DE60307602T2

DE60307602T2 - Kontinuierliche sulfatase-hemmende progestogen enthaltende hormonsubstitutions-therapie

Info

Publication number: DE60307602T2
Application number: DE60307602T
Authority: DE
Inventors: Michel Patrick Princeton CAUBEL; Joseph Andrew Princeton FRIEDMEN
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2002-03-11
Filing date: 2003-03-11
Publication date: 2007-10-04
Anticipated expiration: 2023-03-12
Also published as: AU2003220171A1; PT1482948E; WO2003077924A1; EP1482948B1; HK1070003A1; DE60307602D1; CA2478194A1; CY1105646T1; US20030229057A1; ATE336252T1; EP1482948A1; CN1652798A; JP2005519961A; ES2269999T3; DK1482948T3

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Hormonformulierungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einer besonderen Form von Hormonersatztherapie (hormon replacement therapy, HRT) zur Behandlung von post-menopausalen oder nicht menstruierenden Frauen. Genauer gesagt enthält das Medikament zur Verwendung in dieser besonderen Form von kontinuierlicher Hormonersatztherapie ein potentes die Sulfatase hemmendes Progestogen, bei dem es sich um Norgestimat (NGM) oder Norelgestromin (NGMN) handelt, und ein geeignetes Östrogen.
STAND DER TECHNIK
Eine Hormonersatztherapie, die eine Kombination aus Östrogen und Progestogen verwendet, ist an sich bekannt.
Die WO 00/59577-A offenbart eine unterbrochene Hormonersatztherapie mit niedrigdosiertem Östrogen, bei der eine pharmazeutische Zubereitung eine Vielzahl von Dosen für eine aufeinanderfolgende Verabreichung von Dosen umfasst, die in sich abwechselnden Phasen von Phasen mit relativ dominanter Östrogenaktivität und Phasen mit relativ dominanter Progestogenaktivität verabreicht werden. Die Phasen mit relativ dominanter Östrogenaktivität umfassen drei tägliche Dosen einer Substanz oder ein Äquivalent davon, welche eine Östrogenaktivität zeigt, die ungefähr 1 mg 17β-Östradiol pro Tag entspricht. Die Phasen mit relativ dominanter Progestogenaktivität umfassen drei tägliche Dosen einer Kombination aus einer Substanz oder eines Äquivalents davon, welche eine Ostrogenaktivität zeigt, die 1 mg 17β-Östradiol pro Tag entspricht, und einer Substanz, welche eine Progestogenaktivität zeigt, die ungefähr 90 μg Norgestimat pro Tag entspricht.
Die WO 01/52857-A offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Hormonersatztherapie. Die Zusammensetzung umfasst als einen ersten Wirkstoff ein Östrogen (oder ein natürliches oder synthetisches Derivat davon) in Mengen, die ausreichen, um Erkrankungen, Störungen und Symptome zu behandeln, die mit unzureichenden endogenen Östrogenspiegeln bei Frauen verbunden sind, und Drospirenon als einen zweiten Wirkstoff in Mengen, die aus reichen, um das Endometrium vor nachteiligen Wirkungen von Östrogen zu schützen, zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen oder Trägern.
Die US-A-6165491 offenbart eine Zusammensetzung auf der Grundlage von Progesteron und Östrogen, die zur Hormonersatztherapie in der Menopause vorgesehen ist. Die Zusammensetzung umfasst eine Suspension aus Progesteron in einem lipophilen Medium, das 17β-Östradiolvalerat, gelöst in diesem lipophilen Medium, umfasst, wobei das Gewichtsverhältnis von Progesteron zu der korresondierenden Base von 17β-Östradiol 25:600 beträgt.
Die EP-A-0309263 offenbart eine kontrazeptiv wirksame Formulierung und deren Verwendung bei einer Methode zur Kontrazeption und zum Hormonersatz. Die Formulierung setzt eine Kombination aus Östrogen und Progestin ein und dabei wechselt ein kurzer Zeitraum einer relativ dominanten Östrogenaktivität mit einem kurzem Zeitraum einer relativ dominanten Progestagenaktivität ab.
Die US-A-4906169 offenbart Dosierungseinheiten in Form von transdermaler Östrogen/Progestinabsorption, welche eine Stützschicht umfassen, wobei eine angrenzende Polymerschicht eine Klebeschicht darstellt, in der mindestens eine minimal wirksame Dosis eines Östrogens gelöst oder mikrodispergiert ist. An die Polymerschicht ist eine Klebeschicht angefügt, in der mindestens minimale Dosen von Progestin, vorzugsweise das natürliche Östrogen, 17β-Östradiol oder Ethinylöstradiol oder Kombinationen davon und das Progestin, Norethindron oder Norgestimat oder Kombinationen davon gelöst und/oder mikrodispergiert sind. Die transdermalen Absorptionsdosierungseinheiten werden in einem Verfahren zur Fertilitätskontrolle und Östrogenersatztherapie verwendet.
Die US-A-6071531 offenbart eine transdermale Arzneistoffabgabe, insbesondere Pflaster, und Verfahren zum transdermalen Verabreichen von 17-Deacetylnorgestimat entweder alleine oder in Kombination mit einem Östrogen, insbesondere Ethinylöstradiol. Diese Pflaster können auch verwendet werden, um eine Hormonersatztherapie verfügbar zu machen.
