DE69532927T2

DE69532927T2 - Cyclophasiges hormonverfahren das antiprogestin und progestin enthält

Info

Publication number: DE69532927T2
Application number: DE69532927T
Authority: DE
Inventors: Ph. M.P.H. Gary GRUBB
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1994-12-19
Filing date: 1995-12-15
Publication date: 2005-04-14
Anticipated expiration: 2015-12-16
Also published as: DK0799043T3; JPH10513152A; CA2208007A1; WO1996019227A1; EP0799043A1; ATE264682T1; AU711179B2; EP0799043B1; PT799043E; ES2219673T3; US5521166A; AU4473096A; DE69532927D1

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf ein Produkt zur Verwendung bei cyklophasigen Hormonverfahren zur Empfängnisverhütung und Hormonersatztherapie gerichtet. Bevorzugt wird das Produkt der vorliegenden Erfindung bei cyklophasigen Hormonverfahren eingesetzt, die Antiprogestin und Progestin zur Empfängnisverhütung beim Menschen umfassen, wobei Progestin kontinuierlich bei alternierender Zugabe bzw. Abwesenheit eines Antiprogestins in wirksamen Mengen verabreicht wird, um Steroidrezeptoren aufzuregulieren, oder Progestin wird in alternierenden Gaben mit wirksamen Mengen an Antiprogestin verabreicht, um Steroidrezeptorniveaus aufzuregulieren. Das Produkt der vorliegenden Erfindung stellt ebenfalls ein Östrogen enthaltendes cyklophasiges Hormonverfahren für die Hormonersatztherapie in den Wechseljahren oder während der Menopause zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge an Hormonersatz von Östrogen in alternierenden Gaben mit einer kombinierten Menge an Östrogen und einer wirksamen Menge an Antiprogestin, um die Proliferation von endometrialem Gewebe, verursacht durch die Verabreichung von Östrogen, zu verhindern.
Das Konzept der cyklophasigen Hormonverfahren, umfassend Östrogene und Progestine, ist von Robert Casper in U.S. Patent Nr. 5,108,995; 5,256,421 und 5,276,022 offenbart worden. Die Offenbarungen dieser drei U.S.-Patente sind hiermit durch Bezugnahme aufgenommen.
Das primäre Ziel sowohl der oralen Empfängnisverhütungs (OC)-Hormonersatztherapie (HRT) als auch der cyklophasigen Verfahren, offenbart durch Casper, ist es, höhere Konzentrationen an Progestin- und Östrogenrezeptoren durch Östrogen-induzierte Zunahme der Rezeptorproduktion zu induzieren. Größere Konzentrationen an Steroidrezeptoren steigern die Empfindlichkeit der Zielorgane gegenüber Progestin und Östrogen und erlauben die Verwendung niedrigerer Dosierungen an exogenen Steroiden. Das cyklophasige Verfahren von Casper reguliert die Östrogen- und Progestinrezeptoren in einer Östrogen-dominanten Phase von zwei bis vier Tagen auf und reguliert dann dieselben Rezeptoren in einer Progestin-dominaten Phase während der nächsten zwei bis vier Tage herunter. Im Gegensatz zu herkömmlichen oralen Empfängnisverhütungsverfahren, die kontinuierlich Progestin-dominant sind, sind die Konzentrationen an Östrogen- und Progestinrezeptoren kontinuierlich herunterreguliert. In beiden Phasen des cyklophasigen Verfahrens ist die Östrogendosierung konstant, während die Progestindosierung variiert, um relative Progestin-dominante oder Östrogen-dominante Wirkungen zu produzieren. Diese alternierenden Phasen setzen sich ohne Unterbrechung fort in Bezug auf HRT, jedoch nicht im Bezug auf OC, sie sind periodisch unterbrochen für vier bis sieben Tage, um die menstruale Blutung zu ermöglichen.
