DE69427529T2

DE69427529T2 - Hormon-ersatztherapie

Info

Publication number: DE69427529T2
Application number: DE69427529T
Authority: DE
Inventors: Gary D. Hodgen
Original assignee: Eastern Virginia Medical School
Current assignee: Eastern Virginia Medical School
Priority date: 1993-02-25
Filing date: 1994-02-18
Publication date: 2001-11-22
Anticipated expiration: 2014-02-19
Also published as: DE69427529D1; JP3441459B2; NZ262657A; KR960700727A; SK282921B6; BG62383B1; RU2139056C1; EP0686037A4; BG99880A; EP0686037A1; FI953926L; DK0686037T3; ATE202281T1; KR100248857B1; AU6245494A; HU9502306D0; JPH08510993A; EP0686037B1; CZ290562B6; SK104995A3

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Mehr als 40 Mio. Frauen allein in den USA sind in ihre post-menopausalen Jahre eingetreten. Die Lebenserwartung einer Frau, die ihre letzte menstruelle Periode hatte, liegt bei etwa 28 Jahren und eine Studie von 1982 wies darauf hin, dass etwa 75 bis 85% dieser Frauen Symptome von Östrogendefiziens entwickeln werden (Hammond et al., Fertil. Steril. 37(1): 5- 25, 1982). Eine der häufigsten Beschwerden von Frauen, infolge des Aussetzens der ovariellen Tätigkeit, sind Hitzewallungen oder Vasomotor-Symptomkomplex. Dies ist charakterisiert durch das plötzliche Einsetzen von Wärme, die meist für wenige Minuten anhält, häufig wird dies offenkundig durch sichtbares Erröten und oft begleitet von Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerzen, Herzklopfen und Schweißausbrüchen. Es konnte gezeigt werden, dass eine geeignete Östrogensupplementation über 90% dieser Individuen Erleichterung verschafft. Es gibt viele andere post-menopausale Symptome von chronischem Östrogenmangel, von denen die ernsthaftesten Osteoporose und ischämische Herzkrankheiten sind. Bis zu 25% der Frauen über 60 Jahre haben dokumentierte spinale Kompressionsbrüche, die aus Osteoporose resultieren, die im Zusammenhang mit Östrogenmangel steht, und bei mehr als 50% treten im Alter von 75 Wirbelsäulenfrakturen auf. Ein sehr hoher Prozentsatz von Hüftfrakturen der Älteren sind Osteoporose zuzuschreiben. Eine Studie, die 1980 an der Mayo- Klinik durchgeführt wurde, kalkulierte die Kosten von Krankenhausaufenthalten, die im Zusammenhang mit Frakturen stehen, auf über 1 Billion Dollar pro Jahr (Gallagher et al., 0/in. Ortho. 150: 163, 1980).
Langzeit-Östrogenersatztherapie ist für post-menopausale und andere östrogendefiziente Frauen weit verbreitet. Es ist jedoch komplizierter für Frauen, die einen Uterus haben. Die Östrogentherapie wurde mit einem gesteigerten Vorkommen von endometrialem Krebs in Verbindung gebracht, auf Grund der kontinuierlichen ungehinderten östrogeninduzierten Proliferation des Endometriums. Die regelmäßige Verabreichung von Progestin inhibiert die kontinuierliche Östrogenstimulation des Endometriums durch eine antiproliferierende Wirkung und scheint die Rate des endometrialen Krebses bei post-menopausalen Frauen, die Östrogen erhalten, um ein Mehrfaches zu reduzieren (Barbieri et al., Menopause Management, Juli/August 1992, 12-24). Die Kombination von Östrogen und Progestin führt jedoch häufig zu unerwünschten Uterusblutungen, was die Akzeptanz bei den Patienten vermindert. Es ist ebenso bedenklich, dass der Nutzen des Östrogens für das kardiovaskuläre System durch das Progestin minimiert werden könnte (Speroff, Current Trends in Estrogen Replacement Therapy, 1986). Trotzdem werden jetzt überwiegend, sowohl aufeinanderfolgende als auch gleichzeitige, Östrogen- plus Progestintherapien in der Hormonersatztherapie für menopausale Frauen mit einem Uterus eingesetzt. Ungeachtet des Vorstehenden wird eine Frau ohne einen Uterus in geeigneter Weise allein mit Östrogen behandelt.
