wiederauftreten der Krankheit zu verhindern, muß ein Impfstoff nicht nur neutralisierende Antikörpers stimulieren, sondern ebenfalls die durch T-Zellen, insbesondere zytotoxische T-Zellen, vermittelte zelluläre Immunität.
  • In diesem Fall ist das gD2t HSV2-Glycoprotein D mit 308 Aminosäuren, das die Aminosäuren 1 bis 306 des natürlich auftretenden Glycoproteins unter Addition von Asparagin und Glutamin am C-terminalen Ende des abgestumpften Proteins umfaßt. Diese Form des Proteins schließt das Signalpeptid ein, das abgespalten wird, um ein reifes Protein mit 283 Aminosäuren zu liefern. Die Erzeugung eines solchen Proteins in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters wurde im europäischen Patent EP-B-139 417 von Genentech beschrieben.
  • Das reife abgestumpfte Glycoprotein D (rgD2t) oder äquivalente Proteine, die aus Säugetierzellen sezerniert werden, wird bevorzugt in den erfindungsgemäßen Impfstofformulierungen verwendet.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen sind sehr wirksam in der Induzierung von Schutzimmunität in einem genitalen Herpesmodell von Meerschweinchen. Selbst bei sehr niedrigen Dosen des Antigens (z.B. von nur 5 μg rgD2t) schützen die Formulierungen Meerschweinchen gegen die Primärinfektion und stimulieren ebenfalls spezifische neutralisierende Antikörperreaktionen. Die Erfinder haben unter Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierungen ebenfalls Effektorzell-vermittelte Reaktionen des TH1-Typs in Mäusen gezeigt.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform eine Impfstoff- oder pharmazeutische Formulierung bereit, die ein Antigen in Verbindung mit 3-Des-O-acyliertem Monophosphoryllipid A, QS21 und einer Öl-in-Wasser-Emulsion umfaßt, worin die Öl-in-Wasser-Emulsion ein metabolisierbares Öl wie Squalen, alpha-Tocopherol und Tween 80 umfaßt. Eine solche Formulierung ist geeignet für einen breiten Bereich monovalenter oder polyvalenter Impfstoffe. Zusätzlich kann die Öl-in-Wasser-Emulsion Span 85 enthalten. Eine bevorzugte Form des 3-Des-O- acylierten Monophosphoryllipids A wird in WO 92/16556 (SmithKline Beecham Biologicals S.A.) offenbart.
  • Die Öl-in-Wasser-Emulsion kann als solche oder mit anderen Hilfsstoffen oder Immunstimulanzien verwendet werden.
  • Bevorzugt werden die Impfstofformulierungen ein Antigen oder eine antigene Zusammensetzung enthalten, das/die eine Immunreaktion gegen ein humanes oder tierisches Pathogen hervorrufen kann, wobei das Antigen oder die antigene Zusammensetzung aus HIV-1 (wie gp120 oder gp160), einem beliebigen felinen Immundefizienzvirus, humanen oder tierischen Herpesviren, wie gD oder Derivaten davon, oder Immediate-Early-Protein, wie ICP27 aus HSV1 oder HSV2, Cytomegalovirus (speziell human) (wie gB oder Derivate davon), Varicella Zoster-Virus (wie gpI, II oder III) oder aus einem Hepatitisvirus, wie Hepatitis B-Virus, z.B. Hepatitis B-Oberflächenantigen oder ein Derivat davon, Hepatitis A-Virus, Hepatitis C-Virus und Hepatitis E-Virus, oder aus anderen viralen Pathogenen, wie dem Respiratory Syncytial-Virus, humanem Papillomavirus oder Grippevirus stammt, oder aus bakteriellen Pathogenen wie Salmonella, Neisseria, Borrelia (z.B. OspA oder OspB oder Derivate davon) oder Chlamydia oder Bordetalla, z.B. P.69, PT und FHA, stammt oder aus Parasiten wie Plasmodium oder Toxoplasma stammt.
  • Die Formulierungen können ebenfalls ein Antitumorantigen enthalten und nützlich zur immuntherapeutischen Behandlung von Krebs sein.