Norethindron kann in Versuchen der cyklophasigen Verfahren verwendet wenden und hat eine relativ kurze Halbwertszeit. In pharmakokinetischen Modellen für cyklophasige Empfängnisverhütungsverfahren wurde festgestellt, daß längere Halbwertszeiten für einige Progestine (z. B. Norgestimat), die während der Progestin-dominanten Phase gegeben werden, sich in die Östrogen-dominante Phase erstreckende Progestinkonzentrationen verursachen, die höher als beabsichtigt sind. Dieser Effekt kann andeuten, daß eine hinreichende Östrogendominante Phase nicht erzielt wird und die Steroidrezeptoren nicht adäquat aufreguliert werden. Ohne adäquate Aufregulierung ist in klinischen Versuchen beobachtet worden, daß die in einem cyklophasigen Verfahren verabreichten Steroiddosierungen zu gering sind, um die endometriale Integrität sowie Durchbruchblutungsgeschwindigkeiten aufrechtzuerhalten, die höher sind als jene, die aus der Verabreichung einer Standarddosierung an oralen Empfängnisverhütungsmitteln resultieren. Ein Antiprogestin, das zu der gesamten oder einem Teil der Östrogen-dominanten Phase eines cyklophasigen Verfahrens hinzugefügt wird, wirkt schneller, um die Rezeptorkonzentrationen in der Östrogen-dominanten Phase zu steigern. Der Wirkmechanismus für diesen Effekt kann zweifach sein. Ein Antiprogestin wirkt direkt antagonistisch gegenüber der Progestinrezeptoranbindung eines Progestins und verhindert eine Rezeptorherunterregulierung durch das Progestin. In der Abwesenheit von exogenem Progestin und Östrogen konnte gezeigt werden, daß Antiprogestine Progestin- und Östrogenrezeptoren in menschlichem endometrialen Gewebe aufregulieren. In Folge des physiologischen Östrogenersatzes in ovarektonisierten Affen induziert eine Antiprogestinbehandlung (z. B. unter Verwendung eines als RU 486 bekannten Antiprogestins) einen traumatischen dosisabhängigen Anstieg der Östradiolrezeptorkonzentration. Trotz des Anstiegs der Konzentrationen an Östrogenrezeptoren inhibiert ein Antiprogestin (RU 486) die endometriale Poliferations- und Sekretionsaktivität. Siehe Wolf et al., Fertility and Sterility, VOL. 52, Nr. 6, Dezember 1989, Seiten 1055 bis 1060, und Neulen et al. J. Clinical Endrocrinology and Metabolism, VOL. 71, Nr. 4, 1990, Seiten 1074 bis 1075. Geringe Dosierungen an einem Antiprogestin (10–50 mg RU 486), verabreicht in kontinuierlichen oder unterbrochenen Perioden während des Menstruationszyklus, verhindern den Eisprung. Siehe Spitz at Al., Furtiliy and Sterility, VOL. 59, Nr. 5, Seite 971 bis 975.
Demgemäß ist es ein Aspekt der vorliegenden Erfindung, ein Produkt zur Verfügung zu stellen, das ein cyklophasiges Hormonverfahren verfügbar macht, umfassend die Verabreichung von Antiprogestin, das die Probleme der Durchbruchblutung und/oder übermäßigen endometrialen Mitoseaktivität, welche in endometrialer Hyperplasia resultiert, behebt. Es ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung, über den Stand der Technik hinaus fortzuschreiten und ein Produkt zur Verfügung zu stellen, das neue cyklophasige Verfahren verfügbar macht, die Antiprogestinverbindungen zur Empfängnisverhütung und für die Hormonersatztherapie einsetzen. Weitere Aspekte und Vorteile der Erfindung werden nachfolgend teilweise in der Beschreibung, die folgt, ausgeführt und teilweise aus der Beschreibung offensichtlich, oder können bei Ausführung der Erfindung festgestellt werden. Die Aspekte und Vorteile der Erfindung werden realisiert und erhalten im Wege der Vorrichtungen, Kombinationen und Verfahren, die insbesondere in den angehängten Ansprüchen herausgestellt werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Produkt zur Verfügung gestellt, enthaltend eine kombinierte Zubereitung für den alternierend aufeinanderfolgenden Gebrauch, wie in den angehängten Ansprüchen definiert.