Die US-A-5968919 offenbart topische alkoholische oder wässrige alkoholische Gele, die Testosteron, Progesteron, Östradiol oder andere Hormone enthalten, die eine gesteigerte Penetration durch die Haut vermitteln, indem in die Formulierung 2-n-Nonyl-1,3-dioxolan oder ein anderes Hydrocarbylderivat von 1,3-Dioxolan oder 1,3-Dioxan oder Acetal als die die Penetration durch die Haut verstärkende Verbindung einschließen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Ein erheblicher Prozentsatz von menschlichen Brustkarzinomen sind hormonabhängig. Studien an Tieren und klinische Studien haben bestätigt, dass Östrogene, insbesondere Östradiol, die wichtigsten Hormone sind, die an der Förderung des Wachstums von hormonabhängigen Brusttumoren beteiligt sind (siehe die Referenzen Nr. 1 auf 493, Nr. 2 auf 967, Nr. 7 auf 1589, Nr. 8 auf 525, Nr. 9 auf 135, Nr. 10 auf 225, Nr. 11 auf 625 und Nr. 12 auf 1497).
Die Plasmaspiegel von Östron und Östradiol in post-menopausalen Frauen sind sehr niedrig (siehe die Referenzen Nr. 1 auf 493 und Nr. 11 auf 626). Doch die Konzentration von Östron und Östradiol in Brusttumorgewebe ist um eine Größenordnung höher als die Plasmakonzentrationen (siehe die Referenzen Nr. 1 auf 493, Nr. 2 auf 967 und Nr. 13 auf 641). Die 1 zeigt den enzymatischen Vorgang, durch den Östrogene in menschlichen Brustkrebszellen lokal gebildet werden und dadurch verfügbar gemacht werden, um das Wachstum zu fördern (siehe die Referenz Nr. 10 auf 229). Unter Bezugnahme auf 1 haben Studien gezeigt, dass das Enzym Sulfatase mindestens 10 × wichtiger ist bei der Bildung von Östrogenen als das Enzym Aromatase (siehe die Referenzen Nr. 1 auf 493, Nr. 2 auf 967, Nr. 4 auf 17, Nr. 5 auf 931, Nr. 7 auf 1589, Nr. 8 auf 525, Nr. 9 auf 135, Nr. 10 auf 228, Nr. 11 auf 626 und 628 und Nr. 13 auf 641). Folglich ist es der Sulfatase-Stoffwechselweg, der den wichtigsten Stoffwechselweg darstellt, der die lokale Bildung von Östrogenen in menschlichen Brustkrebszellen fördert.
Da Östradiol einer der Hauptfaktoren ist, der an der Förderung des Wachstums von hormonabhängigen Brusttumoren beteiligt ist, und der Sulfatase-Stoffwechselweg den Hauptstoffwechselweg für die Bildung von Östradiol in der Brust darstellt, würde eine Abnahme der Östradiolbildung durch Unterdrückung des Sulfatase-Stoffwechselwegs eine potentielle therapeutische Maßnahme beim Umgang mit Brustkrebs aufweisen (siehe die Referenzen Nr. 1 auf 493, Nr. 3 auf 55, Nr. 4 auf 17, Nr. 5 auf 931, Nr. 6 auf 123 und Nr. 11 auf 631). Die Unterdrückung des Sulfatase-Stoffwechselwegs wird eine die Brust schützenden Wirkung haben.
Unter einem Aspekt macht die Erfindung eine HRT-Behandlung verfügbar, um die Sulfataseaktivität in menschlichen Brustkrebszellen kontinuierlich zu supprimieren, oder sie macht eine HRT-Behandlung mit einer außergewöhnlichen Suppression der Sulfataseaktivität in menschlichen Brustkrebszellen verfügbar.
Unter einem anderen Aspekt macht die folgende Erfindung eine HRT-Behandlung verfügbar, um die Östrogenbildung in menschlichen Brustkrebszellen kontinuierlich zu supprimieren, oder sie macht eine HRT-Behandlung mit einer außergewöhnlichen Suppression der Östrogenbildung in menschlichen Brustkrebszellen verfügbar.
Unter noch einem anderen Aspekt macht die vorliegenden Erfindung eine HRT-Behandlung verfügbar, welche die Exposition der Brust gegenüber lokal gebildetem Östrogen minimiert; sie macht eine HRT-Behandlung verfügbar, welche die Exposition der Brust gegenüber Östrogenen im Vergleich zu anderen HRT-Behandlungen mit einer äquivalenten Östrogendosis reduziert; oder sie macht eine HRT-Behandlung mit der geringsten Exposition der Brust gegenüber Östrogen im Vergleich zu anderen HRT-Behandlungen mit einer äquivalenten Östrogendosis verfügbar.
Unter einem anderen Aspekt macht die vorliegende Erfindung eine HRT-Behandlung verfügbar, die dazu neigt, die Exposition der Brust gegenüber solchen Mengen an Östrogen zu begrenzen, die während der Behandlung verabreicht werden.
Unter noch einem weiteren Aspekt macht die vorliegende Erfindung eine HRT-Behandlung verfügbar, welche eine außergewöhnliche und kontinuierliche die Brust schützende Wirkung verfügbar macht.
Unter einem anderen Aspekt macht die vorliegende Erfindung eine HRT-Behandlung verfügbar, welche die Risikofaktoren, die mit Brustkrebs verbunden sind, minimiert.
Referenzen:

1. Inhibition of Estrone Sulfatase Enzyme in Human Placenta and Human Breast Carcinoma; T. R. JEFFRY EVANS et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. Band 39, Nr. 4A 1991, S. 493–499.
2. In Vitro Effect of Synthetic Progestogens on Estrone Sulfatase Activity in Human Breast Carcinoma; ODILE PROST-AVALLET et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Band 39, Nr. 6, 1991, S. 967–973.
3. Effect of the progestagen R5020 (promegestone) and of progesterone on the uptake and on the transformation of estrone sulfate in MCF-7 and T-47d human mammary cancer cells: correlation with progesterone receptor levels; JORGE R. PASQUALINI et al., Cancer Letters, 66 (1992) 55–60, Elsevier Scientific Publishers Ireland Ltd.
