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DE69422163T2 - Glycerolderivat, vorrichtung und pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

Glycerolderivat, vorrichtung und pharmazeutische zusammensetzung

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DE69422163T2
DE69422163T2 DE69422163T DE69422163T DE69422163T2 DE 69422163 T2 DE69422163 T2 DE 69422163T2 DE 69422163 T DE69422163 T DE 69422163T DE 69422163 T DE69422163 T DE 69422163T DE 69422163 T2 DE69422163 T2 DE 69422163T2
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DE
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carbamoyl
dioleylglycerol
ethyl
dimethylaminoethyl
carbamate
Prior art date
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DE69422163T
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DE69422163D1 (de
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Tadaaki Ohgi
Junichi Yano
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Nippon Shinyaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
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Publication date
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Publication of DE69422163T2 publication Critical patent/DE69422163T2/de
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Description

    GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit der Allgemeinformel [I]
  • in der R¹ und R² nicht gleich sind und eines von R¹ oder R² -OY darstellt und das andere von R¹ oder R² -A-(CH&sub2;)n-E darstellt, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, E Pyrrolidino, Piperidino, substituiertes oder nichtsubstituiertes Piperazino, Morpholino, substituiertes oder nichtsubstituiertes Guanidino oder
  • darstellt (wobei R³ und R&sup4; gleich oder unterschiedlich sind und jedes von beiden Wasserstoff, (C&sub1;- C&sub4;)-Alkyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl oder Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, 2-(Methylamino)ethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-(Methylamino)propyl, 3-Dimethylaminopropyl, Ethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-(Etyhlamino)ethyl, 2-Diethylaminoethyl, 3-(Ethylamino)propyl, 3- Diethylaminopropyl, n-propylaminomethyl, di-n-Propylaminomethyl, 2-(n-Propylamino)ethyl, 2-(di- n-Propylamino)ethyl, 3-(n-Propylamino)propyl oder 3-(di-n-Propylamino)propyl darstellt).
  • A ist eines der folgenden (1), (2), (3), (4) oder (5):
  • R und Y sind gleich oder unterschiedlich, und jedes von beiden stellt eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 10 bis 30 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten Fettsäurerest mit 10 bis 30 Kohlenstoffatomen dar.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist von großem Nutzen als Bestandteil der DDS(Arzneimittel-Transportsystem)-Vorrichtung. Der Begriff "Vorrichtung" bezeichnet einen Stoff, der die Funktion hat, eine physiologisch wirksame Substanz zu transportieren, z. B. einen Träger.
    • BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • Bekannt ist, daß eine Vorrichtung, die ein bestimmtes positiv geladenes Lipid (z. B. ein kationisches Liposom) aufweist, für den Transport von Genen in die Zelle nützlich ist (z. B. JP-A- 4108391, W091/17424). Bekannt ist auch, daß bei gemeinsamer Gabe einer Nucleinsäure, wie beispielsweise einer doppelsträngigen RNA, und einer Vorrichtung, wie beispielsweise einem kationischen Liposom, eine potenzierte Interferoninduktor-Wirkung entsteht (US-Patent 5.049.386). Es wird allgemein vermutet, daß aufgrund der negativen Ladung der Nucleinsäure, beispielsweise eines Gens, die Nucleinsäure einen Komplex mit einem kationischen Liposom bildet, der mit der Zellmembran verschmilzt, und die Nucleinsäure des Gens o. ä. ihren Weg in die Zelle findet.
  • Als kationisches Liposom ist Lipofectin® (Fa. Bethesda Research Laboratories Life Technologies Inc.) bekannt, das N-[1-(2,3-Dioleyloxy)propyl]-N,N,N-trimethylammoniumchlorid (nachstehend "DOTMA") und Dioleylphosphatidylethanolamin in einem Verhältnis von 1 : 1 aufweist.
  • Da jedoch DOTMA als Bestandteil von Lipofectin eine quaternäre Ammoniumverbindung ist und somit eine hohe hämolytische Toxizität besitzt, ist es nicht für pharmazeutische Zwecke geeignet.
  • Man hat versucht, die Wirkung des Liposoms dadurch zu erhöhen, daß man das DOTMA des Lipofectins durch ein Cholesterolderivat ersetzt hat (III. Internationales Symposium zu katalytischen RNAs und gezielter Gentherapie zur Behandlung der HIV-Infektion, 6. bis 11. Dezember 1992).
  • EP-A-0.146.258 und JP-A-60/04066 beschreiben Glycerolderivate, die als pharmazeutisch wirksame Agenzien, insbesondere als Thrombozytenagregationsinhibitoren, verwendbar sind und die Allgemeinformel
  • (-N = heterocyclische Gruppe).
  • haben.
  • In J. Med. Chem., Jg. 28, 1985, S. 106-110 wird ein spezieller Lipidester derγ-Aminobutansäure für eine neuartige Behandlung neuropsychiatrischer Störungen beschrieben, der die Formel
  • hat, wobei der Teil des Moleküls, der von derγ-Aminobutansäure (GABA) abgeleitet ist, ein neuropharmakologisch wirksamer Teil und der andere Teil des Moleküls der Trägerteil zum Transport der GABA in das ZNS ist. Diese Verbindung wirkt als Prodrug, die ihre GABA-Aktivität im ZNS nach der Hydrolyse freisetzt.
  • In J. Pharm. Pharmacol., Jg. 41, 1989, S. 191-193 wird ein Diglyceridester derγ-Aminobutansäure beschrieben, der die Formel
  • hat und als Prodrug mit einer filarientötenden Wirkung wirkt.
  • EP-A-0.451.763 beschreibt insbesondere Verbindungen mit der Allgemeinformel
  • oder
  • die ein stabiles Monoschicht-Liposom bilden können und bei denen das Entweichen des enthaltenen Arzneimittels vernachlässigt werden kann.
  • J. Am. Chem. Soc., Jg. 77, 1955, S. 112-116 beschreibt insbesondere die Synthese von 2- Glycyl-1,3-distearin mit der Formel
    • KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Ziel der Erfindung ist es, eine Lipid-Vorrichtung, die funktionell dem kationischen Liposom entspricht und dennoch weniger toxisch ist, und ein Lipid als Bestandteil dieser Vorrichtung zur Verfügung zu stellen.
  • Durch intensive Forschung fanden die Erfinder, daß die vorstehenden Probleme durch Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung an Stelle von DOTMA im Lipofectin gelöst werden könnten, und arbeiteten die vorliegende Erfindung aus.
  • Ein wesentliches Merkmal der Erfindung ist die Struktur der Verbindung mit der Allgemeinformel [I]. Die erfindungsgemäße Verbindung ist eine neuartige Verbindung, die nicht in der Literatur beschrieben ist.
  • Die Struktur der Verbindung ist dadurch gekennzeichnet, daß dort, wo Glycerol das Grundskelett bildet, eine der drei Hydroxylgruppen von Glycerol durch eine Gruppe mit der Formel -A-(CH&sub2;)n-E, in der für A, n und E die vorstehenden Definitionen gelten, substituiert worden ist.
  • Ein weiteres wesentliches Merkmal der Erfindung besteht darin, daß A in der vorstehenden Formel -A-(CH&sub2;)n-E eines der folgenden (1), (2), (3), (4) oder (5) ist:
  • Bei keiner der speziellen erfindungsgemäßen Verbindungen liegt das Amin in der Substituentengruppe E als quaternäres Ammonium vor. In JP-A-4108391 wird zwar dargelegt, daß ein Lipid mit einer quaternären Ammoniumgruppe als Lipid-Bestandteil eines Liposoms oder einer Vorrichtung ausreicht, jedoch sind diese quaternären Ammoniumverbindungen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ungeeignet.
  • Das durch E substituierte Piperazino umfaßt unter anderem 4-Methylpiperazino, 4-
  • Ethylpiperazino, 4-n-Propylpiperazino, 4-Isopropylpiperazino, 4-n-Butylpiperazino, 4- Isobutylpiperazino, 4-(2-Hydroxyethyl)piperazino, 4-(2-hydroxypropyl)piperazino und 4-(3- Hydroxypropyl)piperazino.
  • Das durch E substituierte Guanidino umfaßt unter anderem Methylguanidino, Ethylguanidino, n-Propylguanidino, N,N-Dimethylguanidino, N,N-Diethylguanidino, N,N-di-n-Propylguanidino, N,N'-Dimethylguanidino, N,N'-Diethylguanidino, N,N'-di-n-Propylguanidino, N,N,N'-Trimethylguanidino, N,N,N'-Triethylguanidino, N,N,N'-tri-n-Propylguanidino, N,N,N',N'-Tetramethylguanidino, N,N,N',N'-Tetraethylguanidino und N,N,N',N'-tetra-n-Propylguanidino.
  • Das (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl für R³ und R&sup4; umfaßt unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl.
  • Das Hydroxy(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl für R³ und R&sup4; umfaßt unter anderem Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl und 3-Hydroxypropyl.
  • R³ und R&sup4; umfassen unter anderem Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, 2-(Methylamino)ethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-(Methylamino)propyl, 3-Dimethylaminopropyl, Ethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-(Ethylamino)ethyl, 2-Diethylaminoethyl, 3-(Ethylamino)propyl, 3-Diethylaminopropyl, n-Propylaminomethyl, di-n-Propylaminomethyl, 2-(n-Propylamino)ethyl, 2- (di-n-Propylamino)ethyl, 3-(n-Propylamino)propyl und 3-(di-n-Propylamino)propyl.
  • Weiter Bezug nehmend auf Allgemeinformel [I] sind R und Y gleich oder unterschiedlich, und jedes von beiden stellt eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 10 bis 30 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten Fettsäurerest mit 10 bis 30 Kohlenstoffatomen dar. Vorzugsweise sind jedoch R und Y gleich, und jedes stellt einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff oder ungesättigten Fettsäurerest mit etwa 12 bis 20 Kohlenstoffatomen dar. Am allerbesten stellen R und Y beispielsweise Oleyl oder Oleoyl dar.
  • A ist vorzugsweise eine Carbamat- oder Esterbindung.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung hat nur ein sehr niedriges toxisches Potential.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung mit der Allgemeinformel [I] kann unter anderem durch folgende Verfahren hergestellt werden: (1) R¹ stellt OY dar, und A stellt -O-C(=O)-NH- dar:
  • (wobei B typischerweise Imidazolyl, Halogen oder Phenoxy ist. Das Halogen kann beispielsweise Chlor, Brom oder Iod sein. Für R, Y, E und n gelten die vorstehenden Definitionen.)
  • Wie vorstehend schematisch dargestellt, kann die erfindungsgemäße Verbindung [I] durch Reaktion von [II] mit [III] synthetisiert werden.
  • Diese Reaktion zwischen [II] und [III] kann unter Verwendung von 1 bis 3 Äquivalenten von [III] pro Äquivalent von [I] in Gegenwart eines Lösungsmittels bei 0 bis 150ºC 1 bis 20 Stunden lang durchgeführt werden. Als Reaktionslösungsmittel kann Dimethylformamid, Pyridin, Toluen, Benzen, Ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform usw. verwendet werden. Zur Reaktionsbeschleunigung kann eine Base wie Triethylamin zugegeben werden. Außerdem kann [III] zunächst unter Verwendung von Natriumhydrid, n-Butyllithium o. ä. in dem vorstehenden Lösungsmittel in ein Metallsalz umgewandelt und dann mit [II] zur Reaktion gebracht werden. (2) R¹ stellt OY dar, und A stellt -NH-C(=O)-O- dar:
  • (wobei für B, R, Y, E und n die vorstehenden Definitionen gelten).
  • Die erfindungsgemäße Verbindung [I] kann durch Reaktion von [IV] mit M nach dem vorstehenden Reaktionsschema unter Verwendung ähnlicher Reaktionsbedingungen wie den unter (1) genannten synthetisiert werden. (3) R¹ stellt OY dar, und A stellt -NH-C(=O)-O- dar:
  • (wobei für R, Y, E und n die vorstehenden Definitionen gelten).
  • Die erfindungsgemäße Verbindung [I] kann durch Reaktion von [VI] mit [III'] nach dem vorstehenden Reaktionsschema unter Verwendung ähnlicher Reaktionsbedingungen wie den unter (1) genannten synthetisiert werden. (4) R¹ stellt OY dar, und A stellt -O-C(=O)-NH- dar:
  • (wobei für R, Y, E und n die vorstehenden Definitionen gelten).
  • Die erfindungsgemäße Verbindung [I] kann durch Reaktion von [IV'] mit [VII] nach dem vorstehenden Reaktionsschema unter Verwendung ähnlicher Reaktionsbedingungen wie den unter (1) genannten synthetisiert werden. (5) R¹ stellt OY dar, und R² stellt -A-(CH&sub2;)n-E dar:
  • (wobei für A, E und n die vorstehenden Definitionen gelten).
  • Die erfindungsgemäße Verbindung [I] kann durch Umwandlung der Hydroxylgruppen dieser Verbindung in die Substituentengruppen R und Y durch Reaktion mit geeigneten Acylierungsagenzien (z. B. Anhydriden oder Säurechloriden von Fettsäuren) synthetisiert werden. Dieses Syntheseverfahren wird vorzugsweise verwendet, wenn R und Y Fettsäurereste sind.
    • < Synthese der Ausgangsverbindungen [IV], [IV'],[V], [VI], [VII] und [VIII> (1) Synthese der Ausgangsverbindung [IV']
  • Die Ausgangsverbindung [IV'] kann normalerweise nach folgendem Reaktionsschema
  • synthetisiert werden:
  • (wobei Tr Trityl und Ts Tosyl darstellt und für R und Y die vorstehenden Definitionen gelten).
    • (2) Synthese der Ausgangsverbindung [IV]
  • Die Ausgangsverbindung [IV] kann normalerweise nach folgendem exemplarischen Verfahren synthetisiert werden: Von Verbindung [IV'] ausgehend kann Verbindung [IV] nach dem herkömmlichen Verfahren, z. B. Azidifizierung und nachfolgende Reduktion, synthetisiert werden.
    • (3) Synthese der Ausgangsverbindung [V]
  • Die Ausgangsverbindung [V], in der B beispielsweise Imidazolyl ist, kann durch Reaktion der Verbindung [III'] mit N,N'-Carbonyldiimidazol in Pyridin bei Umgebungstemperatur synthetisiert werden.
    • (4) Synthese der Ausgangsverbindung [VI]
  • Die Ausgangsverbindung [VI] kann durch Reaktion der Verbindung [IV] mit Diphosgen synthetisiert werden.
    • (5) Synthese der Ausgangsverbindung [VII]
  • Die Ausgangsverbindung [VII] kann normalerweise ohne weiteres durch Reaktion der Verbindung [III] mit Diphosgen oder durch Reaktion einer Verbindung mit der Formel HOOC-(CH&sub2;)n-E (wobei für n und E die vorstehenden Definitionen gelten) mit DPPA (Diphenylphosphorylazid) in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triethylamin oder Pyridin bei 0 bis 150ºC synthetisiert werden.