Nun wird im Detail Bezug genommen auf bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung. Beispiele der bevorzugten Ausführungsformen werden in dem nachfolgenden Beispielabschnitt veranschaulicht.
Besonders bevorzugte Östrogenzusammensetzungen im Einklang mit der Erfindung sind solche, die im wesentlichen natürliches Humanöstrogen umfassen, das zu Östradiol und Östronsulfat metabolisiert, ganz besonders bevorzugt ist Östropipat. Östropipat stellt ein Piperazinsalz dar, das eine stabile Quelle an Östronsulfate verfügbar macht.
Progestinverbindungen, die im Einklang mit der Erfindung geeignet sind, werden vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 19-Nortestosteron, insbesondere bevorzugt ist Norethindron. Die Dosierung dieser Zusammensetzungen variiert mit den Tagen ihrer Verabreichung, wie nachfolgend weiter beschrieben wird.
Antiprogestinverbindungen, die im Einklang mit der Erfindung geeignet sind, können jegliche Progestinrezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch geeignetes Agenz, das der normalen biologischen Aktivität von Progestin (Progesteron) entgegenwirkt, darstellen. Ein bevorzugtes Antiprogestin stellt ein Progesteronrezeptorantagonist dar, beispielsweise sind Mifepriston, Onapriston und Lilopriston besonders geeignet für die Umsetzung dieser Erfindung.
Beispiele für Antiprogestine, die in dieser Erfindung eingesetzt werden können, stellen RU 486 (Mifepriston „Roussel Uclaf", Paris; U.S. Patent 4,386,085) und „Onapriston" (Schering AG, Berlin; U.S.-Patent 4,780,461) und die in den nachfolgenden Patenten und Patentanmeldungen beschriebenen Steroide dar: U.S. Patent 4,609,651, insbesondere die Verbindung Lilopriston (11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-17a-(3-hydroxy-prop-1-(Z)-enzyl-4,9(10)estradien-3-on; U.S. Anmeldung Serial No. 06/827,050 insbesondere die Verbindungen 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17β-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on und 11β-(4-acetylphenyl)-17β-hydroxy-17β-(3-hydroxy-1(2)-propenyl)-4,9-estradien-3-on; U.S. Anmeldung Serial No. 07/283,632; veröffentlichte Europäische Patentanmeldung EP 0 404 28 31 A ; und andere bekannte Antiprogestine, beispielsweise solche, die in dem U.S. Patent 4,891,368 veröffentlich sind.
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung werden die cyklophasigen Kombinationszusammensetzungen in kontinuierlichen Gaben während des Zyklus verabreicht und unterstützt durch einen Placebo auf einer kontinuierlichen täglichen Basis. Eine derartige tägliche kontinuierliche Vorgehensweise wurde als wirkungsvoll gefunden und es wird angenommen, daß diese die Compliance beim Patienten fördert, wodurch ein Patient zu einer täglichen Routine der Einnahme der verschriebenen Medikation erlangt, ohne jegliche ablenkende Start- und Stopperioden.