4. Action of Danazol On The Conversion Of Estrone Sulfate To Estradiol And On The Sulfatase Activity In The MCF-7, T-47D and MDA-MB-231 Human Mammary Cancer Cells; B-L NGUYEN et al.; J. Steroid Biochem, Molec. Biol. Band 46, Nr. 1, 1993, S. 17–23.
5. Effect of Promegestone, Tamoxifen, 4-Hydroxytamoxifen and ICI 164,384 on the Oestrone Sulphatase Activity of Human Breast Cancer Cells; GERARD CHETRITE et al., Anticancer Research 13; 931–934 (1993).
6. Inhibition Of Steroid Sulfatase Activity By Danazol; KJELL CARLSTROM et al., Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 107–111
7. Effect of the Progestagen Promegestone (R-5020) on mRNA of the Oestrone Sulphatase in the MCF-7 Human Mammary Cancer Cells; JORGE R. PASQUALINI et al., Anticancer Research 14: 1589–1594 (1994).
8. Effect of Nomegestrol Acetate on Estrone-sulfatase and 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Activities in Human Breast Cancer Cells; G. CHETRITE et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. Band 58, Nr. 5/6, S. 525–531, 1996.
9. Effect of Tibolone (Org. OD14) and its Metabolites on Estrone Sulphatase Activity in MCF-7 and T-47D Mammary Cancer Cells; G. CHETRITE et al., Anticancer Research 17: 135–140 (1997)
10. Progestins and Breast Cancer; J. R. PASQUALINI et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. Band 65, Nr. 1-6, S. 225–235, 1998
11. Control of Estradiol In Human Breast Cancer. Effect of Medrogestone on Sulfatase, 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase And Sulfotransferase Activities in Human Breast Cancer Cells; JORGE RAUL PASQUALINI et al., Euro. Congr. On Menopause (1998), S. 625–633.
12. Constitutive Expression of the Steroid Sulfatase Gene Support the Growth of MCF-7 Human Breast Cancer Cells in Vitro and in Vitro; MATTIE R. JAMES et al., Endocrinology, Band 142, Nr. 4, S. 1497–1505.
13. Concentrations of Estrone, Estradiol and Their Sulfates, And Evaluation of Sulfatase and Aromatase Activities in Patients with Breast Fibroadenoma; J. R. PASQUALINI et al., Int. J. Cancer, 70, S. 639–643 (1997).

KURZFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Kombination aus Östrogen und Norgestimat oder Norelgestromin zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einer Methode zur Verhütung von Brustkrebs verfügbar gemacht, wobei eine Hormonersatztherapie verfügbar gemacht wird, wie in den angehängten Ansprüchen definiert.
In einer bevorzugten Ausführung umfasst eine solche Therapie einen Zyklus aus separaten Dosiereinheiten, die an eine schrittweise tägliche orale Verabreichung über die Länge des Zyklus angepaßt sind, wobei die Dosierungseinheiten, in einer Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, eine Kombination aus einem Östrogen in einer zum Hormonersatz wirksamen Menge enthalten und Norgestimat oder Norelgestromin in einer Menge, die sowohl eine das Endometrium schützende wirksame Menge als auch eine die Brust schützende wirksame Menge ist.
In einer anderen bevorzugten Ausführung umfasst eine solche Therapie ein oder mehrere transdermale Pflaster, die an die schrittweise Verabreichung über die Länge des Zyklus angepasst sind, wobei die transdermalen Pflaster der Einheit gemeinsam für einen Zyklus einer kontinuierlichen Verabreichung eine Kombination aus einem Östrogen in einer zum Hormonersatz wirksamen Menge enthalten und Norgestimat oder Norelgestromin in einer Menge, die sowohl eine das Endometrium schützende wirksame Menge als auch eine die Brust schützende wirksame Menge ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführung umfasst eine solche Therapie eine oder mehrere Vaginalringe, die an eine schrittweise Verabreichung über die Länge des Zyklus angepasst sind, wobei die Vaginalringe der Einheit gemeinsam für einen Zyklus einer kontinuierlichen Verabreichung eine Kombination aus einem Östrogen in einer zum Hormonersatz wirksamen Menge enthalten und Norgestimat oder Norelgestromin in einer Menge, die sowohl eine das Endometrium schützende wirksame Menge als auch eine die Brust schützende wirksame Menge ist.
Die Anmelder haben überraschenderweise entdeckt, dass von einer solchen Behandlung erwartet wird, dass sie im Vergleich zu anderen Hormonersatztherapien mit äquivalenten Östrogendosen mit reduzierten Östrogenspiegeln in der Brust einhergehen.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt den enzymatischen Vorgang, der an der Bildung und Umwandlung von Östrogenen bei menschlichen Brustkrebsarten beteiligt ist.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die HRT-Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung wird kontinuierlich Zyklus für Zyklus ohne Unterbrechung von entweder der Östrogen- oder Progestogenverabreichung an eine post-menopausale Frau oder eine Frau mit einem Östrogenmangel, die einer solchen Behandlung bedarf, verabreicht. Es ist beabsichtigt, als Frauen mit einem Östrogenmangel solche Frauen zu bezeichnen, die einen unreifen Östrogenmangel aus natürlichen oder künstlichen Gründen aufweisen, wie etwa chemische Kastration, Entfernung des Uterus und/oder der Ovarien etc. Das Verabreichungsverfahren kann ein transdermales, vaginales oder orales Verfahren sein. Wenn die Verabreichung transdermal erfolgt, wird ein geeignetes Pflaster kontinuierlich während der Ersatztherapie getragen, wie erforderlich. Wenn die Verabreichung vaginal erfolgt, wird eine geeignete vaginale Vorrichtung wie etwa ein Ring kontinuierlich während der Ersatztherapie eingesetzt, wie erforderlich. Wenn die Verabreichung oral erfolgt, werden tägliche orale Dosierungseinheiten verabreicht.