    • (6) Synthese der Ausgangsverbindung [VIII]
  • 1) Die Verbindung [VIII], in der A -O-C(=O)-NH- ist, kann normalerweise nach folgendem
  • Reaktionsschema synthetisiert werden:
  • (wobei Im Imidazolyl ist).
  • 2) Die Verbindung [VIII], in der A -NH-C(=O)-O- ist, kann normalerweise nach folgendem Reaktionsschema synthetisiert werden: (wobei Im Imidazolyl ist und für E und n die vorstehenden Definitionen gelten).
  • 3) Die Verbindung [VIII], in der A -O-C(=S)-NH- ist, kann normalerweise nach folgendem Reaktionsschema synthetisiert werden:
  • (wobei Im Imidazolyl ist).
  • 4) Die Verbindung [VIII], in der A -OSO&sub2;-NH- ist, kann normalerweise nach folgendem Reaktionsschema synthetisiert werden:
  • (wobei für E und n die vorstehenden Definitionen gelten).
  • 5) Die Verbindung [VIII], in der A -O-P(=O)(-CH&sub3;)-O- ist, kann normalerweise nach folgendem Reaktionsschema synthetisiert werden:
  • (wobei BT 1-Benzotriazolyl ist).
  • Nachstehend ist ein Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt:
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dilaurylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dimyristylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dipalmitylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dilineolylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-2-O-lauryl-1-O-myristylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1-O-oleyl-2-O-palmitylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1-O-lineoleyl-2-O-oleylglycerol,
  • 3-O-(Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(4-Dimethylaminobutyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-di-n-Propylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Diisopropylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-di-n-Butylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Diisobutylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-di-sec-Butylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethyl]carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Methylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Ethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-n-Propylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-n-Butylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Aminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(N,N-di-(2-hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino)ethyl]carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(4-Methylpiperazino)ethyl]carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Morpholinoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Piperidinoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Pyrrolidinoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Diethylaminoethyl)thiocarbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)thiocarbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]thiocarbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Pyrrolidinoethyl)thiocarbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Diethylaminoethyl)sulfamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]sulfamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Pyrrolidinoethyl)sulfamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • O-(2-Diethylaminoethyl)-O'-(2, 3-dioleyloxypropyl)methylphosphonate,
  • O-(2-Dimethylaminoethyl)-O'-(2,3-dioleyloxypropyl)methylphosphonate,
  • O-[2-(N,N-di(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]-O'-(2,3-dioleyloxypropyl)methylphosphonate,
  • O-(2-Pyrrolidinoethyl)-O'-(2,3-dioleyloxypropyl)methylphosphonate,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dilauroylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dimyristoylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dipalmitoylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dilinolenylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1-O-oleoyl-2-O-palmitoylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1-O-linolenyl-2-O-oleylglycerol,
  • 3-O-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-di-n-Propylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Diisopropylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethyl]carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Ethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(N,N'-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino)ethyl]carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Piperdinoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Pyrrolidinoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Aminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Diethylaminoethyl)thiocarbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)thiocarbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]thiocarbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Pyrrolidinoethyl)thiocarbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Diethylaminoethyl)sulfamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]sulfamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • 3-O-(2-Pyrrolidinoethyl)sulfamoyl-1,2-O-dioleylglycerol,
  • O-(2-Diethylaminoethyl)-O'-(2,3-dioleoyloxypropyl)methylphosphonate,
  • O-(2-Dimethylaminoethyl)-O'-(2,3-dioleoyloxypropyl)methylphosphonate,
  • O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]-O'-(2,3-dioleoyloxypropyl)methylphosphonate,
  • O-(2-Pyrrolidinoethyl)-O'-(2,3-dioleoyloxypropyl)methylphosphonate,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dilaurylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dimyristylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dipalmitylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dilineolylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1-O-lauryl-3-O-myristylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1-O-lauryl-3-O-palmitylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1-O-linolyl-3-O-oleylglycerol,
  • 2-O-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(4-Dimethylaminobutyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-di-n-Propylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Diisopropylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-di-n-Butylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Diisobutylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-di-sec-Butylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-Ethyl-N-methyl)aminoethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Methylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Ethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-n-Propylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Butylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Aminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[2-(4-Methylpiperazino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Morpholinoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Piperidinoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Pyrrolidinoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)thiocarbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Diethylaminoethyl)thiocarbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]thiocarbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Pyrrolidinoethyl)thiocarbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Diethylaminoethyl)sulfamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]sulfamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • 2-O-(2-Pyrrolidinoethyl)sulfamoyl-1,3-O-dioleylglycerol,
  • O-(2-Diethylaminoethyl)-O'-(1-3-dioleyloxypropyl)methylphosphonat,
  • O-(2-Diethylaminoethyl)-O'-(1-3-dioleyloxypropyl)methylphosphonat,
  • O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]-O'-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)methylphosphonat,
  • O-(2-Pyrrolidinoethyl)-O'-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)methylphosphonat,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-diolauroylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dimyristoylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dipalmitoylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dipalmitoylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dilinolenylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1-O-oleoyl-3-O-palmitoylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1-O-linolenyl-3-O-oleoylglycerol,
  • 2-O-(Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(3-Dimethylaminopropyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-di-n-Propylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Diisopropylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-Methyl-N-n-butylamino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Ethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino) ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(N,N,N',N'-Tetramethylguanidino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Morpholinoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Piperidinoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Pyrrolidinoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(4-Ethylpiperazino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(4-(2-Hydroxyethyl) piperazino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Diethylaminoethyl)thiocarbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)thiocarbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]thiocarbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Pyrrolidinoethyl)thiocarbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Diethylaminoethyl)sulfamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)aminoethyl]sulfamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • 2-O-(2-Pyrrolidinoethyl)sulfamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol,
  • O-(2-Dimethylaminoethyl)-O'-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)methylphosphonat,
  • O-(2-Aminoethyl)-O'-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)methylphosphonat,
  • O-(2-Diethylaminoethyl)-O'-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)methylphosphonat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dilauryloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dimyristyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dilinoleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2-lauryloxy-3-linoleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(3-myristyloxy-2-oleyloxypropyl)carbamat,
  • 3-Dimethylaminopropyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 4-Dimethylaminobutyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminobutyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-di-n-Propylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-di-n-Butylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Ethylmethylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Ethylaminobutyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-n-Propylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-[N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-[N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-[N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino]ethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-(4-Methylpiperadino)ethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Morpholinoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Piperidinoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)thiocarbamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)thiocarbamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)thiocarbamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)thiocarbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)sulfamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)sulfamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)sulfamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)sulfamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dilauroyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dimyristoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dipalmitoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dilinolenyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2-oleoyloxy-3-palmitoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2-linolenyloxy-3-oleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 3-Dimethylaminopropyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Diisopropylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-di-n-Propylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Ethylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-[N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-[N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino]ethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Piperidinoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Aminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)thiocarbamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)thiocarbamat,
  • 2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)aminoethyl]-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)thiocarbamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)thiocarbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)sulfamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)sulfamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)aminoethyl]-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)sulfamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)sulfamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dilauryloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dimyristyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dilinoleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1-lauryloxy-3-linoleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1-myristyloxy-3-oleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1-oleyloxy-3-palmityloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 3-Dimethylaminopropyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 4-Dimethylaminobutyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Diethylaminobutyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-di-n-Propylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-di-n-Butylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Methylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Ethylaminobutyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-n-Propylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-n-Butylamino-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-[N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl) amino]ethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-[N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-[N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino]ethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-(4-Methylpiperadino)ethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Piperidinoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)thiocarbamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)thiocarbamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)thiocarbamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)thiocarbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)sulfamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)sulfamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)sulfamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)sulfamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dilauroyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dimyristyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dipalmitoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dilinolenyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1-oleoyloxy-3-palmitoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1-linolenyloxy-3-oleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 3-Dimethylaminopropyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Diisopropylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 3-di-n-Propylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Ethylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-[N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-[N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino]ethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Piperidinoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Aminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)thiocarbamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)thiocarbamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)thiocarbamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)thiocarbamat,
  • 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)sulfamat,
  • 2-Diethylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)sulfamat,
  • 2-[N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino]ethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)sulfamat,
  • 2-Pyrrolidinoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)sulfamat,
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen werden 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl- 1,2-O-dioleylglycerol, 3-O-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol, 2-O-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol usw. bevorzugt. Besonders bevorzugt wird 3-O-(2- Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol.
  • Ein weiteres wesentliches Merkmal der Erfindung besteht in der Vorrichtung, die eine erfindungsgemäße Verbindung [I] und ein Phospholipid aufweist und die Funktion eines DDS hat.
  • Als lipidhaltige Vorrichtungen, die die Funktion eines DDS haben, sind Liposome und Fettemulsionen bekannt. Die Vorrichtung, die die DDS-Funktion gemäß der vorliegenden Erfindung erfüllt (nachstehend "erfindungsgemäße Vorrichtung"), gehört zur Kategorie dieser Vorrichtungen.
  • Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann nur dann eine der verschiedenen Formen wie Lipidsuspension, Liposom etc. annehmen, wenn sie die Eigenschaft hat, eine physiologisch wirksame Substanz in die Zelle zu transportieren.
  • Das Phospholipid als Bestandteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann beispielsweise Phosphatidylethanolamin oder Phosphatidylcholin sein.
  • Das Verhältnis der erfindungsgemäßen Verbindung zum Phospholipid der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist zweckmäßigerweise 0,1 : 9,9 bis 9,9 : 0,1 (erfindungsgemäße Verbindung Phospholipid (Molverhältnis)), vorzugsweise 1 : 9 bis 9 : 1 (erfindungsgemäße Verbindung: Phospholipid (Molverhältnis)), und für noch bessere Ergebnisse 1 : 3 bis 3 : 1 (erfindungsgemäße Verbindung: Phospholipid (Molverhältnis)).
  • Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann beispielsweise nach folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann normalerweise auf einfache Weise dadurch hergestellt werden, daß der erfindungsgemäßen Verbindung das Phospholipid in Gegenwart von Wasser beigemischt wird. Sie kann auch nach einem Verfahren hergestellt werden, das ein Auflösen der erfindungsgemäßen Verbindung und des Phospholipids in Chloroform, ein gründliches Abscheiden des Chloroforms unter einem Stickstoffgasstrom, ein gründliches Rühren des Gemisches unter Zugabe von Wasser und eine mehrminütige Beschallung des Gemisches umfaßt.
  • Ein weiteres wesentliches Merkmal der Erfindung besteht in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die erfindungsgemäße Vorrichtung und eine physiologisch wirksame Substanz aufweist.
  • Wie vorstehend erwähnt, kann nicht erwartet werden, daß eine Substanz mit einer hohen physiologischen Wirksamkeit außerhalb der Zelle diese Wirksamkeit in vollem Umfang auch dann aufweist, wenn ihr Eindringungsvermögen in die Zelle gering ist, es sei denn, die Dosis wird erhöht. Der Stand der Technik ist, daß aus diesem Grund zahlreiche der potentiell wirksamen Arzneimittel nicht klinisch genutzt werden können. Das bedeutet nicht nur einen großen Verlust für die Industrie, sondern ist auch vom Standpunkt des Schutzes der Volksgesundheit bedauerlich.
  • Wenn die physiologisch wirksame Substanz jedoch zusammen mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung verabreicht wird, wird diese Substanz auch dann in die Zelle gelassen, wenn sie nur ein geringes intrazelluläres Eindringungspotential aufweist, und sie kann ihre Wirksamkeit in der Zelle mit beachtlicher Leichtigkeit ausreichend entfalten. Das bedeutet eine starke Wiederbelebung nützlicher Arzneimittel, die bislang unentwickelt geblieben sind.
  • Daher ist die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung (nachstehend "erfindungsgemäße Zusammensetzung") von großem Nutzen sowohl für die Industrie als auch im Hinblick auf die Volksgesundheit.
  • Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann für physiologisch wirksame Substanzen verwendet werden, die beim Eindringen in die Zelle wirksam sind. Auch wenn eine physiologisch wirksame Substanz, die bereits ein gutes Eindringungsvermögen in die Zelle aufweist, zusammen mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung verabreicht wird, wird das Eindringen in die Zelle weiter verbessert, und somit kann die Dosis der Substanz verringert werden, so daß die Gefahr von Nebenwirkungen gemindert werden kann.
  • Die physiologisch wirksame Substanz, die für die erfindungsgemäße Vorrichtung verwendet werden kann, umfaßt unter anderem wasserlösliche anionische Verbindungen, antitumorigene Substanzen, antivirale Substanzen und Antibiotika, genauer gesagt, Nucleinsäureverbindungen wie doppelsträngige RNAs und Nucleinsäuren mit zwei oder drei gegenläufigen Strängen, saure Saccharide wie Heparinsulfat und Dextransulfat, Cytokinine, sekundäre Messenger wie cyclisches AMP, ATP und IP&sub3;, Penicilline und Cephalosporine, Vitamine wie Vitamin C und Retinole, weitere bekannte säureresthaltige Arzneimittel, Interferone (&alpha;, &beta;, &gamma;), Interleukine (IL-1, IL-2), Kolonie-stimulierender Faktor (CSF), Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), Levamisol, Bestatin, Retinsäure, 5- Fluorouracil (5-FU), Cytosinarabinosid (Ara-C), Adeninarabinosid (Ara-A), Cisplatin (CDDP), Cyclophosphamid, Azidothymidin (AZT) und andere.
  • Die doppelsträngige RNA umfaßt unter anderem folgende Verbindungen:
    • (1) Homopolymer-Homopolymer-Komplexe 1. Basenmodifiziert
  • Polyinosinsäure-Polycytidylsäure,
  • Polyinosinsäure-Poly(5-bromocytidylsäure),
  • Polyinosinsäure-Poly(2-thiocytidylsäure),
  • Poly(7-deazainosinsäure)-Polycytidylsäure,
  • Poly(7-deazainosinsäure)-Poly(5-bromocytidylsäure).
    • 2. Ribosemodifiziert
  • Poly(2'-azidoinosinsäure)-Polycytidylsäure.
    • 3. Phosphatmodifiziert
  • Polyinosinsäure-Poly(cytidin-5'-thiophosphat).
    • (2) Homopolymer-Copolymer-Komplexe
  • Polyinosinsäure-Poly(cytidylsäure-uridylsäure),
  • Polyinosinsäure-Poly(cytidylsäure-4-thiouridylsäure).
    • (3) Synthetische Nucleinsäure-Polykation-Komplexe
  • Polyinosinsäure-Polycytidylsäure-poly-L-lysin.
    • (4) Weitere
  • Polyinosinsäure-Poly(1-vinylcytidylsäure).
  • Die Nucleinsäure mit gegenäufigen Strängen umfaßt unter anderem natürliche Nucleinsäuren und deren Derivate wie Nucleinsäuren mit einer Methylphosphonat-, Phosphorthioat- oder Phosphordithioat-Gruppe als innere Bindung und deren Derivate.