Der Zweck und der gewünschte Effekt von Östrogen und Progestin sowohl bei der Empfängnisverhütung als auch bei HRT ist den Fachleuten gut bekannt, und demgemäß kann eine Dosierung für Östrogen und Progestin bei Coverabreichung mit einem Antiprogestin, wie hierin beschrieben, durch den geübten Praktiker einfach festgestellt werden. Im Fall der Empfängnisverhütung sollte Östrogen in einer wirksamen Menge verabreicht werden, die Durchbruchblutung verhindert, und Progestin sollte gleichfalls in einer wirksamen Menge verabreicht werden, die den Eisprung unterdrückt. Im Fall von HRT sollte Östrogen in hinreichenden Mengen verabreicht werden, um Hitzeschübe zu verhindert, Knochenverlust zu reduzieren und das Risiko ischaemischer Herzkrankheit zu verringern, und Progestin sollte gleichfalls in hinreichenden Menge verabreicht werden, um das Endometrium gegen die stimulierenden Wirkungen des Östrogens zu schützen. Bevorzugte beispielhafte Dosierungen im Einklang mit der Erfindung enthalten, sind jedoch nicht beschränkt auf die folgenden täglichen Dosierungen: Progestin in dem Bereich von 10 bis 2500 mcg, bevorzugter um 30 bis 180 mcg für Norgestimat und 350 bis 1500 mcg für Norethindron; Antiprogestin in dem Bereich von 1 bis 100 mg; und Östrogen als Östradiol in dem Bereich von 0,5 bis 3,0 mg für die Hormonersatztherapie und als Ethinylöstradiol in dem Bereich vom 0 bis 50 mcg für Empfängnisverhütungsanwendungen.
Die oben beschriebenen Dosierungen sind grundsätzlich im Einklang mit der Erfindung bevorzugt, können jedoch in Abhängigkeit der Ergebnisse spezifischer klinischer Tests, Erfordernissen des Patienten, des Gewichts und des Alters des Patienten, der relativen effektiven Potenz des Wirkstoffs, der Schwere der zu behandelnden Bedingungen im Lichte der Patientenantwort gegenüber dem Wirkstoff und der speziell eingesetzten Verbindung oder Hormonkombinationszusammensetzung variiert werden. Die Bestimmung der optimalen Dosierungen für eine bestimmte Situation liegt innerhalb der Fähigkeiten der medizinischen Kunst.
Die Östrogen-, Antiprogestin- und Progestinzusammensetzungen können im Wege jeder anerkannten Technik, wie sie in der Pharmazie angewendet werden, verabreicht werden. Beispielsweise können Östrogen und Progestin alleine oder in Kombination in der Weise formuliert werden, daß sie oral, via ein Hautpflaster zur transdermalen Absorption, durch intramuskuläre Injektion, in einer inerten Matrix enthaltend, die in den Körper in einem Depotzustand implantiert wird, oder intravaginal in einer Matrix, die langsam die aktiven Zusammensetzungen freisetzt (derartige Implantate werden z. B. in U.S. Patent Nr. 4,957,119 und 5,088,505 (gelehrt), verabreicht werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend Verbindungen gemäß der Erfindung, können ferner pharmazeutisch aktive Vehikel umfassen und können entweder in fester oder flüssiger Form vorliegen. Präparationen in fester Form umfassen Puder, Tabletten, diverse Granulate, Kapseln etc. Die Vehikel können ebenfalls eine oder mehrere Substanzen darstellen, die als Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, Löslichmacher, Schmiermittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Tablettendisintegrationsmittel wie auch einkapselnde Materialien umfassen. Geeignete Vehikel stellen Magnesiumkarbonat, Magnesiumstearat, Kalk, Laktose, Zucker, Peptin, Dextrin, Stärke, Methylcellulose, Natriumcarboxylmethylcellulose und dergleichen dar. Präparationen in flüssiger Form umfassen Lösungen, die für die orale oder pa renterale Verabreichung geeignet sind, oder Suspensionen und Emulsionen, die für die orale Verabreichung geeignet sind.