Der Verabreichungszyklus dauert gewöhnlich 28 Tage oder länger, er kann jedoch bis zu 60 und sogar 90 Tage verlängert oder auf 21 Tage gekürzt sein. Im Fall einer HRT-Behandlung kann der Zyklus eine Behandlung einschließen, bei der es eine tägliche oder wöchentliche Variation bezüglich der Dosis des verabreichten Wirkstoffs gemäß eines festgelegten Musters gibt. In einem solchen Fall wird die Behandlung, einschließlich einer Dosisvariation, Zyklus für Zyklus wiederholt. Der Zyklus kann auch eine Behandlung sein, bei der es keine Variation bezüglich des verabreichten Wirkstoffs gibt. In einem solchen Fall ist der Zyklus nichts anderes als eine Bezugsgröße, welche eine Einheit darstellt, die in Bezug auf die Verabreichung oder den Verkauf zweckmäßig ist. In jedem Fall wird ein HRT-Produkt, welches die fragliche HRT-Behandlung verwendet, in Zykluseinheiten verschrieben, verkauft und verabreicht. Das HRT-Produkt auf der Grundlage eines Zyklus könnte in 1–10 Vaginalringen bestehen, die eingesetzt werden und dann alle 7, 14 oder 21 Tage je nach ihrer Gestaltung ersetzt werden. Das HRT-Produkt auf der Grundlage eines Zyklus könnte in 2–10 transdermalen Pflastern bestehen, die aufgeklebt und dann alle 7, 10 oder 14 Tage je nach ihrer Gestaltung ersetzt werden. Das HRT-Produkt auf der Grundlage eines Zyklus könnte in 21, 28, 56 oder mehr Tabletten bestehen, die täglich oral verabreicht werden.
„Östrogen" bezieht sich hier auf einen Modulator des Östrogenrezeptors mit entweder einer agonistischen oder antagonistischen Wirkung auf den Östrogenrezeptor, vorzugsweise jedoch mit einer agonistischen Wirkung. Es kann jedes konventionelle Östrogen eingesetzt werden als ein geeigneter Bestandteil der HRT-Behandlung dieser Erfindung. Zusätzliche zu dem weithin eingesetzten 17β-Östradiol können auch 17α-Ethinylöstradiol, Ester und Ether von 17α-Ethinylöstradiol, wie etwa beispielsweise 17α-Ethinylöstradiol-3-dimethylaminopropionat, 17α-Ethinylöstradiol-3-cyclopentylether (Qienestrol) und 17α-Ethinylöstradiol-3-methylester (Mestranol) als Östrogenbestandteil eingesetzt werden. Natürliche Östrogene, wie etwa Östron, Östronsufat, Östronsulfatpiperazinsalz, Östradiol und Östriol und deren Ester können ebenfalls eingesetzt werden. Konjugierte Pferdeöstrogene (conjugated equine estrogens, CEE) oder konjugierte Östrogene (conjugated estrogens, CE) sind zu dieser Verwendung gut bekannt. Geeignete synthetische Östrogene oder synthetische Östrogenmodulatoren zur Verwendung hier schließen Tamoxifen, Toremifen, Ormeloxifen, Modrefen, Fulvestrant, Lasofoxifen, Bazedoxifen (TSE-424), Arzoxifen, Tesmilifen, Miproxifen, EM-652 (Sch-57068), 3339 (Aventis), Ospemifen (Fc 1271A), ERA-923, GTx-006, HM-101, DPC-974, A-007, SP-8490, WAY-140424, Tibolon, Levodoxiphen, Raloxifen ein. Das bevorzugte Östrogen ist 17β-Östradiol, das auf dem Gebiet der Hormonersatztherapie gut bekannt ist und jetzt in kommerziell verfügbaren HRT-Produkten verwendet wird.
Das Ziel einer jeden HRT-Behandlung ist, ein oder mehrere von etlichen Symptomen der Menopause oder eines induzierten menopauseartigen Zustands durch die Verabreichung von ausreichend Östrogen zu lindern. Das Östrogen könnte in ausreichenden Mengen verabreicht werden, um Hitzewallungen und Nachtschweiß zu lindern, um die Schlafmuster und das Gesamtbefinden der Patientin zu verbessern. Das Östrogen könnte in ausreichenden Mengen verabreicht werden, um vor dem Verlust von Calcium aus dem Skelett zu schützten, insbesondere aus den Wirbelkörpern, wodurch Quetschfrakturen und einem Verlust der Körpergröße vorgebeugt wird. Das Östrogen könnte in einer ausreichenden Menge verabreicht werden, um das Risiko, an einer ischämischen Herzerkrankung zu versterben, zu reduzieren. Das Östrogen könnte in einer ausreichenden Menge verabreicht werden, um die Vaskularisierung und Gesundheit der Vaginalmukosa und des Urogenitaltrakts zu schützen. Hier würde die Verabreichung einer Hormonersatzmenge an Östrogen an post-menopausale Frauen oder Frauen mit einem Östrogenmangel, die einer solchen Behandlung bedürfen, eine teilweise oder vollständige Linderung in Bezug auf eines oder mehrere dieser Ziele verfügbar machen.