  • Das Masseverhältnis der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur physiologisch wirksamen Substanz ist vorzugsweise 1 : 0,1 bis 1 : 10 (erfindungsgemäße Vorrichtung: physiologisch wirksamer Substanz).
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann durch Zugabe einer physiologisch wirksamen Substanz zur erfindungsgemäßen Vorrichtung und durch Bewegen des Gemisches mit geeigneten Mitteln hergestellt werden. Die Zusammensetzung kann auch durch Zugabe der physiologisch wirksamen Substanz während der Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form von Dosiseinheiten verabreicht und kann an Tiere und Menschen intravenös, intraarteriell, oral, ins Gewebe, lokal (z. B. transkutan) oder rektal verabreicht werden. Besonders bevorzugt werden die intravenöse, intraarterielle und lokale Verabreichung. Natürlich wird die Zusammensetzung in der für den jeweiligen Verabreichungsweg geeigneten Darreichungsform verabreicht, wie z. B. Injektionen, perorale Präparate, Inhalationsmittel, Augentropfen, Salben, Zäpfchen usw.
  • Obwohl die Dosierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung als Arzneimittel vorzugsweise unter Berücksichtigung der Art des Wirkstoffs, der Darreichungsform, der patientenabhängigen Faktoren wie Alter und Körpermasse, des Verabreichungsweges, der Art und Schwere der Erkrankung etc. festgelegt wird, ist die übliche Wirkstoff-Dosis für einen Erwachsenen im allgemeinen 0,1 mg bis 10 g/Tag, vorzugsweise 1 mg bis 500 mg/Tag. In einigen Fällen kann eine niedrigere Dosis ausreichen, während in anderen Fällen eine höhere Dosis benötigt werden kann. Die Dosis kann in fraktionierten Dosen oder in Abständen von einigen Tagen verabreicht werden.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
    • Vergleichsbeispiel 1: Synthese von 1,2-O-Dioleylglycerol
  • (1) In 50 ml Pyridin wurden 4,6 g (50 mmol) Glycerol gelöst, und anschließend wurden 13,9 g (50 mmol) Tritylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter reduziertem Druck eingedickt, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Chloroform-Methanol) getrennt, und es wurden 9,5 g (59%) 1-O-Tritylglycerol erhalten.
  • (2) In 120 ml Xylen wurden 3,22 g (10 mmol) 1-O-Tritylglycerol gelöst, und anschließend wurden 3,36 g (30 mmol) t-Butoxykalium unter Argon zugegeben. Nach 5minütigem Rühren wurden 30 ml einer Lösung von 12,8 g (30 mmol) Oleyl-p-toluensulfonat in Xylen tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten unter reduziertem Druck (20 bis 30 mmHg) bei Umgebungstemperatur und dann 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser geeinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/n- Hexan-Ethylacetat) getrennt, und es wurden 6,10 g (73%) 1,2-O-Dioleyl-3-O-tritylglycerol erhalten.
  • (3) 6,10 g (7,3 mmol) 1,2-O-Dioleyl-3-O-tritylglycerol wurden mit 5%iger Trichloressigsäure/Methylenchlorid (50 ml, Masse/Volumen) bei Umgebungstemperatur 1 Stunde reagieren gelassen. Die organische Schicht wurde dann mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Chloroform) getrennt, und es wurden 3,75 g (87%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz, CH&sub3; · 2), 1,14 bis 1,44 (44H, m, CH&sub2; · 22), 1,48 bis 1,68 (4H, m, OCH&sub2;CH&sub2; · 2), 1,90 bis 2,10 (8H, m, CH=CHCH&sub2; · 4), 3,38 bis 3,78 (9H, m, OCH&sub2; · 4 & OCH), 5,26 bis 5,45 (4H, m, CH=CH · 2)
  • MS (FAB): 593 (M + H)&spplus;
    • Vergleichsbeispiel 2: Synthese von 2,3-Dioleyloxypropylamin
  • (1) Zu einem Gemisch aus 1,00 g (1,7 mmol) 1,2-O-Dioleylglycerol, 0,83 g (17 mmol) Lithiumazid, 0,89 g (3,4 mmol) Triphenylphosphin und 1,13 g (3,4 mmol) Kohlenstofftetrabromid wurden 10 ml N,N-Dimethylformamid in Bolus gegeben, und das Gemisch wurde bei Umgebungstem peratur 3 Stunden gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/n-Hexan-Ethylacetat) getrennt. Es wurden 1,03 g (100%) 2,3- Dioleyloxypropylazid als Öl erhalten.
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 2920, 2850, 2100
  • (2) In 30 ml Tetrahydrofuran wurden 75 g (2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid suspendiert. Unter Eiskühlung wurden dieser Suspension 1,03 g (1,7 mmol) 2,3-Dioleyloxypropylazid tropfenweise zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurde das Gemisch 2 Stunden bei Umgebungstemperatur weitergerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 0,98 g (98%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz, CH&sub3; · 2), 1,17 bis 1,45 (44H, m, CH&sub2; · 22), 1,48 bis 1,70 (4H, m, OCH&sub2;CH&sub2; · 2), 1,90 bis 2,14 (8H, m, CH=CHCH&sub2; · 4), 2,64 bis 2,91 (2H, m, NCH&sub2;), 3,30 bis 3,78 (9H, m, OCH&sub2; · 3 & OCH), 5,25 bis 5,46 (4H, m, CH=CH · 2) MS (FAB): 592 (M + H)&spplus;
    • Vergleichsbeispiel 3: Synthese von 1,3-O-Dioleylglycerol
  • (1) 1,00 g (11 mmol) Glycerol und 2,96 g (43 mmol) Imidazol wurden in Pyridin gelöst, und die azeotropische Destillation wurde durchgeführt. Der erhaltene Rückstand wurde in 15 ml N,N- Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wurde unter Eiskühlung mit 3,60 g (24 mmol) Tributyldimethylsilylchlorid versetzt, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gereinigt. Dies wurde getrocknet und eingedickt, und es wurden 3,45 g (99 %) 1,3-O-di-(t-Butyldimethylsilyl)glycerol erhalten.
  • (2) 3,45 g (11 mmol) 1,3-O-di-(t-Butyldimethylsilyl)glycerol wurden in Dioxan gelöst, und anschließend wurden 3,03 g (12 mmol) Pyridinium-p-toluensulfonat zugegeben. Diese Suspension wurde unter Eiskühlung schrittweise mit 16,5 ml (22 mmol) Dihydrofuran versetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach Wiedererreichen der Umgebungstemperatur wurde das Gemisch über Nacht reagieren gelassen. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt. Die Methylenchlorid-Schicht wurde mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt, und es wurden 4,25 g (100%) 1,3-O-di-(t-Butyldimethylsilyl)-2-O-tetrahydrofuranylglycerol erhalten.
  • (3) In eine Lösung von 4,25 g (11 mmol) 1,3-O-di-(t-Butyldimethylsilyl)-2-O- tetrahydrofuranylglycerol in 30 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 30 ml Tetra-n-butylammoniumfluorid (1 ml/l in THF) gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingedickt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt. Es wurden 1,70 g (96%) 2-O-Tetrahydrofuranylglycerol erhalten.
  • (4) In 30 ml Xylen wurden 854 mg (5,3 mmol) 2-O-Tetrahydrofuranylglycerol gelöst. Dies wurde unter Argongas mit 1,78 g (15,9 mmol) t-Butoxykalium versetzt, und das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Dann wurden 10 ml einer Lösung von 6,71 g (15,9 mmol) Oleyl-p-toluensulfonat in Xylen tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck (20 bis 30 mmHg) 30 Minuten bei Umgebungstemperatur und dann noch 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Chloroform) getrennt, und es wurden 628 mg (18%) 1,3-O-Dioleyl- 2-O-tetrahydrofuranylglycerol als gelbes Öl erhalten.
  • (5) In 30 ml Tetrahydrofuran wurden 628 mg (0,95 mmol) 1,3-O-Dioleyl-2-O-tetrahydrofuranylglycerol gelöst, und anschließend wurden 5 ml verdünnte (10%) Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedickt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/n-Hexan-Ethylacetat) getrennt, und es wurden 321 mg (57 %) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz, CH&sub3; · 2), 1,14 bis 1,26 (44H, m, CH&sub2; · 22), 1,49 bis 1,68 (4H, m, OCH&sub2;CH&sub2; · 2), 1,98 bis 2,13 (8H, m, CH=CHCH&sub2; · 4), 3,37 bis 3,56 (8H, m, OCH&sub2; · 4), 3,95 (1 H, brs, OCH), 5,27 bis 5,46 (4H, m, CH=CH · 2)
  • MS (FAB): 593 (M + H)&spplus;
    • Vergleichsbeispiel 4: Synthese von 1,3-Dioleyloxy-2-propylamin
  • (1) In 5 ml Pyridin wurden 150 mg (0,25 mmol) 1,3-O-Dioleylglycerol gelöst, und anschließend wurden 77 mg (0,40 mmol) p-Toluensulfonylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde auf 60ºC erwärmt und 2 Tage gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser gereinigt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedickt, und es wurden 150 mg (80%) 1,3-O-Dioleyl-2-O-(p-toluensulfonyl)glycerol als gelbes Öl erhalten.
  • (2) Ein Gemisch aus 150 mg (80%) des 1,3-O-Dioleyl-2-O-(p-toluensulfonyl)glycerols, 30 mg (0,6 mmol) Lithiumazid und 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde 2 Stunden bei 100ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt, und es wurden 125 mg (99%) 1,3-Dioleyloxy-2-propylazid als hellbraunes Öl erhalten
  • (3) In 3 ml Tetrahydrofuran wurden 8 mg (0,2 mmol) Lithiumaluminiumhydrid suspendiert. Unter Eiskühlung wurde die Suspension tropfenweise mit 125 mg (0,2 mmol) 1,3-Dioleyloxy-2-propylazid versetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 104 mg (89%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
    • Vergleichsbeispiel 5: Synthese von 1,2-O-Dioleoylglycerol
  • (1) In Pyridin wurde 1 g (0,011 mol) Glycerin und gelöst, und die azeotropische Destillation wurde durchgeführt. Der Rückstand wurde in 30 ml Pyridin gelöst, und anschließend wurden unter Eiskühlung 4,05 g (0,012 mol) Dimethyloxytritylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurden 5 ml Methanol zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Unmittelbar danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid versetzt, und das Gemisch wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol, 0,1%iges Pyridin) getrennt, und es wurden 2,58 g (60,2%) 1-O- Dimethoxytritylglycerol erhalten.
  • (2) 290 mg (0,735 mmol) des so erhaltenen 1-O-Dimethoxytritylglycerols wurden einer azeotropischen Destillation mit Pyridin unterzogen, und der Rückstand wurde in 5 ml Pyridin gelöst. Dann wurden unter Eiskühlung 669 mg (2,223 mmol) Oleoylchlorid zugegeben, und die Reaktion wurde 6 Stunden bei 50ºC durchgeführt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/n-Hexan-Methylenchlorid) getrennt, und es wurden 519 mg (76,5%) 1-O-Dimethoxytrityl-2,3-O-dioleoylglycerol erhalten.
  • ¹H-NMR (60 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, m), 1,27 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 3,10 bis 3,30 (2H, m), 3,79 (6H, s), 4,20 bis 4,40 (2H, m), 5,10 bis 5,50 (5H, m), 6,70 bis 7,40 (13H, m)
  • (3) 218 mg (0,236 mmol) des vorstehenden 1-O-Dimethoxytrityl-2,3-O-dioleoylglycerols wurden in 10 ml 5%igem Ameisensäure-Methylenchlorid gelöst, und die Reaktion wurde 10 Minuten durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert, und die organische Schicht wurde ebenfalls mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gereinigt und dann getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/n-Hexan-Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 100 mg (68,0%) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,28 bis 2,40 (4H, m), 3,72 (2H, d, J = 6 Hz), 4,10 bis 4,40 (2H, m), 5,00 bis 5,12 (1H, m), 5,30 bis 5,40 (4H, m)
  • MS (FAB): 621 (M + H)&spplus;
    • Vergleichsbeispiel 6: Synthese von 1,3-O-Dioleoylglycerol
  • (1) In 60 ml Pyridin wurden 2,75 g (0,013 mol) 2-O-(t-Butyldimethylsilyl)glycerol gelöst, und anschließend wurden unter Eiskühlung 8,82 g (0,028 mol) Oleoylchlorid zugegeben. Die Reaktion wurde 15 Stunden bei 50ºC durchgeführt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gereinigt, getrocknet und eingedickt. Es wurde 1,3-O- Dioleoyl-2-O-(t-butyldimethylsilyl)glycerol erhalten.