Sterile Wasserlösungen der aktiven Verbindung oder sterile Lösungen der aktiven Verbindungen in Lösungsmitteln, umfassend Wasser, Ethanol oder Propylenglycol, sind Beispiele flüssiger Präparationen, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind. Wäßrige Lösungen zur oralen Verabreichung können durch Auflösen der aktiven Verbindung in Wasser und Zugabe geeigneter Geschmacksmittel, Farbstoffe, Stabilisierungsmittel und Verdickungsmittel, je nach den Erfordernissen, hergestellt werden. Wäßrige Suspensionen für den oralen Einsatz können durch Dispersion der aktiven Verbindung in Wasser zusammen mit einem viskosen Material, wie z. B. einem natürlichen oder synthetischen Gummi, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen aus der pharmazeutischen Formulierungstechnik bekannten Suspendierungsmitteln, hergestellt werden. Andere feste Dosierungsformen enthalten topische Dosierungsformen, die Lösungen, Puder, fluide Emulsionen, fluide Suspensionen, Semi-Feststoffe, Salben, Pasten, Cremes, Gele oder Gelees und Schäume enthalten; und parenterale Dosierungsformen, die Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder trockene Puder enthalten, umfassen eine wirksame Menge an Östrogen und Progestin, wie in dieser Erfindung gelehrt.
Verschiedene herkömmliche Techniken zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, umfassend Lösungen, Suspensionen, Tabletten oder Capletten können eingesetzt werden, wie es den Fachleuten bekannt und auch beispielsweise offenbart ist in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Teil 8, Kapitel 76 bis 93, Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture, Seiten 1409 bis 1677 (1985).
Die pharmazeutischen Formulierungen können in Kit-Form zur Verfügung gestellt werden, enthaltend vorzugsweise etwa 24 bis 30, bevorzugter etwa 28 Dosierungsformeinheiten, beispielsweise Capletten oder Tabletten, beabsichtigt zur Einnahme an aufeinanderfolgenden Tagen eines Verabreichungszyklus. Wo die Verabreichung des Östrogens, Progestins und Antiprogestins periodisch alternierend beabsichtigt ist, kann eine Vielzahl an Capletten oder Tabletten zur Verfügung gestellt werden, wobei ein Teil nur Östrogen enthält und die verbleibenden Tabletten zusätzlich Progestin und Antiprogestin enthalten, oder wie es auf andere Weise im Einklang mit der Methode und dem Verfahren der Erfindung für OC- und HRT-Anwendungen gewünscht ist.
Es ist insbesondere vorteilhaft, die vorhergehend genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Dosierungsformeinheiten zu formulieren zwecks vereinfachter Verabreichung und Vereinheitlichung der Dosis. Der Begriff „Dosierungsformeinheit", wie hierin verwendet, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Dosierungseinheiten geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorab bestimmte Menge eines aktiven Inhaltsstoffs enthält, berechnet, um die gewünschte therapeutische Wirkung in Verbindung mit dem benötigten pharmazeutischen Vehikel zu erzeugen. Der Begriff „Dosierung", wie hierin verwendet, umfaßt im weiten Sinne den Begriff Dosierungsformeinheit oder Dosierungseinheiten als auch kontinuierliche Dosierungen von Zusammensetzungen durch Depot- oder andere Verfahren.
Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Ergebnissen der spezifischen klinischen Tests, den Erfordernissen des Patienten, dem Gewicht und dem Alter des Patienten, der Schwere des behandelten Zustands und der einzusetzenden Verbindungen variiert werden. Die Bestimmung der optimalen Dosierungen für eine bestimmte Situation liegt im Bereich des fachmännischen Könnens.
Die Erfindung wird nun durch eine exemplarische Studie, enthaltend das Verfahren der Erfindung, veranschaulicht. Die Beispiele liefern ferner ein Verständnis für die Erfindung und stellen ein Protokoll für den Einsatz in einem Produkt der Erfindung heraus für die Empfängnisverhütung bei Frauen im gebärfähigen Alter oder für die HRT bei Frauen im Klimakterium, in der Perimenopause und in der Postmenopause.