  • In einem immuntherapeutischen Tiermodell für B-Zell-Lymphom, in dem BCL-1-Mäuse-Lymphomzellen intraperitoneal an Balb/c-Mäuse am Tag 0 verabreicht werden und die Mäuse an den Tagen 3, 10 und 20 mit dem BCL-1-Idiotyp geimpft werden, sticht die Formulierung SB62/MPL/QS21 als die wirksamste heraus, sowohl in Bezug auf Antikörpertiter als auch in Bezug auf die Überlebensrate (die einzige Gruppe mit 100 % Überlebensrate). Ähnlich macht die Fähigkeit dieser Formulierung, zytotoxische T-Lymphozyten gegen die eingeschlossenen Antigene zu stimulieren, sie zu einem guten Kandidaten zur Formulierung von Krebsantigenen (z.B. Melanom-Antigene MAGE-1 und MAGE-3 für die Immuntherapie von Tumoren durch aktive Impfung).
  • Die Formulierung kann ebenfalls nützlich zur Verwendung mit herpetischen leichten Partikeln sein, wie in WO 92/19748 und WO 92/13943 beschrieben.
  • Derivate des Hepatitis B-Oberflächenantigens sind allgemein fachbekannt und schließen unter anderem diejenigen PreS1, PreS2 S-Antigene ein, die in EP-A-414 374 , EP-A-0 304 578 und EP 198-474 beschrieben werden. In einem bevorzugten Aspekt umfaßt die erfindungsgemäße Impfstofformulierung das HIV-1-Antigen, gp120, speziell wenn es in CHO-Zellen exprimiert wird. In einer weiteren Ausführungsform umfaßt die erfindungsgemäße Impfstofformulierung gD2t wie hier oben definiert.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Impfstoff wie hier beschrieben zur Verwendung in der Medizin bereitgestellt.
  • Das Verhältnis QS21:3D-MPL wird typischerweise in der Größenordnung von 1:10 bis 10:1 sein, vorzugsweise von 1:5 bis 5:1 und häufig im wesentlichen 1:1. Der bevorzugte Bereich für eine optimale Synergie beträgt 2,5:1 bis 1:1 3D-MPL:QS21. Für die humane Verabreichung werden QS21 und 3D-MPL typischerweise in einem Impfstoff im Bereich von 1 bis 100 μg, vorzugsweise 10 bis 50 μg pro Dosis vorhanden sein. Die Öl-in-Wasser-Emulsion wird 2 bis 10 % Squalen, 2 bis 10 % alpha-Tocopherol und 0,3 bis 3 % Tween 80 umfassen, wobei das Verhältnis Squalen:alpha-Tocopherol gleich oder weniger als 1 ist, da dies eine stabilere Emulsion liefert. Span 85 kann ebenfalls in einer Menge von 1 % vorhanden sein. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, daß die erfindungsgemäßen Impfstoffe ferner einen Stabilisator enthalten.
  • Die Impfstoffherstellung wird allgemein beschrieben in "New Trends and Developments in Vaccines", herausgegeben von Voller et al., University Park Press, Baltimore, Maryland, USA, 1978. Die Verkapselung innerhalb von Liposomen wird z.B. beschrieben von Fullerton, US-PS 4,235,877 . Die Konjugation von Proteinen an Makromoleküle wird z.B. offenbart von Likhite, US-PS 4,372,945 und von Armor et al., US-PS 4,474,757 .
  • Die Proteinmenge in jeder Impfstoffdosis wird als eine Menge ausgewählt, die eine Immunschutzreaktion ohne wesentliche nachteilige Nebenwirkungen in typischen Impflingen induziert. Eine solche Menge wird abhängig davon variieren, welches spezifische Immunogen eingesetzt wird und wie es dargereicht wird. Allgemein wird erwartet, daß jede Dosis 1-1.000 μg Protein, vorzugsweise 2-100 μg und am meisten bevorzugt 4-40 μg, umfassen wird. Eine optimale Menge für einen besonderen Impfstoff kann durch Standarduntersuchungen sichergestellt werden, die die Beobachtung geeigneter Immunreaktionen in Patienten beinhalten. Im Anschluß an eine Erstimpfung können Patienten eine oder mehrere Auffrischungsimmunisierungen in angemessenem Abstand erhalten.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen können sowohl für prophylaktische als auch für therapeutische Zwecke verwendet werden.