  • (2) Das 1,3-O-Dioleoyl-2-O-(t-butyldimethylsilyl)glycerol wurde mit 266 ml 0,1 M Tetra-n-butylammoniumfluorid-tetrahydrofuran versetzt, und die Reaktion wurde 30 Minuten bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Ethylacetat-n-Hexan) getrennt, und es wurden 3,97 g (48,0% bezogen auf 2-O-t-Butyldimethylsilylglycerol) der Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,34 (4H, t, J = 8 Hz), 4,10 bis 4,22 (5H, m), 5,30 bis 5,40 (4H, m)
  • MS (FAB): 621 (M + H)&spplus;
    • Vergleichsbeispiel 7: Synthese von 1,3-O-Dioleoyl-2-O-(2-bromethyl)carbamoylglycerol
  • (1) In Pyridin wurden 230 mg (0,37 mmol) 1,3-O-Dioleoylglycerol gelöst, und die Lösung wurde azeotropisch destilliert. Der Rückstand wurde in 5 ml Pyridin gelöst, und nach Zugabe von 120 mg (0,740 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol wurde das Gemisch 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit 5%iger Natriumdihydrogenphosphat-Lösung gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und nach Zugabe von 45 mg (0,737 mmol) 2-Aminoethanol wurde das Gemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit 5%iger Natriumdihydrogenphosphat-Lösung gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 204 mg (79,5%) 1,3-O-Dioleoyl-2-O-(-hydroxyethyl)carbamoylglycerol erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,80 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,34 (4H, t, J = 8 Hz), 3,28 bis 3,40 (2H, m), 3,64 bis 3,80 (2H, m), 4,20 bis 4,40 (4H, m), 5,06 bis 5,20 (2H, m), 5,30 bis 5,50 (4H, m)
  • MS (FAB): 690 (M - OH)&spplus;
  • (2) Zu einem Gemisch aus 160 mg (0,226 mmol) 1,3-O-Dioleoyl-2-O-(2-hydroxyethyl)carbamoylglycerol, 150 mg (0,452 mmol) Kohlenstofftetrachlorid und 120 mg (0,458 mmol) Triphenylphosphin wurden 10 ml N,N-Dimethylformamid in Bolus gegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Ethylacetat-n-Hexan) getrennt, und es wurden 91 mg (52,2%) der Titelverbindung erhalten:
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,86 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,31 (4H, t, J = 8 Hz), 3,40 bis 3,52 (2H, m), 3,52 bis 3,70 (2H, m), 4,20 bis 4,44 (4H, m), 5,06 bis 5,20 (2H, m), 5,25 bis 5,40 (4H, m)
  • MS (FAB): 770 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 1: Synthese von 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol
  • 25 ml einer Lösung von 2,00 g (3,4 mmol) 1,2-O-Dioleylglycerol in Pyridin wurden mit 0,66 g (4,1 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol versetzt, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit 5%iger Natriumdihydrogenphosphat-Lösung gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und nach Zugabe von 595 mg (6,8 mmol) N,N- Dimethylethylendiamin wurde das Gemisch über Nacht gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Chloroform-Methanol) getrennt, und es wurden 2,18 g (91%) der erfindungsgemäßen Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 7 Hz, CH&sub3; · 2), 1,16 bis 1,44 (44H, m, CH&sub2; · 22), 1,47 bis 1,68 (4H, m, OCH&sub2;CH&sub2; · 2), 1,84 bis 2,12 (8H, m, CH=CHCH&sub2; · 4), 2,20 (6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;), 2,39 (2H, t, J = 6 Hz, NCH&sub2;), 3,18 bis 3,31 (2H, m, CONHC H&sub2;), 3,36 bis 3,64 (7H, m, OCH&sub2; · 3 & OCH), 4,03 bis 4,26 (2H, m, CH&sub2;OCO), 5,22 (1H, brs., NHCO), 5,28 bis 5,43 (4H, m, CH=CH · 2)
  • MS (FAB): 707 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 2 Synthese von 3-O-(2-Methylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol
  • Die erfindungsgemäße Titelverbindung wurde in der gleichen Weise wie in Ausführungsbeispiel 1 hergestellt, mit der Ausnahme, daß N-Methylethylendiamin an Stelle von N,N-Dimethylethylendiamin verwendet wurde.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (44H, brs.), 1,50 bis 1,60 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,43 (3H, s), 2,71 (2H, t, J = 6 Hz), 3,28 (2H, q, J = 6 Hz), 3,40 bis 3,70 (7H, m), 4,05 bis 4,26 (2H, m), 5,14 (1H, brs.), 5,30 bis 5,44 (4H, m)
  • MS (FAB): 693 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 3: Synthese von 3-O-(2-Aminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol
  • Die Verbindung, die mit N-Tritylethylendiamin an Stelle von N,N-Dimethylethylendiamin in ansonsten der gleichen Weise wie in Ausführungsbeispiel 1 synthetisiert wurde, wurde mit 5%iger Trichloressigsäure-Methylenchlorid-Lösung behandelt und in der gleichen Weise gereinigt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung zu erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (44H, brs.), 1,50 bis 1,60 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 3,10 bis 3,20 (2H, m), 3,40 bis 3,70 (9H, m), 4,04 bis 4,26 (2H, m), 5,30 bis 5,45 (4H, m), 6,20 (1H, brs.)
  • MS (FAB): 679 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 4: Synthese von 3-O-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß N,N-Diethylethylendiamin an Stelle von N,N-Dimethylethylendiamin verwendet wurde, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 1 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung zu erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,87 (6H, t, J = 6 Hz), 1,01 (6H, t, J = 6 Hz), 1,27 (44H, brs.), 1,46 bis 1,62 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,48 bis 2,62 (6H, m), 3,18 bis 3,30 (2H, m), 3,38 bis 3,66 (7H, m), 4,04 bis 4,24 (2H, m), 5,24 bis 5,44 (5H, m)
  • MS (FAB): 745 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 5: Synthese von 3-O-(4-Dimethylaminobutyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß 4-Dimethylaminobutylamin an Stelle von N,N-Dimethylethylendiamin verwendet wurde, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 1 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung zu erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (44H, brs.), 1,46 bis 1,70 (8H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,39 (6H, s), 2,44 bis 2,56 (2H, m), 3,10 bis 3,24 (2H, m), 3,36 bis 3,70 (7H, m), 4,00 bis 4,24 (2H, m), 5,18 bis 5,42 (5H, m)
  • MS (FAB): 736 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 6: Synthese von 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)thiocarbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß N,N'-Thiocarbonyldiimidazol an Stelle von N,N'-Carbonyldiimidazol verwendet wurde, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 1 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung zu erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (44H, brs.), 1,50 bis 1,60 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,21 (6H, d, J = 4 Hz), 2,36 bis 2,54 (2H, m), 3,30 bis 3,80 (9H, m), 4,40 bis 4,70 (2H, m), 5,26 bis 5,45 (4H, m)
  • MS (FAB): 723 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 7: Synthese von 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)sulfamoyl-1,2-O-dioleylglycerol
  • In 4 ml Methylenchlorid-Pyridin (2 : 1) wurden 150 mg (0,25 mmol) 1,2-O-Dioleylglycerol gelöst. Dann wurde 1 ml einer Lösung von 150 mg (0,75 mmol) (2- Dimethylaminoethyl)sulfamoylchlorid in Methylenchlorid zugegeben, und die Reaktion wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit einem Lösungsgemisch aus Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt. Die Methylenchlorid-Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid- Methanol) getrennt, und es wurden 34 mg (18%) der erfindungsgemäßen Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,20 bis 1,40 (44H, m), 1,45 bis 1,65 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,24 (6H, s), 2,48 (2H, t, J = 6 Hz), 3,18 (2H, t, J = 6 Hz), 3,40 bis 3,60 (6H, m), 3,60 bis 3,75 (1H, m), 4,08 bis 4,30 (2H, m), 5,30 bis 5,40 (4H, m)
  • MS (FAB): 743 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 8: Synthese von 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dioleyloxypropyl)carbamat
  • In 2 ml Pyridin wurden 45 mg (0,5 mmol) 2-Dimethylaminoethanol gelöst. Anschließend wurden 97 mg (0,6 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol zugegeben, und das Gemisch wurde 4 Stunden gerührt. Diese Lösung wurde tropfenweise mit 355 mg (0,6 mmol) 2,3-Dioleyloxypropylamin versetzt, und das Gemisch wurde 24 Stunden gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 383 mg (100%) der erfindungsgemäßen Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,87 (6H, t, J = 6 Hz, CH&sub3; · 2), 1,12 bis 1,44 (44H, m, CH&sub2; · 22), 1,46 bis 1,64 (4H, m, OCH&sub2;CH&sub2; · 2), 1,88 bis 2,12 (8H, m, CH=CHCH&sub2; · 4), 2,37 (6H, s, N(CH&sub3;)&sub2;), 2,54 (2H, t, J = 6 Hz), NCH&sub2;), 3,32 bis 3,64 (9H, m, OCH&sub2; · 3, OCH und NHCH&sub2;), 4,16 (2H, t, J = 6 Hz, COOCH&sub2;), 5,17 (1H, brs., NHCO), 5,26 bis 5,46 (4H, m, CH=CH · 2)
  • MS (FAB): 707 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 9: Synthese von 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol
  • In 2 ml Lösung von 150 mg (0,253 mmol) 1,3-O-Dioleylglycerol in Pyridin wurden 82 mg (0,51 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, mit 5%iger Natriumdihydrogenphosphat-Lösung gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde in 1,6 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und nach Zugabe von 45 mg (0,51 mmol) N,N- Dimethylethylendiamin wurde das Gemisch über Nacht gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Chloroform-Methanol) getrennt, und es wurden 179 mg (100%) der erfindungsgemäßen Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (44H, brs.), 1,50 bis 1,65 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,20 (6H, s), 2,39 (2H, t, J = 6 Hz), 3,20 bis 3,30 (2H, m), 3,34 bis 3,55 (4H, m), 3,55 bis 3,70 (4H, d, J = 4 Hz), 4,99 (1 H, t, J = 4 Hz), 5,25 bis 5,46 (5H, m)
  • MS (FAB): 707 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 10: Synthese von 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dioleyloxypropan-2-yl)carbamat
  • Mit der Ausnahme, daß 1,3-Dioleyloxy-2-propylamin verwendet wurde, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 8 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung zu erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (44H, brs.), 1,50 bis 1,60 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,28 (6H, s), 2,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,40 bis 3,55 (8H, m), 3,80 bis 3,90 (1H, m), 4,15 (2H, t, J = 6 Hz), 5,10 bis 5,20 (1H, m), 5,20 bis 5,45 (4H, m)
  • MS (FAB): 707 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 11: Synthese von 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß 1,2-Dioleylglycerol verwendet wurde, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 1 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung zu erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,22 (6H, s), 2,24 bis 2,40 (4H, m), 2,41 (2H, t, J = 6 Hz), 3,20 bis 3,30 (2H, m), 4,10 bis 4,15 (4H, m), 5,20 bis 5,30 (2H, m), 5,30 bis 5,45 (4H, m)
  • MS (FAB): 735 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 12: Synthese von 2-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß 1,3-O-Dioleylglycerol verwendet wurde, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 9 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung zu erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,26 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,22 (6H, s), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,42 (2H, t, J = 6 Hz), 3,20 bis 3,30 (2H, m), 4,12 bis 4,25 (4H, m), 5,15 (1H, t, J = 6 Hz), 5,20 bis 5,45 (5H, m)
  • MS (FAB): 735 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 13: Synthese von 2-Dimethylaminoethyl-N-(2,3-dioleoyloxypropyl)carbamat
  • In 30 ml wasserfreiem Pyridin wurden 500 mg (5,61 mmol) 2-Dimethylaminoethyl gelöst. Nach Zugabe von 1,91 g (11,8 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol wurde die Reaktion 5 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 197 mg (2,16 mmol) 3- Amino-1,2-propandiol zugegeben, und die Reaktion wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Das Pyridin wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, und das gebildete Rohcarbamat wurde ebenfalls in wasserfreiem Pyridin gelöst. Unter Eiskühlung wurden dann 5,22 g (17,4 mmol) Oleoylchlorid zugegeben, und die Reaktion wurde 14 Stunden bei 50ºC durchgeführt. Das Pyridin wurde dann unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gereinigt. Die Methylenchlorid-Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 250 mg (16%) der erfindungsgemäßen Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,25 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,28 (6H, s), 2,30 (4H, t, J = 8 Hz), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 3,30 bis 3,50 (2H, m), 4,06 bis 4,30 (4H, m), 5,04 bis 5,15 (2H, m), 5,25 bis 5,40 (4H, m)
  • MS (FAB): 735 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 14: Synthese von 2-Dimethylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat
  • Mit der Ausnahme, daß 2-Amino-1,3-propandiol an Stelle von 3-Amino-1,2-propandiol verwendet wurde, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 13 wiederholt, und es wurden 372 mg (2,2 mmol) der erfindungsgemäßen Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,87 (6H, t, J = 7 Hz), 1,20 bis 1,40 (40H, m), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,30 (6H, s), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,59 (2H, t, J = 6 Hz), 4,00 bis 4,25 (7H, m), 5,10 bis 5,20 (1H, m), 5,30 bis 5,45 (4H, m)
  • MS (FAB): 735 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 15: Synthese von 2-O-(2-Piperidinoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß 1,3-O-Dioleoylglycerol und 1-(2-Aminoethyl)piperidin verwendet wurden, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 9 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,44 bis 1,54 (2H, m), 1,54 bis 1,76 (8H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,32 (4H, s), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,39 bis 2,56 (6H, m), 3,20 bis 3,40 (2H, m), 4,12 bis 4,40 (4H, m), 5,08 bis 5,24 (1 H, m), 5,24 bis 5,52 (5H, m)
  • MS (FAB): 773 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 16: Synthese von 2-O-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß 1,3-O-Dioleoylglycerol und N,N-Diethylethylendiamin verwendet wurden, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 9 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,02 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,44 bis 2,66 (6H, m), 3,16 bis 3,32 (2H, m), 4,22 bis 4,38 (4H, m), 5,08 bis 5,22 (1H, m), 5,26 bis 5,52 (5H, m)
  • MS (FAB): 763 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 17: Synthese von 2-O-(2-Diisopropylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß 1,3-O-Dioleoylglycerol und N,N-Diisopropylethylendiamin verwendet wurden, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 9 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,00 (12H, t, J = 6 Hz), 1,27 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,30 (4H, t, J = 8 Hz), 2,48 bis 2,64 (2H, m), 2,88 bis 3,20 (4H, m), 4,10 bis 4,32 (4H, m), 5,06 bis 5,28 (2H, m), 5,30 bis 5,42 (4H, m)
  • MS (FAB): 791 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 18: Synthese von 2-O-(2-Pyrrolidinoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß 1,3-O-Dioleoylglycerol und 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin verwendet wurden, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 9 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,27 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,74 bis 1,88 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,30 (4H, t, J = 8 Hz), 2,44 bis 2,70 (6H, m), 3,20 bis 3,40 (2H, m), 4,20 bis 4,42 (4H, m), 5,08 bis 5,22 (1 H, m), 5,24 bis 5,46 (5H, m)
  • MS (FAB): 761 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 19: Synthese von 2-O-(2-Morpholinoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß 1,3-O-Dioleoylglycerol und 4-(2-Aminoethyl)morpholin verwendet wurden, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 9 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,27 (40H, brs.), 1; 50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,31 (4H, t, J = 8 Hz), 2,40 bis 2,54 (6H, m), 3,20 bis 3,40 (2H, m), 3,70 (4H, t, J = 6 Hz), 4,12 bis 4,38 (4H, m), 5,08 bis 5,20 (2H, m), 5,20 bis 5,46 (4H, m)
  • MS (FAB): 777 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 20: Synthese von 2-O-(3-Diethylaminopropyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß 1,3-O-Dioleoylglycerol und 3-Diethylaminopropylamin verwendet wurden, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 9 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,03 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,30 (4H, t, J = 8 Hz), 2,46 bis 2,58 (6H, m), 3,20 bis 3,32 (2H, m), 4,10 bis 4,34 (4H, m), 5,10 bis 5,20 (1 H, m), 5,30 bis 5,42 (4H, m), 6,18 bis 6,30 (1 H, brs.)
  • MS (FAB): 777 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 21: Synthese von 2-O-[2-(N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • In 10 ml Chloroform wurden 173 mg (0,224 mmol) 1,3-O-Dioleoyl-2-O-(2- bromethyl)carbamoylglycerol gelöst. Anschließend wurden 543 mg (7,228 mmol) 2- (Methylamino)ethanol und 27 mg (0,209 mmol) Diisopropylethylamin zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 80ºC unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 5%iger Natriumdihydrogenphosphat-Lösung gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 128 mg (74,3%) der erfindungsgemäßen Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,86 (6H, t, J = 6 Hz), 1,27 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,26 bis 2,38 (7H, m), 2,50 bis 2,70 (4H, m), 3,20 bis 3,40 (2H, m), 3,61 (4H, t, J = 6 Hz), 4,20 bis 4,44 (4H, m), 5,06 bis 5,20 (2H, m), 5,30 bis 5,45 (4H, m)
  • MS (FAB): 765 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 22: Synthese von 2-O-[2-(N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,3-0-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß 2-(Ethylamino)ethanol verwendet wurde, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 21 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,03 (3H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,54 bis 2,68 (6H, m), 3,20 bis 3,30 (2H, m), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 4,12 bis 4,34 (4H, m), 5,06 bis 5,20 (2H, m), 5,30 bis 5,44 (4H, m)
  • MS (FAB): 779 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 23: Synthese von 2-O-[2-(N,N-di-(2-Hydroxyethyl)amino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß Diethanolamin verwendet wurde, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 21 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,60 bis 2,70 (6H, m), 3,20 bis 3,30 (2H, m), 3,60 (4H, t, J = 6 Hz), 4,12 bis 4,40 (4H, m), 5,08 bis 5,20 (1H, m), 5,30 bis 5,42 (4H, m), 5,60 bis 5,70 (1H, brs.)