Beispiele
Die folgenden Inhaltsstoffe, Verfahren und medizinischen Tests sind im allgemeinen bekannt und zugänglich für das pharmazeutische und medizinische Fachpersonal.
a. Beschreibung der Studie
Die Studie stellt eine randomisierte, kontrollierte, doppelt blinde Studie von sechs Empfängnisverhütungsverfahren und einem oralen Standardverhütungsmittel als Vergleich dar. Die Testpersonen absolvieren einen einmonatigen Basislinienzyklus ohne hormonelle Empfängnisverhütung, um einen auftretenden Eisprung zu dokumentieren. Die Testpersonen absolvieren anschließend für drei Monate das vorgesehene orale Empfängnisverhütungsverfahren, währenddessen Indikatoren für Eisprung, Labormessungen und menstruale Blutungsmuster gesammelt werden.
b. Materialien und Darreichungsformen
Die Testmedikation wird wie folgt verabreicht für die Progestine, das heißt Norgestimat (NGM), das Östrogen, das heißt Ethinylöstradiol (EE) und die Antiprogestine, das heißt Mifepriston oder RU 486 (RU):
Tabelle 1. Experimentelles cyklophasiges Verfahren gemäß Protokoll für die Empfängnisverhütung
Ein Vergleichsverfahren von 20 mcg EE + 180 mcg NGM, alternierend alle zwei bis vier Tage mit 20 mcg EE + 30 mcg NGM, ist mit umfaßt.
c. Studienpopulation
Die Studienpopulation für Verfahren 1 bis 5 und das Vergleichsverfahren stellen gesunde Frauen im gebärfähigen Alter in der Premenopause dar, geschützt vor Schwangerschaft durch den Gebrauch von Barriereempfängnisverhütungsmitteln, Sterilisation oder Abstinenz.
d. Verfahren – Eisprung und Lipidmessungen
Alle klinischen Laborbestimmungen stellen Standardindustrietests dar, die durch ein Zentrallabor durchgeführt werden können.
e. Ergebnisse
Mit einer geringeren Dosierung an EE verglichen mit dem cyklophasigen Standardempfängnisverhütungsverfahren würde eine Verringerung der Östrogen-bezogenen Nebeneffekte (wie Übelkeit, Gewichtszunahme, Blähungen, Kopfschmerzen) resultieren. Die geringere EE-Dosierung würde ebenfalls Veränderungen in mehreren Labormessungen bewirken, die eine geringere Blutkoagulationsfähigkeit und hepatitische Enzymzunahme anzeigen.
f. Diskussion
Ein Antiprogestin kann ein Östrogen während der Östrogen-dominanten Phase in einem cyklophasigen Verfahren ergänzen (Beispiel 1) oder ersetzen (Beispiel 2) mittels Induzierung einer Zunahme einer Steroidrezeptorkonzentration als eine Östrogendosis. Ein Antiprogestin kann ebenfalls das proliferative Endometrium stabilisieren, wodurch gestattet wird, das Östrogen während der Progestin-dominanten Phase zu eliminieren (Beispiele 4 und 5). Ein Antiprogestin kann ebenfalls ähnlich zu einem Progestin fungieren, indem es den Eisprung inhibiert und das poliferative Endometrium stabilisiert, um Durchbruchblutung zu verringern. Demgemäß kann ein Antiprogestin ein Progestin in der Östrogen-dominanten Phase ersetzen (Beispiele 3 und 5).
Beispiele 6 bis 8
a. Beschreibung der Studie
Die Studie stellt eine randomisierte, kontrollierte, doppelt blinde Studie von drei Hormonersatztherapie (HRT)-Verfahren dar mit einem cyklophasigen Standard-HRT-Vergleich. Die Testpersonen werden sechs Monate das bezeichnete HRT-Verfahren absolvieren, währenddessen Symptomfrequenzen, Blutungsmuster und Labormessungen gesammelt werden.
b. Materialien und Darreichungsformen Tabelle 2. Experimentelle cyklophasige Verfahren gemäß Protokoll für die Hormonersatztherapie.