Trotz des etablierten allgemeinen Nutzens der Östrogen- plus Progestinersatztherapie für Frauen, die einen Uterus besitzen, schwindet die Rate von Patienten, die dieser Therapie zustimmen, merklich, da es die Therapie häufig von den Frauen erfordert, Nebenwirkungen wie unvorhersagbare Blutungen und zyklotherapeutische Entzugsblutungen während einer Zeit in ihrem Leben zu erdulden, in der viele Frauen das Ausbleiben der menstruellen Blutung als eine normale Erscheinung in der Menopause empfinden. Diese Nebenwirkungen können während des ganzen Behandlungsintervalls auftreten, das sich auf den Rest des Lebens erstrecken kann. Die Zufriedenheit und Zustimmung der Anwender sollte stark ansteigen, wenn die prinzipiellen Vorteile der Östrogenersatztherapie aufrecht erhalten werden könnten, während die östrogeninduzierte endometriale Proliferation gehemmt wird, ohne dass es zu Uterusblutungen kommt.
Die Erfindung beruht auf der antiproliferierenden Wirkung von Antiprogestin, das heißt die Fähigkeit die endometriale Proliferation während der Hormonersatztherapie zu inhibieren.
Die antiproliferierende Wirkung durch Antiprogestin wurde bereits niedergeschrieben (Gravanis et al., J. Clin. Endocrinol Metab. 60: 156, 1986; Wolfet al., Fertil. Steril. 52: 1055, 1989; Chualisz et al., Endocrinology 129: 312, 1991), aber der therapeutische Wert dieser Wirkung für die Hormonersatztherapie von menopausalen Frauen (die sich über ein Minimumintervall von 20 Tagen erstreckt) wurde bisher noch nicht festgestellt.
Das Ausbleiben der Verdickung (Proliferation) des Endometriums, welches durch die Verabreichung von Antiprogestin während der verlängerten Östrogenaustauschtherapie erreicht werden kann, würde das Risiko von endometrialem Krebs verringern (was auch durch Progestine verringert wird), aber im Gegensatz zum Progestin würde hier die unerwünschte vaginale Blutung, die merklich die Therapiezustimmung unter den post-menopausalen Frauen reduziert, vermieden werden. Weiterhin bietet die Zufügung von Östrogen in Kombination mit Antiprogestin diesen Vorteil, ohne den knochenkonservierenden Effekt der Östrogenersatztherapie unwirksam zu machen. Diese therapeutischen Vorteile werden ohne Komplikationen erreicht, die Progestinverabreichung begleiten, welche von in dieser Erfindung vollständig ausgeschlossen sind.
Es ist demgemäss Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das die östrogeninduzierte Proliferation des Endometriums ohne unerwünschte Uterusblutungen inhibiert, und ohne die vorteilhaften Eigenschaften der Östrogenersatztherapie zu opfern. Dieser und andere Gegenstände der Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung für jeden herkömmlichen Fachmann ersichtlich.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Diese Erfindung betrifft im weitesten Sinne ein Verfahren zur Hormonersatztherapie. Genauer, es betrifft ein Verfahren der Hormonersatztherapie, bei dem eine zur Östrogenersatztherapie wirksame Menge an Östrogen an Frauen verabreicht wird, die einer solchen Therapie bedürfen, zusätzlich wird Antiprogestin, in einer Menge, die die östrogeninduzierte endometriale Proliferation inhibiert, und somit die Uterusblutung verhindert, verabreicht.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Die Figur zeigt die Abhängigkeit des Calcium/Kreatinin-Verhältnisses zu Östrogen im Harn.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Erfindungsgemäß werden ein Östrogen und ein Antiprogestin zur Herstellung eines Medikaments zur gleichzeitigen oder getrennten Verabreichung von Östrogen und Antiprogestin zur Hormonersatztherapie und zur Inhibierung der östrogeninduzierten Proliferation des Endometriums ohne in Abwesenheit von Progestin die Menstruation zu induzieren, verwendet, wobei das Östrogen in einer wirksamen Menge zur Hormonersatztherapie und das Antiprogestin in einer wirksamen Menge zur Inhibierung der östrogeninduzierten endometrialen Proliferation und zur Erwirkung eines Zustandes substantieller Amenorrhoe eingesetzt wird. Der Östrogenaspekt der Erfindung ist analog zur konventionellen Östrogenersatztherapie. Demgemäss kann zur Ausübung der vorliegenden Erfindung jedes bekannte Östrogen, die Dosierungsmenge und das Verfahren der herkömmlichen Östrogentherapie, verwendet werden. Beispiele für Östrogene, die eingesetzt werden können, sind Ethinylestradiol und Estradiol und ihre Ester wie die Acetat, Valerat oder Benzoat, Mestranol und konjugierte Pferdeöstrogene. Das Östrogen wird in der herkömmlichen Weise auf jedem Weg, auf dem es aktiv ist, verabreicht, z. B. oral oder transdermal. Die meisten Östrogene sind oral aktiv und deshalb wird dieser Verabreichungsweg bevorzugt. Demgemäss können Verabreichungsformen Tabletten, Dragees, Kapseln oder Pillen sein, die das Östrogen und einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten.