  • Entsprechend stellt die Erfindung in einem Aspekt ein Behandlungsverfahren bereit, das das Verabreichen einer wirksamen Menge eines erfindungsgemäßen Impfstoffs an einen Patienten umfaßt.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
  • Beispiele
  • Beispiel 1: Impfstofformulierung, die das gp120-Antigen von HIV-1 umfaßt.
  • Die zwei Hilfsstofformulierungen wurden hergestellt, die jeweils die folgende Öl-in-Wasser-Emulsionskomponente umfassen.
    SB26: 5 % Squalen, 5 % Tocopherol, 0,4 % Tween 80; die Teilchengröße betrug 500 nm.
    SB62: 5 % Squalen, 5 % Tocopherol, 2,0 % Tween 80; die Teilchengröße betrug 180 nm
    • 1(a) Herstellung von Emulsion SB62 (Doppelkonzentrat) Tween 80 wird in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gelöst, um eine 2 %ige Lösung in PBS zu ergeben. Um 100 ml doppeltkonzentrierter Emulsion bereitzustellen, werden 5 g DL-alpha-Tocopherol und 5 ml Squalen verwirbelt, um sie sorgfältig zu vermischen. 90 ml PBS/Tween-Lösung werden hinzugegeben und sorgfältig vermischt. Die resultierende Emulsion wird dann durch eine Spritze geleitet und schließlich unter Verwendung einer Vorrichtung M110S Microfluidics mikrofluidisiert. Die resultierenden Öltröpfchen besitzen eine Größe von ca. 180 nm.
    • 1(b) Herstellung von Emulsion SB26 Diese Emulsion wurde in einer analogen Weise unter Verwendung von 0,4 % Tween 80 hergestellt.
    • 1(c) Andere Emulsionen wie in Tabelle 1 dargestellt wurden in einer analogen Weise hergestellt. Diese werden in den Experimenten untersucht, wie sie in den nachfolgenden Beispielen ausführlich dargestellt werden.
    • 1(d) Herstellung von gp120 QS21/3D-MPL Öl-in-Wasser-Formulierung Zur Emulsion aus 1(a) oder (b) oder (c) wurde ein gleiches Volumen von doppeltkonzentriertem rgp120 (entweder 20 μg oder 100 μg) gegeben und vermischt. Dies wurde mit 50 μg/ml 3D-MPL und 20 μg/ml QS21 kombiniert, um die fertige Formulierung zu ergeben. Puffer wurde gemäß Salzgehalt und pH hinzugegeben.
  • Tabelle 3 zeigt die Wirksamkeit von SB26 unter Verwendung von gp120 aus HIV und 50 μg/ml 3D-MPL (MPL) und 20 μg/ml QS21. Die Ergebnisse zeigen das geometrische Mittel des Titers (GMT) nach den zweiten (PII) und dritten (PIII) Impfungen sowie zellvermittelte Reaktionen (CMI) auf Lymphozytenproliferation und γ-Interferonerzeugung.
  • Beispiel 2
  • Einführung: Auswertung eines HIV gp120-Emulsionssystems
  • In diesem Experiment werden vier Emulsionen vergleichen [SB26, SB62, SB40, SB61]. Der Einfluß der Komponenten jeder Formulierung (Antigen, Emulsion, 3D-MPL, QS21) wird ausgewertet.
  • 2(b) Gruppen von verwendeten Tieren
  • Es gibt 22 Gruppen von 5 Tieren. Jede Gruppe erhielt eine unterschiedliche Impfstofformulierung.
    • – Gruppen 1-4: gp120 (10 μg)/keine Emulsion ± [3D-MPL, QS21]
    • – Gruppen 5-9: gp120 (10 μg)/SB26 ± [3D-MPL, QS21]
    • – Gruppe 10: kein Antigen/SB26 + [3D-MPL, QS21]
    • – Gruppen 11-12: gp120 (10 μg)/SB62 ± [3D-MPL, QS21]
    • – Gruppen 13-16: gp120 (10 μg)/SB40 ± [3D-MPL, QS21]
    • – Gruppen 17-20: gp120 (10 μg)/SB61 ± [3D-MPL, QS21]
    • – Gruppen 21-22: gp120 (5 μg)/SB26 ± [3D-MPL, QS21]
    • – Test: Antikörpertiter gegen gp120W61D und Isotypenanalyse (alle Gruppen)
  • 2(c) Immunisierung und Blutabnahmeschema
    • – Die Tiere wurden mit gp120W61D immunisiert, das in unterschiedlichen o/w-Emulsionen in Gegenwart von 5 μg 3D-MPL und 5 μg QS21 pro Dosis formuliert wurde. Negativkontrollen erhielten die äquivalenten Formulierungen ohne jedes Antigen.