Ein Vergleichsverfahren von 2 mg EP, alternierend alle zwei Tage mit 2 mg EP + 90 mcg NGM, würde mit umfaßt sein.
c. Population der Studie
Die Population der Studie für Verfahren 6 bis 8 und das Vergleichsverfahren stellten gesunde Frauen mit einem Alter von 40 Jahren oder älter in der Perimenopause oder Postmenopause dar.
d. Verfahren – Lipidmessungen
Alle klinischen Laborermittlungen stellten Standardindustrietests dar, die durch ein Zentrallabor vorgenommen werden können.
e. Ergebnisse
Symptome der Menopause, unregelmäßige Blutungen und Lipidveränderungen werden durch die Zugabe von einem Antiprogestin zu einem cyklophasigen Standard-HRT-Verfahren verbessert. Die cyklophasigen Standardverfahrensdosierungen an Östrogen und Progestin können verringert und klinische Verbesserungen mit der Zugabe an einem Antiprogestin erhalten werden.
f. Diskussion
Die Zugabe eines Antiprogestins zu dem cyklophasigen Verfahren potenziert die Wirkung des Östrogens und Progestins durch Verbesserung der Steroidrezeptorzunahme, induziert durch eine cyklophasige Standardöstrogendosis (Beispiel 6). Das Antiprogestin gestattet eine Verringerung der Östrogendosis (Beispiel 7) ohne eine Abnahme der vorteilhaften klinischen Wirkungen. Die Fähigkeit des Antiprogestin, die endometriale mitotische Aktivität zu verringern, ermöglicht es dem Antiprogestin, das Progestin bei der Verhinderung der endometrialen Hyperplasia zu ersetzten (Beispiel 8), ohne die nachteiligen Lipidwirkungen des Progestins in Kauf nehmen zu müssen.
Andere Östrogene und Progestine können jene in den Beispielen zur Verfügung gestellten ersetzen, um ähnliche vorteilhafte Ergebnisse zu erzielen.

Claims

Produkt, enthaltend: i) eine Vielzahl an einzelnen Tagesdosen einer wirksam den Eisprung unterdrückenden Menge an einem Gestagen; und ii) eine Vielzahl an einzelnen Tagesdosen einer wirksam einen Steroidrezeptor aufregulierenden Menge an einem Antigestagen, als eine kombinierte Zubereitung für den alternierend aufeinanderfolgenden Gebrauch für die Empfängnisverhütung beim Menschen, wobei (a) in einem Zeitraum von 2 bis 4 Tagen eine einzelne Tagesdosis an dem Antigestagen zu verabreichen ist, (b) in dem nächsten Zeitraum von 2 bis 4 Tagen eine einzelne Tagesdosis an dem Antigestagen zu verabreichen ist, und (a) und (b) aufeinanderfolgend für insgesamt 20 bis 24 Tage zu wiederholen sind.
Produkt nach Anspruch 1, wobei: die Komponente (i) weiterhin eine Vielzahl an einzelnen Tagesdosen an einer wirksamen eine Durchbruchblutung verhindernden Menge an einem Östrogen enthält; und die Komponente (ii) ferner eine Vielzahl an einzelnen Tagesdosen mit einer Menge an Gestagen, die geringer ist als die Menge an Gestagen in jeder einzelnen Tagesdosis der Komponente (i), und eine Vielzahl an einzelnen Tagesdosen mit einer Menge an Östrogen, die geringer ist als die Menge an Östrogen in jeder einzelnen Tagesdosis der Komponente (i), enthält.
Produkt nach Anspruch 2, wobei in jeder der Komponenten (i) und (ii) alle wirksamen Bestandteile in einer einzelnen Tagesdosis vorliegen.