Beispielsweise ist die Menge an konjugiertem Pferdeöstrogen, die verabreicht wird, analog zu der in der konventionellen Östrogenaustauschtherapie verabreichten und liegt normalerweise in einem Bereich von etwa 0,3 bis 1,2 mg, vorzugsweise etwa 0,625 bis 0,9 mg täglich. Die Bestimmung einer wirksamen Dosis ist eine Routineaufgabe in der Pharmazie, unter Beachtung verschiedener physikalischer Parameter wie Gewicht, Alter und dergleichen, die am besten durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Die Verabreichung kann periodisch, wie auf einer wöchentlichen Basis, oder kontinuierlich auf einer täglichen Basis erfolgen. Die letztere, das heißt die tägliche Verabreichung, ist vorzuziehen, da Individuen eher dem Behandlungsplan folgen und nicht den periodischen Verabreichungsplan vergessen oder übersehen.
Das Antiprogestin kann ein Progesteron-Rezeptor-Antagonist sein oder ein pharmazeutisch geeignetes Mittel, das der normalen biologischen Aktivität von Progesteron entgegenwirkt. Ein bevorzugtes Antiprogestin ist ein Progesteron-Rezeptor-Antagonist. Beispielsweise ist RU 486 zur Ausübung dieser Erfindung besonders geeignet.
Beispiele für Antiprogestine, die in dieser Erfindung verwendet werden können, sind RU 486 ("Mifepristone", Roussel Uclaf, Paris; US-PS 4,386,085) und "Onapristone" (Schering AG, Berlin; US-PS 4,780,461) und die Steroide, die in den folgenden Patenten und Patentanmeldungen beschrieben werden: US-PS 4,609,651, besonders die Verbindung Lilopriston (11β- (4-Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-prop-1-(Z)-enzyl-4, 9(10)-estradien-3- on); besonders die Komponente 11 β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9- estradien-3-on und 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 (2)-propenyl)-4,9- estradien-3-on; die veröffentlichte europäische Patentanmeldung EP-A-04042831; und andere Progestine, z. B. das US-Patent 4,891,368.
Das Antiprogestin kann auf jeglichem Weg, der in der Pharmazie praktiziert wird, verabreicht werden. Zum Beispiel könnte ein geeignetes Antiprogestin so formuliert werden, dass es oral verabreicht werden könnte, durch ein Hautpflaster zur transdermalen Absorption, enthalten in einer inerten Matrix, die in den Körper implantiert wird und sich in einem Depot befindet oder intravaginal in einer Matrix, die das Antiprogestin langsam entlässt (solch ein Implantat ist in den US-Patenten Nr. 4,957,119 und 5,088,505 und ähnlichen beschrieben). Pharmazeutische Formulierungen, die das Antiprogestin und einen geeigneten Träger enthalten, können feste Dosierungsformen wie Tabletten, Kapsein, Oblatenkapseln, Kügelchen, Pillen, Puder oder Körnchen; topische Dosierungsformen wie Lösungen, Puder, flüssige Emulsionen, flüssige Suspensionen, halbfeste Dosierungsformen, Salben, Pasten, Cremes, Gele oder Gelees und Schaum enthalten; und parenterale Dosierungsformen, die Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Trockenpuder einschließen, enthaltend eine wirksame Menge von Antiprogestin, wie in dieser Erfindung dargestellt. Es ist bekannt, dass der aktive Inhaltsstoff, das Antiprogestin, in solchen Formulierungen zusätzlich zu pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Disintegrantien, Bindemitteln, Schmiermitteln, Surfaktantien, hydrophobischen Trägern, wasserlöslichen Trägern, Emulgatoren, Puffern, Feuchtmachtern, Moisturizern, Lösungsmitteln, Konservierungsmitteln und dergleichen enthalten sein kann. Die Mittel und Verfahren zur Verabreichung sind in der Fachwelt bekannt und ein Fachmann kann sich auf verschiedenen pharmakologische Referenzen für Anweisungen beziehen. Beispielsweise können "Modern Pharmaceutics", Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc., 1979; "Goodman & Gilmans's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics", 6. Auflage, MacMillan Publishing Co., New York, 1980, zu Rate gezogen werden.