  • MS (FAB): 795 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 24: Synthese von 2-O-[2-(N-Methyl-N-n-butylamino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß N-Methylbutylamin verwendet wurde, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 21 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,82 bis 0,96 (9H, m), 1,10 bis 1,50 (42H, m), 1,50 bis 1,75 (6H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,19 (3H, s), 2,26 bis 2,40 (6H, m), 2,46 (2H, m), 3,20 bis 3,30 (2H, m), 4,10 bis 4,30 (4H, m), 5,08 bis 5,20 (1H, m), 5,25 bis 5,40 (4H, m)
  • MS (FAB): 777 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 25: Synthese von 2-O-[2-(4-(2-Hydroxyethyl)piperazino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß 1-(2-Hydoxyethyl)piperazin verwendet wurde, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 21 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (3H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,40 bis 2,60 (12H, m), 3,18 bis 3,32 (2H, m), 3,62 (2H, t, J = 6 Hz), 4,12 bis 4,32 (4H, m), 5,08 bis 5,24 (2H, m), 5,30 bis 5,40 (4H, m)
  • MS (FAB): 820 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 26: Synthese von 2-O-[2-(N,N,N',N'-Tetramethylguanidino)ethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß N,N,N',N'-Tetramethylguanidin verwendet wurde, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 21 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (3H, t, J = 6 Hz), 1,27 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,30 (4H, t, J = 8 Hz), 2,96 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,35 bis 3,40 m), 3,60 bis 3,70 (2H, m), 4,04 bis 4,34 (4H, m), 4,98 bis 5,08 (1 H, m), 5,30 bis 5,40 (4H, m), 6,30 bis 6,40 (1H, m)
  • MS (FAB): 805 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 27: Synthese von 2-O-[2-(N-(2-Diethylamino)ethyl-N-methylamino)ethyl]carbamoyl-1,3-O- dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß N,N-Diethyl-N'-methylethylendiamin verwendet wurde, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 21 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,04 (6H, t, J = 6 Hz), 1,26 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,26 bis 2,36 (7H, m), 2,44 bis 2,64 (10H, m), 3,15 bis 3,25 (2H, m), 4,16 bis 4,26 (4H, m), 5,08 bis 5,18 (1 H, m), 5,30 bis 5,40 (4H, m), 6,46 bis 6,60 (1H, m)
  • MS (FAB): 820 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 28: Synthese von 2-O-[2-(4-Ethylpiperazino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß 1-Ethylpiperazin verwendet wurde, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 21 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,10 (3H, t, J = 6 Hz), 1,26 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,38 bis 2,60 (12H, m), 3,22 bis 3,34 (2H, m), 4,12 bis 4,34 (4H, m), 5,10 bis 5,30 (2H, m), 5,30 bis 5,42 (4H, m)
  • MS (FAB): 802 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 29: Synthese von 2-O-[2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethyl]carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol
  • In 3 ml Chloroform wurden 131 mg (0,170 mmol) 1,3-O-Dioleoyl-2-O-(2- bromethyl)carbamoylglycerol gelöst. Anschließend wurden 470 mg (7,951 mmol) N- Ethylmethylamin zugegeben, und die Reaktion wurde im Bombenrohr bei 80ºC über Nacht durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 5%igem Natriumdihydrogenphosphat- Wasser gereinigt, getrocknet und eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt, und es wurden 104 mg (81,5%) der erfindungsgemäßen Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 1,04 (3H, t, J = 6 Hz), 1,26 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,20 (3H, s), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,38 bis 2,52 (4H, m), 3,20 bis 3,30 (2H, m), 4,12 bis 4,32 (4H, m), 5,10 bis 5,20 (1H, m), 5,25 bis 5,42 (5H, m)
  • MS (FAB): 749 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 30: Synthese von 2-O-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dipalmitoylglycerol
  • Mit der Ausnahme, daß 1,3-O-Dipalmitoyiglycerol und N,N-Diethylethylendiamin verwendet wurden, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 9 wiederholt, um die erfindungsgemäße Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,87 (6H, t, J = 6 Hz), 1,00 (6H, t, J = 6 Hz), 1,25 (48H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 2,30 (4H, t, J = 8 Hz), 2,46 bis 2,60 (6H, m), 3,10 bis 3,30 (2H, m), 4,12 bis 4,32 (4H, m), 5,10 bis 5,20 (1H, m), 5,20 bis 5,35 (1H, m)
  • MS (FAB): 711 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 31: Synthese von 2-Diethylaminoethyl-N-(1,3-dioleoyloxypropan-2-yl)carbamat
  • In Methylenchlorid wurden 470 mg (4 mmol) 2-Diethylaminoethanol gelöst. Anschließend wurden 633 mg (8 mmol) Pyridin und dann 690 mg (4,4 mmol) Phenylchloroformat unter Eiskühlung zugegeben, und die Reaktion wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde in ein Gemisch aus Ethylacetat und 1%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung gegeben. Die Ethylacetat-Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedickt. Es wurden 705 mg (74%) der Rohcarbonat-Verbindung erhalten. Dieses Rohcarbonat wurde in wasserfreiem Pyridin gelöst. Anschließend wurden 134 mg (1,47 mmol) 2-Amino-1,3-propandiol zugegeben, und die Reaktion wurde über Nacht bei 80ºC durchgeführt. Dann wurden 973 mg (3,2 mmol) Oleolychlorid zugegeben, und die Reaktion wurde weitere 24 Stunden bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in ein Gemisch aus Methylenchlorid und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid-Methanol) getrennt. Es wurden 250 mg (22%) der erfindungsgemäßen Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,87 (6H, t, J = 6 Hz), 1,04 (6H, t, J = 6 Hz), 1,28 (40H, brs.), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,30 (4H, t, J = 8 Hz), 2,50 bis 2,70 (6H, m), 4,00 bis 4,30 (7H, m), 5,05 bis 5,20 (1H, m), 5,25 bis 5,45 (4H, m)
  • MS (FAB): 763 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 32 Synthese von O-(2-Dimethylaminoethyl)-O'-(1,3-dioleoyloxypropyl)methylphosphonat
  • 310 mg (0,50 mmol) 1,3-Dioleoylglycerol, das mittels azeotropischer Destillation mit Pyridin getrocknet worden war, wurden mit 9,1 ml (1 mmol) 0,11 M Methyl-bis-O,O-(1 - benzotriazolyl)phosphonat-dioxan versetzt, und die Reaktion wurde 3 Stunden bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 446 mg (5 mmol) 2- Dimethylaminoethanol und 411 mg (5 mmol) 1-Methylimidazol gegeben, und die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und 5%iger Natriumdihydrogenphosphat-Lösung behandelt, und die Methylenchlorid-Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedickt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silicagel/Methylenchlorid- Methanol) getrennt, und es wurden 272 mg (59%) der erfindungsgemäßen Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,86 (6H, t, J = 6 Hz), 1,25 (40H, brs.), 1,54 (3H, d, J = 20 Hz), 1,50 bis 1,70 (4H, m), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,35 (6H, s), 2,68 (2H, t, J = 6 Hz), 4,05 bis 4,25 (4H, m), 4,25 bis 4,35 (2H, m), 4,70 bis 4,90 (1H, m); 5; 25 bis 5,40 (4H, m)
  • MS (FAB): 770 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 33: Synthese von O-(2-Aminoethyl)-O'-(1,3-dioleoyloxypropyl)methylphosphonat
  • Mit der Ausnahme, daß t-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)carbamat an Stelle von 2- Dimethylaminoethanol verwendet wurde, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 32 wiederholt, und die entstandene Verbindung wurde mit Trifluoressigsäure/Methylenchlorid (1 : 2) behandelt. Es wurde die erfindungsgemäße Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,88 (6H, t, J = 6 Hz), 2,25 (40H, brs.), 1,50 bis 1,90 (7H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,34 (4H, t, J = 8 Hz), 3,30 bis 3,40 (2H, s) 4,10 bis 4,50 (6H, m), 4,75 bis 4,90 (1H, m), 5,30 bis 5,40 (4H, m)
  • MS (FAB): 742 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 34: Synthese von O-(2-Diethylaminoethyl)-O'-(1,3-dioleoyloxypropyl)methylphosphonat
  • Mit der Ausnahme, daß 2-Diethylaminoethanol verwendet wurde, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 32 wiederholt, und es wurden 166 mg (70,7%) der erfindungsgemäßen Titelverbindung erhalten.
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) &delta;: 0,87 (6H, t, J = 6 Hz), 1,01 (6H, t, J = 6 Hz), 1,26 (40H, brs.), 1,48 bis 1,70 (7H, m), 1,90 bis 2,10 (8H, m), 2,32 (4H, t, J = 8 Hz), 2,57 (4H, q, J = 6 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6 Hz), 3,90 bis 4,40 (6H, m), 4,70 bis 4,90 (1 H, m), 5,30 bis 5,42 (4H, m)
  • MS (FAB): 798 (M + H)&spplus;
    • Ausführungsbeispiel 35
  • In 200 ul Chloroform in einer Phiole wurden 5 mg der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Ausführungsbeispiel 4 und 5 mg Eigelb-Phosphatidylethanolamin gelöst. Dann wurde Stickstoffgas gegen die Lösung geblasen, um das Chloroform zu entfernen, was einen dünnen Film an der Innenwand der Phiole hinterließ. Die Phiole wurde dann über Nacht unter reduziertem Druck stehen gelassen. Nach Zugabe von 2 ml sterilem destilliertem Wasser wurde die Phiole dann in einem Wirbelmischer bewegt, um den Film abzulösen. Nach Reinigung mit Stickstoffgas wurde die Phiole mit einem Stopfen hermetisch verschlossen und 3 Stunden bei 4ºC stell gelassen. Dann erfolgte eine 10minütige Beschallung mit einem Badbeschaller, und es wurde eine erfindungsgemäße Lipid-Vorrichtung erhalten.
    • Ausführungsbeispiel 36
  • Mit der Ausnahme, daß die erfindungsgemäße Verbindung gemäß Ausführungsbeispiel 16 verwendet wurde, wurde eine erfindungsgemäße Lipid-Vorrichtung in der gleichen Weise wie in Ausführungsbeispiel 35 hergestellt.
    • Ausführungsbeispiel 37
  • Mit der Ausnahme, daß Eigelb-Phosphatidylcholin an Stelle von Eigelb- Phosphatidylethanolamin verwendet wurde, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 35 wiederholt, um die erfindungsgemäße Vorrichtung zu erhalten.
    • Ausführungsbeispiel 38
  • Mit der Ausnahme, daß die erfindungsgemäße Verbindung gemäß Ausführungsbeispiel 16 verwendet wurde, wurde eine erfindungsgemäße Lipid-Vorrichtung in der gleichen Weise wie in Ausführungsbeispiel 37 hergestellt.
    • Ausführungsbeispiel 39: Injizierbare Zusammensetzung
  • 60 ul der erfindungsgemäßen Vorrichtung gemäß Ausführungsbeispiel 35 wurden mit 0,9 ml physiologischer Kochsalzlösung versetzt. Zu diesem Gemisch wurden 0,1 ml einer Salzlösung (100 ug/ml) einer fehlangepaßten doppelsträngigen RNA (eine doppelsträngige RNA, die aus einer Polyinosinsäure und einem Cytidylsäure-Copolymer besteht, das eine Einheit 4-Thiouridylsäure an Stelle von 20 Cytidylsäure-Einheiten enthält, wobei die Gesamtmolekülgrößenverteilung auf etwa 50 bis 10.000 Basen beschränkt wird) (nachstehend "Untersuchungsmedikament") gegeben, und das Gemisch wurde bewegt. Es wurde eine injizierbare Zusammensetzung erhalten.
    • Ausführungsbeispiel 40: Injizierbare Zusammensetzung
  • Mit der Ausnahme, daß die erfindungsgemäßen Vorrichtungen gemäß den Ausführungsbeispielen 36 bis 38 verwendet wurden, wurden die injizierbaren Zusammensetzungen in der gleichen Weise wie in Ausführungsbeispiel 39 hergestellt.
    • Ausführungsbeispiel 41: Injizierbare Zusammensetzung
  • Mit der Ausnahme, daß 10 mM Phosphatpuffer an Stelle der physiologischen Kochsalzlösung verwendet wurde, wurde das Verfahren von Ausführungsbeispiel 39 wiederholt, um eine injizierbare Zusammensetzung zu erhalten.
    • Prüfbeispiel 1: Hämolytische Wirkung
  • 0,9 ml einer Rattenerythrozyten-Suspension, die mit einer isotonischen Lösung gereinigt worden war, wurden mit 0,1 ml einer wäßrigen Suspension der erfindungsgemäßen Verbindung versetzt, und das Gemisch wurde 45 Minuten bei 37ºC unter Bewegung inkubiert. Dieses Gemisch wurde dann 2 Minuten bei 3000 U/min zentrifugiert, und die Extinktion der überstehenden Flüssigkeit bei 540 nm wurde gemessen. Der Hämolysegrad für die erfindungsgemäße Vorrichtung wurde ermittelt, indem die Extinktion der durch Zugabe von 0,1 ml der isotonischen Lösung erhaltenen Probe mit 0% (keine Hämolyse) und die Extinktion der durch Zugabe von 0,1 ml 0,1%igem Triton X-100 erhaltenen Probe mit 100% (vollständige Hämolyse) angesetzt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Die Erythrozyten-Suspension wurde so hergestellt, daß die Extinktion bei 540 nm nach vollständiger Hämolyse 1,2 betrug. Tabelle 1:
  • *H (30%): Lipid-Konzentration, die bei 30% der Erythrozyten eine Hämolyse bewirkt.
  • Aus Tab. 1 geht hervor, daß die Konzentration der erfindungsgemäßen Vorrichtung, die bei 30% der Erythrozyten eine Hämolyse bewirkt, ca. 1/10 derjenigen der handelsüblichen Lipid- Vorrichtung beträgt. Es wurde daher vermutet, daß die erfindungsgemäße Vorrichtung eine sehr niedrige Toxizität aufweist.