    • – Die Tiere wurden subkutan an den Tagen 0 und 14 immunisiert. Jede Injektionsdosis wurde in einem Volumen von 100 μl verabreicht.
    • – Blutproben wurden vor der Immunisierung (Tag 0) und nach der Immunisierung an den Tagen 14 (nach I), 21 und 28 (7 und 14d nach II) erhalten.
  • 2(d) Analyse der serologischen Reaktion
    • – Die serologische Reaktion zum Zeitpunkt 14 Tage nach I und nach II wurde in einem direkten ELISA-Test gegen gp120W61D ausgewertet.
    • – Die Reaktion zum Zeitpunkt 14 Tage nach II wurde ebenfalls in Bezug auf die Isotypen von gp120W61D-spezifischen Antikörpern charakterisiert, die in den Mäusen nach der Immunisierung induziert wurden.
  • 3. Ergebnisse und Diskussion
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
  • a) Vergleich der Emulsionen in Gegenwart oder Abwesenheit von 3D-MPL/QS21:
    • – Addition der Emulsionen SB26, SB40 oder SB62 zum Antigen induziert höhere Antikörpertiter; in Abwesenheit von Immunstimulanzien sind die gp120-spezifischen Antikörper im wesentlichen Igel.
    • – Addition der Immunstimulanzien 3D-MPL und QS21 induziert eine erhebliche serologische Reaktion und eine Verschiebung der Antikörper vom IgG1-Typ zu IgG2a/IgG2b: Dies korrelierte mit der zellvermittelten Immunität.
  • Die bevorzugte Kombination ist [SB26 + MPL + QS21].
  • c) gp120/SB26-Formulierung:
  • Kein signifikanter Unterschied in der serologischen Reaktion wird zwischen Gruppen 8 und 9 beobachtet: Addition von gp120 vor oder nach den anderen Komponenten der Formulierung.
  • d) Antigendosis:
  • Sowohl 5 als auch 10 μg gp120, formuliert in SB26, induzieren eine hohe serologische Reaktion (Gruppen 5-8 und 21-22).
  • Beispiel 3: HSV rgD2t-Formulierung
  • In einer zu der in Beispiel 1a) dargestellten analogen Weise wurde eine Formulierung, die das Herpes simplex-Antigen rgD2t umfaßte, hergestellt und zur Impfung von Meerschweinchen verwendet. Eine solche Formulierung induzierte Schutz gegen sowohl wiederkehrende als auch erste Erkrankung im Meerschweinchenmodell.
  • Beispiel 4: Durchmusterung von Hilfsstoffen auf Induktion von Antilymphom-Schutzreaktionen unter Verwendung von Idiotyp als Immunogen
  • Therapeutische Impfung von Balb/c-Mäusen mit Idiotyp aus BCL1-Lymphomzellen.
  • Eine Übersicht des BALB/C B-Zell-Lymphommodells wird erörtert von Yefenoh et al., Current opinions Immunobiology 1993, 5:740-744.
  • Gruppen von 10 Mäusen werden 104 Tumorzellen am Tag 0 injiziert (ip), und sie werden mit 100 μg KLH-gekoppeltem Immunglobulin, das gegen das BCL-1-Epitop gerichtet ist (Verhältnis KLH/Ig: 1/1), in unterschiedlichen Hilfsstofformulierungen an den Tagen 3, 10 und 20 geimpft (subkutane Immunisierung auf dem Rücken). Das Maß von Serumantikörpern gegen KLH und gegen Idiotyp sowie der Maustod werden überwacht. Untersuchte Formulierungen:
    Gruppe# Hilfsstoff MPL: 10 μg
    1 ohne (kein Antigen) QS21: 10 μg
    2 ohne
    3 Freund
    4 Alaun
    5 Alaun/MPL
    6 Alaun/MPL/QS21
    7 QS21
    8 MPL/QS21
    9 SB62/MPL
    10 SB62/MPL/QS21
    • Gruppen 12-15: unterschiedliche Hilfsstoffe ohne Antigen
  • Formulierungen 8, 9 und 10 verhielten sich durchgehend besser im Vergleich zu den anderen. Formulierung 10 sticht als die wirksamste sowohl in Bezug auf Antikörpertiter als auch in Bezug auf die Überlebensrate heraus (die einzige Gruppe mit 100 % Überlebensrate).