Die Östrogen- und Antiprogestin-Komponenten der Hormonersatztherapie-Verfahren der Erfindung können gleichzeitig verabreicht werden, unter Verwendung derselben oder verschiedener Dosierungsformen und Mittel, z. B. der gleichen Tablette, oder der Östrogenanteil könnte durch ein Implantat oder Depot kontinuierlich zur Verfügung gestellt werden mit zusätzlichen Mengen an Antiprogestin, das oral auf periodischer Basis zur Verfügung gestellt wird. Die Anwendung von Komponenten, Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung für die hier beschriebenen medizinischen oder pharmazeutischen Verwendungen, können durch klinische, medizinische oder pharmazeutische Verfahren oder Techniken, die gegenwärtig oder zukünftig dem Fachmann bekannt sein werden, erfolgen. Die pharmazeutischen Formulierungen könnten in Kitform geliefert werden, beinhaltend ein Vielfaches von, allgemein wenigstens etwa 20, und vorzugsweise in Vielfachen von 7, wie 28 Tabletten, beabsichtigt zur Einnahme an aufeinanderfolgenden Tagen. Wenn die Verabreichung des Antiprogestins periodisch sein soll, enthalten mehrere, im allgemeinen wenigstens drei von nicht benachbarten Tabletten das Antiprogestin, während die übrigen Tabletten Placebos sind. Wo es angebracht ist, könnte das Kit das Östrogen und das Antiprogestin in derselben Tablette zur Verfügung stellen.
Das Antiprogestin wird in einer Menge, die die östrogenische endometriale Proliferation inhibiert, verabreicht. Diese liegt herkömmlich bei etwa 0,005 pro 1 mg/kg und vorzugsweise bei etwa 0,05 zu 0,5 mg/kg, täglich im Fall von RU 486. Andere Milligrammmengen könnten im Fall von verschiedenen Antiprogestinen geeignet sein. Die Einnahme von Östrogen und Antiprogestin nicht täglich und/oder in periodisch variierenden Dosierungsmengen von Östrogen und Antiprogestin sind ebenso im Anwendungsbereich der Erfindung. Es sollte ebenso beachtet werden, dass eine geringe Menge an periodischer Blutung oder Zwischenblutung auf einer monatlichen oder jährlichen Basis auftreten kann. In anderen Worten, der Amenorrhoe-Zustand (die Abwesenheit der menstruationsähnlichen Blutung), der durch diese Erfindung etabliert wird, ist im wesentlichen, aber nicht notwendigerweise gänzlich vollständig. Die geeignete Menge an Antiprogestin zur Ausübung der vorliegenden Erfindung kann, wie die Östrogenmenge, durch bekannte Verfahren bestimmt werden, z. B. durch die Erstellung von Dosis-Wirkungskurven in geeigneten Primatenmodellen und Extrapolierung zum Menschen, Extrapolierung von geeigneten in vitro-Systemen oder die Bestimmung der Wirksamkeit in klinischen Versuchen. Der behandelnde Kliniker wird, wie beim Östrogen, das Gewicht, Alter und andere physische und medizinische Parameter miteinbeziehen, wenn er eine angemessene Dosierungsmenge bestimmt.
Die Verabreichung des Antiprogestins kann entweder periodisch auf einer wöchentlichen Basis erfolgen oder kontinuierlich, d. h. auf einer täglichen Basis. Eine tägliche Verabreichung ist bevorzugt, da Individuen leichter den Behandlungsplan befolgen und nicht einen periodischen Verabreichungsplan vergessen oder übersehen. Im Fall des Antiprogestins RU 486 wird sich eine geeignete humane orale Dosis in der Größenordung von etwa 0,5 bis 10 mg befinden, vorzugsweise von etwa 1 bis 5 mg pro Dosis täglich. Diese Menge kann, basierend auf den Verabreichungsvorschriften und den Merkmalen des Individuums, das behandelt wird, verringert oder erhöht werden. Veränderungen der Dosierung auf Grundlage des Verabreichungsweges können variiert werden und solche Änderungen können durch bekannte Techniken bestimmt werden.
Um die vorliegende Erfindung weiter zu veranschaulichen, werden nachstehend spezifische Beispiele erläutert. Es sollte beachtet werden, dass diese Beispiele lediglich einen veranschaulichenden und nicht beschränkenden Charakter haben.