    • Prüfbeispiel 2: Hemmende Wirkung auf das Wachstum von HeLaS3-Zellen (in vitro)
  • Eine Platte mit 96 Vertiefungen wurde in einer Zelldichte von 104 Zellen/Vertiefung (90 ul) mit HeLaS3-Zellen geimpft. Am folgenden Tag wurden 10 ul Lipofection® oder der erfindungsgemäßen Vorrichtung pro Vertiefung zugegeben, wobei die Lipid-Konzentration jeweils 30 ul/ml betrug und die Konzentration des Untersuchungsmedikaments jeweils unterschiedlich war. Nach der Zugabe wurde die Platte 72 Stunden inkubiert, und anschließend wurden 10 ul einer MTT-Lösung (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid) in einer Menge von 5 mg/ml pro Vertiefung zugegeben. Nach 2 bis 4 Stunden wurde die Reaktion durch Zugabe von eines Gemisches aus Isopropylalkohol und 0,04 N Chlorwasserstoffsäure abgebrochen. Nachdem der Inhalt jeder Vertiefung suspendiert worden war, wurde die Extinktion bei 540 nm mit einem Platten-Lesegerät (Fa. Corona) gemessen, und die Wachstumsrate (%) der HeLaS3-Zellen wurde berechnet. Diese Berechnung wurde nach der nachstehend angegebenen Gleichung vorgenommen. Die Inhibitionsrate des Zellwachstums bei alleiniger Verwendung des Untersuchungsmedikaments ohne Lipofection oder erfindungsgemäße Vorrichtung wurde als Kontrollrate verwendet.
  • Die Ergebnisse sind in Tab. 2 zusammengestellt. Tabelle 2: Inhibitionsrate (%)
  • EPE: Eigelb-Phosphatidylethanolamin
  • ELC: Eigelb-Phosphatidylcholin
  • Aus Tab. 2 geht hervor, daß die wachstumshemmende Wirkung, die mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung erzielt wurde, das 1- bis 20fache der mit der herkömmlichen Lipid- Vorrichtung Lipofectin® erreichten Wirkung betrug.
  • Außerdem wurde nach Literaturangaben [Biochemical and Biophysical Research Communication, Jg. 179, Nr. 1 (1991), S. 280-285] eine Lipid-Vorrichtung hergestellt, die 3&beta;-[N- (N',N'-Dimethylaminoethan)-carbamoyl]cholesterol (DC-chol) und Eigelb-Phosphatidylethanolamin (1 : 1) aufwies, und diese Lipid-Vorrichtung wurde hinsichtlich der hemmenden Wirkung auf das Wachstum von HeLaS3-Zellen mit den erfindungsgemäßen Vorrichtungen (Ausführungsbeispiele 35 und 37) verglichen. Es wurde festgestellt, daß bei Verwendung der Untersuchungsvorrichtung in einer Menge von 0,1 ug/ml bei einer Lipid-Konzentration von 30 ug/ml die wachstumshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Vorrichtungen etwa 6mal so hoch wie bei DC-chol war.

Claims (1)

1. Eine Verbindung mit der Allgemeinformel [I]
in der R¹ und R² nicht gleich sind und eines von R¹ oder R² -OY darstellt und das andere von R¹ oder R² -A-(CH&sub2;)n-E darstellt, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt, E Pyrrolidino, Piperidino, substituiertes oder nichtsubstituiertes Piperazino, Morpholino, substituiertes oder nichtsubstituiertes Guanidino oder
darstellt (wobei R³ und R&sup4; gleich oder unterschiedlich sind und jedes von beiden Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl oder Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, 2-(Methylamino)ethyl, 2-Dimethylaminoethyl, 3-(Methylamino)propyl, 3-Dimethylaminopropyl, Ethylaminomethyl, Dietyhlaminomethyl, 2-(Etyhlamino)ethyl, 2- Diethylaminoethyl, 3-(Ethylamino)propyl, 3-Diethylaminopropyl, n-propylaminomethyl, di-n- Propylaminomethyl, 2-(n-Propylamino)ethyl, 2-(di-n-Propylamino)ethyl, 3-(n- Propylamino)propyl oder 3-(di-n-Propylamino)propyl darstellt).
A ist eines der folgenden (1), (2), (3), (4) oder (5):
R und Y sind gleich oder unterschiedlich, und jedes von beiden stellt eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 10 bis 30 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten Fettsäurerest mit 10 bis 30 Kohlenstoffatomen dar.
2. Eine Verbindung mit der Allgemeinformel [I']
in der R¹¹ und R²¹ gleich oder unterschiedlich sind und jedes von beiden Oleyl oder Oleoyl darstellt. D stellt -NH- dar, R³&sup0; und R&sup4;&sup0; sind gleich oder unterschiedlich, und jedes stellt Methyl oder Ethyl dar.
3. Verbindung nach Anspruch 1, die aus der 3-O-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O- dioleylglycerol, 3-O-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol und 2-O-(2- Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol umfassenden Gruppe ausgewählt wird.
4. Eine DDS-Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung mit der Allgemeinformel [I] und ein Phospholipid als wesentliche Bestandteile aufweist.
5. Eine DDS-Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung mit der Allgemeinformel [I'] und ein Phospholipid als wesentliche Bestandteile aufweist.
6. Eine DDS-Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung aus der 3-O-(2- Dimethylaminoethyl)carbamoyl-1,2-O-dioleylglycerol, 3-O-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl- 1,2-O-dioleylglycerol und 2-O-(2-Diethylaminoethyl)carbamoyl-1,3-O-dioleoylglycerol umfassenden Gruppe und ein Phospholipid als wesentliche Bestandteile aufweist.
7. DDS-Vorrichtung nach Anspruch 4, bei der das Phospholipid Phosphatidylethanolamin oder Phosphatidylcholin ist.
9. DDS-Vorrichtung nach Anspruch 5, bei der das Phospholipid Phosphatidylethanolamin oder Phosphatidylcholin ist.
9. DDS-Vorrichtung nach Anspruch 6, bei der das Phospholipid Phosphatidylethanolamin oder Phosphatidylcholin ist.
10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie die DDS- Vorrichtung nach Anspruch 4 bis 9 und eine physiologisch wirksame Substanz aufweist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die physiologisch wirksame Substanz eine doppelsträngige RNA ist.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die physiologisch wirksame Substanz eine doppelsträngige RNA ist, die eine Polyinosinsäure und ein Cytidylsäure-Copolymer aufweist, in dem jeweils 20 Cytidylsäure-Einheiten durch eine Einheit 4-Thiouridylsäure ersetzt sind und dessen Gesamtmolekülgrößenverteilung im Bereich von etwa 50 bis 10.000 Basen gehalten wird.
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Families Citing this family (286)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0833613A1 (de) * 1995-05-26 1998-04-08 Somatix Therapy Corporation Verabreichungsträger mit stabilen lipid/nuleinsäure komplexen
CA2223179A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Bob Dale Brown Phosphonic acid-based cationic lipids
WO1996040726A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Genta Incorporated Novel carbamate-based cationic lipids
EP0917585B1 (de) * 1996-07-22 2007-04-11 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Vektoren zur inhibierung von viralem und tumorwachstum
FR2759382A1 (fr) * 1997-02-10 1998-08-14 Transgene Sa Nouveaux composes et compositions les contenant utilisables pour le transfert d'au moins une substance therapeutiquement active, notamment un polynucleotide, dans une cellule cible et utilisation en therapie genique
FR2759367A1 (fr) * 1997-02-10 1998-08-14 Transgene Sa Glycerolipides cationiques et complexes de glycerolipides cationiques et de substances actives, notamment pour la transfection de cellules
US6716625B1 (en) 1997-04-16 2004-04-06 Claude Selitrennikoff Histidine kinases of Aspergillus and other fungal species, related compositions, and methods of use
CA2294988C (en) 1997-07-01 2015-11-24 Isis Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal
TW524693B (en) * 1997-10-16 2003-03-21 Nippon Shinyaku Co Ltd Cancer cell nuclease activator
EP1064950B1 (de) * 1998-03-24 2004-09-22 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Arzneimittel gegen hepatitis
US6043390A (en) * 1998-04-03 2000-03-28 The Regents Of The University Of California Pentaerythritol lipid derivatives and nucleic-acid complexes
CA2329252A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 Isis Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for topical delivery of oligonucleotides
CA2329130A1 (en) * 1998-05-21 1999-11-25 Isis Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for non-parenteral delivery of oligonucleotides
CN1166366C (zh) * 1998-05-25 2004-09-15 日本新药株式会社 含有核酸的复合物制剂的制备方法
EP1153931B1 (de) * 1999-02-15 2005-07-20 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Polynukleotide mit gekürzter kette und verfahren zu ihrer herstellung
US7098192B2 (en) 1999-04-08 2006-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression
WO2001042200A1 (en) * 1999-12-10 2001-06-14 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules
US6261840B1 (en) 2000-01-18 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US20020055479A1 (en) 2000-01-18 2002-05-09 Cowsert Lex M. Antisense modulation of PTP1B expression
US20030176385A1 (en) * 2000-02-15 2003-09-18 Jingfang Ju Antisense modulation of protein expression
US20030134420A1 (en) * 2000-02-18 2003-07-17 Lollo Charles Peter Methods and compositions for gene delivery
US6680172B1 (en) 2000-05-16 2004-01-20 Regents Of The University Of Michigan Treatments and markers for cancers of the central nervous system
US6984522B2 (en) * 2000-08-03 2006-01-10 Regents Of The University Of Michigan Isolation and use of solid tumor stem cells
US20080194022A1 (en) * 2000-08-03 2008-08-14 Clarke Michael F Isolation and use of solid tumor stem cells
US8044259B2 (en) 2000-08-03 2011-10-25 The Regents Of The University Of Michigan Determining the capability of a test compound to affect solid tumor stem cells
US7427394B2 (en) * 2000-10-10 2008-09-23 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof
USRE43612E1 (en) 2000-10-10 2012-08-28 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof
US6998115B2 (en) * 2000-10-10 2006-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof
US20020137076A1 (en) * 2000-11-28 2002-09-26 Shultz John W. RNA polymers and uses thereof
GB0106041D0 (en) * 2001-03-12 2001-05-02 Cancer Res Ventures Ltd Lipids and liposomes
EP2270024B1 (de) 2001-06-21 2018-10-24 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense-Modulation von Superoxid-Dismutase 1, Expression in Lösung
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US6964950B2 (en) 2001-07-25 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of C-reactive protein expression
US20030096772A1 (en) 2001-07-30 2003-05-22 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7229774B2 (en) 2001-08-02 2007-06-12 Regents Of The University Of Michigan Expression profile of prostate cancer
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
NZ585001A (en) 2001-10-09 2011-08-26 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
US6750019B2 (en) 2001-10-09 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
US6965025B2 (en) 2001-12-10 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of connective tissue growth factor expression
EP1953244A1 (de) 2002-01-09 2008-08-06 Nakamura, Yusuke Krebsprofile
DE10207177A1 (de) * 2002-02-19 2003-09-04 Novosom Ag Fakultativ kationische Lipide
US20060193905A1 (en) * 2002-05-14 2006-08-31 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Direct cellular energy delivery system
US20050196382A1 (en) * 2002-09-13 2005-09-08 Replicor, Inc. Antiviral oligonucleotides targeting viral families
WO2004024919A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Replicor, Inc. Non-sequence complementary antiviral oligonucleotides
US7229976B2 (en) 2002-09-26 2007-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of forkhead box O1A expression
WO2004044181A2 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein b expression
SI1569695T1 (sl) 2002-11-13 2013-08-30 Genzyme Corporation Protismiselna modulacija ekspresije apolipoproteina B
WO2004071453A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of pouchitis
US20080020990A1 (en) * 2003-05-30 2008-01-24 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Oligo Double-Stranded Rna Inhibiting the Expression of Bcl-2 and Pharmaceutical Composition Containing the Same
JP4623426B2 (ja) * 2003-05-30 2011-02-02 日本新薬株式会社 オリゴ核酸担持複合体、当該複合体を含有する医薬組成物
EP1639090A4 (de) 2003-06-09 2008-04-16 Univ Michigan Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung und diagnose von krebs
CA2533701A1 (en) 2003-07-31 2005-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding rnas
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
US20070123480A1 (en) * 2003-09-11 2007-05-31 Replicor Inc. Oligonucleotides targeting prion diseases
US7960350B2 (en) * 2003-10-24 2011-06-14 Ader Enterprises, Inc. Composition and method for the treatment of eye disease
AU2005209909B8 (en) * 2004-02-03 2009-01-15 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for characterizing, regulating, diagnosing, and treating cancer
EP1735009A4 (de) * 2004-03-12 2011-03-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Irna mittel targeting vegf
US8084599B2 (en) 2004-03-15 2011-12-27 City Of Hope Methods and compositions for the specific inhibition of gene expression by double-stranded RNA
US7807647B2 (en) * 2004-06-01 2010-10-05 Pronai Therapeutics, Inc. Methods and compositions for cancer therapy
US20060135455A1 (en) * 2004-06-01 2006-06-22 Reza Sheikhnejad Methods and compositions for the inhibition of gene expression
US8815599B2 (en) 2004-06-01 2014-08-26 Pronai Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the inhibition of gene expression
US7297786B2 (en) 2004-07-09 2007-11-20 University Of Iowa Research Foundation RNA interference in respiratory epitheial cells
US7655768B2 (en) 2004-08-26 2010-02-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Galactose derivative, drug carrier and medicinal composition
US7973084B2 (en) 2005-04-28 2011-07-05 Postech Academy-Industrial Foundation Molecular transporters based on alditol or inositol and processes for the preparation thereof
KR100699279B1 (ko) * 2005-04-28 2007-03-23 학교법인 포항공과대학교 당 또는 당 유사체를 골격으로 하는 분자 수송체 및 그의제조방법