  • Beispiel 5: Verschiedene Formulierungen von RTS,S
  • a) Ausgewertet in Affen
  • RTS,S wird in WO 93/10152 beschrieben und wurde zur Impfung von Rhesusaffen formuliert. Fünf Tiere befanden sich in jeder Gruppe:
    Gruppe I RTS,S, 3D-MPL (50 μ), Al(OH)
    Gruppe II RTS,S, QS21 (20 μ), Al(OH)3
    Gruppe III RTS,S, 3D-MPL (50 μ), QS21 (20 μ)
    Gruppe IV RTS,S, 3D-MPL (50 μ), QS21 Al(OH)3
    Gruppe V RTS,S, 3D-MPL (10 μ), QS21 Al(OH)3
    Gruppe VI RTS,S, 3D-MPL (50 μ), QS21 SB60
  • Die Tiere wurden geimpft, und Blut wurde abgenommen 14 Tage nach der ersten Immunisierung und 12 Tage nach der zweiten Immunisierung und auf Anti-Hepatitis B-Oberflächenantigen-Immunglobulin untersucht. Wie aus 1 ersichtlich ist, besaßen die Tiere, die RTS,S in SB60 erhielten, Antikörpertiter, die fast sechsmal höher als in jeder der anderen Gruppen waren.
  • b) Verschiedene Formulierungen von RTS,S – ausgewertet in Mäusen
  • 7 Gruppen von Tieren erhielten die folgenden Formulierungen:
    Gruppe 1 RTS,S SB62
    Gruppe 2 RTS,S QS21 3D-MPL
    Gruppe 3 RTS,S QS21 3D-MPL SB62
    Gruppe 4 RTS,S 3D-MPL Al(OH)3
    Gruppe 5 RTS,S Al(OH)3
    Gruppe 6 blanko
    Gruppe 7 Negativkontrolle
    (RTS,S – 5 μg/Dosis, 3D-MPL 5 μg/Dosis, QS21 5 μg/Dosis)
  • Die Tiere wurden geimpft, und Blut wurde abgenommen 15 Tage nach der ersten Immunisierung und am Tag 7 und 15 nach der zweiten Immunisierung und auf den Anti-HBSAg-Antikörper-Untertyp getestet. Wie aus 2 ersichtlich ist, steigert die Emulsion SB62, wenn sie mit QS21 und 3D-MPL formuliert wird, vorzugsweise und in einer synergistischen Weise die IgG2a-Antikörperreaktion, während SB62 allein oder 3D-MPL/QS21 eine schwache IgG2a-Reaktion induzieren.
  • Beispiel 6: Auswertung verschiedener B. burgdorferi OspA-Formulierungen
  • 6.1 Auswertung verschiedener Formulierungen von B. burgdorferi ZS7 OspA-Lipoproteinen
  • OspA-Lipoprotein für B. burgdorferi wird in EP-A-0 418 827 (Max Planck et al.) beschrieben.
  • Die folgenden Formulierungen wurden in Balb/c-Mäusen untersucht:
    • 1. OspA + Al(OH)3
    • 2. OspA + Al(OH)3 + 3D-MPL (10 μ)
    • 3. OspA + Al(OH)3 + 3D-MPL (30 μ)
    • 4. OspA + Al(OH)3 + 3D-MPL (10 μ) + QS21 (5 μ)
    • 5. OspA + Al(OH)3 + 3D-MPL (30 μ) + QS21 (15 μ)
    • 6. OspA + SB60 + 3D-MPL (10 μ) + QS21 (5 μ)
    • 7. OspA + AB60 + 3D-MPL (30 μ) + QS21 (15 μ)
    und die Antikörpertiter und Untertypen 7 Tage im Anschluß an eine erste Impfung und 7 Tage nach der zweiten Impfung untersucht (die Impfungen erfolgten am Tag 0 und 14).