BEISPIEL 1

Das für die Durchführung dieser Studie ausgewählte Antiprogestin war RU 486 und dieses wurde an weibliche Affen verabreicht, die als geeignetes Modell der humanen Forschung anerkannt sind.
30 erwachsene weibliche Cynomolgus-Affen (Macaca fascicularis), die 3,1 bis 5,2 kg wiegen und wahrscheinlich einen regulären ovariellen Menstruationszyklus haben, wurden in Einzelkäfigen untergebracht, die Futter und Wasser nach Bedarf zur Verfügung stellen, außer, wenn Urin eingesammelt wurde. Diese Sammlungen wurden nach Fasten über Nacht unter Bereitstellung von destilliertem Wasser durchgeführt, um Kontamination mit Futter oder Fäkalienmaterial zu verhindern. Der Nachweis von Blut in der Vagina wurde durch tägliche vaginale Abstriche zwischen 6.00 und 9.00 Uhr vormittags, unter Verwendung von salzgetränkten Applikatoren mit Baumwollspitze durchgeführt. Blut- und Urinproben wurden zu Beginn der Studie genommen, 10 Tage nach der chirurgischen beidseitigen Ovariektomie, 30 Tage nach Beginn der Behandlung, 60 Tage nach Beginn der Behandlung und 90 Tage nach Beginn der Behandlung.
Die Affen wurden zufällig in vier Gruppen eingeteilt. Fünf Affen waren in Gruppe I und bildeten die ovariektomierten Kontrollen. Gruppe II bestand aus 15 Affen, die mit 0,15 mg konjugierten Pferdeöstrogenen (nachfolgend CEE) oral pro Tag behandelt wurden. Gruppe II wurden in drei Gruppen von je fünf Tieren unterteilt und diese Untergruppen wurden für 30, 60 und 90 Tage behandelt. Gruppe III bestand aus fünf Affen, die mit 0,15 mg CEE oral pro Tag behandelt wurden und die ebenso 0,5 mg des Antiprogestins RU 486 oral pro Tag für 90 Tage verabreicht bekamen. Gruppe IV bestand aus fünf Affen, die ebenso behandelt wurden wie die Gruppe III mit der Ausnahme, dass die Dosierung von RU 486 10 mg betrug. Alle Medikamente wurden durch Magensonden zwischen 6.00 und 9.00 Uhr morgens verabreicht.
Die nachstehende Tabelle 1 fasst das Auftreten der Blutung, entweder Entzugsblutung oder Schwallblutung, der Behandlungsgruppen zusammen.
Die Verabreichung von Östrogen allein führte, unberücksichtigt der Länge der Behandlung, zu Entzugsblutungen und die Dauer der Blutung war individuell sehr unterschiedlich, zwischen 5 und 6 Tagen, obwohl der Beginn und das Ausbleiben über fast 2 Wochen nach Beendigung der CEE-Verabreichung verteilt auftrat. In allen Gruppen war die Schwallblutung unbedeutend und vernachlässigbar. Die zusätzliche Verabreichung des Antiprogestins in beiden Dosierungen verkürzte die Blutung in jeglicher Hinsicht deutlich und mit Ausnahme einiger Beispiele von Zwischenblutungen wurde annähernd ein Zustand von Amenorrhoe erreicht, der in den 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung anhielt. Dies war bei der höheren Dosierungsstufe besonders deutlich. Das Fehlen der Entzugsblutung war statistisch signifikant unterschiedlich.
Die dargestellten Daten in der Figur zeigen deutlich die unmittelbare Abhängigkeit der CalciumlKreatinin-Rate des Urins von einer angemessenen physiologischen Östrogenzufuhr. Die verwendete CEE-Dosierung war völlig ausreichend, um diesen metabolischen Markern auf annähernd das Vorbehandlungsniveau bei 30, 60 und 90 Tagen wiederherzustellen. Es ist wichtig, dass der Zusatz des Antiprogestins um einen atrophischen endometrialen Status und Amenorrhoe zu erreichen nicht die unmittelbar nützlichen Effekte der Östrogentherapie einschränken. Ein konsistenter Trend, wenn auch nicht statistisch signifikant, zeigt dass das RU 486 die Calcium/Kreatinin-Rate stärker verringert hat als das CEE alleine.
Die während dieser Studie erhaltenen Daten bestätigen, dass die Verwendung von Antiprogestin in Kombination mit Östrogen in der Hormonersatztherapie im höchsten Maße vorteilhaft ist. Es konnte gezeigt werden, dass eine Verhinderung der Periode, die durch einen zyklischen therapeutischen Verabreichungsplan induziert wird, keinen Verlust der schützenden Wirkung der Östrogentherapie bei akuter Calciumhomöostase, die durch Urinexkretion festgestellt wird, mit sich bringt. In ähnlicher Weise lassen diese Daten vermuten, dass der Nutzen von Östrogen in einem Rahmen der Antiprogestin-Dosierung, die Amenorrhoe erreicht, beibehalten werden kann, ohne die nützlichen Effekte des Östrogens auf die proliferierenden Tätigkeiten des Körpers zu beeinflussen, einschließlich: Herzkranzgefäße, Vaginalgewebe, Temperaturregulierung des Hypothalamus, dermatologische Effekte, Stimmungseffekte und dergleichen. Das Antiprogestin könnte dem bekannten Zusammenhang zwischen Östrogentherapie und Brustkrebsrisiko entgegenwirken, indem die Verabreichung des Antiprogestins dem östrogenabhängigen Tumorwachstum und/oder progesteinabhängigen Tumorwachstum entgegenwirkt.