In einer Beschreibung einer Hormonersatzmenge an Östrogen wird über jeden geeigneten Weg ausreichend Östrogen verabreicht, derart, dass sie tatsächlich ungefähr 0,25 mg bis ungefähr 2,5 mg an oral verabreichtem 17β-Östradiol entspricht. Vorzugsweise sollte ein sol ches Östrogen in einer Menge verabreicht werden, die tatsächlich ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 1,5 mg an oral verabreichtem 17β-Östradiol entspricht.
In einer anderen Beschreibung einer Hormonersatzmenge an Östrogen wird durch jeden geeigneten Weg ausreichend Östrogen verabreicht, derart, dass sie tatsächlich ungefähr 10 μg bis ungefähr 200 μg an oral verabreichtem 17α-Ethinylöstradiol entspricht. Vorzugsweise sollte ein solches Östrogen in einer Menge verabreicht werden, die tatsächlich ungefähr 25 μg bis ungefähr 100 μg an verabreichtem 17α-Ethinylöstradiol entspricht. Es folgt, dass im Fall einer täglichen oralen Tablette eine bevorzugte Dosis von 17β-Östradiol (oder einer HRT-entsprechenden Menge eines geeigneten Östrogens) zwischen ungefähr 0,25 mg bis ungefähr 2,5 mg, und stärker bevorzugt zwischen ungefähr 0,5 bis ungefähr 1,5 mg, verabreicht wird. Spezielle tägliche orale Tabletten könnten 0,5, 0,75, 1,0 oder 1,5 mg 17β-Östradiol enthalten. Im Fall eines Vaginalrings gibt der bevorzugte Ring systemisch eine tägliche Dosis von 17β-Östradiol (oder eine HRT-entsprechende Menge eines geeigneten Östrogens) zwischen ungefähr 0,15 mg bis ungefähr 1,5 mg, und stärker bevorzugt zwischen ungefähr 0,3 mg bis ungefähr 9 mg, an die Zirkulation ab. Ein spezieller Vaginalring könnte für eine Woche eingesetzt werden und in dieser Zeit systemisch eine durchschnittliche tägliche Dosis von 0,3, 0,45, 0,6 oder 0,9 mg 17β-Östradiol an die Zirkulation abgeben. Im Fall eines transdermalen Pflasters gibt ein bevorzugtes Pflaster systemisch eine tägliche Dosis von 17β-Östradiol (oder eine HRT-entsprechende Menge eines geeigneten Östrogens) zwischen ungefähr 0,15 mg bis ungefähr 1,5 mg, und stärker bevorzugt zwischen ungefähr 0,3 mg bis ungefähr 0,9 mg, an die Zirkulation ab. Ein bestimmtes Pflaster könnte für eine Woche getragen werden und in diesem Zeitraum an die Oberfläche der Haut eine mittlere tägliche Dosis von 0,3, 0,45, 0,6 oder 0,9 mg 17β-Östradiol abgeben. Ungeachtet des zuvor Gesagten ist hier beabsichtigt, herkömmliche Menge an Östrogen zu verwenden, da es nicht der Östrogenbestandteil ist, der für die Erfindung kritisch ist. Personen, die sich auf dem Fachgebiet auskennen, haben Kenntnis von erforderlichen Dosen an kontinuierlich verabreichtem Östrogen bei HRT-Behandlungen.
Norgestimat (NGM) oder Norelgestromin (NGMN) sind die Progestogene, die hier verwendet werden, und sie sind jeweils auf dem Gebiet der Hormonersatztherapie bekannt. Tatsächlich wird Norgestimat heutzutage in mindestens einem kommerziell verfügbaren HRT-Produkt verwendet. Das bevorzugte Progestogen ist Norelgestromin (17-d-Norgestimat). Norelgestromin ist der Hauptmetabolit von Norgestimat beim Menschen, wobei 80% und mehr von Norgestimat zu Norelgestromin in vivo umgesetzt werden. Aus diesem Grund wird eine Hemmung der Sulfataseenzymaktiviät, welche für Norelgestromin gezeigt wurde, Norgesti mat zugeschrieben. Selbstverständlich kann es, um eine entsprechende Hemmung der Sulfataseenzymaktiviät zu erhalten, notwendig sein, eine größere Dosis an Norgestimat im Vergleich zu jeder Dosis an Norelgestromin zu verabreichen.
Die Ziele einer jeden HRT-Behandlung werden grundsätzlich durch die Verabreichung eines Östrogens erreicht, das in der Praxis 17β-Östradiol ist. Das NGM oder NGMN wird in Verbindung mit dem Östrogen verabreicht, nicht so sehr, um den fraglichen Zustand zu behandeln, sondern teilweise, um der Wirkung des Östrogens auf das Endometrium entgegenzuwirken. Es ist beobachtet worden, dass die Langzeitverabreichung eines Östrogens, dem durch die Verabreichung von NGM oder NGMN nicht entgegengewirkt wird, zu einer wesentlichen Zunahme der Inzidenz von Krebs des Endometriums führt. Folglich ist es ein erstes Erfordernis für die HRT-Behandlung hier, dass NGM oder NGMN in einer Menge verabreicht wird, bei der es sich um eine das Endometrium schützende wirksame Menge handelt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es jetzt ein zusätzliches Erfordernis, dass das NGM oder NGMN an post-menopausale Frauen oder Frauen mit einem Östrogenmangel verabreicht wird, die einer Hormonersatztherapie bedürfen, in einer Menge, bei der sich um eine die Brust schützende wirksame Menge handelt. Bei einer Beschreibung einer die Brust schützenden Menge an NGM oder NGMN, und wobei eine das Endometrium schützende Menge angenommen wird, wird eine aktive Verbindung verabreicht, die ausreicht, um während eines wesentlichen Teils eines jeden Tags für eine wesentliche Suppression der Sulfataseaktivität zu sorgen, beispielsweise 50% oder mehr und vorzugsweise 67% oder mehr und besonders bevorzugt 75% oder mehr. Ein wesentlicher Teil eines Tages soll einen Zeitraum von mindestens vier Stunden bedeuten, kann im Rahmen der Erfindung jedoch einen Zeitraum von mindestens acht Stunden oder 12 Stunden oder sogar 24 Stunden bedeuten.