  • Die Ergebnisse sind grafisch in den 3 und 4 dargestellt und zeigen, daß die erfindungsgemäßen Formulierungen hohe Antikörperspiegel induzieren, und daß diese vorzugsweise vom IgG2a-Untertyp sind.
  • Beispiel 7
  • a) HSV-2 ICP27
  • Weibliche Balb/c-Mäuse wurden am Tag 0 und Tag 14 in der hinteren Fußsohle mit verschiedenen Formulierungen von NS1-ICP27 immunisiert. Jede Injektion enthielt 5 μg NS1-ICP27 und Kombinationen aus SB26-Öl-in-Wasser-Emulsion, QS21 (10 μg) und MPL (25 μg).
  • Popliteale Lymphknotenzellen wurden am Tag 28 erhalten und in vitro mit syngenetischen P815-Zellen stimuliert, die mit dem ICP27-Gen trans fiziert waren. Die Kulturen wurden dann auf spezifische zytolytische Aktivität auf P815-Zielzellen, die mit ICP27 transfiziert waren, und P815 ICP27-Negativkontrollen getestet.
  • Spezifische Lyseergebnisse bei unterschiedlichen Effektor:Ziel-(E/T)-Verhältnissen für unterschiedliche Immunisierungsgruppen waren wie folgt: ICP27 (5 μg)
    E:T P815 P815 transfiziert mit ICP27 Klon 121
    100:1 –1 0
    30:1 –2 –3
    10:1 3 0
    3:1 1 0
    1:1 2 2
    0,3:1 2 2
    ICP27 (5 μg) + MPL (25 μg)
    E:T P815 P815 transfiziert mit ICP27 Klon 121
    100:1 5 7
    30:1 2 2
    10:1 1 2
    3:1 –1 –1
    1:1 –2 –2
    0,3:1 –4 –1
    ICP27 (5 μg) + QS21 (10 μg)
    E:T P815 P815 transfiziert mit ICP27 Klon 121
    100:1 4 17
    30:1 5 10
    10:1 3 7
    3:1 4 5
    1:1 3 5
    0,3:1 0 1
    ICP27 (5 μg) + SB26
    E:T P815 P815 transfiziert mit ICP27 Klon 121
    100:1 5 20
    30:1 1 19
    10:1 2 12
    3:1 –2 7
    1:1 1 5
    0,3:1 1 2
    ICP27 (5 μg) + MPL (25 μg) + QS21 (10 μg)
    E:T P815 P815 transfiziert mit ICP27 Klon 121
    100:1 4 13
    30:1 5 12
    10:1 4 17
    3:1 1 3
    1:1 0 3
    0,3:1 –1 –2
    ICP27 (5 μg) + MPL (25 μg) + QS21 (10 μg) + SB26
    E:T P815 P815 transfiziert mit ICP27 Klon 121
    100:1 2 20
    30:1 0 17
    10:1 3 19
    3:1 3 8
    1:1 1 6
    0,3:1 2 3
  • Niedrige ICP27-spezifische prozentuale Lyse wurde in den folgenden Immunisierungsgruppen erhalten:
    IPC27 (5 μg) + QS21 (10 μg)
    IPC27 (5 μg) + SB26
    IPC27 (5 μg) + MPL (25 μg) + QS21 (10 μg)
    ICP27 (5 μg) + MPL (25 μg) + QS21 (10 μg) + SB26
    während
    ICP27 (5 μg)
    ICP27 (5 μg) + MPL (25 μg)
    negativ waren.
  • Somit zeigen diese Daten die Induktion von CTL durch rekombinantes NS1-ICP27 in Öl-in-Wasser-Emulsion allein oder mit QS21 und MPL oder mit QS21.
    • b) Gruppen von 5 Balb/c-Mäusen wurden in der Fußsohle mit unterschiedlichen Impfstoffen geimpft (NS1-ICP27/NS1-ICP27 MPL + QS21/NS1-ICP27 SB26 = MPL und QS21/Hilfsstoff allein). Eine Dosis enthielt 10 μg NS1-ICP27, 10 μg MPL und 10 μg QS21.