BEISPIELE 2-9

Unter Befolgung des in Beispiel 1 dargestellten Verfahrens wird die Hormonersatztherapie mit der folgenden Kombination von Agenzien wiederholt:
Verschiedene Veränderungen und Modifikationen können in der vorliegenden Erfindung durchgeführt werden, ohne ihren Sinn und Rahmen zu verlassen. Die verschiedenen Ausführungsformen, die hier beschrieben und illustriert wurden, sind repräsentativ gedacht und nicht als Einschränkung.

Claims

1. Verwendung eines Östrogens und eines Antiprogestins zur Herstellung eines Medikaments zur gleichzeitigen oder getrennten Verabreichung von Östrogen und Antiprogestin zur Hormonersatztherapie und Verhinderung des östrogeninduzierten Wachstums des Endometriums ohne Induzierung der Menses in Abwesenheit der Progestinverabreichung, worin das Östrogen in einer wirksamen Menge zur Hormonersatztherapie und das Antiprogestin in einer wirksamen Menge zur Inhibierung des östrogeninduzierten endometrialen Wachstums und zur Schaffung eines Status von grundlegender Amenorrhoe ist.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung durch ein Depot ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei jede Verabreichung etwa 0,5 bis 10 mg des Antiprogestins täglich enthält.

5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei jede Verabreichung etwa 1 bis 5 mg des Antiprogestins täglich enthält.

6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Antiprogestin ein Progestin-Rezeptor- Antagonist ist.

7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Antiprogestin Mifepristone (RU 486) ist.

8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Menge des verabreichten Antiprogestins den knochenkonservierenden Effekt des verabreichten Östrogens bewahrt.

9. Kit, beinhaltend eine Mehrheit von Tabletten, von denen ein Teil ein Östrogen in einer wirksamen Menge zur Hormonersatztherapie beinhaltet und ein Teil ein Antiprogestin in einer Menge, die das östrogeninduzierte endometriale Wachstum inhibiert, beinhaltet und welches einen Status grundlegender Amenorrhoe bewirkt.

10. Kit nach Anspruch 9, in dem jede Tablette beide, das Östrogen und das Antiprogestin enthält.

11. Kit nach Anspruch 9 oder 10, in dem die Menge des Antiprogestins bei etwa 0,5 bis 10 mg liegt.

12. Kit nach Anspruch 9 oder 11, in dem die Menge des Antiprogestins bei etwa 1 bis 5 mg liegt.

13. Kit nach Anspruch 9, in dem das Antiprogestin ein Progestin-Rezeptor-Antagonist ist.

14. Kit nach Anspruch 13, in dem das Antiprogestin Mifepristone (RU 486) ist.