WO2006129594A1 (ja) 2005-05-30 2006-12-07 Nippon Shinyaku Co., Ltd. 核酸含有複合体製剤の製造方法
WO2006138275A2 (en) * 2005-06-13 2006-12-28 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing cancer
US20070099209A1 (en) * 2005-06-13 2007-05-03 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing cancer
KR100789323B1 (ko) * 2005-07-20 2007-12-28 주식회사 엔지켐 글리세롤 유도체의 위치 선택적 제조방법 및 그 중간체
WO2007033187A2 (en) 2005-09-12 2007-03-22 The Regents Of The University Of Michigan Recurrent gene fusions in prostate cancer
US8652467B2 (en) * 2005-10-14 2014-02-18 The Regents Of The University Of Michigan Dek protein compositions and methods of using the same
US7794951B2 (en) * 2005-10-18 2010-09-14 University Of Massachusetts Medical School SREBP2gc transcription factors and uses thereof
US7723477B2 (en) * 2005-10-31 2010-05-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting Wnt-dependent solid tumor cell growth
US7723112B2 (en) 2005-10-31 2010-05-25 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing cancer
WO2007133250A2 (en) 2005-10-31 2007-11-22 Austin Gurney Compositions and methods for diagnosing and treating cancer
EP2202239A1 (de) 2005-11-01 2010-06-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc. RNAi-Hemmung von Influenza-Virus-Neubildungen
EP1957044B1 (de) 2005-12-01 2013-03-13 Pronai Therapeutics, Inc. Amphotere liposomen
US8229398B2 (en) * 2006-01-30 2012-07-24 Qualcomm Incorporated GSM authentication in a CDMA network
KR20080106437A (ko) * 2006-03-01 2008-12-05 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 갈락토스 유도체, 약물 담체 및 의약 조성물
WO2007115168A2 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of eg5 gene
WO2007127919A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the jc virus
JP2009537153A (ja) * 2006-05-19 2009-10-29 アルニラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ＡｈａのＲＮＡｉ調節およびその治療上の使用
CA2653451C (en) 2006-05-22 2015-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of ikk-b gene
US8598333B2 (en) * 2006-05-26 2013-12-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SiRNA silencing of genes expressed in cancer
US8808681B2 (en) * 2006-06-05 2014-08-19 Massachusetts Institute Of Technology Crosslinked, degradable polymers and uses thereof
CA2658768C (en) * 2006-07-21 2016-05-17 Massachusetts Institute Of Technology End-modified poly(beta-amino esters) and uses thereof
US20080261216A1 (en) * 2006-09-08 2008-10-23 The Regents Of The University Of Michigan HERV Group II Viruses In Lymphoma And Cancer
US20100136537A1 (en) * 2006-10-10 2010-06-03 The Regents Of The University Of Michigan Photoreceptor precursor cells
EP2118118B1 (de) * 2007-01-19 2017-09-27 Exiqon A/S Vermittelte zelluläre verabreichung von lna-oligonukleotiden
US8148147B2 (en) * 2007-01-24 2012-04-03 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing pancreatic cancer
EP2119738B1 (de) 2007-02-05 2014-04-16 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Polyethylenglykolderivat
WO2008109806A2 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Massachusetts Institute Of Technology Electrostatic coating of particles for drug delivery
CA2682161A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a gene from ebola virus
JP2010527375A (ja) * 2007-05-15 2010-08-12 ヘリコン セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｇｐｒ１２の阻害による認知障害の治療方法
AR066984A1 (es) * 2007-06-15 2009-09-23 Novartis Ag Inhibicion de la expresion de la subunidad alfa del canal epitelial de sodio (enac) por medio de arni (arn de interferencia)
US20090324596A1 (en) 2008-06-30 2009-12-31 The Trustees Of Princeton University Methods of identifying and treating poor-prognosis cancers
US10745701B2 (en) 2007-06-28 2020-08-18 The Trustees Of Princeton University Methods of identifying and treating poor-prognosis cancers
CA2691378A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Antibody against human r-spondin (rspo) and use thereof for inhibition of beta-catenin signaling and treatment of cancer
EP2167689B1 (de) 2007-07-06 2012-10-31 The Regents Of The University Of Michigan Wiederkehrende genfusionen bei prostatakrebs
US8865178B2 (en) 2007-07-17 2014-10-21 University Of Massachusetts Compositions and methods for wound healing
US8084057B2 (en) 2007-07-17 2011-12-27 University Of Massachusetts Compositions and methods for wound healing
WO2009026152A1 (en) 2007-08-16 2009-02-26 The Regents Of The University Of Michigan Metabolomic profiling of prostate cancer
JP5049713B2 (ja) * 2007-09-14 2012-10-17 株式会社コナミデジタルエンタテインメント ゲームシステム並びにこれを構成するゲーム装置及び課題報知装置
EP2245159A2 (de) 2007-12-10 2010-11-03 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur hemmung der expression des faktor-vii-gens
CA3044134A1 (en) * 2008-01-02 2009-07-09 Arbutus Biopharma Corporation Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids
WO2009100351A2 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Delivery of rnai constructs to oligodendrocytes
NZ588280A (en) 2008-03-05 2012-11-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes
WO2009129387A2 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129385A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
RU2476204C2 (ru) * 2008-06-19 2013-02-27 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Носитель лекарственного средства
WO2010042281A2 (en) 2008-08-25 2010-04-15 Excaliard Pharmaceuticals Antisense oligonucleotides directed against connective tissue growth factor and uses thereof
EP2331690B1 (de) 2008-09-02 2016-01-13 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur hemmung der expression eines mutierten egfr-gens
ES2740129T3 (es) 2008-09-25 2020-02-05 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones formuladas en lípidos y métodos de inhibición de la expresión del gen de suero amiloide A
TWI506037B (zh) 2008-09-26 2015-11-01 Oncomed Pharm Inc 捲曲結合劑類及彼等之用途
US8969353B2 (en) 2008-11-07 2015-03-03 Massachusetts Institute Of Technology Aminoalcohol lipidoids and uses thereof
CN102264357B (zh) * 2008-12-22 2015-04-01 宝丽化成工业有限公司 黑色素产生抑制剂
CA2749113A1 (en) 2009-01-09 2010-07-15 The Regents Of The University Of Michigan Recurrent gene fusions in cancer
US20120041051A1 (en) 2009-02-26 2012-02-16 Kevin Fitzgerald Compositions And Methods For Inhibiting Expression Of MIG-12 Gene
EP2406376A1 (de) 2009-03-12 2012-01-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipidformulierte zusammensetzungen und verfahren zur hemmung der expression von eg5- und vegf-genen
EP2756845B1 (de) 2009-04-03 2017-03-15 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Verfahren und Zusammensetzungen für spezifische KRAS-Hemmung mit asymmetrischer Doppelstrang-RNA
US20100272824A1 (en) * 2009-04-16 2010-10-28 The Texas A&M University System Compositions and methods for preventing and monitoring disease
CN107582551A (zh) 2009-05-14 2018-01-16 总医院公司 治疗退化性及缺血性疾病的方法和组合物
US8680055B2 (en) 2009-06-03 2014-03-25 University Of Southern California Methods for decreasing steroidogenesis in prostate cancer cells
CN102481256B (zh) 2009-07-09 2015-02-25 玛瑞纳生物技术有限公司 包含亚氨基脂质的两性脂质体
EP2464336A4 (de) 2009-08-14 2013-11-20 Alnylam Pharmaceuticals Inc Zusammensetzungen aus lipidformulierungen und verfahren zur hemmung der expression eines gens aus dem ebolavirus
US9056114B2 (en) 2009-08-28 2015-06-16 Jeffrey P. Erickson Chemical induction of lactation
EP2490699A1 (de) 2009-10-20 2012-08-29 Santaris Pharma A/S Orale freisetzung von therapeutisch wirksamen lna-oligonukleotiden
ES2666559T3 (es) 2009-12-01 2018-05-07 Translate Bio, Inc. Entrega del mrna para la aumentación de proteínas y enzimas en enfermedades genéticas humanas
TWI535445B (zh) 2010-01-12 2016-06-01 安可美德藥物股份有限公司 Ｗｎｔ拮抗劑及治療和篩選方法
JP2013530929A (ja) 2010-04-01 2013-08-01 オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｆｒｉｚｚｌｅｄ結合剤およびその使用
US9125931B2 (en) 2010-04-06 2015-09-08 Massachusetts Institute Of Technology Post-transcriptional regulation of RNA-related processes using encoded protein-binding RNA aptamers
CA2792561C (en) 2010-04-06 2021-10-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of cd274/pd-l1 gene
EP2576579B1 (de) 2010-06-02 2018-08-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von leberfibrose
EP4481047A2 (de) * 2010-06-03 2024-12-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Biologisch abbaubare lipide zur freisetzung von wirkstoffen
EP2609135A4 (de) 2010-08-26 2015-05-20 Massachusetts Inst Technology Poly(beta-amino-alkohole), ihre herstellung und verwendungen davon
CN110123830A (zh) 2010-11-09 2019-08-16 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于抑制Eg5和VEGF基因的表达的脂质配制的组合物和方法
WO2012078967A2 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing erythropoietin (epo) production
US9127275B2 (en) 2010-12-10 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of klf-1 and bcl11a genes
BR112013019803A2 (pt) 2011-02-02 2019-06-11 Excaliard Pharmaceuticals Inc método de tratar quelóides ou cicatrizes hipertróficas usando os compostos anti-sentido objetivando fator de desenvolvimento de tecido conjuntivo (ctgf)
WO2012109495A1 (en) 2011-02-09 2012-08-16 Metabolic Solutions Development Company, Llc Cellular targets of thiazolidinediones
US9238716B2 (en) 2011-03-28 2016-01-19 Massachusetts Institute Of Technology Conjugated lipomers and uses thereof
JP6108628B2 (ja) 2011-03-29 2017-04-05 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｔｍｐｒｓｓ６遺伝子の発現を阻害する組成物および方法
WO2012138453A1 (en) 2011-04-03 2012-10-11 The General Hospital Corporation Efficient protein expression in vivo using modified rna (mod-rna)
DK3586861T3 (da) 2011-06-08 2022-04-25 Translate Bio Inc Lipidnanopartikelsammensætninger og fremgangsmåder til mrna-indgivelse
CA2839573A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compositions and methods of use thereof
US20140275211A1 (en) 2011-06-21 2014-09-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Assays and methods for determining activity of a therapeutic agent in a subject
EP3597750B1 (de) 2011-06-23 2022-05-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1-sirnas: materialzusammensetzungen und behandlungsverfahren
US20140328811A1 (en) 2011-08-01 2014-11-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Method for improving the success rate of hematopoietic stem cell transplants
US9126966B2 (en) 2011-08-31 2015-09-08 Protiva Biotherapeutics, Inc. Cationic lipids and methods of use thereof
EA032088B1 (ru) 2011-10-27 2019-04-30 Массачусетс Инститьют Оф Текнолоджи Аминокислотные производные, функционализованные на n-конце, способные образовывать микросферы, инкапсулирующие лекарственное средство
US20150240238A1 (en) 2011-11-17 2015-08-27 The Regents Of The University Of California Therapeutic rna switches compositions and methods of use
JP6305344B2 (ja) 2011-12-07 2018-04-04 アルニラム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 活性作用物質の送達のための生分解性脂質
US9133461B2 (en) 2012-04-10 2015-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene
US9127274B2 (en) 2012-04-26 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
EP2859102A4 (de) 2012-06-08 2016-05-11 Shire Human Genetic Therapies Nukleaseresistente polynukleotide und verwendungen davon
CA2884870C (en) 2012-08-13 2022-03-29 Massachusetts Institute Of Technology Amine-containing lipidoids and uses thereof
WO2014047232A2 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cornell University C-rel inhibitors and uses thereof
WO2014066328A1 (en) 2012-10-23 2014-05-01 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating neuroendocrine tumors using wnt pathway-binding agents
EP2929031B9 (de) 2012-12-05 2020-08-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Pcsk9-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon
JPWO2014112280A1 (ja) * 2013-01-17 2017-01-19 学校法人日本大学 油性組成物及び増粘又はゲル形成剤
JP2016504050A (ja) 2013-01-17 2016-02-12 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 細胞表現型の改変のためのシグナルセンサーポリヌクレオチド
WO2014121196A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods and monitoring of treatment with a wnt pathway inhibitor
WO2014184655A1 (en) 2013-02-07 2014-11-20 Olympic Seafood As Methods for using crustacean phospholipid-peptide-protein complexes
US20160024181A1 (en) 2013-03-13 2016-01-28 Moderna Therapeutics, Inc. Long-lived polynucleotide molecules
LT2970974T (lt) 2013-03-14 2017-12-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Komplemento komponento c5 irnr kompozicijos ir jų panaudojimas
US9168300B2 (en) 2013-03-14 2015-10-27 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. MET-binding agents and uses thereof
EP2970955B1 (de) 2013-03-14 2018-11-14 Translate Bio, Inc. Verfahren zur reinigung von messenger-rna
NZ751462A (en) 2013-03-14 2021-07-30 Shire Human Genetic Therapies Cftr mrna compositions and related methods and uses
WO2014179562A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Massachusetts Institute Of Technology 1,3,5-triazinane-2,4,6-trione derivatives and uses thereof
AR096203A1 (es) 2013-05-06 2015-12-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc Dosificaciones y métodos para administrar moléculas de ácido nucleico formuladas en lípidos
CA2912826A1 (en) 2013-05-22 2014-11-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 irna compositions and methods of use thereof
RU2015154738A (ru) 2013-05-22 2017-06-27 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA TMPRSS6 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US10126305B2 (en) 2013-06-25 2018-11-13 University of Pittsburg—Of the Commonwealth System of Higher Education Proteomic biomarkers of sepsis in elderly patients
MX2016004230A (es) 2013-10-02 2016-10-21 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para inhibir la expresion del gen lect2.