Produkt nach Anspruch 2 oder 3, wobei das Östrogen Ethinylestradiol ist, das vorzugsweise in jeder einzelnen Tagesdosis einer Komponente (i) in einer Menge von 2 bis 30 μg zugegen ist.
Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ferner umfassend: iii) einen Placebo oder einen Nicht-Wirkstoff zur sequentiellen Verabreichung, wobei (d) der Placebo oder der Nicht-Wirkstoff täglich über einen Zeitraum von 4 bis 8 Tagen, der dem Zeitraum von 20 bis 24 Tagen folgt, zu verabreichen sind, und wobei die Schritte (a) bis (d) zu wiederholen sind.
Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Gestagen 19-Nortestosteron; Norgestimat, das vorzugsweise in jeder einzelnen Tagesdosis von Komponente (i) in einer Menge von 10 bis 250 μg zugegen ist; oder Norethidron, das vorzugsweise in jeder einzelnen Tagesdosis in der Komponente (i) in einer Menge von 350 bis 2500 μg zugegen ist, darstellt.
Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Antigestagen Mifepriston, Onapriston oder Lipopriston darstellt und wobei das Antigestagen vorzugsweise in jeder einzelnen Tagesdosis von Komponente (ii) in einer Menge von 1 bis 100 mg zugegen ist.
Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 7, das 12 Tagesdosen an Komponente (i) und 10 Tagesdosen an Komponente (ii) zur alternierend aufeinanderfolgenden Verabreichung [basierend] auf einem Zweitageszyklus enthält.
Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei jede einzelne Tagesdosis von Komponente (ii) eine den Eisprung hemmende Menge an dem Antigestagen enthält und wobei das Produkt für den Einsatz zur Verringerung von Durchbruchblutungen ist.
Produkt, enthaltend: (i) eine Vielzahl an einzelnen Tagesdosen, mit einer wirksamen, hormonersetzenden Menge an Östrogen; und (ii) eine Vielzahl an einzelnen Tagesdosen, jede mit einer Menge an Östrogen, die geringer ist als die in jeder einzelnen Tagesdosis von Komponente (i) gegenwärtige Menge an Östrogen, und einer wirksamen, eine endometriale Gewebewucherung verhindernden Menge an entweder einem Antigestagen oder einer Kombination eines Antigestagens und eines Gestagens, als eine kombinierte Zubereitung für den alternierend aufeinanderfolgenden Gebrauch in der Therapie des Ersatzes klimakterischer Wechseljahreshormone, wobei (a) in einem Zeitraum von 2 bis 4 Tagen eine einzelne Tagesdosis an Komponente (i) zu verabreichen ist, (b) in dem folgenden Zeitraum von 2 bis 4 Tagen eine einzelne Tagesdosis an Komponente (ii) zu verabreichen ist, und (c) und (d) aufeinanderfolgend zu wiederholen sind.
Produkt nach Anspruch 10, wobei das Östrogen ein im Wesentlichen natürliches menschliches Östrogen ist, das zu Estradiol und Estronsulfat metabolisiert.
Produkt nach Anspruch 10 oder 11, wobei das Östrogen Östropipat ist, das vorzugsweise in jeder einzelnen Tagesdosis in der Komponente (i) in einer Menge von 0,5 bis 3 mg zugegen ist.
Produkt nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei das Antigestagen in jeder einzelnen Tagesdosis in der Komponente (ii) in einer Menge von 1 bis 100 mg zugegen ist.
Produkt nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei das Gestagen, sofern zugegen, Norethindron darstellt, das vorzugsweise in jeder einzelnen Tagesdosis in der Komponente (ii) in einer Menge von 100 bis 1500 μg zugegen ist.
Produkt nach einem der Ansprüche 10 bis 14, wobei die Komponente (i) vier einzelne Tagesdosen und die Komponente (ii) drei einzelne Tagesdosen für die alternierend aufeinanderfolgende Verabreichung in einem (4 + 3) Tageszyklus umfasst.