Im Fall einer täglichen oralen Tablette wird eine bevorzugte Dosis an Norgestimat oder Norelgestromin zwischen 30 μg und 500 μg, und stärker bevorzugt zwischen 45 μg bis 300 μg, verabreicht. Spezielle tägliche orale Tabletten können 45, 60, 90, 120, 180 oder 250 μg Norgestimat oder Norelgestrmin enthalten. Im Fall eines Vaginalrings gibt ein bevorzugter Ring systemisch eine tägliche Dosis von Norgestimat oder Norelgestromin zwischen 20 μg und 300 μg, und stärker bevorzugt zwischen 30 μg und 180 μg, an die Zirkulation ab. Ein spezieller Vaginalring könnte für eine Woche eingesetzt werden und in diesem Zeitraum systemisch eine mittlere tägliche Dosis von 25, 35, 50, 70, 100 oder 140 μg Norgestimat oder Norelgestromin an die Zirkulation abgeben. Im Fall eines transdermalen Pflasters gibt ein bevorzugtes Pflaster systemisch eine tägliche Dosis von Norgestimat oder Norelgestromin zwischen 20 μg und 300 μg, und stärker bevorzugt zwischen 30 μg und 180 μg, ab. Ein spezielles Pflaster könnte für eine Woche getragen werden und in diesem Zeitraum systemisch eine mittlere tägliche Dosis von 25, 35, 50, 70, 100 oder 140 μg Norgestimat oder Norelgestromin an die Zirkulation abgeben.
In Tabelle 1 werden bevorzugte orale tägliche HRT-Behandlungen gemäß der vorliegenden Erfindung offenbart, welche Norgestimat (NGM) oder Norelgestromin (NGMN) enthalten.
Tabelle 1
In Tabelle 2 werden bevorzugte transdermale HRT-Behandlungen oder Behandlungen mit einem Vaginalring unter Verwendung von wöchentlichen Pflastern oder Ringen offenbart, welche Norgestimat (NGM) oder Norelgestromin (NGMN) enthalten. Die wöchentlichen Pflaster oder Ringe geben systemisch die angegebene mittlere tägliche Dosis an NGM oder NGMN an die Zirkulation ab.
Tabelle 2
Das Östrogen und NGM oder NGMN werden oral verabreicht, vorzugsweise zusammen in Tabletten, die auch einen pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Träger enthalten, sie können jedoch auch getrennt verabreicht werden. Geeignete Träger schließen Magnesiumcar bonat, Magnesiumstearat, Talkum, Laktose, Zucker, Peptin, Dextrin, Stärke, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und derartiges ein. Die Tablette kann auch eine oder mehrere Substanzen enthalten, welche als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsmittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder Tablettensprengmittel wirken, ebenso wie einkapselnde Materialien. Im Allgemeinen werden die Wirkstoffe zusammen mit den gewöhnlichen Additiven, Trägern und/oder den geschmackverbessernden Mitteln, die normalerweise in der Galenik verwendet werden, in Übereinstimmung mit allgemein akzeptierten pharmazeutischen Praktiken verarbeitet. Die Hormon enthaltenden Tabletten könnten auch Nahrungsmittelsupplemente enthalten, wie etwa beispielsweise Eisensupplemente, Folsäure, Calcium, Vitamin B₆, Vitamin B₁₂ etc. Bei der Herstellung einer typischen Tablette werden die Wirkstoffe mit sprühgetrockneter Laktose, einem Schmiermittel und einem Farbstoff granuliert und komprimiert.
Orale Tabletten werden vorzugsweise in Form eines pharmazeutischen Kits oder einer Pakkung verpackt, bei denen die täglichen Dosierungen zur richtigen aufeinanderfolgenden Verabreichung angeordnet sind. Diese Erfindung bezieht sich deshalb auch auf eine pharmazeutische Einheit, welche die Tabletten der Behandlung in einer synchronisierten, festgelegten Sequenz enthalten, wobei die Sequenz oder Anordnung der Dosiereinheiten der Behandlung mit einer täglichen Verabreichung entspricht.
Das Östrogen und NGM oder NGMN können transdermal zusammen durch Verwendung eines Pflasters verabreicht werden. Ganz allgemein sind Pflastervorrichtungen, welche mindestens eine Matrix als Arzneimittelreservoir zum Zurückhalten des Arzneimittels und zum Bemessen der Ablagerung oder Abgabe des Arzneimittels an die Haut, eine Stützschicht und eine Klebeschicht zum Kleben der Vorrichtung auf den Körper der Patientin enthalten. Die Vorrichtung kann andere Schichten enthalten, wie etwa eine die Arzneimittelfreisetzungsrate steuernde Schicht zum Modulieren der Abgaberate und ähnliches. Die Vorrichtung könnte Permeationsverstärker enthalten, um die Rate der Penetration von Arzneistoffen durch die Haut zu steigern. Pflaster sind gut bekannt und werden von Fachleuten gut verstanden. Pflaster werden jetzt bei vermarkteten Produkten zur Verabreichung von bestimmten Progestogenen, und speziell für die Verabreichung von 17β-Östradiol, eingesetzt. Spezielle Pflaster und sogar deren Anwendung auf Steroide von dem Typ, wie er hier beschrieben wird, werden in den US-Patenten Nr. 5,474,783, 5,656,286, 5,958,446, 6,024,976, 5,252,334, 5,006,342 und 4 906,463 beschrieben.