  • Zwei Impfungen erfolgten an den Tagen 0 und 7. Die Mäuse wurden am Tag 14 mit 5,2 × 103 TCID50 des HSV2-Stammes MS in Kontakt gebracht. Das Auftreten von zosteriformen Läsionen und Tod wurde bis zum Tag 14 nach der Exposition aufgezeichnet.
  • ICP27 von HSV2 wurde in E. coli als Fusionsprotein mit einem NS1-Fragment des Grippevirus exprimiert. Die Schutzwirkung des gereinigten rekombi nanten Proteins wurde im murinen zosteriformen Modell im Kombination mit MPL/QS21-Formulierungen ausgewertet. Balb/c-Mäuse, die zwei Impfungen mit NS1-ICP27 erhielten, kombiniert entweder mit MPL + QS21 oder mit einer Öl-in-Wasser-Emulsion (SB26) + MPL und QS21, waren vollständig gegen Krankheit (keine zosteriformen Läsionen) und Tod im Anschluß an Exposition mit HSV2 vom Wildtyp geschützt. Im Gegensatz wurde kein Schutz bei den Mäusen beobachtet, die entweder mit NS1-ICP27 allein oder mit NS1-ICP27 in Kombination mit SB26 ohne MPL und QS21 geimpft worden waren.
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001

Claims (9)

  1. Zusammensetzung, die ein Antigen und/oder eine antigene Zusammensetzung, 3D-MPL und ein Adjuvans in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion umfaßt, das 2 bis 10 % Squalen, 2 bis 10 % alpha-Tocopherol und 0,3 bis 3 % Tween 80 enthält.
  2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das Antigen und/oder die antigene Zusammensetzung abgeleitet ist aus der Gruppe, die aus Herpes Simplex Virus Typ 1, Herpes Simplex Virus Typ 2, humanem Cytomegalovirus, Hepatitis A, B, C oder E, respiratorischem Synzytialvirus, humanem Papillomavirus, Influenzavirus, Salmonella, Neisseria, Borrelia, Chlamydia, Bordetella, Plasmodium und Toxoplasma, felinem Immunschwächevirus und humanem Immunschwächevirus besteht.
  3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das Verhältnis Squalen:alpha-Tocopherol gleich oder weniger als 1 ist.
  4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die ferner QS21 umfaßt.
  5. Verfahren zur Herstellung eines Impfstoffs für die prophylaktische Behandlung eines Säugetiers, das eine virale, bakterielle oder parasitäre Infektion hat oder dafür anfällig ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch sichere und wirksame Menge einer immunogenen Zusammensetzung verwendet wird, die ein Antigen und/oder eine antigene Zusammensetzung, 3D-MPL und ein Adjuvans in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion umfaßt, das 2 bis 10 % Squalen, 2 bis 10 % alpha-Tocopherol und 0,3 bis 3 % Tween 80 enthält.
  6. Verfahren zur Herstellung einer immuntherapeutischen Behandlung eines Säugetiers, das eine virale, bakterielle oder parasitäre Infektion hat oder dafür anfällig ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine therapeutisch sichere und wirksame Menge einer immunogenen Zusammensetzung verwendet wird, die ein Antigen und/oder eine antigene Zusammensetzung, 3D-MPL und ein Adjuvans in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion umfaßt, das 2 bis 10 % Squalen, 2 bis 10 % alpha-Tocopherol und 0,3 bis 3 % Tween 80 enthält.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, worin das Antigen oder die antigene Zusammensetzung abgeleitet ist aus der Gruppe, die aus Herpes Simplex Virus Typ 1, Herpes Simplex Virus Typ 2, humanem Cytomegalovirus, Hepatitis A, B, C oder E, respiratorischem Synzytialvirus, humanem Papillomavirus, Influenzavirus, Salmonella, Neisseria, Borrelia, Chlamydia, Bordetella, Plasmodium und Toxoplasma, felinem Immunschwächevirus und humanem Immunschwächevirus besteht.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, worin das Verhältnis Squalen:alpha-Tocopherol gleich oder kleiner als 1 ist.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, worin die immunogene Zusammensetzung ferner QS21 umfaßt.
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