TWI768330B (zh) 2013-10-04 2022-06-21 美國西奈山伊坎醫學院 抑制alas1基因表現的組合物及方法
AU2014340092B2 (en) 2013-10-22 2019-09-19 Translate Bio, Inc. mRNA therapy for Argininosuccinate Synthetase Deficiency
EP3574923A1 (de) 2013-10-22 2019-12-04 Translate Bio, Inc. Mrna-therapie für phenylketonurie
KR102096796B1 (ko) 2013-10-22 2020-05-27 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 메신저 rna의 전달을 위한 지질 제형
KR102736538B1 (ko) 2013-12-12 2024-12-03 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 보체 성분 ｉＲＮＡ 조성물 및 이의 이용 방법
PT3083556T (pt) 2013-12-19 2020-03-05 Novartis Ag Lípidos e composições lipídicas para a entrega de agentes ativos
CN106103718B (zh) 2014-02-11 2021-04-02 阿尔尼拉姆医药品有限公司 己酮糖激酶(KHK)iRNA组合物及其使用方法
EP3636742A1 (de) 2014-04-25 2020-04-15 Translate Bio, Inc. Verfahren zur reinigung von messenger-rna
WO2015175510A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder
EA201692370A1 (ru) 2014-05-22 2017-03-31 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. КОМПОЗИЦИИ иРНК АНГИОТЕНЗИНОГЕНА (AGT) И СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
WO2015179693A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
AU2015266764B2 (en) 2014-05-30 2019-11-07 Translate Bio, Inc. Biodegradable lipids for delivery of nucleic acids
JP6599373B2 (ja) 2014-06-24 2019-10-30 シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド 核酸の送達のための立体化学的に濃縮した組成物
US9840479B2 (en) 2014-07-02 2017-12-12 Massachusetts Institute Of Technology Polyamine-fatty acid derived lipidoids and uses thereof
WO2016010840A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Novartis Ag Method of encapsulating a nucleic acid in a lipid nanoparticle host
WO2016024205A1 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Pfizer Inc. Oligomers targeting hexanucleotide repeat expansion in human c9orf72 gene
WO2016033424A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Genzyme Corporation Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b
WO2016036724A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 The Texas A&M University System Method of treating organophosphate intoxication
WO2016040589A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
JOP20200115A1 (ar) 2014-10-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات وطرق لتثبيط التعبير الجيني عن hao1 (حمض أوكسيداز هيدروكسيلي 1 (أوكسيداز جليكولات))
EP3207138B1 (de) 2014-10-17 2020-07-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Gegen aminolävulinsäuresynthase-1 (alas1) gerichtete polynukleotidmittel und verwendungen davon
EP3212794B1 (de) 2014-10-30 2021-04-07 Genzyme Corporation Polynukleotidwirkstoffe mit abzielung auf serpinc1 (at3) und verfahren zur verwendung davon
JOP20200092A1 (ar) 2014-11-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها
CN107250362B (zh) 2014-11-17 2021-10-22 阿尔尼拉姆医药品有限公司 载脂蛋白C3(APOC3)iRNA组合物及其使用方法
EP3569711B1 (de) 2014-12-15 2021-02-03 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Ligandenmodifizierte doppelsträngige nukleinsäuren
EP3256587A2 (de) 2015-02-13 2017-12-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing-3 (pnpla3)-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon
US10745702B2 (en) 2015-04-08 2020-08-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the LECT2 gene
WO2016168286A1 (en) 2015-04-13 2016-10-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compositions and methods of use thereof
CA2984636A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Factor xii (hageman factor) (f12), kallikrein b, plasma (fletcher factor) 1 (klkb1), and kininogen 1 (kng1) irna compositions and methods of use thereof
US9861597B2 (en) 2015-05-19 2018-01-09 Penn State Research Foundation Gluconate-based compositions as a neonate anticonvulsant
EP4365291A3 (de) 2015-06-12 2024-08-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Komplementkomponenten-c5-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon
EP3310918B1 (de) 2015-06-18 2020-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Gegen hydroxysäureoxidase (glycolat-oxidase, hao1) gerichtete polynukleotidwirkstoffe und verfahren zur verwendung davon
HRP20230494T1 (hr) 2015-06-19 2023-08-04 Massachusetts Institute Of Technology Alkenil supstituirani 2,5-piperazindioni i njihova upotreba u pripravcima za isporuku sredstva subjektu ili stanici
US11453864B2 (en) 2015-09-08 2022-09-27 University Of Massachusetts DNase H activity of Neisseria meningitidis Cas9
EP3350328A1 (de) 2015-09-14 2018-07-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Gegen patatin-like-phospholipasedomäne gerichtete polynukleotidmittel mit 3 (pnpla3) und verfahren zur verwendung davon
WO2017048843A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the alas1 gene
RU2754188C2 (ru) 2015-12-07 2021-08-30 Джензим Корпорейшн Способы и композиции для лечения ассоциированного с serpinc1 расстройства
WO2017100542A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Sterol regulatory element binding protein (srebp) chaperone (scap) irna compositions and methods of use thereof
US10729690B2 (en) 2016-01-13 2020-08-04 University Of Massachusetts Antihelminthic medications for pathogenic nematodes
US10322171B2 (en) 2016-02-19 2019-06-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas Systems Vaccine with reduced enhancement of viral infection
US11530394B2 (en) 2016-03-15 2022-12-20 University Of Massachusetts Anti-CRISPR compounds and methods of use
US10213503B2 (en) 2016-05-19 2019-02-26 The Board Of Trustees Of The University Of Texas System Attenuated Burkholderia mallei strain which protects against pathogenic Burkholderia infections, vaccine containing and use thereof
US20190256845A1 (en) 2016-06-10 2019-08-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COMPLEMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)
US11091795B2 (en) 2016-07-11 2021-08-17 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for diagnosing and treating arrhythmias
TWI788312B (zh) 2016-11-23 2023-01-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
US20190350962A1 (en) 2016-12-16 2019-11-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. METHODS FOR TREATING OR PREVENTING TTR-ASSOCIATED DISEASES USING TRANSTHYRETIN (TTR) iRNA COMPOSITIONS
US11241436B2 (en) 2017-01-25 2022-02-08 Northwestern University Autophagy inducers for treatment of CNS conditions
CA3054062A1 (en) 2017-02-27 2018-08-30 Translate Bio, Inc. Novel codon-optimized cftr mrna
US11793873B2 (en) 2017-05-10 2023-10-24 University Of Massachusetts Bivalent dengue/hepatitis B vaccines
WO2018213476A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Translate Bio, Inc. Treatment of cystic fibrosis by delivery of codon-optimized mrna encoding cftr
BR112019023650A2 (pt) 2017-07-06 2020-06-02 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Agentes rnai para inibir a expressão de alfa-enac e métodos de uso
CA3069868A1 (en) 2017-07-13 2019-01-17 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Lactate dehydrogenase a (ldha) irna compositions and methods of use thereof
WO2019067782A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 University Of Massachusetts COMBINED TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS
EP3700965A1 (de) 2017-10-27 2020-09-02 Massachusetts Institute of Technology Poly(beta-aminoester) und deren verwendungen
US20200385719A1 (en) 2017-11-16 2020-12-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Kisspeptin 1 (kiss1) irna compositions and methods of use thereof
EP3714043A4 (de) 2017-11-22 2021-08-11 The Regents of The University of Michigan Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von krebs
CA3086343A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. High mobility group box-1 (hmgb1) irna compositions and methods of use thereof
US11666640B2 (en) 2018-01-03 2023-06-06 Penn State Research Foundation Glucose oxidase compositions as a neonate anticonvulsant
KR20210008369A (ko) 2018-05-11 2021-01-21 알파 아노메리끄 에스아에스 7'-5'-알파-아노머-이중고리상 당 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드 컨쥬게이트
US20210154117A1 (en) * 2018-06-29 2021-05-27 Basf Se Esteramine salts
EP3833762A4 (de) 2018-08-09 2022-09-28 Verseau Therapeutics, Inc. Oligonukleotidzusammensetzungen zum targeting von ccr2 und csf1r und verwendungen davon
EP3837367A1 (de) 2018-08-16 2021-06-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur hemmung der lect2-genexpression
CA3108544A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Translate Bio, Inc. Methods for purification of messenger rna
WO2020086965A1 (en) 2018-10-26 2020-04-30 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-lipids and compositions
MX2021005969A (es) 2018-11-21 2021-09-14 Translate Bio Inc Tratamiento de la fibrosis quística mediante el suministro de arnm que codifica cftr nebulizado.
EP4004044A1 (de) 2019-07-24 2022-06-01 H. Lundbeck A/S Anti-mglur5-antikörper und verwendungen davon
WO2021030522A1 (en) 2019-08-13 2021-02-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SMALL RIBOSOMAL PROTEIN SUBUNIT 25 (RPS25) iRNA AGENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
MX2022002689A (es) 2019-09-03 2022-04-07 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para inhibir la expresion del gen de quimiotaxina derivada de celulas de leucocitos 2 (lect2).
WO2021067747A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing ugt1a1 gene expression
EP4051796A1 (de) 2019-11-01 2022-09-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Zusammensetzungen und verfahren zum unterdrücken der dnajb1-prkaca-fusionsgenexpression
MX2022004388A (es) 2019-11-01 2022-05-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones de agentes de arni de huntingtina (htt) y metodos de uso de las mismas.
US20230056569A1 (en) 2019-11-22 2023-02-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ataxin3 (atxn3) rnai agent compositions and methods of use thereof
EP4073251A1 (de) 2019-12-13 2022-10-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna-wirkstoffzusammensetzungen des open reading frame 72 (c9orf72) des menschlichen chromosoms 9 und verfahren zu ihrer verwendung
WO2021154941A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
MX2022009763A (es) 2020-02-10 2022-09-09 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para silenciar la expresion del factor de crecimiento endotelial vascular a (vegf-a).
EP4110823A1 (de) 2020-02-26 2023-01-04 A2 Biotherapeutics, Inc. Gegen mage-a3-peptid-mhc-komplexe gerichtete polypeptide und verfahren zu deren verwendung
EP4114947A1 (de) 2020-03-05 2023-01-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Komplementkomponenten-c3-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon zur behandlung oder prävention von mit komplementkomponenten-c3-assoziierten erkrankungen
EP4121534A1 (de) 2020-03-18 2023-01-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von patienten mit einer heterozygoten alaninglyoxylat-aminotransferase-genvariante (agxt)
WO2021195307A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coronavirus irna compositions and methods of use thereof
WO2021202443A2 (en) 2020-03-30 2021-10-07 Alnylam Pharmaceucticals, Inc. Compositions and methods for silencing dnajc15 gene expression
US20230295622A1 (en) 2020-04-06 2023-09-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing myoc expression
WO2021206922A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof
EP4133076A1 (de) 2020-04-07 2023-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna-zusammensetzungen aus angiotensin-konvertierendem enzym 2 (ace2) und verfahren zur verwendung davon
MX2022012561A (es) 2020-04-07 2022-11-07 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para silenciar la expresion de la subunidad alfa tipo ix dependiente del voltaje del canal de sodio (scn9a).
JP2023523993A (ja) 2020-04-27 2023-06-08 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）ｉＲＮＡ剤組成物およびその使用方法
WO2021237097A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting marc1 gene expression
EP4162050A1 (de) 2020-06-09 2023-04-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon zur verabreichung durch inhalation
WO2022066847A1 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof
EP4225917A1 (de) 2020-10-05 2023-08-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. G-protein-gekoppelter rezeptor-75 (gpr75)-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon
AU2021365822A1 (en) 2020-10-21 2023-06-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating primary hyperoxaluria
EP4232582A1 (de) 2020-10-23 2023-08-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Mucin-5b (muc5b)-irna-zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon
WO2022119873A1 (en) 2020-12-01 2022-06-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhibition of hao1 (hydroxyacid oxidase 1 (glycolate oxidase)) gene expression
TW202305131A (zh) 2021-02-12 2023-02-01 美商艾拉倫製藥股份有限公司 用於治療或預防超氧歧化酶１－（ＳＯＤ１－）相關的神經退化疾病的超氧歧化酶１（ＳＯＤ１）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
CN117222739A (zh) 2021-02-25 2023-12-12 阿尔尼拉姆医药品有限公司 朊病毒蛋白(prnp)irna组合物和其使用方法
WO2022192519A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof
EP4314296A2 (de) 2021-03-29 2024-02-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Huntingtin (htt)-irna-wirkstoffzusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon
JP2024522068A (ja) 2021-05-18 2024-06-11 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ナトリウム－グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）ｉｒｎａ組成物およびその使用方法
AR126000A1 (es) 2021-06-04 2023-08-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Agentes de arni del marco de lectura abierto 72 del cromosoma 9 humano (c9orf72), composiciones y métodos de uso de los mismos
EP4367228A1 (de) 2021-07-09 2024-05-15 University of Massachusetts Modulare prime-editorsysteme für genomengineering
WO2023003805A1 (en) 2021-07-19 2023-01-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating subjects having or at risk of developing a non-primary hyperoxaluria disease or disorder
EP4423272A2 (de) 2021-10-29 2024-09-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Huntingtin (htt)-irna-wirkstoffzusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon
EP4431101A1 (de) 2021-11-10 2024-09-18 Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science Therapeutikum für refraktäre virale infektionen
EP4469575A2 (de) 2022-01-24 2024-12-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Enzym-irna-wirkstoffzusammensetzungen für den heparinsulfatbiosyntheseweg und verfahren zur verwendung davon
CN114907243B (zh) * 2022-02-28 2023-10-27 东南大学 一种可离子化脂质、其组合物及应用
CN116120198B (zh) * 2022-03-21 2024-03-15 苏州科锐迈德生物医药科技有限公司 具有甘油骨架的脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂
CN116354836A (zh) * 2022-03-25 2023-06-30 深圳市新合生物医疗科技有限公司 阳离子脂质化合物及其制备方法和应用、以及mRNA递送系统
WO2023235501A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 University Of Massachusetts High fidelity nucleotide polymerase chimeric prime editor systems
AU2023314109A1 (en) 2022-07-25 2025-02-06 University Of Massachusetts Nucleic acid antisense oligomer readthrough of nonsense codons
TW202424193A (zh) 2022-09-15 2024-06-16 美商艾拉倫製藥股份有限公司 第１３型１７β－羥基類固醇去氫酶（ＨＳＤ１７Ｂ１３）ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
WO2025038864A1 (en) * 2023-08-16 2025-02-20 Beam Therapeutics Inc. Ionizable lipids with linear head groups
CN117820149B (zh) * 2023-12-29 2025-01-07 北京剂泰医药科技有限公司 可电离脂质化合物

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
JPS5933222A (ja) * 1982-08-20 1984-02-23 Mitsui Toatsu Chem Inc 合成デオキシリボ核酸を有効成分とする抗腫瘍剤
JPS60104066A (ja) * 1983-11-10 1985-06-08 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体
JPS61500439A (ja) * 1983-11-21 1986-03-13 リ−ジエンツ　オヴ　ザ　ユニヴア−シテイ−　オヴ　ミネソタ 慢性的非経口ホルモン投与用緩衝化ポリオ−ル−ホルモン混合物
JPS61103824A (ja) * 1984-10-27 1986-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd ポリリボイノシン酸・ポリリボシチヂル酸・ポリ−レ−リジン複合体の注射用製剤の新規調製法
US5049386A (en) * 1985-01-07 1991-09-17 Syntex (U.S.A.) Inc. N-ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)Alk-1-YL-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4797479A (en) * 1985-04-15 1989-01-10 Toyo Jozo Kabushiki Kaisha Nucleoside-phospholipid conjugate
JP2527346B2 (ja) * 1987-01-27 1996-08-21 昭 梶 抗ウイルス剤
US4851232A (en) * 1987-02-13 1989-07-25 Alza Corporation Drug delivery system with means for obtaining desirable in vivo release rate pattern
US4961932A (en) * 1987-10-26 1990-10-09 Alza Corporation Plurality of tiny pills in liquid dosage form
US4853229A (en) * 1987-10-26 1989-08-01 Alza Corporation Method for adminstering tiny pills
US5030454A (en) * 1987-10-26 1991-07-09 Alza Corporation Method for delivering drug in tiny pills in liquid carrier
US4882147A (en) * 1987-12-16 1989-11-21 The Research Foundation Of State University Of New York Novel polynucleotide analogs, methods for inhibiting nucleic acid polymerases and methods for inducing synthesis of interferon
DE68904874T2 (de) * 1988-10-31 1993-07-15 Sandoz Nutrition Ltd Organische verbindungen.
US5231085A (en) * 1988-10-31 1993-07-27 Sandoz Ltd. Compositions and methods for the enhancement of host defense mechanisms
JPH03240795A (ja) * 1990-02-15 1991-10-28 Ajinomoto Co Inc 新規オリゴヌクレオチド誘導体及び抗ウイルス剤への使用
JP2604268B2 (ja) * 1990-04-09 1997-04-30 富士写真フイルム株式会社 ペプチド誘導体両親媒性化合物、その中間体、ペプチド誘導体両親媒性化合物を用いたリポソームおよび薄膜
JPH04352724A (ja) * 1990-07-27 1992-12-07 Mitsui Toatsu Chem Inc 免疫調節型治療剤
EP0468520A3 (en) * 1990-07-27 1992-07-01 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Immunostimulatory remedies containing palindromic dna sequences
JPH04210921A (ja) * 1991-02-08 1992-08-03 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規リン脂質・ヌクレオシド誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0685457A1 (de) 1995-12-06
CA2156288A1 (en) 1994-09-01
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EP0685457A4 (de) 1996-09-18
AU6044994A (en) 1994-09-14
AU6045094A (en) 1994-09-14
RU2123492C1 (ru) 1998-12-20
DE69424406D1 (de) 2000-06-15
EP0685234A1 (de) 1995-12-06
ES2142934T3 (es) 2000-05-01

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