Das Östrogen und NGM oder NGMN können zusammen intravaginal durch Verwendung eines Rings verabreicht werden. Ganz allgemein handelt es sich bei Ringen um Vorrichtungen mit einem elastomeren Bereich oder Körper, in dem das aktive Steroid dispergiert ist und der als ein Reservoir und Bemesser für die Diffusion von Wirkstoff an die Auskleidung der Vagina wirkt. Der Ring kann vollständig aus Elastomer zusammengesetzt sein, wobei das Steroid homogen darin dispergiert ist, wie in dem US-Patent 3,545,397 beschrieben. Der Ring kann einen inerten inneren Kern aufweisen, der von einer den Wirkstoff enthaltenden elastomeren Schicht umgeben ist, wie in dem US-Patent Nr. 4,012,496 beschrieben. Der Ring kann einen den Wirkstoff enthaltenden elastomeren inneren Kern aufweisen, der durch eine dünne elastomere Schicht umgeben ist, die anfänglich keinen Wirkstoff enthält. Der Ring kann einen inerten Kern aufweisen, der durch eine den Wirkstoff enthaltende elastomere Schicht umgeben ist und weiterhin durch eine elastomere äußere Schicht von variabler Dicke umgeben ist, die anfänglich keinen Wirkstoff enthält, wie in dem US-Patent Nr. 4,292,965 beschrieben. Das Elastomer, die geschichtete Gestaltung des Rings, sein Oberflächenbereich, die Konzentration des Wirkstoffs, die Art des Wirkstoffs etc. tragen alle gemeinsam dazu bei, die Freisetzungsrate des Wirkstoffs zu bestimmen. Ringe sind Fachleuten gut bekannt und werden von diesen verstanden. Ringe werden jetzt bei vermarkteten Produkten für die Verabreichung bestimmter Steroide eingesetzt. Weitere spezielle Ringe und ihre Anwendung auf Steroide von dem Typ, wie er hier beschrieben wird, werden in dem US-Patenten Nr. 4,871,543 und 5,188,835 beschrieben.
BIOLOGISCHE TESTVERFAHREN
Chemikalien
[6,7-³H(N)]-Östronsulfat (³H-E₁S), Ammoniumsalz (spezifische Aktivität 53 Ci/mmol) und [4-¹⁴C]-Östradiol-(¹⁴C-E₂) (spezifische Aktivität 57 mCi/mmol) wurden von New England Nuclear Division (DuPont de Nemours, Les Ulls, Frankreich) bezogen. Die Reinheit der Radioisotope wurde durch Dünnschichtchromatographie (TLC) im geeigneten System vor einer Verwendung bestimmt. E₁S, Ammoniumsalz, unmarkiertes E₁ und E₂ (analytischer Reinheitsgrad) wurden von Sigma Aldrich Chimie (St Quentin Fallavier, Frankreich) erhalten. 17-Deacetylnorgestimat (NGMN; 13-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-on-oxim) war ein Geschenk des R. W. Johnson Pharmaceutical Research Institute, Medicinial Chemistry Department (Raritan, NJ, USA); Medroxyprogesteronactetat (MPA, 17α-Acetoxy- 6α-methylprogesteron) wurde von Sigma-Aldrich Chimie erhalten. Alle anderen Chemikalien wiesen den höchsten kommerziell verfügbaren Reinheitsgrad auf.
Zellkultur
Die hormonabhängigen menschlichen Brustdrüsenkrebszelllinien MCF-7 und T-47D wurden in Minimalmedium (Eagle's minimal essential medium, MEM), gepuffert mit 10 mmol/l HEPES (pH 7,6), supplementiert mit 2 mmol/l L-Glutamin, 100 U/ml Penicillin-Streptomycin und 5% fötalem Kälberserum (FCS) (A. T. G. C., Marne-la-Vallée, Frankreich) für T-47D oder 10% FCS für MCF-7-Zellen wachsen gelassen und bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre von 5% CO₂ inkubiert. Die Medien wurden zweimal wöchentlich gewechselt. Die Zellen wurden alle 10 bis 12 Tage passagiert und in 75 cm²-Kolben (A. T. G. C.) in einer Dicht von 3 × 10⁶ Zellen pro Kolben ausplattiert. Vier Tage vor den Experimenten wurden die Zellen in MEM mit 5% steroiddepletiertem behandeltem FCS überführt. Das FCS war über Nacht bei 4°C mit dextranbeschichteter Aktivkohle (dextran-coated charcoal, DCC) (0,1–1 Gew.-%, DCC-FCS) behandelt worden. Die Zelllinien MCF-7 und T-47D wurden gemäß Budapester Vertrag unter den Referenzen MCF7_JJPRD und T47D_JJPRD am 17. Mai 2002 bei The Belgian Co-ordinated Collections of Microorganisms (BCCM), Laboratorium voor Moleculaire Biologie, Universiteit Gent, K. L. Ledeganckstraat 35, B-9000 Gent, Belgien hinterlegt und sind öffentlich zugänglich unter den Zugangsnummern LMBP 5862CB bzw. LMBP 5863CB.
Isolierung und Quantifizierung von [³H]-Östradiol aus menschlichen Brustdrüsenkrebszellen, die mit [³H]-E₁S inkubiert wurden
Zellen, die noch nicht konfluent waren, wurden vier Stunden bei 37°C in MEM-DCC-FCS unter Zugabe von 5 × 10^–9/l [³H]-E₁S alleine (Kontrollzellen) oder in Kombination mit folgenden verschiedenen Verbindungen inkubiert: NGMN oder MPA, gelöst in Ethanol (Endkonzentration < 0,2%), in einem Konzentrationsbereich von 5 × 10^–5 bis 5 × 10^–9 Mol/l. Die Kontrollzellen erhielten nur das Vehikel Ethanol. Nach 24 Stunden wurde das Medium entfernt, die Zellen wurden zweimal mit eiskalter gepufferter Salzlösung nach HANK (Hank's buffered saline solution, HBSS, calcium- und magnesiumfrei) (A. T. G. C.) gewaschen und durch Abkratzen geerntet. Nach Zentrifugation wurde das Pellet mit 80% Ethanol behandelt, und die Radioaktivität wurde für mindestens 24 Stunden bei –20°C extrahiert. Die zelluläre Radioaktivitätsaufnahme wurde in dem ethanolischen Überstand bestimmt, und der DNA- Gehalt in dem restlichen Pellet wurde nach Burton, Biochem Journal 62: 315–323, 1956 bestimmt. Es wurde [¹⁴C]-E₂ (5000 dpm) zugesetzt, um analytische Verluste darzustellen, und unmarkiertes E₁ und E₂ (50 μg) wurden als Träger und Referenzindikatoren verwendet. In den ethanolischen Gesamtextrakten wurde E₂ durch Dünnschichtchromatographie (TLC) auf Silicagel 60F₂₅₄ (Merck, Darmstadt, Deutschland), entwickelt in einem Chloroform-Ethylacetat-System (4:1, Vol./Vol.), isoliert. Nach Sichtbarmachung der Östrogene unter U. V. bei 254 nm wurden die entsprechenden Gebiete in kleinen Stücken ausgeschnitten, in Flüssigszintillationsfläschchen mit Ethanol (0,5 ml) platziert und 30 Minuten extrahieren lassen. Es wurden 3 ml Opti-Fluor (Packard, Rungis, Frankreich) zugesetzt, und die Fläschchen wurden auf den Gehalt an ³H und ¹⁴C mit einer Quench-Korrektur durch externe Standardisierung untersucht. Die quantitative Bestimmung von E₂ wurde in Prozent der Gesamtradioaktivität, die mit den Zellen zusammenhing, berechnet, und dann als fMol gebildetes E₂/mg DNA aus E₁S ausgedrückt.
Statistische Analyse
Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler der Mittelwerte (standard error of the mean, SEM) ausgedrückt. Es wurde der t-Test nach Student verwendet, um die Signifikanz der Unterschiede zwischen den Mittelwerten zu bestimmen; p-Werte ≤ 0,05 wurden als signifikant betrachtet.
Ergebnisse
Die Tabelle 3 zeigt die Wirkungen von Konzentrationen an NGMN und Medroxyprogesteronacetat (MPA) auf die Umsetzungen von E₁S zu E₂ in der hormonabhängigen menschlichen Brustkrebszelllinie T-47D. Die Daten sind die Mittelwerte ± SEM von Doppelbestimmungen aus drei unabhängigen Experimenten. * p ≤ 0,05 vs. Kontrollwerte (nicht behandelte Zellen); ** p ≤ 0,005 vs. Kontrollwerte (nicht behandelte Zellen).
Tabelle 3 T-47D
Tabelle 4 zeigt die Wirkungen von Konzentrationen an NGMN und Medroxyprogesteronacetat (MPA) auf die Umsetzung von E₁S zu E₂ in der hormonabhängigen menschlichen Brustkrebszelllinie MCF-7. Die Daten sind die Mittelwerte ± SEM von Doppelbestimmungen aus drei unabhängigen Experimenten. * p ≤ 0,05 vs. Kontrollwerte (nicht behandelte Zellen); ** p ≤ 0,005 vs. Kontrollwerte (nicht behandelte Zellen).
Tabelle 4 MCF-7
Tabelle 5 zeigt die IC₅₀-Werte für NGMN und Medroxyprogesteronacetat (MPA) für die Umsetzung von E₁S zu E₂ in den hormonabhängigen menschlichen Brustkrebszelllinien MCF-7 und T-47D. Die IC₅₀-Werte entsprechen der 50%igen Hemmung des Umsatzes von E₁S zu E₂ und wurden unter Verwendung einer nicht-linearen Regressionsanalyse bestimmt.
Tabelle 5

Claims

Verwendung einer Kombination aus Östrogen und Norgestimat oder Norelgestromin zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Verhütung von Brustkrebs während einer Hormonersatztherapie, welches den Schritt eines kontinuierlichen Verabreichens einer Kombination aus einer Menge an Östrogen, die als Hormonersatz wirksam ist, und einer Menge an Norgestimat oder Norelgestromin, die zum Schutz des Endometriums und der Brust wirksam ist, an eine Frau in der Postmenopause oder mit einem Östrogenmangel, die einer solchen Therapie bedarf, umfasst.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Schritt des kontinuierlichen Verabreichens an eine Frau in der Postmenopause oder mit einem Östrogenmangel, die einer solchen Therapie bedarf, einen Zyklus aus getrennten Dosiereinheiten umfasst, die an eine aufeinanderfolgende tägliche orale Verabreichung über die Länge des Zyklus angepasst sind.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Schritt des kontinuierlichen Verabreichens an eine Frau in der Postmenopause oder mit einem Östrogenmangel, die einer solchen Therapie bedarf, ein oder mehrere transdermale Pflaster umfasst, die an eine aufeinanderfolgende Verabreichung über die Länge des Zyklus angepasst sind.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Schritt des kontinuierlichen Verabreichens an eine Frau in der Postmenopause oder mit einem Östrogenmangel, die einer solchen Therapie bedarf, einen oder mehrere Vaginalringe umfasst, die an die aufeinanderfolgende Verabreichung über die Länge des Zyklus angepasst sind.